La Mu

Nateglinid ist für die Kombinationstherapie mit Metformin bei Typ-2-Diabetikern angezeigt, die trotz einer maximal tolerierten Dosis von Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert werden.

Posologie

Nateglinid sollte innerhalb von 1 bis 30 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen werden (normalerweise Frühstück, Mittag- und Abendessen).

Die Dosierung von Nateglinid sollte vom Arzt gemäß den Anforderungen des Patienten bestimmt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 60 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten, insbesondere bei Patienten, die sich in der Nähe des Ziels HbA befinden_1c Dies kann dreimal täglich auf 120 mg erhöht werden.

Dosisanpassungen sollten auf periodischem glykosyliertem Hämoglobin (HbA) basieren_1c) Messungen. Da die primäre therapeutische Wirkung von La Mu darin besteht, die Glukose während der Mahlzeiten zu reduzieren (ein Beitrag zu HbA_1c) kann die therapeutische Reaktion auf La Mu auch mit 1-2 Stunden Glukose nach der Mahlzeit überwacht werden.

Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 180 mg dreimal täglich und wird vor den drei Hauptmahlzeiten eingenommen.

Spezielle Populationen

Ältere

Die klinische Erfahrung bei Patienten über 75 Jahren ist begrenzt.

Pädiatrische Bevölkerung

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Nateglinid bei Patienten unter 18 Jahren vor, weshalb seine Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen wird.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht untersucht wurden, ist Nateglinid in dieser Gruppe kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Obwohl es einen Rückgang von 49% bei C gibt_max Bei Nateglinid bei Dialysepatienten war die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit bei Diabetikern mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-50 ml / min) zwischen hämodialysebedürftigen Nierenpatienten und gesunden Probanden vergleichbar. Obwohl die Sicherheit bei dieser Population nicht beeinträchtigt wurde, kann angesichts des niedrigen C eine Dosisanpassung erforderlich sein_max.

Andere

Bei geschwächtem oder unterernährtem Patienten sollte die Anfangs- und Erhaltungsdosis konservativ sein und eine sorgfältige Titration erforderlich sein, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden.

- Typ-1-Diabetes (C-Peptid negativ)

- Diabetische Ketoazidose mit oder ohne Koma

- Schwangerschaft und Stillzeit

- Schwere Leberfunktionsstörung

Allgemeines

Nateglinid sollte nicht in der Monotherapie angewendet werden.

Wie andere Insulinsekretagogen kann Nateglinid eine Hypoglykämie hervorrufen.

Hypoglykämie wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in Ernährung und Bewegung sowie bei Patienten, die mit oralen Antidiabetika behandelt wurden, beobachtet. Ältere, unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder schwerer Nierenfunktionsstörung sind anfälliger für die glukoseabsenkende Wirkung dieser Behandlungen. Das Risiko einer Hypoglykämie bei Typ-2-Diabetikern kann durch anstrengende körperliche Bewegung oder Alkoholaufnahme erhöht werden.

Bei Patienten mit HbA-Ausgangsbasis wurden Symptome einer Hypoglykämie (nicht durch Blutzuckerspiegel bestätigt) beobachtet_1c war nahe am therapeutischen Ziel (HbA_1c <7,5%).

Die Kombination mit Metformin ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämie verbunden.

Hypoglykämie kann bei Patienten, die Betablocker erhalten, schwer zu erkennen sein.

Wenn ein Patient, der sich an einem oralen hypoglykämischen Mittel stabilisiert hat, Stress wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation ausgesetzt ist, kann ein Verlust der Blutzuckerkontrolle auftreten. Zu solchen Zeiten kann es erforderlich sein, die orale hypoglykämische Behandlung abzubrechen und vorübergehend durch Insulin zu ersetzen.

La Mu enthält Laktosemonohydrat. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder der Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Spezielle Populationen

Nateglinid sollte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder bei Kindern und Jugendlichen wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Die Behandlung wird daher bei diesen Patientengruppen nicht empfohlen.

Die Auswirkung von La Mu auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu bedienen, wurde nicht untersucht.

Patienten sollten angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Hypoglykämie während der Fahrt zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig bei Personen, die sich der Warnsignale einer Hypoglykämie nicht bewusst sind oder nicht oder häufig Hypoglykämie-Episoden haben. Die Zweckmäßigkeit des Fahrens sollte unter diesen Umständen berücksichtigt werden.

Basierend auf den Erfahrungen mit Nateglinid und anderen hypoglykämischen Mitteln wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet. Frequenzen sind definiert als: sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000 bis <1/100); selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000); sehr selten <1 / 100,0000000000);.

Hypoglykämie

Störungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz und Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Symptome, die auf eine Hypoglykämie hinweisen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen.

Hepatobiliäre Störungen

Selten: Erhöhungen der Leberenzyme.

Andere Ereignisse

Andere in klinischen Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse waren bei mit La Mu behandelten und mit Placebo behandelten Patienten ähnlich häufig.

