Rituxan

Darreichungsformen Und Stärken

RITUXAN ist eine farblose, klare Lösung zur intravenösen infusion:

• 100 mg / 10 mL in einer Einwegflasche
• 500 mg / 50 mL in einer Einwegflasche

Lagerung Und Handhabung

RITUXAN Durchstechflaschen [100 mg / 10 mL Einwegflaschen (NDC 50242-051-21) und 500 mg / 50 mL Einwegflaschen (NDC 50242-053-06)] sind stabil bei 2°C-8°C (36°F-46°F). RITUXAN Fläschchen sollte vor direkter Sonneneinstrahlung geschützt werden. Nicht einfrieren oder schütteln.

Hergestellt von: Genentech, Inc. Ein Mitglied der Roche-Gruppe 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080 4990. Überarbeitet: April 2018.

Nicht–Hodgkin’s Lymphom (NHL)

RITUXAN (rituximab) ist indiziert zur Behandlung Erwachsener Patienten mit:

• rezidivierter oder refraktärer, minderwertiger oder follikulärer, CD20-positiver, B-Zell-NHL als einzelwirkstoff.
• Zuvor unbehandelte follikuläre, CD20-positive B-Zell-NHL in Kombination mit einer erstlinienchemotherapie und bei Patienten, die in Kombination mit einer Chemotherapie vollständig oder teilweise auf RITUXAN ansprechen, als einzelwirkstoff-Erhaltungstherapie.
• nicht fortschreitende (einschließlich stabile Krankheit), Niedriggradige, CD20-positive, B-Zell-NHL als einzelnes Mittel nach erstlinientherapie mit Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (CVP) .
• Zuvor unbehandeltes diffuses großes B-Zell-CD20-positives NHL in Kombination mit Cyclophosphamid, doxorubicin, Vincristin, Prednison (CHOP) oder anderen anthracyclin-basierten Chemotherapien.

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

RITUXAN ist in Kombination mit fludarabin und Cyclophosphamid (FC) zur Behandlung Erwachsener Patienten mit zuvor unbehandeltem und zuvor behandeltem CD20-positivem CLL indiziert.

Rheumatoide Arthritis (RA)

RITUXAN in Kombination mit Methotrexat ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen Patienten mit mäßig-bis stark-aktive rheumatoide arthritis, die eine Unzureichende Reaktion auf eine oder mehr TNF-Antagonisten-Therapien.

Granulomatose Mit Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatose) Und Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

RITUXAN ist in Kombination mit Glukokortikoiden zur Behandlung Erwachsener Patienten indiziert mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatose) und Mikroskopische Polyangiitis (MPA).

wichtige Dosierinformationen

nur als Intravenöse Infusion Verabreichen

.

Nicht als intravenöser push oder bolus verabreichen. RITUXAN sollte nur von einem Arzt mit entsprechender medizinischer Unterstützung verabreicht werden, um schwere infusionsbedingte Reaktionen zu behandeln, die bei auftreten tödlich sein können.

Premedicate vor jeder infusion.

Vor der Ersten Infusion

Überprüfen Sie alle Patienten auf eine HBV-Infektion, indem Sie HBsAg und anti-HBc Messen, bevor Sie die Behandlung mit RITUXAN beginnen. Erhalten Sie vor der ersten Dosis ein vollständiges Blutbild einschließlich Blutplättchen (CBC).

Während der RITUXAN-Therapie

Bei Patienten mit lymphoiden Malignomen erhalten Sie während der Behandlung mit RITUXAN-Monotherapie vor jedem RITUXAN-Verlauf ein vollständiges Blutbild (CBC) mit differential-und thrombozytenzahlen. Während der Behandlung mit RITUXAN und Chemotherapie erhalten Sie CBC mit differential - und thrombozytenzahlen in wöchentlichen bis monatlichen Intervallen und häufiger bei Patienten, die Zytopenie entwickeln. Bei Patienten mit RA, GPA oder MPA erhalten Sie CBC mit differential - und thrombozytenzahlen im Abstand von zwei bis vier Monaten während der RITUXAN-Therapie. Weiterhin auf Zytopenie nach der enddosis und bis zur Auflösung überwachen.

• Erste Infusion: infusion mit einer rate von 50 mg / h Einleiten. Wenn keine infusionstoxizität vorliegt, erhöhen Sie die infusionsrate alle 30 Minuten in Schritten von 50 mg/h auf maximal 400 mg / h.
• Nachfolgende Infusionen:
  Standardinfusion: infusion mit einer rate von 100 mg / h Einleiten. In Ermangelung einer infusionstoxizität die rate in Schritten von 100 mg/h im Abstand von 30 Minuten auf maximal 400 mg/h erhöhen.

  für zuvor unbehandelte follikuläre NHL-und DLBCL-Patienten:

  Wenn bei den Patienten während Zyklus 1 kein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit einer infusion des Grades 3 oder 4 auftrat, kann eine 90-minütige infusion in Zyklus 2 mit einem glukokortikoidhaltigen chemotherapieschema verabreicht werden.

    Initiieren in Höhe von 20% der gesamten Dosis in den ersten 30 Minuten und die restlichen 80% der gesamten Dosis über die nächsten 60 Minuten. Wenn   die 90-minütige infusion wird in Zyklus 2 toleriert,  die gleiche rate kann bei der Verabreichung des restlichen behandlungsschemas (durch Zyklus 6 oder 8) verwendet werden.

  Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen oder mit einer zirkulierenden lymphozytenzahl ≥5000/mm₃ vor Zyklus 2 sollte Die 90-minütige infusion nicht verabreicht werden.

• Unterbrechen Sie die infusion oder verlangsamen Sie die infusionsrate bei infusionsbedingten Reaktionen. Setzen Sie die infusion bei der Verbesserung der Symptome mit der Hälfte der vorherigen rate Fort.

Empfohlene Dosis Für Non-Hodgkin’s Lymphom (NHL)

Die empfohlene Dosis beträgt 375 mg/m₂ als intravenöse infusion nach der folgenden Zeitpläne:

• Rezidivierend oder Refraktär, Minderwertig oder Follikulär, CD20-Positiv, B-Zell-NHL
  Verabreichen Sie einmal wöchentlich für 4 oder 8 Dosen.
• Retreatment für Rezidivierende oder Refraktäre, Minderwertige oder Follikuläre, CD20-Positive, B-Zell-NHL
  Verabreichen Sie einmal wöchentlich für 4 Dosen.
• Bisher Unbehandelt, Follikulär, CD20-Positiv, B-Zell-NHL
  

  Verabreichen Sie am Tag 1 jedes chemotherapiezyklus bis zu 8 Dosen. Bei Patienten mit vollständigem oder teilweisem ansprechen initiieren Sie DIE rituxan-Aufrechterhaltung acht Wochen nach Abschluss von RITUXAN in Kombination mit einer Chemotherapie. Verabreichen Sie RITUXAN als Einzelmittel alle 8 Wochen für 12 Dosen.

• nicht fortschreitend, Niedriggradig, CD20-Positiv, B-Zell-NHL, nach erstlinien-CVP-Chemotherapie
  

  Nach Abschluss von 6-8 Zyklen der CVP-Chemotherapie einmal wöchentlich verabreichen für 4 Dosen in 6-Monats-Intervallen bis maximal 16 Dosen.

• Diffuse Große B-Zelle NHL
  

  Verabreichen Sie am Tag 1 jedes chemotherapiezyklus bis zu 8 Infusionen.

Empfohlene Dosis bei Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL)

Die empfohlene Dosis ist:

• 375 mg / m₂ am Tag vor Beginn der FC-Chemotherapie, dann 500 mg / m₂ am Tag 1 der Zyklen 2-6 (alle 28 Tage).

Empfohlene Dosis als Bestandteil von Zevalin_® zur Behandlung von NHL

• Infusion von rituximab 250 mg/m₂ innerhalb von 4 Stunden vor der Verabreichung von Indium-111(In-111-) Zevalin und innerhalb von 4 Stunden vor der Verabreichung von Yttrium-90-(Y-90-) Zevalin.
• rituxan und In-111-Zevalin 7-9 Tage vor RITUXAN und Y-90-Zevalin Verabreichen.
• vollständige Informationen zur Verschreibung des zevalin-therapieschemas Finden Sie in Der zevalin-Packungsbeilage.

Empfohlene Dosis bei Rheumatoider Arthritis (RA)

• rituxan als zwei-1000 mg intravenöse Infusionen getrennt von 2 Wochen Verabreichen.
• Glukokortikoide, die 30 Minuten vor jeder infusion als Methylprednisolon 100 mg intravenös oder gleichwertig verabreicht werden, werden empfohlen, um die Häufigkeit und schwere infusionsbedingter Reaktionen zu verringern.
• Nachfolgende Kurse sollten alle 24 Wochen oder basierend auf klinischer Bewertung verabreicht werden, jedoch nicht früher als alle 16 Wochen.
• RITUXAN wird in Kombination mit Methotrexat gegeben.

Empfohlene Dosis für Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatose) Und Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

• Verwalten RITUXAN als 375 mg/m₂ - intravenöse infusion, einmal wöchentlich für 4 Wochen.
• Glukokortikoide, die als Methylprednisolon 1000 mg intravenös pro Tag für 1 bis 3 Tage verabreicht werden, gefolgt von oralem Prednison 1 mg/kg / Tag (nicht mehr als 80 mg/Tag und mehr pro klinischem Bedarf), werden empfohlen, um schwere Vaskulitis-Symptome zu behandeln. Dieses Regime sollte innerhalb von 14 Tagen vor oder mit der Einleitung von RITUXAN beginnen und kann während und nach der 4-wöchigen Behandlung mit Rituximab fortgesetzt werden.
• Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit nachfolgenden rituxan-Kursen wurden nicht nachgewiesen.

Empfohlene Prämedikation Und Prophylaktische Medikamente

Prämedikat mit acetaminophen und einem Antihistaminikum vor jeder infusion von RITUXAN. Für Patienten verabreichten RITUXAN entsprechend der 90-minütigen infusionsrate, dem glucocorticoid Komponente Ihrer Chemotherapie sollte vor der infusion verabreicht werden.

Für RA-Patienten wird Methylprednisolon 100 mg intravenös oder gleichwertig 30 Minuten vor jeder infusion empfohlen.

Bei GPA-und MPA-Patienten werden Glukokortikoide in Kombination mit RITUXAN verabreicht. Prophylaktische Behandlung von Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PCP) und Herpesvirus-Infektionen bei Patienten mit CLL während der Behandlung und für bis zu Gegebenenfalls 12 Monate nach der Behandlung.

Die PCP-Prophylaxe wird auch für Patienten mit GPA und MPA während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten RITUXAN-infusion empfohlen.

Verwaltung und Lagerung

Verwenden Sie geeignete aseptische Technik. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. RITUXAN sollte eine klare, farblose Flüssigkeit. Verwenden Sie keine Durchstechflasche, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

Verwaltung

Nehmen Sie die erforderliche Menge RITUXAN ab und verdünnen Sie SIE in einem Infusionsbeutel, der entweder 0, 9% Natriumchlorid, USP oder 5% Dextrose in Wasser, USP, enthält, auf eine endkonzentration von 1 mg/mL bis 4 mg/mL. Drehen Sie den Beutel vorsichtig um, um die Lösung zu mischen. Mischen oder verdünnen Sie nicht mit anderen Medikamenten. Entsorgen Sie alle nicht verwendeten Teile in der Durchstechflasche.

Lagerung

RITUXAN-Infusionslösungen können bei 2 gelagert werden°C-8°C (36°F-46°F) für 24 Stunden.

RITUXAN-Infusionslösungen haben sich bei Raumtemperatur für weitere 24 Stunden als stabil erwiesen. Da RITUXAN-Lösungen jedoch kein Konservierungsmittel enthalten, sollten verdünnte Lösungen gekühlt gelagert werden (2°C-8°C). Es wurden keine Unverträglichkeiten zwischen RITUXAN und Polyvinylchlorid-oder polyethylenbeuteln beobachtet.

Keiner.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Infusionsreaktionen

RITUXAN kann schwere, einschließlich tödliche, infusionsbedingte Reaktionen verursachen. Schwere Reaktionen traten typischerweise während der ersten infusion mit der Zeit bis zum Beginn von 30-120 Minuten auf. RITUXAN-induzierte infusionsreaktionen und Folgen umfassen Urtikaria, Hypotonie, Angioödem, Hypoxie, Bronchospasmus, lungeninfiltrate, akutes atemnotsyndrom, Myokardinfarkt, Kammerflimmern, kardiogener Schock, anaphylaktoide Ereignisse oder Tod.

