Rayzon

Posologie

Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg intravenös (IV) oder intramuskulär (IM), gefolgt von 20 mg oder 40 mg alle 6 bis 12 Stunden, um 80 mg / Tag nicht zu überschreiten.

Da das kardiovaskuläre Risiko von COX-2-spezifischen Inhibitoren mit Dosis und Expositionsdauer zunehmen kann, sollten die kürzestmögliche Dauer und die niedrigste wirksame Tagesdosis verwendet werden. Über drei Tage hinaus liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit der Behandlung mit Rayzon vor.

Gleichzeitige Anwendung mit Opioidanalgetika

Opioidanalgetika können gleichzeitig mit Parecoxib angewendet werden, wobei die Dosierung wie im obigen Absatz beschrieben erfolgt. Bei allen klinischen Bewertungen wurde Parecoxib in einem festgelegten Zeitintervall verabreicht, während die Opioide nach Bedarf verabreicht wurden.

Ältere

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung erforderlich. Bei älteren Patienten mit einem Gewicht von weniger als 50 kg sollte die Behandlung jedoch mit der Hälfte der üblichen empfohlenen Rayzon-Dosis begonnen und die maximale Tagesdosis auf 40 mg reduziert werden.

Leberfunktionsstörung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (Child-Pugh-Score> 10), daher ist seine Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung erforderlich (Child-Pugh-Score 5-6). Rayzon sollte mit Vorsicht und bei der Hälfte der üblichen empfohlenen Dosis bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) eingeführt und die maximale Tagesdosis auf 40 mg reduziert werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min.) oder Patienten, die möglicherweise für eine Flüssigkeitsretention prädisponiert sind, Parecoxib sollte mit der niedrigsten empfohlenen Dosis (20 mg) eingeleitet und die Nierenfunktion des Patienten engmaschig überwacht werden. Aufgrund der Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-80 ml / min) keine Dosisanpassung erforderlich.).

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Parecoxib bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar. Daher wird Parecoxib bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Art der Verabreichung

Die IV-Bolusinjektion kann schnell und direkt in eine Vene oder in eine vorhandene IV-Linie verabreicht werden.

Eine Ausfällung kann auftreten, wenn Rayzon in Lösung mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird. Daher darf Rayzon weder während der Rekonstitution noch während der Injektion mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden. Bei Patienten, bei denen dieselbe IV-Leitung zur Injektion eines anderen Arzneimittels verwendet werden soll, muss die Leitung vor und nach der Rayzon-Injektion mit einer Lösung bekannter Verträglichkeit ausreichend gespült werden.

Nach Rekonstitution mit akzeptablen Lösungsmitteln kann Rayzon nur IV oder IM oder in IV-Linien injiziert werden, die Folgendes liefern:

- Natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) Injektions- / Infusionslösung;

- Glucose 50 mg / ml (5%) Infusionslösung;

- Natriumchlorid 4,5 mg / ml (0,45%) und Glucose 50 mg / ml (5%) Lösung zur Injektion / Infusion; oder

- Ringer-Lactat-Injektionslösung.

Die Injektion in eine IV-Linie, die Glucose 50 mg / ml (5%) in Ringer-Lactat-Lösung zur Injektion liefert, oder in andere IV-Flüssigkeiten, die oben nicht aufgeführt sind, ist nicht empfohlen, da dies zu Niederschlägen aus der Lösung führen kann.

Rayzon wurde in der zahnärztlichen, orthopädischen, gynäkologischen (hauptsächlich Hysterektomie) und Bypass-Operation der Koronararterien untersucht. Es gibt wenig Erfahrung in anderen Arten von Operationen, beispielsweise in der gastrointestinalen oder urologischen Chirurgie.

Andere Verabreichungsmodi als IV oder IM (z. intraartikulär, intrathekal) wurden nicht untersucht und sollten nicht verwendet werden.

Aufgrund der Möglichkeit erhöhter Nebenwirkungen bei höheren Parecoxib-Dosen, anderen COX-2-Inhibitoren und NSAIDs sollten mit Parecoxib behandelte Patienten nach Dosiserhöhung überprüft werden, und in Ermangelung einer Steigerung der Wirksamkeit sollten andere therapeutische Optionen in Betracht gezogen werden. Über drei Tage hinaus liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit der Behandlung mit Rayzon vor.

