Starlix

Filmtablette

120 mg gelbe eierstocktabletten mit auf der einen und auf der anderen Seite gekennzeichneter "starlix" - Markierung.

Nateglinid ist indiziert zur Kombinationstherapie mit metformin bei Typ-2-Diabetikern, die trotz einer maximal tolerierten Dosis metformin allein unzureichend kontrolliert werden.

Dosierung

Nateglinid sollte innerhalb von 1 bis 30 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen werden (normalerweise Frühstück, Mittag-und Abendessen).

Die Dosierung von nateglinid sollte vom Arzt entsprechend den Anforderungen des Patienten bestimmt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 60 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten, insbesondere bei Patienten, die sich dem Ziel HbA_1cnähern. Dies kann dreimal täglich auf 120 mg erhöht werden.

Die dosisanpassungen sollten auf periodischen Messungen des glykosylierten Hämoglobins (HBA_1c) beruhen. Da die primäre therapeutische Wirkung von Starlix darin besteht, die Glukose während der Mahlzeiten zu reduzieren (ein Beitrag zu HbA_1c), kann die therapeutische Reaktion auf Starlix auch mit Glukose nach dem Essen von 1-2 Stunden überwacht werden.

Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 180 mg dreimal täglich vor den drei Hauptmahlzeiten.

Besondere Patientengruppen

Ältere

Die klinische Erfahrung bei Patienten über 75 Jahren ist begrenzt.

Pädiatrische population

Es liegen keine Daten zur Anwendung von nateglinid bei Patienten unter 18 Jahren vor, weshalb die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen wird.

Patienten mit leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht untersucht wurden, ist nateglinid in dieser Gruppe kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Obwohl bei Dialysepatienten eine Abnahme von C_max von nateglinid um 49% vorliegt, war die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit bei Diabetikern mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-clearance 15-50 ml/min) vergleichbar zwischen Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, und gesunden Probanden. Obwohl die Sicherheit in dieser population nicht beeinträchtigt wurde, kann eine Dosisanpassung angesichts eines niedrigen C_maxerforderlich sein.

Andere

Bei geschwächten oder unterernährten Patienten sollte die anfangs-und Erhaltungsdosis konservativ sein und eine sorgfältige titration ist erforderlich, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden.

- Typ-1-diabetes (C-Peptid-negativ)

- Diabetische Ketoazidose mit oder ohne Koma

- Schwangerschaft und Stillzeit

- Schwere leberfunktionsstörung

Allgemeines

Nateglinid sollte nicht in der Monotherapie angewendet werden.

Wie andere insulinsekretagogen ist nateglinid in der Lage, Hypoglykämie zu produzieren.

Hypoglykämie wurde bei Patienten mit Typ-2-diabetes bei Diät und Bewegung sowie bei Patienten beobachtet, die mit oralen Antidiabetika behandelt wurden. Ältere, unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren-oder hypophyseninsuffizienz oder schwerer Nierenfunktionsstörung sind anfälliger für die glukosesenkende Wirkung dieser Behandlungen. Das Risiko einer Hypoglykämie bei Typ-2-Diabetikern kann durch anstrengende körperliche betätigung oder Einnahme von Alkohol erhöht werden.

Symptome einer Hypoglykämie (unbestätigt durch Blutzuckerspiegel) wurden bei Patienten beobachtet, deren Ausgangswert für HbA_1c nahe am therapeutischen Ziel lag (HbA_1c <7.5%).

Die Kombination mit metformin ist mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämie im Vergleich zur Monotherapie verbunden.

Hypoglykämie kann bei Patienten, die Betablocker erhalten, schwer zu erkennen sein.

Wenn ein patient, der sich auf einem oralen hypoglykämischen Mittel stabilisiert hat, stress wie Fieber, trauma, Infektion oder Operation ausgesetzt ist, kann es zu einem Verlust der glykämischen Kontrolle kommen. Zu solchen Zeiten kann es erforderlich sein, die orale hypoglykämische Behandlung abzubrechen und vorübergehend durch insulin zu ersetzen.

Starlix enthält lactose-Monohydrat. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz, des Lapp-laktasemangels oder der glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Nateglinid sollte bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung oder Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Die Behandlung wird daher in diesen Patientengruppen nicht empfohlen.

Eine Reihe von Arzneimitteln beeinflusst den Glukosestoffwechsel und mögliche Wechselwirkungen sollten daher vom Arzt berücksichtigt werden:

Die folgenden Wirkstoffe können die hypoglykämische Wirkung von nateglinid verstärken: angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren (ACEI), nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, Salicylate, Monoaminoxidase-Inhibitoren, nicht selektive beta-adrenerge Blocker und anabole Hormone (Z. B. methandrostenolon).