Prämedikate Patienten mit einem Antihistaminikum und paracetamol vor der Dosierung. Für RA-Patienten wird Methylprednisolon 100 mg intravenös oder ein äquivalent 30 Minuten vor jeder infusion empfohlen. Institut medizinisches management (e.g. Glukokortikoide, Adrenalin, Bronchodilatatoren oder Sauerstoff) für infusionsbedingte Reaktionen nach Bedarf. Je nach Schweregrad der infusionsreaktion und den erforderlichen Eingriffen wird RITUXAN vorübergehend oder dauerhaft abgebrochen. Setzen Sie die infusion mit einer mindestens 50% igen Verringerung der rate Fort, nachdem die Symptome abgeklungen sind. Überwachen Sie die folgenden Patienten genau: Patienten mit vorbestehenden Herz - oder Lungenerkrankungen, Patienten mit früheren kardiopulmonalen Nebenwirkungen und Patienten mit einer hohen Anzahl zirkulierender maligner Zellen (≥25,000 / mm₃)..

Schwere Mukokutane Reaktionen

Mukokutane Reaktionen, einige mit tödlichem Ausgang, können bei Patienten auftreten, die mit RITUXAN behandelt werden. Zu diesen Reaktionen gehören paraneoplastischer pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom, lichenoide dermatitis, vesikulobulöse dermatitis und toxische epidermale Nekrolyse. Der Beginn dieser Reaktionen war variabel und umfasst Berichte mit Beginn am ersten Tag der RITUXAN-Exposition. Beenden Sie RITUXAN bei Patienten, bei denen eine schwere mukokutane Reaktion Auftritt. Die Sicherheit der erneuten Verabreichung von RITUXAN an Patienten mit schweren mukokutanen Reaktionen wurde nicht bestimmt.

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Die Reaktivierung des Hepatitis-B-virus (HBV), die in einigen Fällen zu fulminanter hepatitis, Leberversagen und Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die als CD20-gerichtete zytolytische Antikörper, einschließlich RITUXAN, klassifiziert sind. Fälle wurden bei Patienten berichtet, die hepatitis - B-oberflächenantigen (HBsAg) positiv sind, und auch bei Patienten, die HBsAg-negativ Sind, aber hepatitis-B-kernantikörper (anti-HBc) positiv sind. Eine Reaktivierung trat auch bei Patienten auf, bei denen eine hepatitis-B-Infektion aufgetreten zu sein scheint (dh HBsAg negativ, anti-HBc positiv und hepatitis-B-oberflächenantikörper [anti-HBs] positiv).

Die HBV-Reaktivierung ist definiert als ein abrupter Anstieg der HBV-Replikation, der sich in einem schnellen Anstieg der HBV-DNA-Spiegel im serum oder dem Nachweis von HBsAg bei einer person äußert, die zuvor HBsAg negativ und anti-HBc positiv war. Auf die Reaktivierung der HBV-Replikation folgt Häufig eine hepatitis, D. H. Erhöhung der transaminasespiegel. In schweren Fällen kann es zu einem Anstieg des bilirubinspiegels, Leberversagen und zum Tod kommen.

Überprüfen Sie alle Patienten auf eine HBV-Infektion, indem Sie HBsAg und anti-HBc Messen, bevor Sie die Behandlung mit RITUXAN beginnen. Bei Patienten, die Anzeichen einer früheren hepatitis-B-Infektion aufweisen (HBsAg-positiv [unabhängig vom antikörperstatus] oder HBsAg-negativ, aber anti-HBc-positiv), wenden Sie sich an ärzte mit Fachkenntnissen im Umgang mit hepatitis B hinsichtlich der überwachung und Berücksichtigung der antiviralen HBV-Therapie vor und/oder während der RITUXAN-Behandlung.

Überwachen Sie Patienten mit Anzeichen einer aktuellen oder früheren HBV-Infektion auf klinische und labortechnische Anzeichen einer hepatitis oder HBV-Reaktivierung während und für mehrere Monate nach der RITUXAN-Therapie. Eine HBV-Reaktivierung wurde bis zu 24 Monate nach Abschluss der RITUXAN-Therapie berichtet.

Bei Patienten, die während der Einnahme von RITUXAN eine Reaktivierung von HBV entwickeln, brechen Sie RITUXAN und die damit einhergehende Chemotherapie sofort ab und führen Sie eine geeignete Behandlung durch. Es liegen Unzureichende Daten zur Sicherheit der Wiederaufnahme der RITUXAN-Behandlung bei Patienten vor, die eine HBV-Reaktivierung entwickeln. Die Wiederaufnahme der RITUXAN-Behandlung bei Patienten, deren HBV-Reaktivierung aufgelöst ist, sollte mit ärzten mit Fachkenntnissen im Umgang mit HBV besprochen werden.

Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Eine JC-Virusinfektion, die zu PML und Tod führt, kann bei mit RITUXAN behandelten Patienten mit hämatologischen Malignomen oder mit Autoimmunerkrankungen auftreten. Die Mehrheit der Patienten mit hämatologischen Malignomen, bei denen PML diagnostiziert wurde, erhielt RITUXAN in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Die Patienten mit Autoimmunerkrankungen hatten eine Vorherige oder gleichzeitige immunsuppressive Therapie. Die meisten Fälle von PML wurden innerhalb von 12 Monaten nach der letzten infusion von RITUXAN diagnostiziert.

Betrachten Sie die Diagnose von PML bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen. Die Bewertung von PML umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, Beratung mit einem Neurologen, Gehirn-MRT und Lumbalpunktion.

Beenden Sie RITUXAN und erwägen Sie das absetzen oder reduzieren einer begleitenden Chemotherapie oder immunsuppressiven Therapie bei Patienten, die PML entwickeln.

Tumor-Lyse-Syndrom (TLS)

Akutes Nierenversagen, hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie oder hyperphosphatämie durch tumorlyse, manchmal tödlich, können innerhalb von 12-24 Stunden nach der ersten infusion von RITUXAN bei Patienten mit NHL auftreten. Eine hohe Anzahl zirkulierender maligner Zellen (≥25.000/mm₃) oder eine hohe tumorlast Bergen ein höheres TLS-Risiko.

Verabreichen Sie aggressive intravenöse Flüssigkeitszufuhr und antihyperurikämische Therapie bei Patienten mit hohem TLS-Risiko. Korrigieren Sie elektrolytanomalien, überwachen Sie die Nierenfunktion und den Flüssigkeitshaushalt und verabreichen Sie eine unterstützende Behandlung, einschließlich Dialyse, wie angegeben..

Infektionen

Schwerwiegende, einschließlich tödlicher, bakterieller, pilzlicher und neuer oder reaktivierter Virusinfektionen können auftreten während und nach Abschluss der RITUXAN-basierten Therapie. Infektionen wurden in einigen berichtet Patienten mit längerer hypogammaglobulinämie (definiert als hypogammaglobulinämie >11 Monate nach rituximab-Exposition). Neue oder reaktivierte Virusinfektionen enthalten cytomegalovirus, herpes - simplex-virus, parvovirus B19, Varizella-zoster-virus, West-NiL-virus und hepatitis B und C.

Brechen Sie RITUXAN bei schweren Infektionen ab und wenden Sie eine geeignete antiinfektiöse Therapie an.. RITUXAN wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schweren, aktiven Infektion.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Kardiale Nebenwirkungen, einschließlich Kammerflimmern, Myokardinfarkt und bei Patienten, die RITUXAN erhalten, kann ein kardiogener Schock auftreten. Infusionen für schwere oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. Führen Sie eine herzüberwachung während und nach allen Infusionen von RITUXAN für Patienten, die klinisch signifikante Arrhythmien entwickeln oder eine Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen oder angina pectoris..

nierentoxizität

Schwere, einschließlich tödliche nierentoxizität kann nach der Verabreichung von RITUXAN bei Patienten mit NHL. Nierentoxizität ist bei Patienten mit tumorlysesyndrom und bei Patienten aufgetreten mit NHL verabreicht begleitende cisplatin-Therapie während klinischer Studien. Die Kombination von cisplatin und RITUXAN ist kein zugelassenes Behandlungsschema. Überwachen Sie genau auf Anzeichen von Nieren Versagen und absetzen von RITUXAN bei Patienten mit steigendem serumkreatinin oder Oligurie..

Darmverschluss Und Perforation

Bauchschmerzen, Darmverschluss und perforation, die in einigen Fällen zum Tod führen, können auftreten in Patienten, die RITUXAN in Kombination mit einer Chemotherapie. In postmarketing-berichten, die die mittlere Zeit bis zur dokumentierten gastrointestinalen perforation Betrug 6 (Bereich 1-77) Tage bei Patienten mit NHL. Bewerten Sie, ob Symptome einer Obstruktion wie Bauchschmerzen oder wiederholtes Erbrechen auftreten.

die Immunisierung

Die Sicherheit der Immunisierung mit lebenden virusimpfstoffen nach der RITUXAN-Therapie wurde nicht die Impfung und Impfung mit lebenden virusimpfstoffen wird vor oder während der Behandlung nicht empfohlen.

Für RA-Patienten sollten ärzte die aktuellen impfrichtlinien befolgen und verabreichen nicht lebende Impfstoffe mindestens 4 Wochen vor einem Kurs von RITUXAN.

Die Wirkung von RITUXAN auf die Immunantwort untersucht in einer randomisierten, kontrollierten Studie in Patienten mit RA, die mit RITUXAN und Methotrexat (MTX) behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die mit MTX allein.

Eine Reaktion auf eine Pneumokokken-Impfung (ein T-Zell-unabhängiges antigen), gemessen durch eine der Anstieg der Antikörpertiter auf mindestens 6 von 12 Serotypen war bei Patienten, die mit RITUXAN behandelt wurden, geringer plus MTX im Vergleich zu Patienten, die allein mit MTX behandelt wurden (19% vs. 61%). Ein geringerer Anteil von Patienten in der RITUXAN plus MTX-Gruppe entwickelten nachweisbare Anti-keyhole-limpet-Spiegel hämocyanin-Antikörper (ein neuartiges proteinantigen) nach der Impfung im Vergleich zu Patienten mit MTX allein (47% vs. 93%).

Eine positive Reaktion auf tetanus-toxoid-Impfstoff (Ein T-Zell-abhängiges antigen mit bestehender Immunität) war bei Patienten, die mit RITUXAN plus MTX behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten mit MTX allein ähnlich (39% vs. 42%). Der Anteil der Patienten, die einen positiven Candida-Hauttest durchführen (zu bewerten) Typ überempfindlichkeit) war ebenfalls ähnlich (77% der Patienten mit RITUXAN plus MTX vs. 70% Patienten auf MTX allein).

Die meisten Patienten in der mit RITUXAN behandelten Gruppe hatten Zum Zeitpunkt der Immunisierung B-Zellzahlen unterhalb der unteren normalgrenze. Die klinischen Implikationen dieser Befunde sind nicht bekannt.

Embryo-Fetale Toxizität

Basierend auf menschlichen Daten kann RITUXAN bei Säuglingen, die rituximab in der Gebärmutter ausgesetzt sind, aufgrund von B-Zell-lymphozytopenie fetalen Schaden verursachen. Beraten Sie schwangere Frauen über das Risiko für einen Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von RITUXAN und 12 Monate nach der letzten Dosis von RITUXAN eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Gleichzeitige Anwendung Mit Anderen Biologischen Wirkstoffen und anderen DMARDS Als Methotrexat in RA, GPA Und MPA

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung von anderen biologischen Wirkstoffen oder krankheitsmodifizierenden antirheumatika (DMARDs) als Methotrexat bei RA-Patienten mit peripherer B-Zell-Erschöpfung nach Behandlung mit rituximab vor. Beobachten Sie die Patienten genau auf Anzeichen einer Infektion, wenn biologische Wirkstoffe und/oder DMARDs gleichzeitig angewendet werden. Die Anwendung anderer begleitender Immunsuppressiva als Kortikosteroide wurde bei GPA-oder MPA-Patienten mit peripherer B-Zell-Erschöpfung nach Behandlung mit RITUXAN nicht untersucht.

Anwendung bei RA-Patienten, Bei denen zuvor nicht Ausreichend auf TNF-Antagonisten (Tumornekrosefaktor) Reagiert wurde

Während die Wirksamkeit von RITUXAN in vier kontrollierten Studien bei Patienten mit RA mit zuvor unzureichenden Reaktionen auf nichtbiologische DMARDs und in einer kontrollierten Studie bei MTX-naÃve-Patienten unterstützt wurde, wurde in diesen Populationen kein günstiger Risiko-nutzen-Zusammenhang festgestellt. Die Anwendung von RITUXAN bei Patienten mit RA, die zuvor nicht unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Antagonisten angesprochen haben, wird nicht empfohlen.

Nachbehandlung Bei Patienten Mit Granulomatose Mit Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatose) Und Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nachfolgender RITUXAN-Kurse bei Patienten mit GPA und MPA vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von retreatment mit RITUXAN wurde nicht nachgewiesen.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsleitfaden ).