Wenn sich die Patienten während der Behandlung in einer der nachstehend beschriebenen Funktionen des Organsystems verschlechtern, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Absetzen der Parecoxib-Therapie in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis und wird daher im Wesentlichen als „natriumfrei“ angesehen.

Herz-Kreislauf

COX-2-Inhibitoren wurden langfristig mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre und thrombotische unerwünschte Ereignisse in Verbindung gebracht. Das genaue Ausmaß des mit einer Einzeldosis verbundenen Risikos wurde weder bestimmt, noch ist die genaue Therapiedauer mit einem erhöhten Risiko verbunden.

Patienten mit signifikanten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Überlegung mit Parecoxib behandelt werden.

Es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Absetzen der Parecoxib-Therapie in Betracht gezogen werden, wenn klinische Hinweise auf eine Verschlechterung des Zustands spezifischer klinischer Symptome bei diesen Patienten vorliegen. Rayzon wurde nicht in anderen kardiovaskulären Revaskularisierungsverfahren als CABG (Coronary Artery Bypass Transplantate) untersucht. Studien zu anderen Arten von Operationen als CABG-Verfahren umfassten nur Patienten mit ASA (American Society of Anaesthesiology) Physikalischer Status Klasse I-III.

Acetylsalicyclinsäure und andere NSAIDs

COX-2-Inhibitoren sind kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboembolischen Erkrankungen, da sie keine Thrombozytenaggregationshemmungseffekte aufweisen. Daher sollten Thrombozytenaggregationshemmnisse nicht abgesetzt werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Rayzon mit Warfarin und anderen oralen Antikoagulanzien ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Parecoxib mit anderen NSAIDs ohne Acetylsalicylsäure sollte vermieden werden.

Rayzon kann Fieber und andere Anzeichen einer Entzündung maskieren. In Einzelfällen wurde im Zusammenhang mit der Verwendung von NSAIDs und in nichtklinischen Studien mit Rayzon eine Verschlimmerung von Weichteilinfektionen beschrieben. Bei der Überwachung des Einschnitts auf Anzeichen einer Infektion bei chirurgischen Patienten, die Rayzon erhalten, ist Vorsicht geboten.

Gastrointestinal

Bei Patienten, die mit Parecoxib behandelt wurden, traten Komplikationen des oberen Gastrointestinaltrakts (GI) [Perforationen, Geschwüre oder Blutungen (PUBs)] auf, von denen einige zu tödlichen Folgen führten. Bei der Behandlung von Patienten, bei denen das größte Risiko besteht, eine gastrointestinale Komplikation mit NSAIDs zu entwickeln, ist Vorsicht geboten; die älteren, Patienten, die gleichzeitig ein anderes NSAID oder Acetylsalicylsäure verwenden, Glukokortikoide, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Patienten, die Alkohol aufnehmen, oder Patienten mit einer Magen-Darm-Erkrankung in der Vorgeschichte, wie Geschwüre und GI-Blutungen. Das Risiko von gastrointestinalen Nebenwirkungen (gastrointestinale Ulzerationen oder andere gastrointestinale Komplikationen) steigt weiter an, wenn Parecoxib gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure eingenommen wird (auch bei niedrigen Dosen).

Hautreaktionen

Schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis und Stevens-Johnson-Syndrom (von denen einige tödlich sind), wurden durch Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten berichtet, die Parecoxib erhielten. Darüber hinaus wurden tödliche Berichte über toxische epidermale Nekrolyse durch Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten berichtet, die Valdecoxib (den aktiven Metaboliten von Parecoxib) erhielten, und können für Parecoxib nicht ausgeschlossen werden. Die Patienten scheinen zu Beginn der Therapie ein höchstes Risiko für diese Reaktionen zu haben. Der Beginn der Reaktion trat in den meisten Fällen innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf.