Die folgenden Wirkstoffe können die hypoglykämische Wirkung von nateglinid verringern: Diuretika, Kortikosteroide, beta2-Agonisten, somatropin, somatostatin-Analoga (Z. B. lanreotid, octreotid), rifampin, phenytoin und Johanniskraut.

Wenn diese Arzneimittel - die die hypoglykämische Wirkung von nateglinid verstärken oder verringern - Patienten verabreicht werden, die nateglinid erhalten oder diese absetzen, sollte der patient bei änderungen der glykämischen Kontrolle genau beobachtet werden.

Daten aus beidenin vitro - undin vivo - Experimenten zeigen, dass nateglinid überwiegend durch CYP2C9 unter Beteiligung von CYP3A4 in geringerem Maße metabolisiert wird.

In einer wechselwirkungsstudie mit sulfinpyrazon, einem CYP2C9-inhibitor, wurde bei gesunden Probanden ein bescheidener Anstieg der nateglinid-AUC (~28%) beobachtet, ohne dass sich die mittlere C_max - und eliminationshalbwertszeit änderte. Eine längere Wirkung und möglicherweise ein Risiko einer Hypoglykämie können bei Patienten nicht ausgeschlossen werden, wenn nateglinid zusammen mit CYP2C9-Inhibitoren verabreicht wird.

Besondere Vorsicht wird empfohlen, wenn nateglinid zusammen mit anderen stärkeren CYP2C9-Inhibitoren (Z. B. Fluconazol, gemfibrozil oder sulfinpyrazon) oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass Sie schlechte metabolisierer für CYP2C9 sind, verabreicht wird.

Wechselwirkungsstudien mit einem 3A4-inhibitor wurden nicht in vivo durchgeführt.

in vivo hat nateglinid keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden. Die Pharmakokinetik von warfarin (ein Substrat für CYP3A4 und CYP2C9), diclofenac (ein Substrat für CYP2C9) und digoxin wurde durch coadministration mit nateglinid nicht beeinflusst. Umgekehrt hatten diese Arzneimittel keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von nateglinid. Daher ist keine Dosisanpassung für digoxin, warfarin oder andere Arzneimittel erforderlich, die CYP2C9 - oder CYP3A4-Substrate bei gleichzeitiger Verabreichung mit Starlix sind. Ebenso gab es keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung von Starlix mit anderen oralen Antidiabetika wie metformin oder Glibenclamid.

Nateglinid hat in in vitro - Studien ein geringes Potenzial für proteinverdrängung gezeigt.

Schwangerschaft

Studien an Tieren haben entwicklungstoxizität gezeigt. Es gibt keine Erfahrung bei schwangeren Frauen, daher kann die Sicherheit von Starlix bei schwangeren Frauen nicht beurteilt werden. Starlix darf wie andere orale Antidiabetika nicht in der Schwangerschaft angewendet werden.

stillen

Nateglinid wird nach einer peroralen Dosis an laktierende Ratten in die Milch ausgeschieden. Obwohl nicht bekannt ist, ob nateglinid in die Muttermilch ausgeschieden wird, kann das Potenzial für Hypoglykämie bei gestillten Säuglingen bestehen, weshalb nateglinid nicht bei stillenden Frauen angewendet werden sollte.

die Wirkung von Starlix auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu bedienen, wurde nicht untersucht.

Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypoglykämie während der Fahrt zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig bei Personen, die das Bewusstsein für die Warnzeichen einer Hypoglykämie verringert haben oder nicht kennen oder häufige Episoden einer Hypoglykämie haben. Die Zweckmäßigkeit des Fahrens sollte unter diesen Umständen berücksichtigt werden.

Basierend auf den Erfahrungen mit nateglinid und anderen hypoglykämischen Wirkstoffen wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet. Häufigkeiten sind definiert als: sehr Häufig (>1/10); Häufig (>1/100 bis < 1/10); ungewöhnlich (>1/1, 000 zu <1/100); selten (>1/10,000 -<1/1,000); sehr selten (< 1/10. 000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Hypoglykämie

Störungen des Immunsystems

Selten: überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz und Urtikaria.

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Häufig: Symptome, die auf eine Hypoglykämie hindeuten.

Magen-Darm-Erkrankungen

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, übelkeit.

Ungewöhnlich: Erbrechen.

Hepatobiliäre Störungen

Selten: Erhöhungen der Leberenzyme.

Sonstige Veranstaltungen

Andere unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien beobachtet wurden, traten bei mit Starlix behandelten und mit placebo behandelten Patienten ähnlich auf.