Infusionsreaktionen

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome von infusionsreaktionen. Beraten Patienten zu Kontaktieren Ihr Arzt muss sofort Symptome von infusionsreaktionen einschließlich Urtikaria melden, Hypotonie, Angioödem, plötzlicher Husten, Atemprobleme, Schwäche, Schwindel, Herzklopfen oder Brustschmerzen.

Schwere Mukokutane Reaktionen

Raten Sie Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, um Symptome einer schweren mukokutane Reaktionen, einschließlich schmerzhafter Wunden oder Geschwüre im Mund, Blasen, Hautschuppen, Hautausschlag, und Pusteln.

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Raten Sie den Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome einer hepatitis auftreten, einschließlich einer Verschlechterung der Müdigkeit oder einer gelben Verfärbung der Haut oder der Augen.

Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Empfehlen Sie den Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, um Anzeichen und Symptome von PML zu erkennen, einschließlich neuer oder veränderter neurologischer Symptome wie Verwirrung, Schwindel oder gleichgewichtsverlust, Schwierigkeiten beim sprechen oder gehen, verminderte Kraft oder Schwäche auf einer Körperseite oder Sehstörungen.

Tumor-Lyse-Syndrom (TLS)

Raten Sie Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, um Anzeichen und Symptome eines tumorlysesyndroms wie übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Lethargie zu erkennen.

Infektionen

Raten Sie Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, um Anzeichen und Symptome von Infektionen wie Fieber, Erkältungssymptomen (Z. B. Rhinorrhoe oder laryngitis), Grippesymptomen (Z. B. Husten, Müdigkeit, Körperschmerzen), Ohrenschmerzen oder Kopfschmerzen, Dysurie, oraler herpes-simplex-Infektion und schmerzhaften Wunden mit Erythem zu erkennen und beraten Sie Patienten über das erhöhte Infektionsrisiko während und nach der Behandlung mit RITUXAN.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Beraten Sie Patienten über das Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen, einschließlich Kammerflimmern, Myokardinfarkt und kardiogenem Schock. Raten Sie den Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, um Brustschmerzen und unregelmäßige Herzschläge zu melden.

nierentoxizität

Beraten Sie Patienten über das Risiko einer nierentoxizität. Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit, dass Gesundheitsdienstleister die Nierenfunktion überwachen müssen.

Darmverschluss Und Perforation

Raten Sie den Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, um Anzeichen und Symptome von Darmverschluss und perforation, einschließlich starker Bauchschmerzen oder wiederholtem Erbrechen, zu erkennen.

Embryo-Fetale Toxizität

Beraten Sie eine schwangere Frau über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weisen Sie Patientinnen darauf hin, dass rituximab bei Einnahme während der Schwangerschaft fetale Schäden verursachen kann, und verwenden Sie während der Behandlung mit RITUXAN und mindestens 12 Monate nach der letzten RITUXAN-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung. Raten Sie Patienten, Ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren.

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit RITUXAN und 6 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Es wurden keine langfristigen Tierversuche durchgeführt, um das kanzerogene oder Mutagene Potenzial von RITUXAN festzustellen oder mögliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Männern oder Frauen zu bestimmen.

Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf menschlichen Daten kann RITUXAN nachteilige Entwicklungsergebnisse einschließlich B-Zellen verursachen lymphozytopenie bei Säuglingen, die RITUXAN in utero ausgesetzt sind (siehe Klinische Überlegungen). In der Tier - reproduktionsstudien, intravenöse Verabreichung von rituximab an schwangere cynomolgus-Affen während der Periode der Organogenese verursacht lymphatische B-Zell-Erschöpfung bei den Neugeborenen Nachkommen bei Dosen, die zu 80% der Exposition (basierend auf AUC) derjenigen führen, die nach einer Dosis von 2 erreicht wurden Gramm beim Menschen. Beraten Sie schwangere Frauen über das Risiko für einen Fötus.

Unerwünschte Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikament. Das hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für den angegebenen Populationen sind unbekannt. Die geschätzten hintergrund-Risiko in der US-Bevölkerung der großen Geburtsfehler beträgt 2%-4% und Fehlgeburten 15% -20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Klinische Überlegungen

Fetale/Neonatale Nebenwirkungen

Beobachten Sie Neugeborene und Säuglinge auf Anzeichen einer Infektion und behandeln Sie Sie entsprechend.

Daten

Menschliche Daten

Postmarketing-Daten zeigen, dass Die B-Zell-lymphozytopenie im Allgemeinen weniger als sechs Monate dauert kann bei Säuglingen auftreten, die rituximab in-utero ausgesetzt sind. Rituximab wurde postnatal im serum nachgewiesen von Säuglingen ausgesetzt in-utero.

Tierdaten

Eine embryo-fetale entwicklungstoxizitätsstudie wurde an schwangeren cynomolgus-Affen durchgeführt. Schwangere Tiere erhielten rituximab über den intravenösen Weg während der frühen Schwangerschaft (Organogenese Zeitraum; post-coitum Tage 20 bis 50). Rituximab wurde als ladendosen verabreicht auf postcoitum (PC) Tage 20, 21 und 22, bei 15, 37.5 oder 75 mg / kg / Tag und dann wöchentlich an PC-Tagen 29, 36, 43 und 50, bei 20, 50 oder 100 mg / kg / Woche. Die Dosis von 100 mg / kg / Woche führte zu 80% der Exposition (basierend auf AUC) derjenigen, die nach einer Dosis von 2 Gramm beim Menschen erreicht wurden. Rituximab kreuzt der Affe placenta. Exponierte Nachkommen zeigten keine teratogenen Wirkungen, hatten aber verminderte lymphoide Gewebe-B-Zellen.

Eine nachfolgende Prä-und postnatale reproduktionstoxizitätsstudie an cynomolgus-Affen war abgeschlossen zur Beurteilung der entwicklungseffekte einschließlich der Wiederherstellung von B-Zellen und der Immunfunktion in Säuglinge, die rituximab in utero ausgesetzt sind. Die Tiere wurden mit einer beladungsdosis von 0, 15 oder 75 behandelt mg / kg jeden Tag für 3 Tage, gefolgt von wöchentlicher Dosierung mit 0, 20 oder 100 mg/kg Dosis. Teilmengen von schwangere Frauen wurden vom PC-Tag 20 bis zum postpartalen Tag 78, vom PC-Tag 76 bis zum PC behandelt Tag 134, und vom PC Tag 132 durch Lieferung und postpartalen Tag 28. Unabhängig vom Zeitpunkt der Behandlung wurden verringerte B-Zellen und Immunsuppression bei den Nachkommen von rituximab festgestellt- behandelte schwangere Tiere. Die B-Zellzahlen kehrten auf normale Werte zurück und die immunologische Funktion wurde innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von rituximab in der Muttermilch, zur Wirkung auf das gestillte Kind oder zur Wirkung auf die Milchproduktion vor. Rituximab wird jedoch in der Milch laktierender cynomolgus-Affen nachgewiesen, und IgG ist in der Muttermilch vorhanden. Da viele Arzneimittel, einschließlich Antikörper, in der Muttermilch vorhanden sind, raten Sie einer stillenden Frau, während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach der letzten RITUXAN-Dosis nicht zu stillen, da bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Rituximab kann fetalen Schaden verursachen.

Empfängnisverhütung

Weibchen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von RITUXAN und 12 Monate nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RITUXAN bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Die FDA hat keine pädiatrischen Studien bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer arthritis (PJIA) im Alter von 0 bis 16 Jahren erforderlich gemacht, da Bedenken hinsichtlich des Potenzials einer längeren Immunsuppression als Folge Einer B-Zell-Erschöpfung im sich entwickelnden juvenilen Immunsystem bestehen. Hypogammaglobulinämie wurde bei pädiatrischen Patienten beobachtet, die mit RITUXAN behandelt WURDEN.

Geriatrische Anwendung

Diffuse Große B-Zelle NHL

Unter den Patienten mit DLBCL, die in drei randomisierten, aktiv kontrollierten Studien untersucht wurden, erhielten 927 Patienten RITUXAN in Kombination mit einer Chemotherapie. Von diesen waren 396 (43%) 65 Jahre oder älter und 123 (13%) 75 Jahre oder älter. Es wurden keine Allgemeinen wirksamkeitsunterschiede zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Kardiale Nebenwirkungen, meist supraventrikuläre Arrhythmien, traten häufiger bei älteren Patienten auf. Schwere pulmonale Nebenwirkungen waren auch häufiger bei älteren Menschen, einschließlich Lungenentzündung und pneumonitis.

Minderwertiger oder Follikulärer non-Hodgkin’s Lymphom

Patienten mit zuvor unbehandelter follikulärer NHL, die in Studie 5 untersucht wurden, wurden randomisiert zu RITUXAN als Single-agent-Erhaltungstherapie (n=505) oder Beobachtung (n=513) nach erreichen eines Ansprechens auf RITUXAN in Kombination mit Chemotherapie. Davon waren 123 (24%) Patienten im RITUXAN-arm 65 Jahre oder älter. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere klinische Studien mit RITUXAN in minderwertiger oder follikulärer, CD20-positiver B-Zell-NHL umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden.

Chronische Lymphatische Leukämie

Unter den Patienten mit CLL, die in zwei randomisierten, aktiv kontrollierten Studien untersucht wurden, waren 243 von 676 mit RITUXAN behandelten Patienten (36%) 65 Jahre oder älter; von diesen waren 100 mit RITUXAN behandelte Patienten (15%) 70 Jahre oder älter.

In explorativen Analysen, die nach Alter definiert wurden, gab es keinen beobachteten nutzen aus der Zugabe von RITUXAN zu fludarabin und Cyclophosphamid bei Patienten ab 70 Jahren in Studie 11 oder in Studie 12; es gab auch keinen beobachteten nutzen aus der Zugabe von RITUXAN zu fludarabin und Cyclophosphamid bei Patienten ab 65 Jahren in Studie 12. Patienten ab 70 Jahren erhielten eine niedrigere dosisintensität von fludarabin und Cyclophosphamid im Vergleich zu jüngeren Patienten, unabhängig von der Zugabe von RITUXAN. In Studie 11 war die dosisintensität von RITUXAN bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich, in Studie 12 erhielten jedoch ältere Patienten eine niedrigere dosisintensität von RITUXAN.

Die Inzidenz von Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 war bei Patienten, die R-FC erhielten, höher. waren 70 Jahre oder älter im Vergleich zu jüngeren Patienten mit Neutropenie [44% vs. 31% (Studie 11); 56% vs. 39% (Studie 12)], fieberhafte Neutropenie [16% vs. 6% (Studie 10)], Anämie [5% vs. 2% (Studie 11); 21% vs. 10% (Studie 12)], Thrombozytopenie [19% vs. 8% (Studie 12)], Panzytopenie [7% vs. 2% (Studie 11); 7% vs. 2% (Studie 12)] und Infektionen [30% vs. 14% (Studie 12)].

Rheumatoide Arthritis

Unter den 2578 Patienten in globalen RA-Studien, die bisher abgeschlossen wurden, waren 12% 65-75 Jahre alt und 2% waren 75 Jahre und älter. Das auftreten von Nebenwirkungen waren ähnlich zwischen den älteren und jüngere Patienten. Die raten schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Infektionen, Malignome, und kardiovaskuläre Ereignisse waren bei älteren Patienten höher.

Granulomatose Mit Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatose) Und Mikroskopische Polyangiitis

Von den 99 mit RITUXAN behandelten GPA-und MPA-Patienten waren 36 (36%) 65 Jahre alt und älter, während 8 (8%) waren 75 Jahre und älter. Es wurden keine Allgemeinen wirksamkeitsunterschiede zwischen den Patienten beobachtet das waren 65 Jahre und mehr und jüngere Patienten. Die gesamtinzidenz und rate aller schweren unerwünschte Ereignisse waren bei Patienten ab 65 Jahren höher. Die klinische Studie umfasste nicht ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Themen.

Nebenwirkungen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Kennzeichnung:

• Infusionsreaktionen
• Schwere mukokutane Reaktionen
• Hepatitis B Reaktivierung mit fulminanter hepatitis
• Progressive multifokale leukoenzephalopathie
• Tumor-Lyse-Syndrom
• Infektionen
• Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
• nierentoxizität
• Darmverschluss und perforation

klinische Studien Mit Lymphatischen Malignomen

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber RITUXAN bei 2783 Patienten mit Expositionen wider von einer einzigen infusion bis zu 2 Jahren. RITUXAN wurde sowohl in einarmigen als auch in kontrollierten Studien untersucht (n=356 und n=2427). Die Bevölkerung umfasste 1180 Patienten mit niedriggradigem oder follikulärem Lymphom, 927 Patienten mit DLBCL und 676 Patienten mit CLL. Die meisten NHL-Patienten erhielten RITUXAN als eine infusion von 375 mg / m₂ pro infusion, als einzelnes Mittel wöchentlich für bis zu 8 Dosen, in Kombination mit Chemotherapie für bis zu 8 Dosen oder nach Chemotherapie für bis zu 16 Dosen.