Ärzte sollten geeignete Maßnahmen ergreifen, um schwerwiegende Hautreaktionen mit Therapie, z. zusätzliche Patientenkonsultationen. Patienten sollten angewiesen werden, neu auftretende Hautzustände unverzüglich ihrem Arzt zu melden.

Parecoxib sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit abgesetzt werden. Es ist bekannt, dass bei NSAIDs, einschließlich COX-2-selektiver Inhibitoren sowie anderer Arzneimittel, schwerwiegende Hautreaktionen auftreten. Die gemeldete Rate schwerwiegender Hautereignisse scheint jedoch für Valdecoxib (den aktiven Metaboliten von Parecoxib) im Vergleich zu anderen COX-2-selektiven Inhibitoren höher zu sein. Bei Patienten mit Sulfonamidallergie in der Vorgeschichte besteht möglicherweise ein höheres Risiko für Hautreaktionen. Patienten ohne Sulfonamidallergie in der Vorgeschichte können auch ein Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen haben.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödem) wurden nach dem Inverkehrbringen mit Valdecoxib und Parecoxib berichtet. Einige dieser Reaktionen traten bei Patienten mit allergischen Reaktionen auf Sulfonamide in der Vorgeschichte auf. Parecoxib sollte beim ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgesetzt werden.

Fälle von schwerer Hypotonie kurz nach der Verabreichung von Parecoxib wurden nach dem Inverkehrbringen mit Parecoxib berichtet. Einige dieser Fälle sind ohne andere Anzeichen einer Anaphylaxie aufgetreten. Der Arzt sollte bereit sein, schwere Hypotonie zu behandeln.

Flüssigkeitsretention, Ödeme, Niere

Wie bei anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Prostaglandinsynthese hemmen, wurden bei einigen Patienten, die Parecoxib einnehmen, Flüssigkeitsretention und Ödeme beobachtet. Daher sollte Parecoxib bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, vorbestehenden Ödemen oder anderen Erkrankungen, die für die Flüssigkeitsretention prädisponieren oder durch diese verschlimmert werden, mit Vorsicht angewendet werden, einschließlich Patienten, die eine harntreibende Behandlung oder auf andere Weise ein Risiko für Hypovolämie einnehmen. Wenn klinische Hinweise auf eine Verschlechterung des Zustands dieser Patienten vorliegen, sollten geeignete Maßnahmen einschließlich des Absetzens von Parecoxib getroffen werden.

Akutes Nierenversagen wurde durch Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten berichtet, die Parecoxib erhielten. Da die Hemmung der Prostaglandinsynthese zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und der Flüssigkeitsretention führen kann, ist bei der Verabreichung von Rayzon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypertonie oder bei Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Leberfunktion oder anderen Erkrankungen, die für eine Flüssigkeitsretention prädisponieren, Vorsicht geboten.

Bei Dehydrationspatienten ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung mit Rayzon begonnen wird. In diesem Fall ist es ratsam, zuerst die Patienten zu rehydrieren und dann mit der Therapie mit Rayzon zu beginnen.

Hypertonie

Wie bei allen NSAIDs kann Parecoxib zum Auftreten neuer Hypertonie oder zur Verschlechterung bereits bestehender Hypertonie führen, was entweder zur erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse beitragen kann. Parecoxib sollte bei Patienten mit Bluthochdruck mit Vorsicht angewendet werden. Der Blutdruck sollte zu Beginn der Therapie mit Parecoxib und während des gesamten Therapieverlaufs engmaschig überwacht werden. Wenn der Blutdruck signifikant steigt, sollte eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Leberfunktionsstörung

Rayzon sollte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (Child-Pugh-Score 7-9).