Post-Marketing-Daten zeigten sehr seltene Fälle von Erythema multiforme.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden.

In einer klinischen Studie bei Patienten wurde La Mu 7 Tage lang in steigenden Dosen von bis zu 720 mg pro Tag verabreicht und gut vertragen. In klinischen Studien liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von La Mu vor. Eine Überdosierung kann jedoch zu einer übertriebenen glukoseabsenkenden Wirkung führen, wenn hypoglykämische Symptome auftreten. Hypoglykämische Symptome ohne Bewusstlosigkeit oder neurologische Befunde sollten mit oraler Glukose und Anpassungen der Dosierung und / oder der Mahlzeitenmuster behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Krampfanfall oder anderen neurologischen Symptomen sollten mit intravenöser Glukose behandelt werden. Da Nateglinid stark proteingebunden ist, ist die Dialyse kein wirksames Mittel, um es aus dem Blut zu entfernen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: D-Phenylalaninderivat, ATC-Code: A10 BX 03

Nateglinid ist ein Aminosäurederivat (Phenylalanin), das sich chemisch und pharmakologisch von anderen Antidiabetika unterscheidet. Nateglinid ist ein schneller, kurz wirkender oraler Insulinsekretagoge. Seine Wirkung hängt von funktionierenden Beta-Zellen in den Bauchspeicheldrüseninseln ab.

Die frühe Insulinsekretion ist ein Mechanismus zur Aufrechterhaltung einer normalen Blutzuckerkontrolle. Wenn Nateglinid vor einer Mahlzeit eingenommen wird, wird die Insulinsekretion in der frühen oder ersten Phase wiederhergestellt, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verloren geht, was zu einer Verringerung der Glukose und der HbA nach der Mahlzeit führt_1c.

Nateglinid schließt ATP-abhängige Kaliumkanäle in der Beta-Zellmembran mit Eigenschaften, die es von anderen Sulfonylharnstoffrezeptorliganden unterscheiden. Dies depolarisiert die Beta-Zelle und führt zu einer Öffnung der Calciumkanäle. Der resultierende Kalziumzufluss erhöht die Insulinsekretion. Elektrophysiologische Studien zeigen, dass Nateglinid eine 45-300-fache Selektivität für Betazellen der Bauchspeicheldrüse im Vergleich zu kardiovaskulärem K aufweist⁺_ATP Kanäle.

Bei Typ-2-Diabetikern tritt die insulinotrope Reaktion auf eine Mahlzeit innerhalb der ersten 15 Minuten nach einer oralen Dosis von Nateglinid auf. Dies führt zu einer blutzuckersenkenden Wirkung während der gesamten Essenszeit. Die Insulinspiegel kehren innerhalb von 3 bis 4 Stunden zum Ausgangswert zurück und reduzieren die Hyperinsulinämie nach der Mahlzeit.

Die Nateglinid-induzierte Insulinsekretion durch Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse ist glukoseempfindlich, so dass weniger Insulin ausgeschieden wird, wenn der Glukosespiegel sinkt. Umgekehrt führt die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln oder einer Glukoseinfusion zu einer Verbesserung der Insulinsekretion.

In Kombination mit Metformin, das hauptsächlich die Nüchternplasmaglukose beeinflusste, die Wirkung von Nateglinid auf HbA_1c war additiv im Vergleich zu beiden Wirkstoffen allein.

Die Wirksamkeit von Nateglinid war bei der Monotherapie schlechter als die von Metformin (Abnahme der HbA)_1c (%) mit Metformin 500 mg dreimal täglich Monotherapie: -1,23 [95% CI: -1,48; -0,99] und mit Nateglinid 120 mg dreimal täglich Monotherapie -0,90 [95% CI: -1,14; -0,66]).

Die Wirksamkeit von Nateglinid in Kombination mit Metformin wurde in einer 6-monatigen randomisierten Doppelblindstudie bei 262 Patienten mit Überlegenheitsdesign mit der Kombination von Gliclazid plus Metformin verglichen. Die Abnahme von HbA gegenüber dem Ausgangswert_1c betrug -0,41% in der Nateglinid-plus-Metformin-Gruppe und -0,57% in der Gliclazid-plus-Metformin-Gruppe (Differenz 0,17%, [95% CI -0,03, 0,36]). Beide Behandlungen wurden gut vertragen.

Eine Ergebnisstudie wurde mit Nateglinid nicht durchgeführt, daher wurden die langfristigen Vorteile einer verbesserten Blutzuckerkontrolle nicht nachgewiesen.

Absorption

Nateglinid wird nach oraler Verabreichung von La Mu-Tabletten vor einer Mahlzeit schnell resorbiert, wobei die mittlere maximale Arzneimittelkonzentration im Allgemeinen in weniger als 1 Stunde auftritt. Nateglinid wird schnell und fast vollständig (> 90%) aus einer oralen Lösung resorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit wird auf 72% geschätzt. Bei Typ-2-Diabetikern, denen La Mu über den Dosisbereich von 60 bis 240 mg vor drei Mahlzeiten pro Tag für eine Woche verabreicht wurde, zeigte Nateglinid eine lineare Pharmakokinetik sowohl für AUC als auch für C_maxund t_max war unabhängig von der Dosis.