CLL-Patienten erhielten RITUXAN 375 mg/m₂ als eine erste infusion gefolgt von 500 mg/m₂, für bis zu 5 Dosen in Kombination mit fludarabin und Cyclophosphamid. Einundsiebzig Prozent der CLL die Patienten erhielten 6 Zyklen und 90% erhielten mindestens 3 Zyklen RITUXAN-basierte Therapie.

Die häufigsten Nebenwirkungen von RITUXAN (Inzidenz ≥25%) beobachtet in klinischen Studien von Patienten mit NHL waren infusionsreaktionen, Fieber, lymphopenie, Schüttelfrost, Infektion und Asthenie.

Die häufigsten Nebenwirkungen von RITUXAN (Inzidenz ≥25%) beobachtet in klinischen Studien von Patienten mit CLL waren: infusionsreaktionen und Neutropenie.

Infusionsreaktionen

Bei der Mehrheit der Patienten mit NHL, infusionsreaktionen bestehend aus Fieber, Schüttelfrost/ strenge, übelkeit, pruritus, Angioödem, Hypotonie, Kopfschmerzen, Bronchospasmus, Urtikaria, Hautausschlag, Erbrechen, Myalgie, Schwindel oder Bluthochdruck traten während der ersten RITUXAN-infusion auf. Infusionsreaktionen typischerweise trat innerhalb von 30 bis 120 Minuten nach Beginn der ersten infusion auf und löste sich mit Verlangsamung oder Unterbrechung der RITUXAN-infusion und mit unterstützender Pflege (Diphenhydramin, paracetamol, und intravenöse Kochsalzlösung). Die Inzidenz von infusionsreaktionen war während der ersten infusion am höchsten (77%) und verringerte sich mit jeder nachfolgenden infusion.. In Patienten mit zuvor unbehandelter follikulärer NHL oder zuvor unbehandelter DLBCL, die dies nicht Taten erleben Sie eine infusionsbedingte Reaktion des Grades 3 oder 4 in Zyklus 1 und erhalten Sie eine 90-minütige infusion von RITUXAN in Zyklus 2, die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen des Grades 3-4 am Tag oder am Tag nach der infusion war 1.1% (95%) [0.3%, 2.8%]). Für Zyklen 2-8, die Inzidenz von Grad 3-4 infusionsreaktionen am Tag oder Tag nach der 90-minütigen infusion, war 2.8% (95%) [1.3%, 5.0%])..

Infektionen

Schwere Infektionen (NCI CTCAE Grad 3 oder 4), einschließlich sepsis, traten bei weniger als 5% der Patienten mit NHL in den einarmigen Studien. Die gesamtinzidenz von Infektionen Betrug 31% (bakteriell 19%, viral 10%, unbekannt 6% und Pilz 1%)..

In randomisierten, kontrollierten Studien, in denen RITUXAN nach Chemotherapie verabreicht wurde für die Behandlung von follikulärem oder minderwertigem NHL war die Infektionsrate bei Patienten höher wer hat RITUXAN erhalten? Bei diffusen großen B-Zell-Lymphom-Patienten traten mehr Virusinfektionen auf Häufig bei denen, die RITUXAN erhielten.

Zytopenie und Hypogammaglobulinämie

Bei Patienten mit NHL, die eine rituximab-Monotherapie erhielten, waren NCI-CTC-Zytopenie Grad 3 und 4 berichtet bei 48% der Patienten. Dazu gehörten lymphopenie (40%), Neutropenie (6%), Leukopenie (4%), Anämie (3%) und Thrombozytopenie (2%). Die mittlere Dauer der lymphopenie Betrug 14 Tage (Bereich, 1-588 Tage) und der Neutropenie war 13 Tage (Bereich, 2-116 Tage). Ein einziges auftreten von vorübergehende aplastische Anämie (Reine Aplasie der roten Blutkörperchen) und zwei vorkommen hämolytischer Anämie RITUXAN-Therapie trat während der einarmigen Studien auf.

In Studien zur Monotherapie trat bei 70% bis 80% der Patienten mit NHL eine RITUXAN-induzierte B-Zell-depletion auf. Bei 14% dieser Patienten traten verminderte IgM-und IgG-Serumspiegel auf.

In CLL-Studien war die Häufigkeit von verlängerter Neutropenie und spät einsetzender Neutropenie höher in Patienten, die mit R-FC behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die mit FC behandelt wurden. Verlängerte Neutropenie ist definiert als Neutropenie Grad 3-4, die sich zwischen 24 und 42 Tagen nach der letzten studiendosis nicht aufgelöst hat Behandlung. Spät einsetzende Neutropenie ist definiert als Neutropenie Grad 3-4, die mindestens 42 Tage danach beginnt die Letzte behandlungsdosis.

Bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL Betrug die Häufigkeit einer verlängerten Neutropenie 8, 5% bei Patienten, die R-FC (n=402) erhielten, und 5, 8% bei Patienten, die FC erhielten (n=398). Bei Patienten, die keine verlängerte Neutropenie hatten, Betrug die Häufigkeit einer spät einsetzenden Neutropenie 14, 8% von 209 Patienten, die R-FC erhielten, und 4, 3% von 230 Patienten, die FC erhielten.

Bei Patienten mit zuvor behandelter CLL Betrug die Häufigkeit einer verlängerten Neutropenie 24, 8% bei Patienten, die R-FC erhielten (n=274), und 19, 1% bei Patienten, die FC erhielten (n=274). Bei Patienten ohne verlängerte Neutropenie Betrug die Häufigkeit einer spät einsetzenden Neutropenie 38, 7% bei 160 Patienten, die R-FC erhielten, und 13, 6% bei 147 Patienten, die FC erhielten.

Rezidiviertes oder Refraktäres, Minderwertiges NHL

Nebenwirkungen in Tabelle 1 traten bei 356 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, minderwertigem oder follikulärem, CD20-positivem B-Zell-NHL auf, die in einarmigen Studien mit RITUXAN behandelt wurden, das als einzelnes Mittel verabreicht wurde. Die meisten Patienten erhielten RITUXAN 375 mg/m₂ wöchentlich für 4 Dosen.max.
_B Nebenwirkungen nach Schweregrad nach NCI-CTC-Kriterien.

In diesen einarmigen RITUXAN-Studien trat bronchiolitis obliterans während und bis zu 6 Monate nach der RITUXAN-infusion auf.

Bisher Unbehandelt, Minderwertig Oder Follikulär, NHL

In Studie 4 Wiesen Patienten im r-CVP-arm eine höhere Inzidenz von infusionstoxizität und Neutropenie auf als Patienten im CVP-arm. Die folgenden unerwünschten Reaktionen traten häufiger auf (≥5%) in Patienten, die R-CVP gegenüber CVP allein: Hautausschlag (17% vs. 5%), Husten (15% vs. 6%), Schwindel (14% vs. 3%), rigor (10% vs. 2%), pruritus (10% vs. 1%), Neutropenie (8% vs. 3%) und Engegefühl in der Brust (7% vs. 1%)..

In Studie 5 beschränkte sich die detaillierte Erfassung der Sicherheitsdaten auf schwerwiegende Nebenwirkungen, Infektionen des Grades & ge; 2 und Nebenwirkungen des Grades ≥ 3. Bei Patienten, die RITUXAN als einzelwirksame Erhaltungstherapie nach RITUXAN plus Chemotherapie erhielten, wurden Infektionen im Vergleich zum beobachtungsarm häufiger berichtet (37% vs. 22%). Nebenwirkungen des Grades 3-4, die bei einer höheren Inzidenz (≥ 2%) in der RITUXAN-Gruppe auftraten, waren Infektionen (4% vs. 1%) und Neutropenie (4% vs. <1%).

In Studie 6 wurden die folgenden Nebenwirkungen häufiger (≥ 5%) bei Patienten berichtet, die RITUXAN nach CVP erhielten, im Vergleich zu Patienten, die keine weitere Therapie erhielten: Müdigkeit (39% vs. 14%), Anämie (35% vs. 20%), periphere sensorische Neuropathie (30% vs. 18%), Infektionen (19%). 9%), pulmonale Toxizität (18% vs. 10%), hepato-biliäre-Toxizität (17% vs. 7%), Hautausschlag und/oder pruritus (17% vs. 5%), Arthralgie (12%). 3%) und Gewichtszunahme (11% vs. 4%). Neutropenie war die einzige unerwünschte Reaktion des Grades 3 oder 4, die häufiger auftrat (≥2%) im RITUXAN-arm im Vergleich zu denen, die keine weitere Therapie erhielten (4% vs. 1%)..

DLBCL

In Studien 7 und 8, , die folgenden Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, wurden häufiger berichtet (≥5%) bei Patienten im Alter von ≥60 Jahren, die R-CHOP erhielten, im Vergleich zu CHOP allein: Pyrexie (56% vs. 46%), Lungenerkrankung (31% vs. 24%), Herzerkrankung (29% vs. 21%), und Schüttelfrost (13% vs. 4%). Die detaillierte Erhebung von Sicherheitsdaten in diesen Studien beschränkte sich in Erster Linie auf Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4 sowie schwerwiegende Nebenwirkungen.

In Studie 8 ergab eine überprüfung der herztoxizität, dass supraventrikuläre Arrhythmien oder Tachykardie den größten Teil des Unterschieds bei Herzerkrankungen ausmachten (4, 5% für R-CHOP gegenüber 1, 0% für CHOP).

Die folgenden Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 traten bei Patienten im r-CHOP-arm häufiger auf als bei Patienten im CHOP-arm: Thrombozytopenie (9% vs. 7%) und Lungenerkrankung (6% vs. 3%). Andere Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4, die häufiger bei Patienten auftraten, die R-CHOP erhielten, waren Virusinfektionen (Studie 8), Neutropenie (Studien 8 und 9) und Anämie (Studie 9).

CLL

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber RITUXAN in Kombination mit fludarabin und Cyclophosphamid bei 676 Patienten mit CLL in Studie 11 oder Studie 12 wider. Die Altersgruppe Betrug 30-83 Jahre und 71% waren Männer. Die detaillierte Sammlung von Sicherheitsdaten in Studie 11 beschränkte sich auf Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4 sowie schwerwiegende Nebenwirkungen.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen wurden durch eines der folgenden unerwünschten Ereignisse definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der infusion auftraten: übelkeit, Pyrexie, Schüttelfrost, Hypotonie, Erbrechen und Dyspnoe.

In Studie 11 traten bei mit R-FC behandelten Patienten im Vergleich zu mit FC behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4 häufiger auf: infusionsreaktionen (9% im r-FC-arm), Neutropenie (30% vs. 19%), fieberhafte Neutropenie (9% vs. 6%), Leukopenie (23% vs. 12%) und Panzytopenie (3% vs. 1%).

In Studie 12 traten bei mit R-FC behandelten Patienten im Vergleich zu mit FC behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 häufiger auf: infusionsreaktionen (7% im r-FC-arm), Neutropenie (49% vs. 44%), fieberhafte Neutropenie (15% vs. 12%), Thrombozytopenie (11% vs. 9%), Hypotonie (2% vs. 0%) und hepatitis B (2% vs.<1%). Neunundfünfzig Prozent der mit R-FC behandelten Patienten erlebten eine infusionsreaktion jeglicher schwere.

Klinische Studien Erfahrung Bei Rheumatoider Arthritis

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die unten dargestellten Daten spiegeln die Erfahrung bei 2578 mit RITUXAN behandelten RA-Patienten in kontrollierten und Langzeitstudien mit einer gesamtexposition von 5014 patientenjahren wider.

Unter allen exponierten Patienten umfassen Nebenwirkungen, die bei mehr als 10% der Patienten berichtet wurden, infusionsbedingte Reaktionen, Infektionen der oberen Atemwege, nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen und bronchitis.

In placebokontrollierten Studien erhielten die Patienten während eines Zeitraums von 24 Wochen 2 x 500 mg oder 2 x 1000 mg intravenöse RITUXAN-oder placebo-Infusionen in Kombination mit Methotrexat. Aus diesen Studien wurden 938 mit RITUXAN (2 x 1000 mg) oder placebo behandelte Patienten zusammengefasst (siehe Tabelle 2). Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten berichtet wurden, waren Bluthochdruck, übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege, Arthralgie, Pyrexie und pruritus (siehe Tabelle 2). Die raten und Arten von Nebenwirkungen bei Patienten, die RITUXAN 2 x 500 mg erhielten, waren ähnlich denen bei Patienten, die RITUXAN 2 x 1000 mg erhielten.max.
**Kodiert mit MedDRA.