Anwendung mit oralen Antikoagulanzien

Die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs mit oralen Antikoagulanzien erhöht das Blutungsrisiko. Orale Antikoagulanzien umfassen Warfarin / Cumarin-Typ und neuartige orale Antikoagulanzien (z. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Entzündungshemmende und antirheumatische Produkte, Coxibs, ATC-Code: M01AH04

Parecoxib ist ein Prodrug von Valdecoxib. Valdecoxib ist ein selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2) -Inhibitor innerhalb des klinischen Dosisbereichs. Cyclooxygenase ist für die Erzeugung von Prostaglandinen verantwortlich. Es wurden zwei Isoformen identifiziert, COX-1 und COX-2. COX-2 ist die Isoform des Enzyms, von der gezeigt wurde, dass sie durch proinflammatorische Reize induziert wird, und es wurde postuliert, dass sie hauptsächlich für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist. COX-2 ist auch am Eisprung, der Implantation und dem Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion und den Funktionen des Zentralnervensystems (Fieberinduktion, Schmerzwahrnehmung und kognitive Funktion) beteiligt. Es kann auch eine Rolle bei der Heilung von Geschwüren spielen. COX-2 wurde im Gewebe um Magengeschwüre beim Menschen identifiziert, seine Relevanz für die Geschwürheilung wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Der Unterschied in der Thrombozytenaggregationshemmungsaktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAIDs und COX-2-selektiven Inhibitoren kann bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Reaktionen von klinischer Bedeutung sein. COX-2-selektive Inhibitoren reduzieren die Bildung von systemischem (und daher möglicherweise endothelialem) Prostacyclin, ohne Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen wurde nicht nachgewiesen.

Die Wirksamkeit von Rayzon wurde in Studien zu zahnärztlichen, gynäkologischen (Hysterektomie), orthopädischen (Knie- und Hüftersatz) und chirurgischen Schmerzen des Bypass-Transplantats der Koronararterien nachgewiesen. Die erste wahrnehmbare analgetische Wirkung trat in 7 bis 13 Minuten auf, wobei eine klinisch bedeutsame Analgesie in 23 bis 39 Minuten und ein Spitzeneffekt innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung von Einzeldosen von 40 mg IV oder IM Rayzon gezeigt wurde. Das Ausmaß der analgetischen Wirkung der 40-mg-Dosis war vergleichbar mit dem von Ketorolac 60 mg IM oder Ketorolac 30 mg IV. Nach einer Einzeldosis war die Dauer der Analgesie dosis- und klinisch schmerzmodellabhängig und lag zwischen 6 und mehr als 12 Stunden.

Opioidsparende Effekte

In einer placebokontrollierten, orthopädischen und allgemeinen chirurgischen Studie (n = 1050) erhielten die Patienten Rayzon in einer anfänglichen parenteralen Dosis von 40 mg IV, gefolgt von 20 mg zweimal täglich für mindestens 72 Stunden zusätzlich zur Standardversorgung einschließlich zusätzlicher Patienten kontrollierte Opioide. Die Verringerung des Opioidkonsums mit Rayzon-Behandlung an den Tagen 2 und 3 betrug 7,2 mg und 2,8 mg (37% bzw. 28%). Diese Verringerung des Opioidkonsums ging mit einer signifikanten Verringerung der vom Patienten berichteten Opioidsymptomnot einher. Es wurde eine zusätzliche Schmerzlinderung im Vergleich zu Opioiden allein gezeigt. Zusätzliche Studien in anderen chirurgischen Umgebungen lieferten ähnliche Beobachtungen. Es liegen keine Daten vor, die darauf hinweisen, dass die Anwendung von Parecoxib im Vergleich zu Placebo in Verbindung mit Opioiden insgesamt weniger unerwünschte Ereignisse mit sich bringt.

Gastrointestinale Studien

In Kurzzeitstudien (7 Tage) wurde Rayzon (5-21%) mit endoskopisch beobachteten gastroduodenalen Geschwüren oder Erosionen bei gesunden jungen und älteren (> 65 Jahre) Probanden (5-21%) verabreicht, obwohl sie höher als Placebo (5-12%) waren statistisch signifikant niedriger als die bei NSAIDs beobachtete Inzidenz (66-90%).

Postoperative CABG-Sicherheitsstudien

Zusätzlich zur routinemäßigen Meldung unerwünschter Ereignisse wurden vorab festgelegte Ereigniskategorien, die von einem unabhängigen Expertenausschuss beurteilt wurden, in zwei placebokontrollierten Sicherheitsstudien untersucht, in denen Patienten Parecoxib mindestens 3 Tage lang erhielten und dann insgesamt auf orales Valdecoxib umgestellt wurden Dauer von 10-14 Tagen. Alle Patienten erhielten während der Behandlung eine Standard-Analgesie der Pflege.