Post-marketing-Daten zeigten sehr seltene Fälle von erythema multiforme.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

In einer klinischen Studie an Patienten wurde Starlix 7 Tage lang in steigenden Dosen von bis zu 720 mg pro Tag verabreicht und gut vertragen. Es liegen keine Erfahrungen mit einer überdosierung von Starlix in klinischen Studien vor. Eine überdosierung kann jedoch zu einer übertriebenen glukosesenkenden Wirkung mit der Entwicklung von hypoglykämischen Symptomen führen. Hypoglykämische Symptome ohne Bewusstlosigkeit oder neurologische Befunde sollten mit oraler Glukose und Anpassungen der Dosierung und/oder des essensmusters behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Krampfanfällen oder anderen neurologischen Symptomen sollten mit intravenöser Glukose behandelt werden. Da nateglinid stark proteingebunden ist, ist die Dialyse kein wirksames Mittel, um es aus dem Blut zu entfernen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: D-Phenylalanin-Derivat, ATC-code: A10 BX 03

Nateglinid ist ein aminosäurederivat (Phenylalanin), das sich chemisch und pharmakologisch von anderen Antidiabetika unterscheidet. Nateglinid ist ein schneller, kurz wirkender oraler insulinsekretagog. Seine Wirkung hängt von funktionierenden Betazellen in den pankreasinseln ab.

Die frühe Insulinsekretion ist ein Mechanismus zur Aufrechterhaltung einer normalen glykämischen Kontrolle. Nateglinid stellt vor einer Mahlzeit die Insulinsekretion in der frühen oder ersten phase wieder her, die bei Patienten mit Typ-2-diabetes verloren geht, was zu einer Verringerung der Glukose nach der Mahlzeit und HbA_1cführt.

Nateglinid schließt ATP-abhängige kaliumkanäle in der beta-Zellmembran mit Eigenschaften, die es von anderen sulfonylharnstoffrezeptorliganden unterscheiden. Dies depolarisiert die betazelle und führt zu einer öffnung der kalziumkanäle. Der resultierende kalziumzufluss verbessert die Insulinsekretion. Elektrophysiologische Studien zeigen, dass nateglinid eine 45-300-fache Selektivität für Pankreas-Betazellen im Vergleich zu kardiovaskulären K_+ATP - Kanälen aufweist.

Bei Typ-2-Diabetikern tritt die insulinotrope Reaktion auf eine Mahlzeit innerhalb der ersten 15 Minuten nach einer oralen Dosis von nateglinid auf. Dies führt zu einer blutzuckersenkenden Wirkung während der gesamten essenszeit. Der Insulinspiegel kehrt innerhalb von 3 bis 4 Stunden zum Ausgangswert zurück und reduziert die Hyperinsulinämie nach dem Essen.

Die durch nateglinid induzierte Insulinsekretion durch Betazellen der Bauchspeicheldrüse ist glukosesensitiv, so dass weniger insulin ausgeschieden wird, wenn der Glukosespiegel sinkt. Umgekehrt führt die koadministration von Nahrungsmitteln oder einer glukoseinfusion zu einer Verstärkung der Insulinsekretion.

In Kombination mit metformin, das hauptsächlich die nüchternplasmaglukose beeinflusste, war die Wirkung von nateglinid auf HbA_1c im Vergleich zu beiden Mitteln allein Additiv.

Die Wirksamkeit von nateglinid war der von metformin in der Monotherapie unterlegen (Abnahme von HbA_1c ( % ) mit metformin 500 mg dreimal täglich Monotherapie: -1.23 [95% CI: -1.48; -0.99] und mit nateglinid 120 mg dreimal täglich Monotherapie -0.90 [95% CI: -1.14; -0.66]).

Die Wirksamkeit von nateglinid in Kombination mit metformin wurde in einer 6-monatigen randomisierten Doppelblindstudie mit 262 Patienten unter Verwendung eines überlegenheitsdesigns mit der Kombination von gliclazid und metformin verglichen. Die Abnahme gegenüber dem Ausgangswert in HbA_1c Betrug -0,41% in der nateglinid-plus-metformingruppe und -0,57% in der gliclazid-plus-metformingruppe (Differenz 0,17%, [95% CI -0,03, 0,36]). Beide Behandlungen wurden gut vertragen.

Eine ergebnisstudie wurde nicht mit nateglinid durchgeführt, daher wurden die langfristigen Vorteile einer verbesserten glykämischen Kontrolle nicht nachgewiesen.

Absorption

Nateglinid wird nach oraler Verabreichung von Starlix-Tabletten vor einer Mahlzeit schnell resorbiert, wobei die mittlere spitzenkonzentration des Arzneimittels im Allgemeinen in weniger als 1 Stunde Auftritt. Nateglinid wird schnell und fast vollständig (> 90%) aus einer Lösung zum einnehmen resorbiert. Die Absolute orale Bioverfügbarkeit wird auf 72% geschätzt. Bei Typ-2-Diabetikern, denen Starlix über den Dosisbereich von 60 bis 240 mg vor drei Mahlzeiten pro Tag für eine Woche verabreicht wurde, zeigte nateglinid eine lineare Pharmakokinetik sowohl für AUC als auch für C_max, und t_max war dosisunabhängig.