Infusionsreaktionen

In den mit RITUXAN RA gepoolten placebokontrollierten Studien wurden 32% der mit RITUXAN behandelten Patienten behandelt während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten infusion trat eine unerwünschte Reaktion auf, verglichen mit 23% der mit placebo behandelten Patienten, die Ihre erste infusion. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen während der 24-Stunden-Periode nach der zweiten infusion sank RITUXAN oder placebo auf 11% und 13%, bzw.. Akute infusionsbedingte Reaktionen (manifestiert durch Fieber, Schüttelfrost, strenge, pruritus, Urtikaria / Hautausschlag, Angioödem, niesen, rachenreizung, Husten und / oder Bronchospasmus, mit oder ohne assoziierte Hypotonie oder Hypertonie) wurden bei 27% der mit RITUXAN behandelten Patienten festgestellt nach Ihrer ersten infusion erhielten 19% der mit placebo behandelten Patienten Ihre erste placebo-infusion. Die Häufigkeit dieser akuten infusionsreaktionen nach der zweiten infusion von RITUXAN oder placebo sank auf 9% bzw.. Schwere akute infusionsreaktionen wurden erlebt von <1% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen. Akute infusionsreaktionen erforderlich dosisänderung (stoppen, verlangsamen oder unterbrechen der infusion) bei 10% und 2% der Patienten Erhalt von rituximab bzw. placebo nach dem ersten Kurs. Der Anteil der Patienten das erleben akuter infusionsreaktionen nahm mit nachfolgenden Kursen von RITUXAN ab. Der die Verabreichung von intravenösen Glukokortikoiden vor RITUXAN-Infusionen reduzierte die Inzidenz und schwere solcher Reaktionen gab es jedoch keinen klaren nutzen aus der Verabreichung von oral Glukokortikoide zur Vorbeugung akuter infusionsreaktionen. Patienten in klinischen Studien erhielten vor RITUXAN-Infusionen auch Antihistaminika und paracetamol.

Infektionen

In den gepoolten, placebokontrollierten Studien erlebten 39% der Patienten in der RITUXAN-Gruppe eine Infektion jeglicher Art im Vergleich zu 34% der Patienten in der Placebogruppe. Die häufigsten Infektionen waren nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, bronchitis und sinusitis.

Die Inzidenz schwerer Infektionen Betrug 2% bei den mit RITUXAN behandelten Patienten und 1% in der placebo-Gruppe.

In der Erfahrung mit RITUXAN bei 2578 RA-Patienten Betrug die rate schwerer Infektionen 4.31 pro 100 patientenjahre. Die häufigsten schweren Infektionen ( ≥ 0.5%) waren Lungenentzündung oder Infektionen der unteren Atemwege, cellulitis und Harnwegsinfektionen. Tödliche schwere Infektionen wie Lungenentzündung, sepsis und Kolitis. Die raten schwerer Infektionen blieben bei Patienten, die nachfolgende Kurse erhielten, stabil. Bei 185 mit RITUXAN behandelten RA-Patienten mit aktiver Erkrankung schien die anschließende Behandlung mit einem biologischen DMARD, von dem die meisten TNF-Antagonisten waren, die rate einer schweren Infektion nicht zu erhöhen. Dreizehn schwere Infektionen wurden bei 186 beobachtet.1 patientenjahre (6.99 pro 100 patientenjahre) vor der Exposition und 10 wurden in 182.3 patientenjahre (5.49 pro 100 patientenjahre) nach Exposition.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In den gepoolten, placebokontrollierten Studien Betrug der Anteil der Patienten mit schweren kardiovaskulären Reaktionen 1, 7% bzw. Drei kardiovaskuläre Todesfälle traten während der doppelblindphase der RA-Studien auf, einschließlich aller rituximab-Therapien (3/769=0, 4%) im Vergleich zu keinem in der placebo-Behandlungsgruppe (0/389).

In der Erfahrung mit RITUXAN bei 2578 RA-Patienten war die rate schwerer herzreaktionen 1,93 pro 100 patientenjahre. Die rate des Myokardinfarkts (MI) Betrug 0, 56 pro 100 patientenjahre (28 Ereignisse bei 26 Patienten), was mit den MI-raten in der Allgemeinen RA-population übereinstimmt. Diese raten stiegen nicht über drei Kurse von RITUXAN.

Da Patienten mit RA im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben, sollten Patienten mit RA während der gesamten infusion überwacht und RITUXAN im Falle eines schweren oder lebensbedrohlichen kardialen Ereignisses abgesetzt werden.

Hypophosphatämie und Hyperurikämie

In den gepoolten, placebokontrollierten Studien, neu auftretende hypophosphatämie (< 2,0 mg / dl) wurde bei 12% (67/540) der Patienten unter RITUXAN gegenüber 10% (39/398) der Patienten unter placebo beobachtet. Hypophosphatämie war häufiger bei Patienten, die Kortikosteroide erhielten. Neu auftretende Hyperurikämie (>10 mg / dl) wurde bei 1,5% (8/540) der Patienten unter RITUXAN gegenüber 0,3% (1/398) der Patienten unter placebo beobachtet.

In der Erfahrung mit RITUXAN bei RA-Patienten wurde eine neu auftretende hypophosphatämie bei 21% (528/2570) der Patienten und eine neu auftretende Hyperurikämie bei 2% (56/2570) der Patienten beobachtet. Der Großteil der beobachteten hypophosphatämie trat zum Zeitpunkt der Infusionen auf und war vorübergehend.

Retreatment Bei Patienten mit RA

In der Erfahrung mit RITUXAN bei RA-Patienten wurden 2578 Patienten RITUXAN ausgesetzt und erhielten in klinischen RA-Studien bis zu 10 rituxan-Kurse, wobei 1890, 1043 und 425 Patienten mindestens zwei, drei bzw. vier Kurse erhielten. Die meisten Patienten, die zusätzliche Kurse erhielten, Taten dies 24 Wochen oder länger nach dem vorherigen Kurs und keiner wurde früher als 16 Wochen zurückgezogen. Die raten und Arten von Nebenwirkungen, die für nachfolgende Kurse von RITUXAN berichtet wurden, ähnelten den raten und Typen, die für einen einzelnen Kurs von RITUXAN beobachtet wurden.

In der RA-Studie 2, in der alle Patienten anfänglich RITUXAN erhielten, war das Sicherheitsprofil von Patienten, die mit RITUXAN zurückgezogen wurden, denen ähnlich, die mit placebo zurückgezogen wurden.

klinische Studien Erfahrung in Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatose) Und Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die unten dargestellten Daten spiegeln die Erfahrungen bei 197 Patienten wider, die mit GPA und MPA behandelt wurden RITUXAN oder Cyclophosphamid in einer einzigen kontrollierten Studie, die in zwei Phasen durchgeführt wurde: eine randomisierte 6-monatige, doppelblinde, doppelblinde, aktiv kontrollierte remissionsinduktionsphase und eine zusätzliche 12-monatige remissionserhaltungsphase. In der 6-monatigen remissionsinduktionsphase wurden 197 Patienten mit GPA und MPA randomisiert, um entweder RITUXAN 375 mg/ m₂ einmal wöchentlich für 4 Wochen plus Glukokortikoide oder orales Cyclophosphamid zu erhalten 2 mg / kg täglich (angepasst an Nierenfunktion, Anzahl der weißen Blutkörperchen und andere Faktoren) plus Glukokortikoide, um eine remission zu induzieren. Sobald eine remission erreicht war oder am Ende der 6-monatigen remissionsinduktionsphase, erhielt die cyclophosphamidgruppe Azathioprin, um die remission aufrechtzuerhalten. Die RITUXAN-Gruppe erhielt keine zusätzliche Therapie zur Aufrechterhaltung der remission. Die primäre Analyse erfolgte am Ende der 6-monatigen remissionsinduktionsphase, und die Sicherheitsergebnisse für diesen Zeitraum sind nachstehend beschrieben.

Nebenwirkungen, die unten in Tabelle 3 dargestellt wurden, waren Nebenwirkungen, die mit einer rate von mehr als oder gleich 10% in der RITUXAN-Gruppe auftraten. Diese Tabelle spiegelt die Erfahrungen mit 99 GPA-und MPA-Patienten wider, die mit RITUXAN behandelt wurden, mit insgesamt 47.6 patientenjahre Beobachtung und 98 GPA-und MPA-Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, mit insgesamt 47.0 Patienten - Jahre der Beobachtung. Die Infektion war die häufigste Kategorie der gemeldeten unerwünschten Ereignisse (47-62%) und wird im folgenden diskutiert.max.

Infusionsreaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen in der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie wurden als nachteilig definiert Ereignis, das innerhalb von 24 Stunden nach einer infusion Auftritt und als infusionsbezogen gilt durch Ermittler. Unter den 99 mit RITUXAN behandelten Patienten erlebten 12% mindestens einen infusionsbedingte Reaktion, verglichen mit 11% der 98 Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe. Infusionsbedingte Reaktionen beinhalteten zytokinfreisetzungssyndrom, Spülung, rachenreizung und tremor. In der RITUXAN-Gruppe war der Anteil der Patienten, bei denen eine infusionsbedingte Reaktion auftrat, 12%, 5%, 4% und 1% nach der ersten, zweiten, Dritten und vierten Infusion. Patient wurden vor jeder RITUXAN-infusion mit Antihistaminika und paracetamol vorbehandelt und waren auf oralen Kortikosteroiden im hintergrund, die eine infusionsreaktion gemildert oder maskiert haben können; es gibt jedoch Unzureichende Beweise, um festzustellen, ob die Prämedikation die Häufigkeit verringert oder schwere der infusionsreaktionen.

Infektionen

In der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie 62% (61/99) der Patienten in der RITUXAN-Gruppe erlebte eine Infektion jeglicher Art im Vergleich zu 47% (46/98) Patienten im Cyclophosphamid Gruppe nach Monat 6. Die häufigsten Infektionen in der RITUXAN-Gruppe waren die oberen Atemwege Infektionen der Atemwege, Harnwegsinfektionen und herpes zoster.

Die Inzidenz schwerer Infektionen Betrug 11% bei den mit RITUXAN behandelten Patienten und 10% bei den Cyclophosphamid behandelte Patienten mit raten von etwa 25 und 28 pro 100 patientenjahre, jeweils. Die häufigste schwere Infektion war eine Lungenentzündung.

Hypogammaglobulinämie

Hypogammaglobulinämie (IgA, IgG oder IgM unter der unteren normalgrenze) wurde beobachtet in Patienten mit GPA und MPA mit RITUXAN behandelt. Nach 6 Monaten in der RITUXAN-Gruppe, 27%, 58% und 51% der Patienten mit normalen immunglobulinspiegeln zu Studienbeginn hatten niedrige IgA, IgG und IgM-Spiegel im Vergleich zu 25%, 50% und 46% in der Cyclophosphamid-Gruppe.

Retreatment bei Patienten mit GPA Und MPA

In der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie wurden nachfolgende rituxan-Kurse zugelassen für Patienten mit einem Rückfall der Krankheit. Die begrenzten Daten schließen Rückschlüsse auf die Sicherheit der nachfolgenden Kurse von RITUXAN mit GPA und MPA.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Erkennung von die Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich, die beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem assay kann sein beeinflusst durch verschiedene Faktoren, einschließlich assay-Methodik, Probenhandling, timing der Probe Sammlung, begleitmedikamente und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen RITUXAN IN den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder zu anderen Produkten kann irreführend sein.

Unter Verwendung eines ELISA-Assays wurde ein anti-rituximab-Antikörper bei 4 von 356 (1,1%) Patienten mit Low-grade oder follikuläre NHL erhalten single-agent RITUXAN. Drei der vier Patienten hatten eine Objektive klinische Reaktion.

Insgesamt 273/2578 (11%) Patienten mit RA wurden zu jeder Zeit positiv auf Anti-rituximab-Antikörper getestet Zeit nach Erhalt von RITUXAN. Anti-rituximab-Antikörper-Positivität war nicht assoziiert mit erhöhte raten von infusionsbedingten Reaktionen oder anderen unerwünschten Ereignissen. Bei weiterer Behandlung wird die Anteile von Patienten mit infusionsreaktionen waren ähnlich zwischen anti-rituximab-Antikörper positiv und negative Patienten, und die meisten Reaktionen waren mild bis mäßig. Vier anti-rituximab-Antikörper positive Patienten hatten schwerwiegende infusionsreaktionen und die zeitliche Beziehung zwischen anti-rituximab Antikörper-Positivität und infusionsreaktion waren variabel.

Insgesamt 23/99 (23%) mit RITUXAN behandelte Patienten mit GPA und MPA wurden positiv auf antirituximab getestet Antikörper um 18 Monate. Die klinische Relevanz der anti-rituximab-Antikörperbildung bei Mit RITUXAN behandelte Patienten sind unklar.