Die Patienten erhielten vor der Randomisierung und während der beiden CABG-Operationsstudien niedrig dosierte Acetylsalicylsäure.

In der ersten CABG-Operationsstudie wurden Patienten, die mit IV Parecoxib 40 mg bid behandelt wurden, mindestens 3 Tage lang bewertet, gefolgt von einer Behandlung mit Valdecoxib 40 mg bid (Parecoxib / Valdecoxib-Gruppe) (n = 311) oder Placebo / Placebo (n = 151) in einer 14-tägigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie. Neun vorab festgelegte Kategorien unerwünschter Ereignisse wurden bewertet (kardiovaskuläre thromboembolische Ereignisse, Perikarditis, Neueintritt oder Verschlimmerung von Herzinsuffizienz, Nierenversagen / Funktionsstörung, Komplikationen des oberen GI-Geschwürs, schwerwiegende Blutungen ohne GI, Infektionen, nicht infektiöse Lungenkomplikationen und Tod). Es gab eine deutlich (p <0,05) höhere Inzidenz von kardiovaskulären / thromboembolischen Ereignissen (Myokardinfarkt, Ischämie, zerebrovaskulärer Unfall, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) in der Parecoxib / Valdecoxib-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebo / Placebo-Behandlungsgruppe für die IV-Dosierungsperiode nachgewiesen (2,2% bzw. 0,0%) und über den gesamten Studienzeitraum (4,8% bzw. 1,3%). Chirurgische Wundkomplikationen (die meisten betrafen die sternale Wunde) wurden bei Behandlung mit Parecoxib / Valdecoxib mit erhöhter Geschwindigkeit beobachtet.

In der zweiten CABG-Operationsstudie wurden vier vorab festgelegte Ereigniskategorien bewertet (kardiovaskulär / thromboembolisch; Nierenfunktionsstörung / Nierenversagen; oberes GI-Geschwür / Blutung; chirurgische Wundkomplikation). Die Patienten wurden innerhalb von 24 Stunden nach der CABG-Operation randomisiert auf: Parecoxib-Erstdosis von 40 mg IV, dann 20 mg IV Q12H für mindestens 3 Tage, gefolgt von Valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n = 544) für den Rest einer 10-tägigen Behandlungsdauer; Placebo IV, gefolgt von Valdecoxib PO (n = 544) oder Placebo IV gefolgt von Placebo PO (n = 548). In der Parecoxib / Valdecoxib-Behandlungsgruppe (2,0%) wurde im Vergleich zur Placebo / Placebo-Behandlungsgruppe (0,5%) eine signifikant (p = 0,033) höhere Inzidenz von Ereignissen in der Kategorie Herz-Kreislauf- / Thromboembolie festgestellt. Die Behandlung mit Placebo / Valdecoxib war auch mit einer höheren Inzidenz von thromboembolischen CV-Ereignissen im Vergleich zur Behandlung mit Placebo verbunden, aber dieser Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Drei der sechs kardiovaskulären thromboembolischen Ereignisse in der Placebo / Valdecoxib-Behandlungsgruppe traten während des Placebo-Behandlungszeitraums auf. Diese Patienten erhielten kein Valdecoxib. Vorab festgelegte Ereignisse, die in allen drei Behandlungsgruppen mit der höchsten Inzidenz auftraten, betrafen die Kategorie der chirurgischen Wundkomplikationen, einschließlich tiefer chirurgischer Infektionen und sternaler Wundheilungsereignisse.

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen aktiven Behandlungen und Placebo für eine der anderen vorab festgelegten Ereigniskategorien (renale Dysfunktion / Versagen, Komplikationen des oberen GI-Geschwürs oder chirurgische Wundkomplikationen).