Verteilung

Das stationäre Verteilungsvolumen von Nateglinid basierend auf intravenösen Daten wird auf ungefähr 10 Liter geschätzt. In vitro Studien zeigen, dass Nateglinid weitgehend an Serumproteine gebunden ist (97-99%), hauptsächlich Serumalbumin und in geringerem Maße Alpha₁-Säureglykoprotein. Das Ausmaß der Serumproteinbindung ist unabhängig von der Arzneimittelkonzentration über den Testbereich von 0,1-10 Î1⁄4g La Mu / ml.

Biotransformation

Nateglinid wird weitgehend metabolisiert. Die beim Menschen gefundenen Hauptmetaboliten resultieren aus der Hydroxylierung der Isopropyl-Seitenkette, entweder am Methinkohlenstoff oder einer der Methylgruppen; Die Aktivität der Hauptmetaboliten ist etwa 5-6- bzw. 3-mal weniger wirksam als Nateglinid. Als geringfügige Metaboliten wurden Diol, Isopropen und Acylglucuronid (e) von Nateglinid identifiziert. Nur der Nebenmetabolit von Isopropen besitzt eine Aktivität, die fast so stark ist wie Nateglinid. Von beiden verfügbare Daten in vitro und in vivo Experimente zeigen, dass Nateglinid überwiegend durch CYP2C9 unter Beteiligung von CYP3A4 in geringerem Maße metabolisiert wird.

Beseitigung

Nateglinid und seine Metaboliten werden schnell und vollständig eliminiert. Der größte Teil des [14C] -Nateglinids wird im Urin ausgeschieden (83%), weitere 10% werden im Kot ausgeschieden. Ungefähr 75% der verabreichten [¹⁴C] Nateglinid wird innerhalb von sechs Stunden nach der Dosis im Urin gewonnen. Ungefähr 6-16% der verabreichten Dosis wurden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentrationen nehmen schnell ab und die Eliminationshalbwertszeit von Nateglinid betrug in allen Studien von La Mu bei Freiwilligen und Typ-2-Diabetikern typischerweise durchschnittlich 1,5 Stunden. In Übereinstimmung mit seiner kurzen Eliminationshalbwertszeit gibt es keine offensichtliche Anreicherung von Nateglinid bei Mehrfachdosierung mit bis zu 240 mg dreimal täglich.

Lebensmitteleffekt

Bei postprandialer Gabe bleibt das Ausmaß der Nateglinidabsorption (AUC) unberührt. Es gibt jedoch eine Verzögerung der Absorptionsrate, die durch eine Abnahme von C gekennzeichnet ist_max und eine zeitliche Verzögerung bis zur maximalen Plasmakonzentration (t_max). Es wird empfohlen, La Mu vor den Mahlzeiten zu verabreichen. Es wird normalerweise sofort (1 Minute) vor einer Mahlzeit eingenommen, kann jedoch bis zu 30 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen werden.

Spezielle Populationen

Ältere

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nateglinid.

Leberfunktionsstörung

Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit von Nateglinid bei nicht-diabetischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung unterschied sich klinisch nicht signifikant von denen bei gesunden Probanden.

Nierenfunktionsstörung

Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit von Nateglinid bei Diabetikern mit leichter, mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 31-50 ml / min) und schwerer (Kreatinin-Clearance 15-30 ml / min) Nierenfunktionsstörung (ohne Dialyse) unterschied sich nicht in einem klinisch signifikanter Grad von denen bei gesunden Probanden. C ist um 49% gesunken_max von Nateglinid bei dialyseabhängigen Diabetikern. Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit bei dialyseabhängigen Diabetikern war vergleichbar mit gesunden Probanden. Obwohl die Sicherheit bei dieser Population nicht beeinträchtigt wurde, kann angesichts des niedrigen C eine Dosisanpassung erforderlich sein_max.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nateglinid zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Nicht-klinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, krebserzeugendem Potenzial und Toxizität für die Fruchtbarkeit und postnatale Entwicklung. Nateglinid war bei Ratten nicht teratogen. Bei Kaninchen, Die Embryonalentwicklung wurde beeinträchtigt und die Inzidenz von Gallenblasenagenese oder kleiner Gallenblase war bei Dosen von 300 und 500 mg / kg erhöht (ungefähr das 24- und 28-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen mit einer empfohlenen maximalen Nategliniddosis von 180 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten) aber nicht bei 150 mg / kg (ungefähr das 17-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen mit einer empfohlenen maximalen Nategliniddosis von 180 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten).

Nicht zutreffend

Keine besonderen Anforderungen