Postmarketing Erfahrung

Bei der Anwendung von RITUXAN nach der Genehmigung wurden folgende Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist dies nicht immer der Fall es ist möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

• Hämatologisch: verlängerte Panzytopenie, markhypoplasie, Grad 3-4 verlängerte oder spät einsetzende Neutropenie, hyperviskositätssyndrom bei Waldenstrom’s makroglobulinämie, verlängerte hypogammaglobulinämie.
• Herz: tödliche Herzinsuffizienz.
• Immun - / Autoimmunereignisse: uveitis, Optikusneuritis, systemische Vaskulitis, pleuritis, lupus-ähnliches Syndrom, Serumkrankheit, polyartikuläre ar

Risikoübersicht

Basierend auf menschlichen Daten kann RITUXAN nachteilige Entwicklungsergebnisse einschließlich B-Zellen verursachen lymphozytopenie bei Säuglingen, die RITUXAN in utero ausgesetzt sind (siehe Klinische Überlegungen). In der Tier - reproduktionsstudien, intravenöse Verabreichung von rituximab an schwangere cynomolgus-Affen während der Periode der Organogenese verursacht lymphatische B-Zell-Erschöpfung bei den Neugeborenen Nachkommen bei Dosen, die zu 80% der Exposition (basierend auf AUC) derjenigen führen, die nach einer Dosis von 2 erreicht wurden Gramm beim Menschen. Beraten Sie schwangere Frauen über das Risiko für einen Fötus.

Unerwünschte Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikament. Das hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für den angegebenen Populationen sind unbekannt. Die geschätzten hintergrund-Risiko in der US-Bevölkerung der großen Geburtsfehler beträgt 2%-4% und Fehlgeburten 15% -20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Klinische Überlegungen

Fetale/Neonatale Nebenwirkungen

Beobachten Sie Neugeborene und Säuglinge auf Anzeichen einer Infektion und behandeln Sie Sie entsprechend.

Daten

Menschliche Daten

Postmarketing-Daten zeigen, dass Die B-Zell-lymphozytopenie im Allgemeinen weniger als sechs Monate dauert kann bei Säuglingen auftreten, die rituximab in-utero ausgesetzt sind. Rituximab wurde postnatal im serum nachgewiesen von Säuglingen ausgesetzt in-utero.

Tierdaten

Eine embryo-fetale entwicklungstoxizitätsstudie wurde an schwangeren cynomolgus-Affen durchgeführt. Schwangere Tiere erhielten rituximab über den intravenösen Weg während der frühen Schwangerschaft (Organogenese Zeitraum; post-coitum Tage 20 bis 50). Rituximab wurde als ladendosen verabreicht auf postcoitum (PC) Tage 20, 21 und 22, bei 15, 37.5 oder 75 mg / kg / Tag und dann wöchentlich an PC-Tagen 29, 36, 43 und 50, bei 20, 50 oder 100 mg / kg / Woche. Die Dosis von 100 mg / kg / Woche führte zu 80% der Exposition (basierend auf AUC) derjenigen, die nach einer Dosis von 2 Gramm beim Menschen erreicht wurden. Rituximab kreuzt der Affe placenta. Exponierte Nachkommen zeigten keine teratogenen Wirkungen, hatten aber verminderte lymphoide Gewebe-B-Zellen.

Eine nachfolgende Prä-und postnatale reproduktionstoxizitätsstudie an cynomolgus-Affen war abgeschlossen zur Beurteilung der entwicklungseffekte einschließlich der Wiederherstellung von B-Zellen und der Immunfunktion in Säuglinge, die rituximab in utero ausgesetzt sind. Die Tiere wurden mit einer beladungsdosis von 0, 15 oder 75 behandelt mg / kg jeden Tag für 3 Tage, gefolgt von wöchentlicher Dosierung mit 0, 20 oder 100 mg/kg Dosis. Teilmengen von schwangere Frauen wurden vom PC-Tag 20 bis zum postpartalen Tag 78, vom PC-Tag 76 bis zum PC behandelt Tag 134, und vom PC Tag 132 durch Lieferung und postpartalen Tag 28. Unabhängig vom Zeitpunkt der Behandlung wurden verringerte B-Zellen und Immunsuppression bei den Nachkommen von rituximab festgestellt- behandelte schwangere Tiere. Die B-Zellzahlen kehrten auf normale Werte zurück und die immunologische Funktion wurde innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Kennzeichnung:

• Infusionsreaktionen
• Schwere mukokutane Reaktionen
• Hepatitis B Reaktivierung mit fulminanter hepatitis
• Progressive multifokale leukoenzephalopathie
• Tumor-Lyse-Syndrom
• Infektionen
• Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
• nierentoxizität
• Darmverschluss und perforation

klinische Studien Mit Lymphatischen Malignomen

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber RITUXAN bei 2783 Patienten mit Expositionen wider von einer einzigen infusion bis zu 2 Jahren. RITUXAN wurde sowohl in einarmigen als auch in kontrollierten Studien untersucht (n=356 und n=2427). Die Bevölkerung umfasste 1180 Patienten mit niedriggradigem oder follikulärem Lymphom, 927 Patienten mit DLBCL und 676 Patienten mit CLL. Die meisten NHL-Patienten erhielten RITUXAN als eine infusion von 375 mg / m₂ pro infusion, als einzelnes Mittel wöchentlich für bis zu 8 Dosen, in Kombination mit Chemotherapie für bis zu 8 Dosen oder nach Chemotherapie für bis zu 16 Dosen.

CLL-Patienten erhielten RITUXAN 375 mg/m₂ als eine erste infusion gefolgt von 500 mg/m₂, für bis zu 5 Dosen in Kombination mit fludarabin und Cyclophosphamid. Einundsiebzig Prozent der CLL die Patienten erhielten 6 Zyklen und 90% erhielten mindestens 3 Zyklen RITUXAN-basierte Therapie.

Die häufigsten Nebenwirkungen von RITUXAN (Inzidenz ≥25%) beobachtet in klinischen Studien von Patienten mit NHL waren infusionsreaktionen, Fieber, lymphopenie, Schüttelfrost, Infektion und Asthenie.

Die häufigsten Nebenwirkungen von RITUXAN (Inzidenz ≥25%) beobachtet in klinischen Studien von Patienten mit CLL waren: infusionsreaktionen und Neutropenie.

Infusionsreaktionen

Bei der Mehrheit der Patienten mit NHL, infusionsreaktionen bestehend aus Fieber, Schüttelfrost/ strenge, übelkeit, pruritus, Angioödem, Hypotonie, Kopfschmerzen, Bronchospasmus, Urtikaria, Hautausschlag, Erbrechen, Myalgie, Schwindel oder Bluthochdruck traten während der ersten RITUXAN-infusion auf. Infusionsreaktionen typischerweise trat innerhalb von 30 bis 120 Minuten nach Beginn der ersten infusion auf und löste sich mit Verlangsamung oder Unterbrechung der RITUXAN-infusion und mit unterstützender Pflege (Diphenhydramin, paracetamol, und intravenöse Kochsalzlösung). Die Inzidenz von infusionsreaktionen war während der ersten infusion am höchsten (77%) und verringerte sich mit jeder nachfolgenden infusion.. In Patienten mit zuvor unbehandelter follikulärer NHL oder zuvor unbehandelter DLBCL, die dies nicht Taten erleben Sie eine infusionsbedingte Reaktion des Grades 3 oder 4 in Zyklus 1 und erhalten Sie eine 90-minütige infusion von RITUXAN in Zyklus 2, die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen des Grades 3-4 am Tag oder am Tag nach der infusion war 1.1% (95%) [0.3%, 2.8%]). Für Zyklen 2-8, die Inzidenz von Grad 3-4 infusionsreaktionen am Tag oder Tag nach der 90-minütigen infusion, war 2.8% (95%) [1.3%, 5.0%])..

Infektionen

Schwere Infektionen (NCI CTCAE Grad 3 oder 4), einschließlich sepsis, traten bei weniger als 5% der Patienten mit NHL in den einarmigen Studien. Die gesamtinzidenz von Infektionen Betrug 31% (bakteriell 19%, viral 10%, unbekannt 6% und Pilz 1%)..

In randomisierten, kontrollierten Studien, in denen RITUXAN nach Chemotherapie verabreicht wurde für die Behandlung von follikulärem oder minderwertigem NHL war die Infektionsrate bei Patienten höher wer hat RITUXAN erhalten? Bei diffusen großen B-Zell-Lymphom-Patienten traten mehr Virusinfektionen auf Häufig bei denen, die RITUXAN erhielten.

Zytopenie und Hypogammaglobulinämie

Bei Patienten mit NHL, die eine rituximab-Monotherapie erhielten, waren NCI-CTC-Zytopenie Grad 3 und 4 berichtet bei 48% der Patienten. Dazu gehörten lymphopenie (40%), Neutropenie (6%), Leukopenie (4%), Anämie (3%) und Thrombozytopenie (2%). Die mittlere Dauer der lymphopenie Betrug 14 Tage (Bereich, 1-588 Tage) und der Neutropenie war 13 Tage (Bereich, 2-116 Tage). Ein einziges auftreten von vorübergehende aplastische Anämie (Reine Aplasie der roten Blutkörperchen) und zwei vorkommen hämolytischer Anämie RITUXAN-Therapie trat während der einarmigen Studien auf.

In Studien zur Monotherapie trat bei 70% bis 80% der Patienten mit NHL eine RITUXAN-induzierte B-Zell-depletion auf. Bei 14% dieser Patienten traten verminderte IgM-und IgG-Serumspiegel auf.

In CLL-Studien war die Häufigkeit von verlängerter Neutropenie und spät einsetzender Neutropenie höher in Patienten, die mit R-FC behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die mit FC behandelt wurden. Verlängerte Neutropenie ist definiert als Neutropenie Grad 3-4, die sich zwischen 24 und 42 Tagen nach der letzten studiendosis nicht aufgelöst hat Behandlung. Spät einsetzende Neutropenie ist definiert als Neutropenie Grad 3-4, die mindestens 42 Tage danach beginnt die Letzte behandlungsdosis.

Bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL Betrug die Häufigkeit einer verlängerten Neutropenie 8, 5% bei Patienten, die R-FC (n=402) erhielten, und 5, 8% bei Patienten, die FC erhielten (n=398). Bei Patienten, die keine verlängerte Neutropenie hatten, Betrug die Häufigkeit einer spät einsetzenden Neutropenie 14, 8% von 209 Patienten, die R-FC erhielten, und 4, 3% von 230 Patienten, die FC erhielten.

Bei Patienten mit zuvor behandelter CLL Betrug die Häufigkeit einer verlängerten Neutropenie 24, 8% bei Patienten, die R-FC erhielten (n=274), und 19, 1% bei Patienten, die FC erhielten (n=274). Bei Patienten ohne verlängerte Neutropenie Betrug die Häufigkeit einer spät einsetzenden Neutropenie 38, 7% bei 160 Patienten, die R-FC erhielten, und 13, 6% bei 147 Patienten, die FC erhielten.

Rezidiviertes oder Refraktäres, Minderwertiges NHL

Nebenwirkungen in Tabelle 1 traten bei 356 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, minderwertigem oder follikulärem, CD20-positivem B-Zell-NHL auf, die in einarmigen Studien mit RITUXAN behandelt wurden, das als einzelnes Mittel verabreicht wurde. Die meisten Patienten erhielten RITUXAN 375 mg/m₂ wöchentlich für 4 Dosen.max.
_B Nebenwirkungen nach Schweregrad nach NCI-CTC-Kriterien.

In diesen einarmigen RITUXAN-Studien trat bronchiolitis obliterans während und bis zu 6 Monate nach der RITUXAN-infusion auf.

Bisher Unbehandelt, Minderwertig Oder Follikulär, NHL

In Studie 4 Wiesen Patienten im r-CVP-arm eine höhere Inzidenz von infusionstoxizität und Neutropenie auf als Patienten im CVP-arm. Die folgenden unerwünschten Reaktionen traten häufiger auf (≥5%) in Patienten, die R-CVP gegenüber CVP allein: Hautausschlag (17% vs. 5%), Husten (15% vs. 6%), Schwindel (14% vs. 3%), rigor (10% vs. 2%), pruritus (10% vs. 1%), Neutropenie (8% vs. 3%) und Engegefühl in der Brust (7% vs. 1%)..

In Studie 5 beschränkte sich die detaillierte Erfassung der Sicherheitsdaten auf schwerwiegende Nebenwirkungen, Infektionen des Grades & ge; 2 und Nebenwirkungen des Grades ≥ 3. Bei Patienten, die RITUXAN als einzelwirksame Erhaltungstherapie nach RITUXAN plus Chemotherapie erhielten, wurden Infektionen im Vergleich zum beobachtungsarm häufiger berichtet (37% vs. 22%). Nebenwirkungen des Grades 3-4, die bei einer höheren Inzidenz (≥ 2%) in der RITUXAN-Gruppe auftraten, waren Infektionen (4% vs. 1%) und Neutropenie (4% vs. <1%).