Allgemeine Operation

In einem großen (N = 1050) große orthopädische / allgemeine chirurgische Studie, Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von Parecoxib 40 mg IV, dann 20 mg IV Q12H für mindestens 3 Tage, gefolgt von Valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n = 525) für den Rest einer 10-tägigen Behandlungsdauer, oder Placebo IV gefolgt von Placebo PO (n = 525). Es gab keine signifikanten Unterschiede im Gesamtsicherheitsprofil, einschließlich der vier oben für die zweite CABG-Operationsstudie beschriebenen vorab festgelegten Ereigniskategorien für Parecoxib / Valdecoxib im Vergleich zur Placebo-Behandlung bei diesen postoperativen Patienten.

Thrombozytenstudien

In einer Reihe kleiner Mehrfachdosisstudien an gesunden jungen und älteren Probanden hatte Rayzon 20 mg oder 40 mg zweimal täglich keinen Einfluss auf die Blutplättchenaggregation oder -blutung im Vergleich zu Placebo. Bei jungen Probanden hatte Rayzon 40 mg zweimal täglich keinen klinisch signifikanten Einfluss auf Acetylsalicylsäure - vermittelte Hemmung der Thrombozytenfunktion.

Nach der IV- oder IM-Injektion wird Parecoxib durch enzymatische Hydrolyse in der Leber schnell in Valdecoxib, den pharmakologisch aktiven Stoff, umgewandelt.

Absorption

Exposition von Valdecoxib nach Einzeldosen von Rayzon, gemessen sowohl an der Fläche unter der Plasmakonzentration als auch an der Plasmakonzentration. Zeitkurve (AUC) und Spitzenkonzentration (C_max) ist im Bereich der klinischen Dosen ungefähr linear. AUC und C_max Nach zweimal täglicher Verabreichung ist linear bis zu 50 mg IV und 20 mg IM. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Valdecoxib wurden innerhalb von 4 Tagen mit zweimal täglicher Dosierung erreicht.

Nach einzelnen IV- und IM-Dosen von Parecoxib 20 mg C_max Valdecoxib wird in ungefähr 30 Minuten bzw. ungefähr 1 Stunde erreicht. Die Exposition gegenüber Valdecoxib war in Bezug auf AUC und C ähnlich_max nach IV- und IM-Verabreichung. Die Exposition gegenüber Parecoxib war nach IV- oder IM-Verabreichung in Bezug auf die AUC ähnlich. Durchschnitt C_max Die Parecoxib-Dosierung nach IM-Dosierung war im Vergleich zur Bolus-IV-Dosierung niedriger, was auf eine langsamere extravaskuläre Absorption nach IM-Verabreichung zurückzuführen ist. Diese Abnahmen wurden seit C nicht als klinisch wichtig angesehen_max von Valdecoxib ist nach Verabreichung von IM und IV Parecoxib vergleichbar.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Valdecoxib nach seiner IV-Verabreichung beträgt ca. 55 Liter. Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 98% über dem Konzentrationsbereich, der mit der höchsten empfohlenen Dosis von 80 mg / Tag erreicht wurde. Valdecoxib, aber nicht Parecoxib, wird weitgehend in Erythrozyten unterteilt.

Biotransformation

Parecoxib wird in vivo schnell und fast vollständig in Valdecoxib und Propionsäure mit einer Plasma-Halbwertszeit von ungefähr 22 Minuten umgewandelt. Die Elimination von Valdecoxib erfolgt durch einen ausgedehnten Leberstoffwechsel mit mehreren Wegen, einschließlich Cytochrom P 450 (CYP) 3A4- und CYP2C9-Isoenzymen und Glucuronidierung (etwa 20%) der Sulfonamid-Einheit. Ein hydroxylierter Metabolit von Valdecoxib (über den CYP-Weg) wurde in menschlichem Plasma identifiziert, das als COX-2-Inhibitor aktiv ist. Es macht ungefähr 10% der Valdecoxib-Konzentration aus; Aufgrund der geringen Konzentration dieses Metaboliten wird nach Verabreichung therapeutischer Dosen von Parecoxib voraussichtlich keine signifikante klinische Wirkung erzielt.