Verteilung

Das auf intravenösen Daten basierende Verteilungsvolumen von nateglinid im stationären Zustand wird auf etwa 10 Liter geschätzt. in vitro Studien zeigen, dass nateglinid weitgehend (97-99%) an serumproteine gebunden ist, hauptsächlich serumalbumin und in geringerem Maße alpha₁-saures Glykoprotein. Das Ausmaß der serumproteinbindung ist unabhängig von der Wirkstoffkonzentration über den Testbereich von 0,1-10 μg Starlix / ml.

Biotransformation

Nateglinid wird weitgehend metabolisiert. Die hauptmetaboliten, die beim Menschen gefunden werden, resultieren aus der Hydroxylierung der isopropylseitenkette, entweder auf dem methinkohlenstoff oder einer der Methylgruppen; die Aktivität der hauptmetaboliten ist etwa 5-6 bzw.. Kleinere identifizierte Metaboliten waren ein diol, ein isopropen und acylglucuronid (s) von nateglinid; nur der isopropen-minor-Metabolit besitzt Aktivität, die fast so stark ist wie nateglinid. Daten aus beidenin vitro - undin vivo - Experimenten zeigen, dass nateglinid überwiegend durch CYP2C9 unter Beteiligung von CYP3A4 in geringerem Maße metabolisiert wird.

Beseitigung

Nateglinid und seine Metaboliten werden schnell und vollständig eliminiert. Der größte Teil des [14C] nateglinids wird im Urin ausgeschieden (83%), wobei weitere 10% im Kot ausgeschieden werden. Ungefähr 75% des verabreichten [₁₄C] nateglinids werden innerhalb von sechs Stunden nach der Dosis im Urin zurückgewonnen. Ungefähr 6-16% der verabreichten Dosis wurden als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Plasmakonzentrationen sinken schnell und die eliminationshalbwertszeit von nateglinid typischerweise gemittelt 1.5 Stunden in allen Studien von Starlix bei Freiwilligen und Typ-2-Diabetikern. Im Einklang mit seiner kurzen eliminationshalbwertszeit gibt es keine offensichtliche Anhäufung von nateglinid bei mehrfacher Dosierung mit bis zu 240 mg dreimal täglich.

Lebensmittel Wirkung

Bei postprandialer Gabe bleibt das Ausmaß der nateglinidabsorption (AUC) unberührt. Es gibt jedoch eine Verzögerung der Absorptionsrate, die durch eine Abnahme von C_max und eine Verzögerung der Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration (t_max) gekennzeichnet ist. Es wird empfohlen, Starlix vor den Mahlzeiten zu verabreichen. Es wird normalerweise sofort (1 minute) vor einer Mahlzeit eingenommen, kann jedoch bis zu 30 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere

Das Alter beeinflusste die pharmakokinetischen Eigenschaften von nateglinid nicht.

leberfunktionsstörung

Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit von nateglinid bei nicht-diabetischen Probanden mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung Unterschied sich klinisch nicht signifikant von denen bei gesunden Probanden.

Nierenfunktionsstörung

Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit von nateglinid bei Diabetikern mit leichter, mittelschwerer (Kreatinin-clearance 31-50 ml/min) und schwerer (Kreatinin-clearance 15-30 ml/min) Nierenfunktionsstörung (ohne Dialyse) Unterschied sich nicht klinisch signifikant von denen bei gesunden Probanden. Es gibt eine 49% ige Abnahme von C_max von nateglinid bei dialyseabhängigen Diabetikern. Die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit in der Dialyse-abhängigen diabetischen Patienten war vergleichbar mit der gesunden Probanden. Obwohl die Sicherheit in dieser population nicht beeinträchtigt wurde, kann eine Dosisanpassung angesichts eines niedrigen C_maxerforderlich sein.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von nateglinid zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Lactose-Monohydrat

Cellulose, mikrokristallin

Povidon

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Gelbes Eisenoxid (E172)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talk

Macrogol

Kieselsäure, Kolloidal wasserfrei

Nicht anwendbar

3 Jahre

nicht über 30°C lagern

in der Originalverpackung Aufbewahren.

Blister: PVC/PE / PVDC-formfolie mit aluminiumdeckelfolie.

Packs enthalten 12, 24, 30, 60, 84, 120 und 360 Tabletten.

Nicht alle Packungsgrößen dürfen vermarktet werden.

Keine besonderen Anforderungen

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigte Königreich

EU/1/01/174/008-014

Datum der ersten Zulassung: 03. April 2001

Datum der letzten Verlängerung: 03. April 2006

16. Juni 2015