In Studie 6 wurden die folgenden Nebenwirkungen häufiger (≥ 5%) bei Patienten berichtet, die RITUXAN nach CVP erhielten, im Vergleich zu Patienten, die keine weitere Therapie erhielten: Müdigkeit (39% vs. 14%), Anämie (35% vs. 20%), periphere sensorische Neuropathie (30% vs. 18%), Infektionen (19%). 9%), pulmonale Toxizität (18% vs. 10%), hepato-biliäre-Toxizität (17% vs. 7%), Hautausschlag und/oder pruritus (17% vs. 5%), Arthralgie (12%). 3%) und Gewichtszunahme (11% vs. 4%). Neutropenie war die einzige unerwünschte Reaktion des Grades 3 oder 4, die häufiger auftrat (≥2%) im RITUXAN-arm im Vergleich zu denen, die keine weitere Therapie erhielten (4% vs. 1%)..

DLBCL

In Studien 7 und 8, , die folgenden Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, wurden häufiger berichtet (≥5%) bei Patienten im Alter von ≥60 Jahren, die R-CHOP erhielten, im Vergleich zu CHOP allein: Pyrexie (56% vs. 46%), Lungenerkrankung (31% vs. 24%), Herzerkrankung (29% vs. 21%), und Schüttelfrost (13% vs. 4%). Die detaillierte Erhebung von Sicherheitsdaten in diesen Studien beschränkte sich in Erster Linie auf Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4 sowie schwerwiegende Nebenwirkungen.

In Studie 8 ergab eine überprüfung der herztoxizität, dass supraventrikuläre Arrhythmien oder Tachykardie den größten Teil des Unterschieds bei Herzerkrankungen ausmachten (4, 5% für R-CHOP gegenüber 1, 0% für CHOP).

Die folgenden Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 traten bei Patienten im r-CHOP-arm häufiger auf als bei Patienten im CHOP-arm: Thrombozytopenie (9% vs. 7%) und Lungenerkrankung (6% vs. 3%). Andere Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4, die häufiger bei Patienten auftraten, die R-CHOP erhielten, waren Virusinfektionen (Studie 8), Neutropenie (Studien 8 und 9) und Anämie (Studie 9).

CLL

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber RITUXAN in Kombination mit fludarabin und Cyclophosphamid bei 676 Patienten mit CLL in Studie 11 oder Studie 12 wider. Die Altersgruppe Betrug 30-83 Jahre und 71% waren Männer. Die detaillierte Sammlung von Sicherheitsdaten in Studie 11 beschränkte sich auf Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4 sowie schwerwiegende Nebenwirkungen.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen wurden durch eines der folgenden unerwünschten Ereignisse definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der infusion auftraten: übelkeit, Pyrexie, Schüttelfrost, Hypotonie, Erbrechen und Dyspnoe.

In Studie 11 traten bei mit R-FC behandelten Patienten im Vergleich zu mit FC behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4 häufiger auf: infusionsreaktionen (9% im r-FC-arm), Neutropenie (30% vs. 19%), fieberhafte Neutropenie (9% vs. 6%), Leukopenie (23% vs. 12%) und Panzytopenie (3% vs. 1%).

In Studie 12 traten bei mit R-FC behandelten Patienten im Vergleich zu mit FC behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 häufiger auf: infusionsreaktionen (7% im r-FC-arm), Neutropenie (49% vs. 44%), fieberhafte Neutropenie (15% vs. 12%), Thrombozytopenie (11% vs. 9%), Hypotonie (2% vs. 0%) und hepatitis B (2% vs.<1%). Neunundfünfzig Prozent der mit R-FC behandelten Patienten erlebten eine infusionsreaktion jeglicher schwere.

Klinische Studien Erfahrung Bei Rheumatoider Arthritis

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die unten dargestellten Daten spiegeln die Erfahrung bei 2578 mit RITUXAN behandelten RA-Patienten in kontrollierten und Langzeitstudien mit einer gesamtexposition von 5014 patientenjahren wider.

Unter allen exponierten Patienten umfassen Nebenwirkungen, die bei mehr als 10% der Patienten berichtet wurden, infusionsbedingte Reaktionen, Infektionen der oberen Atemwege, nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen und bronchitis.

In placebokontrollierten Studien erhielten die Patienten während eines Zeitraums von 24 Wochen 2 x 500 mg oder 2 x 1000 mg intravenöse RITUXAN-oder placebo-Infusionen in Kombination mit Methotrexat. Aus diesen Studien wurden 938 mit RITUXAN (2 x 1000 mg) oder placebo behandelte Patienten zusammengefasst (siehe Tabelle 2). Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten berichtet wurden, waren Bluthochdruck, übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege, Arthralgie, Pyrexie und pruritus (siehe Tabelle 2). Die raten und Arten von Nebenwirkungen bei Patienten, die RITUXAN 2 x 500 mg erhielten, waren ähnlich denen bei Patienten, die RITUXAN 2 x 1000 mg erhielten.max.
**Kodiert mit MedDRA.

Infusionsreaktionen

In den mit RITUXAN RA gepoolten placebokontrollierten Studien wurden 32% der mit RITUXAN behandelten Patienten behandelt während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten infusion trat eine unerwünschte Reaktion auf, verglichen mit 23% der mit placebo behandelten Patienten, die Ihre erste infusion. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen während der 24-Stunden-Periode nach der zweiten infusion sank RITUXAN oder placebo auf 11% und 13%, bzw.. Akute infusionsbedingte Reaktionen (manifestiert durch Fieber, Schüttelfrost, strenge, pruritus, Urtikaria / Hautausschlag, Angioödem, niesen, rachenreizung, Husten und / oder Bronchospasmus, mit oder ohne assoziierte Hypotonie oder Hypertonie) wurden bei 27% der mit RITUXAN behandelten Patienten festgestellt nach Ihrer ersten infusion erhielten 19% der mit placebo behandelten Patienten Ihre erste placebo-infusion. Die Häufigkeit dieser akuten infusionsreaktionen nach der zweiten infusion von RITUXAN oder placebo sank auf 9% bzw.. Schwere akute infusionsreaktionen wurden erlebt von <1% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen. Akute infusionsreaktionen erforderlich dosisänderung (stoppen, verlangsamen oder unterbrechen der infusion) bei 10% und 2% der Patienten Erhalt von rituximab bzw. placebo nach dem ersten Kurs. Der Anteil der Patienten das erleben akuter infusionsreaktionen nahm mit nachfolgenden Kursen von RITUXAN ab. Der die Verabreichung von intravenösen Glukokortikoiden vor RITUXAN-Infusionen reduzierte die Inzidenz und schwere solcher Reaktionen gab es jedoch keinen klaren nutzen aus der Verabreichung von oral Glukokortikoide zur Vorbeugung akuter infusionsreaktionen. Patienten in klinischen Studien erhielten vor RITUXAN-Infusionen auch Antihistaminika und paracetamol.

Infektionen

In den gepoolten, placebokontrollierten Studien erlebten 39% der Patienten in der RITUXAN-Gruppe eine Infektion jeglicher Art im Vergleich zu 34% der Patienten in der Placebogruppe. Die häufigsten Infektionen waren nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, bronchitis und sinusitis.

Die Inzidenz schwerer Infektionen Betrug 2% bei den mit RITUXAN behandelten Patienten und 1% in der placebo-Gruppe.

In der Erfahrung mit RITUXAN bei 2578 RA-Patienten Betrug die rate schwerer Infektionen 4.31 pro 100 patientenjahre. Die häufigsten schweren Infektionen ( ≥ 0.5%) waren Lungenentzündung oder Infektionen der unteren Atemwege, cellulitis und Harnwegsinfektionen. Tödliche schwere Infektionen wie Lungenentzündung, sepsis und Kolitis. Die raten schwerer Infektionen blieben bei Patienten, die nachfolgende Kurse erhielten, stabil. Bei 185 mit RITUXAN behandelten RA-Patienten mit aktiver Erkrankung schien die anschließende Behandlung mit einem biologischen DMARD, von dem die meisten TNF-Antagonisten waren, die rate einer schweren Infektion nicht zu erhöhen. Dreizehn schwere Infektionen wurden bei 186 beobachtet.1 patientenjahre (6.99 pro 100 patientenjahre) vor der Exposition und 10 wurden in 182.3 patientenjahre (5.49 pro 100 patientenjahre) nach Exposition.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In den gepoolten, placebokontrollierten Studien Betrug der Anteil der Patienten mit schweren kardiovaskulären Reaktionen 1, 7% bzw. Drei kardiovaskuläre Todesfälle traten während der doppelblindphase der RA-Studien auf, einschließlich aller rituximab-Therapien (3/769=0, 4%) im Vergleich zu keinem in der placebo-Behandlungsgruppe (0/389).

In der Erfahrung mit RITUXAN bei 2578 RA-Patienten war die rate schwerer herzreaktionen 1,93 pro 100 patientenjahre. Die rate des Myokardinfarkts (MI) Betrug 0, 56 pro 100 patientenjahre (28 Ereignisse bei 26 Patienten), was mit den MI-raten in der Allgemeinen RA-population übereinstimmt. Diese raten stiegen nicht über drei Kurse von RITUXAN.

Da Patienten mit RA im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben, sollten Patienten mit RA während der gesamten infusion überwacht und RITUXAN im Falle eines schweren oder lebensbedrohlichen kardialen Ereignisses abgesetzt werden.

Hypophosphatämie und Hyperurikämie

In den gepoolten, placebokontrollierten Studien, neu auftretende hypophosphatämie (< 2,0 mg / dl) wurde bei 12% (67/540) der Patienten unter RITUXAN gegenüber 10% (39/398) der Patienten unter placebo beobachtet. Hypophosphatämie war häufiger bei Patienten, die Kortikosteroide erhielten. Neu auftretende Hyperurikämie (>10 mg / dl) wurde bei 1,5% (8/540) der Patienten unter RITUXAN gegenüber 0,3% (1/398) der Patienten unter placebo beobachtet.

In der Erfahrung mit RITUXAN bei RA-Patienten wurde eine neu auftretende hypophosphatämie bei 21% (528/2570) der Patienten und eine neu auftretende Hyperurikämie bei 2% (56/2570) der Patienten beobachtet. Der Großteil der beobachteten hypophosphatämie trat zum Zeitpunkt der Infusionen auf und war vorübergehend.

Retreatment Bei Patienten mit RA

In der Erfahrung mit RITUXAN bei RA-Patienten wurden 2578 Patienten RITUXAN ausgesetzt und erhielten in klinischen RA-Studien bis zu 10 rituxan-Kurse, wobei 1890, 1043 und 425 Patienten mindestens zwei, drei bzw. vier Kurse erhielten. Die meisten Patienten, die zusätzliche Kurse erhielten, Taten dies 24 Wochen oder länger nach dem vorherigen Kurs und keiner wurde früher als 16 Wochen zurückgezogen. Die raten und Arten von Nebenwirkungen, die für nachfolgende Kurse von RITUXAN berichtet wurden, ähnelten den raten und Typen, die für einen einzelnen Kurs von RITUXAN beobachtet wurden.

In der RA-Studie 2, in der alle Patienten anfänglich RITUXAN erhielten, war das Sicherheitsprofil von Patienten, die mit RITUXAN zurückgezogen wurden, denen ähnlich, die mit placebo zurückgezogen wurden.

klinische Studien Erfahrung in Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatose) Und Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die unten dargestellten Daten spiegeln die Erfahrungen bei 197 Patienten wider, die mit GPA und MPA behandelt wurden RITUXAN oder Cyclophosphamid in einer einzigen kontrollierten Studie, die in zwei Phasen durchgeführt wurde: eine randomisierte 6-monatige, doppelblinde, doppelblinde, aktiv kontrollierte remissionsinduktionsphase und eine zusätzliche 12-monatige remissionserhaltungsphase. In der 6-monatigen remissionsinduktionsphase wurden 197 Patienten mit GPA und MPA randomisiert, um entweder RITUXAN 375 mg/ m₂ einmal wöchentlich für 4 Wochen plus Glukokortikoide oder orales Cyclophosphamid zu erhalten 2 mg / kg täglich (angepasst an Nierenfunktion, Anzahl der weißen Blutkörperchen und andere Faktoren) plus Glukokortikoide, um eine remission zu induzieren. Sobald eine remission erreicht war oder am Ende der 6-monatigen remissionsinduktionsphase, erhielt die cyclophosphamidgruppe Azathioprin, um die remission aufrechtzuerhalten. Die RITUXAN-Gruppe erhielt keine zusätzliche Therapie zur Aufrechterhaltung der remission. Die primäre Analyse erfolgte am Ende der 6-monatigen remissionsinduktionsphase, und die Sicherheitsergebnisse für diesen Zeitraum sind nachstehend beschrieben.