Beseitigung

Valdecoxib wird über den Leberstoffwechsel eliminiert, wobei weniger als 5% unverändertes Valdecoxib im Urin gewonnen werden. Im Urin wird kein unverändertes Parecoxib nachgewiesen und nur Spuren im Kot. Etwa 70% der Dosis werden als inaktive Metaboliten im Urin ausgeschieden. Plasma-Clearance (CL_p) für Valdecoxib beträgt ca. 6 l / h. Nach IV- oder IM-Dosierung von Parecoxib die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Valdecoxib beträgt ca. 8 Stunden.

Ältere

Rayzon wurde 335 älteren Patienten (65-96 Jahre) in pharmakokinetischen und therapeutischen Studien verabreicht. Bei gesunden älteren Probanden war die scheinbare orale Clearance von Valdecoxib verringert, was zu einer um etwa 40% höheren Plasmaexposition von Valdecoxib im Vergleich zu gesunden jungen Probanden führte. Bereinigt um das Körpergewicht war die Plasmaexposition von Valdecoxib im Steady-State bei älteren Frauen um 16% höher als bei älteren Männern.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit unterschiedlich starker Nierenfunktionsstörung, denen 20 mg IV Rayzon verabreicht wurden, wurde Parecoxib schnell aus dem Plasma entfernt. Da die renale Elimination von Valdecoxib für seine Disposition nicht wichtig ist, wurden selbst bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Dialysepatienten keine Änderungen der Valdecoxib-Clearance festgestellt.

Leberfunktionsstörung

Eine mäßige Leberfunktionsstörung führte nicht zu einer verringerten Rate oder einem verringerten Ausmaß der Parecoxib-Umwandlung in Valdecoxib. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) sollte die Behandlung mit der Hälfte der üblichen empfohlenen Rayzon-Dosis begonnen und die maximale Tagesdosis auf 40 mg reduziert werden, da sich die Valdecoxib-Exposition mehr als verdoppelt hat (130%). bei diesen Patienten. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht, weshalb die Anwendung von Rayzon bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen wird.

Nicht-klinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität bei wiederholter Gabe bei der zweifachen maximalen Exposition des Menschen gegenüber Parecoxib. In den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Hunden und Ratten betrug die systemische Exposition gegenüber Valdecoxib (dem aktiven Metaboliten von Parecoxib) jedoch ungefähr das 0,8-fache der systemischen Exposition bei älteren Menschen bei der empfohlenen maximalen therapeutischen Dosis von 80 mg täglich. Höhere Dosen waren mit einer Verschlimmerung und verzögerten Heilung von Hautinfektionen verbunden, ein Effekt, der wahrscheinlich mit einer COX-2-Hemmung verbunden ist.

Bei Reproduktionstoxizitätstests trat die Inzidenz von Verlusten nach der Implantation, Resorptionen und einer Verzögerung des Körpergewichts des Fötus bei Dosen auf, die in den Kaninchenstudien keine maternale Toxizität hervorriefen. Bei Ratten wurden keine Auswirkungen von Parecoxib auf die männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit gefunden.

Die Wirkungen von Parecoxib wurden in der Spätschwangerschaft oder in der Vor- und Nachgeburt nicht untersucht.

Parecoxib, das laktierenden Ratten als Einzeldosis intravenös verabreicht wurde, zeigte Konzentrationen von Parecoxib, Valdecoxib und einem aktiven Valdecoxib-Metaboliten in Milch, die denen von mütterlichem Plasma ähnlich waren.

Das krebserzeugende Potenzial von Parecoxib wurde nicht bewertet.

Rayzon und Opioide sollten nicht zusammen in derselben Spritze verabreicht werden.

Die Verwendung von Ringer-Lactat-Lösung zur Injektion oder Glucose 50 mg / ml (5%) in Ringer-Lactat-Lösung zur Injektion zur Rekonstitution führt dazu, dass das Parecoxib aus der Lösung ausfällt und dies daher ist nicht empfohlen.

Die Verwendung von Wasser zur Injektion ist nicht empfohlen, da die resultierende Lösung nicht isotonisch ist.

Rayzon sollte nicht in eine IV-Linie injiziert werden, die ein anderes Arzneimittel liefert. Die IV-Leitung muss vor und nach der Rayzon-Injektion mit einer Lösung bekannter Kompatibilität ausreichend gespült werden.