Nebenwirkungen, die unten in Tabelle 3 dargestellt wurden, waren Nebenwirkungen, die mit einer rate von mehr als oder gleich 10% in der RITUXAN-Gruppe auftraten. Diese Tabelle spiegelt die Erfahrungen mit 99 GPA-und MPA-Patienten wider, die mit RITUXAN behandelt wurden, mit insgesamt 47.6 patientenjahre Beobachtung und 98 GPA-und MPA-Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, mit insgesamt 47.0 Patienten - Jahre der Beobachtung. Die Infektion war die häufigste Kategorie der gemeldeten unerwünschten Ereignisse (47-62%) und wird im folgenden diskutiert.max.

Infusionsreaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen in der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie wurden als nachteilig definiert Ereignis, das innerhalb von 24 Stunden nach einer infusion Auftritt und als infusionsbezogen gilt durch Ermittler. Unter den 99 mit RITUXAN behandelten Patienten erlebten 12% mindestens einen infusionsbedingte Reaktion, verglichen mit 11% der 98 Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe. Infusionsbedingte Reaktionen beinhalteten zytokinfreisetzungssyndrom, Spülung, rachenreizung und tremor. In der RITUXAN-Gruppe war der Anteil der Patienten, bei denen eine infusionsbedingte Reaktion auftrat, 12%, 5%, 4% und 1% nach der ersten, zweiten, Dritten und vierten Infusion. Patient wurden vor jeder RITUXAN-infusion mit Antihistaminika und paracetamol vorbehandelt und waren auf oralen Kortikosteroiden im hintergrund, die eine infusionsreaktion gemildert oder maskiert haben können; es gibt jedoch Unzureichende Beweise, um festzustellen, ob die Prämedikation die Häufigkeit verringert oder schwere der infusionsreaktionen.

Infektionen

In der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie 62% (61/99) der Patienten in der RITUXAN-Gruppe erlebte eine Infektion jeglicher Art im Vergleich zu 47% (46/98) Patienten im Cyclophosphamid Gruppe nach Monat 6. Die häufigsten Infektionen in der RITUXAN-Gruppe waren die oberen Atemwege Infektionen der Atemwege, Harnwegsinfektionen und herpes zoster.

Die Inzidenz schwerer Infektionen Betrug 11% bei den mit RITUXAN behandelten Patienten und 10% bei den Cyclophosphamid behandelte Patienten mit raten von etwa 25 und 28 pro 100 patientenjahre, jeweils. Die häufigste schwere Infektion war eine Lungenentzündung.

Hypogammaglobulinämie

Hypogammaglobulinämie (IgA, IgG oder IgM unter der unteren normalgrenze) wurde beobachtet in Patienten mit GPA und MPA mit RITUXAN behandelt. Nach 6 Monaten in der RITUXAN-Gruppe, 27%, 58% und 51% der Patienten mit normalen immunglobulinspiegeln zu Studienbeginn hatten niedrige IgA, IgG und IgM-Spiegel im Vergleich zu 25%, 50% und 46% in der Cyclophosphamid-Gruppe.

Retreatment bei Patienten mit GPA Und MPA

In der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie wurden nachfolgende rituxan-Kurse zugelassen für Patienten mit einem Rückfall der Krankheit. Die begrenzten Daten schließen Rückschlüsse auf die Sicherheit der nachfolgenden Kurse von RITUXAN mit GPA und MPA.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Erkennung von die Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich, die beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem assay kann sein beeinflusst durch verschiedene Faktoren, einschließlich assay-Methodik, Probenhandling, timing der Probe Sammlung, begleitmedikamente und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen RITUXAN IN den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder zu anderen Produkten kann irreführend sein.

Unter Verwendung eines ELISA-Assays wurde ein anti-rituximab-Antikörper bei 4 von 356 (1,1%) Patienten mit Low-grade oder follikuläre NHL erhalten single-agent RITUXAN. Drei der vier Patienten hatten eine Objektive klinische Reaktion.

Insgesamt 273/2578 (11%) Patienten mit RA wurden zu jeder Zeit positiv auf Anti-rituximab-Antikörper getestet Zeit nach Erhalt von RITUXAN. Anti-rituximab-Antikörper-Positivität war nicht assoziiert mit erhöhte raten von infusionsbedingten Reaktionen oder anderen unerwünschten Ereignissen. Bei weiterer Behandlung wird die Anteile von Patienten mit infusionsreaktionen waren ähnlich zwischen anti-rituximab-Antikörper positiv und negative Patienten, und die meisten Reaktionen waren mild bis mäßig. Vier anti-rituximab-Antikörper positive Patienten hatten schwerwiegende infusionsreaktionen und die zeitliche Beziehung zwischen anti-rituximab Antikörper-Positivität und infusionsreaktion waren variabel.

Insgesamt 23/99 (23%) mit RITUXAN behandelte Patienten mit GPA und MPA wurden positiv auf antirituximab getestet Antikörper um 18 Monate. Die klinische Relevanz der anti-rituximab-Antikörperbildung bei Mit RITUXAN behandelte Patienten sind unklar.

Postmarketing Erfahrung

Bei der Anwendung von RITUXAN nach der Genehmigung wurden folgende Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist dies nicht immer der Fall es ist möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

• Hämatologisch: verlängerte Panzytopenie, markhypoplasie, Grad 3-4 verlängerte oder spät einsetzende Neutropenie, hyperviskositätssyndrom bei Waldenstrom’s makroglobulinämie, verlängerte hypogammaglobulinämie.
• Herz: tödliche Herzinsuffizienz.
• immun - /Autoimmunereignisse: uveitis, Optikusneuritis, systemische Vaskulitis, pleuritis, lupus-ähnliches Syndrom, Serumkrankheit, polyartikuläre arthritis und Vaskulitis

Keine Angaben

Non-Hodgkin’s Lymphom (NHL)

Bei NHL-Patienten führte die Verabreichung von RITUXAN zu einer Erschöpfung der zirkulierenden und gewebebasierten Die B-Zellen. Unter 166 Patienten in Studie 1 waren zirkulierende CD19-positive B-Zellen innerhalb der erste drei Wochen mit anhaltender Erschöpfung für bis zu 6 bis 9 Monate nach der Behandlung bei 83% der Patienten.

Die B-Zell-Erholung begann nach etwa 6 Monaten und die medianen B-Zell-Spiegel normalisierten sich nach Abschluss der Behandlung um 12 Monate.

Es gab anhaltende und statistisch signifikante Reduktionen sowohl des IgM-als auch des IgG-serumspiegels beobachtet von 5 bis 11 Monaten nach rituximab Verabreichung; 14% der Patienten hatten IgM und / oder IgG-Serumspiegel unter dem normalen Bereich.

Rheumatoide Arthritis

Bei RA-Patienten induzierte die Behandlung mit RITUXAN eine Erschöpfung der peripheren B-Lymphozyten mit die Mehrheit der Patienten zeigt eine nahezu vollständige Erschöpfung (CD19 zählt unter der unteren Grenze Quantifizierung, 20 Zellen / & micro;l) innerhalb von 2 Wochen nach Erhalt der ersten Dosis von RITUXAN. Der die Mehrheit der Patienten zeigte eine periphere B-Zell-Erschöpfung für mindestens 6 Monate. Ein kleiner Anteil von Patienten (~4%) hatten eine verlängerte periphere B-Zell-Erschöpfung von mehr als 3 Jahren nach einer einzigen Verlauf der Behandlung.

Die gesamtimmunglobulinspiegel im serum, IgM, IgG und IgA wurden nach 6 Monaten mit der größte Veränderung bei IgM beobachtet. In Woche 24 des ersten Kurses der RITUXAN-Behandlung, klein Anteile der Patienten mit Abnahmen von IgM (10%), IgG (2.8%) und IgA (0.8%) Stufen unterhalb der unteren Grenze der normalen (LLN). In der Erfahrung mit RITUXAN bei RA-Patienten während wiederholte RITUXAN-Behandlung, 23.3%, 5.5% und 0.5% der Patienten erlebten eine Abnahme des IgM, IgG-und IgA-Konzentrationen unter LLN jederzeit nach Erhalt von RITUXAN. Der klinische Folgen einer Abnahme des immunglobulinspiegels bei RA-Patienten, die mit RITUXAN behandelt WURDEN sind unklar.

Die Behandlung mit rituximab bei Patienten mit RA war mit einer Reduktion bestimmter Biologischer entzündungsmarker wie interleukin-6 (IL-6), C-reaktives protein( CRP), serumamyloid protein (SAA), S100-A8/S100 A9 heterodimer-Komplex (S100-A8/9), anti-citrullinierte Peptid (anti-CCP), und RF.

Granulomatose Mit Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatose) Und Mikroskopische Polyangiitis

Bei GPA-und MPA-Patienten waren periphere Blut-CD19-B-Zellen zu weniger als 10 Zellen/&Mikro;L erschöpft nach den ersten beiden Infusionen von RITUXAN und blieb auf diesem Niveau bei den meisten (84%) Patienten durch den Monat 6. Im Monat 12 zeigte die Mehrheit der Patienten (81%) Anzeichen einer B-Zell-Rückkehr mit zählt >10 Zellen / & micro;L. im Monat 18, die meisten Patienten (87%) hatte zählt >10 Zellen/µL.

Non-Hodgkin’s Lymphom (NHL)

Die Pharmakokinetik war bei 203 NHL-Patienten charakterisiert, die 375 mg/m₂ RITUXAN erhielten wöchentlich durch intravenöse infusion für 4 Dosen. Rituximab war im serum von Patienten 3 bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung.

Das pharmakokinetische Profil von rituximab bei Verabreichung als 6 Infusionen von 375 mg/m₂ in Kombination mit 6 Zyklen CHOP-Chemotherapie war ähnlich wie bei rituximab allein. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten von 298 NHL-Patienten, die rituximab einmal wöchentlich oder einmal alle drei Wochen, die geschätzte Mediane Terminale elimination Halbwertszeit war 22 Tage (Bereich, 6.1 bis 52 Tage). Patienten mit höheren CD19-positiven Zellzahlen oder größere messbare tumorläsionen bei Vorbehandlung hatten eine höhere clearance. Dosisanpassung zur Vorbehandlung CD19 Anzahl oder Größe der tumorläsion ist nicht erforderlich. Alter und Geschlecht hatten keine Wirkung zur Pharmakokinetik von rituximab.

Die Pharmakokinetik wurde bei 21 Patienten mit CLL charakterisiert, die rituximab gemäß der empfohlene Dosis und Zeitplan. Die geschätzte mittlere Terminale Halbwertszeit von rituximab Betrug 32 Tage (Bereich, 14 bis 62 Tage).

Rheumatoide Arthritis

Nach Verabreichung von 2 Dosen von RITUXAN bei Patienten mit RA, die mittlere (± S. D.; % CV) - Konzentrationen nach der ersten infusion (Cmax) und zweiten infusion (Cmax zweite) waren 157 ( ± 46; 29%) und 183 ( ± 55; 30%) mcg/mL, und 318 ( ± 86; 27%) und 381 ( ± 98; 26%) mcg/mL für 2 x 500 mg 2 x 1000 mg Dosierungen, beziehungsweise.

Basierend auf einer pharmakokinetischen populationsanalyse von Daten von 2005 RA-Patienten, die RITUXAN erhielten, Betrug die geschätzte clearance von rituximab 0,335 L/Tag; Verteilungsvolumen Betrug 3,1 L und mittlere Terminale eliminationshalbwertszeit Betrug 18,0 Tage (Bereich, 5,17 bis 77,5 Tage). Alter, Gewicht und Geschlecht hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von rituximab bei RA-Patienten.

Granulomatose Mit Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatose) Und Mikroskopische Polyangiitis

Basierend auf der pharmakokinetischen populationsanalyse von Daten bei 97 GPA-und MPA-Patienten, die einmal wöchentlich 375 mg/m₂ rituximab durch intravenöse infusion für vier Wochen erhielten, Betrug die geschätzte mittlere Terminale eliminationshalbwertszeit 23 Tage (Bereich, 9 bis 49 Tage). Rituximab mittlere clearance und Verteilungsvolumen waren 0. 312 L/Tag (Bereich, 0,115 bis 0,728 L / Tag) bzw. 4,50 L (Bereich, 2,21 bis 7,52 L). Männliche Patienten und Patienten mit höheren BSA-oder positiven Anti-rituximab-antikörperspiegeln haben eine höhere clearance. Weitere Dosisanpassung basierend auf Geschlecht oder antirituximab antikörperstatus ist nicht erforderlich.