Qualaquin (Oral)

Darreichungsformen Und Stärken

324 mg Kapseln-Hartgelatine, klare Kappe/klarer Körper, bedruckt mit 'AR 102'

Lagerung Und Handhabung

QUALAQUIN Kapseln USP, 324 mg sind als klar / klar Kapseln aufgedruckt AR 102:

Flaschen à 30 NDC 49708-153-07

Lagerung

Shop bei 20° bis 25°C (68° bis 77°F).

in einem dichten Behälter wie im USP definiert Abgeben.

Hergestellt von: Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Philadelphia, PA 19124. Vertrieben von: Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. Detroit, MI 48202. Freitag, Juli 2014

QUALAQUIN (chininsulfat) ist ein malariamedikament nur zur Behandlung von unkomplizierter Plasmodium falciparum malaria angezeigt. Chininsulfat hat sich in geografischen Regionen als wirksam erwiesen, in denen die Resistenz gegen Chloroquin wurde dokumentiert.

qualaquin Kapseln zum einnehmen sind nicht zugelassen für:

• Behandlung von schwerer oder komplizierter P. falciparum malaria.
• Prävention von malaria.
• Behandlung oder Vorbeugung von nächtlichen beinkrämpfen.

Behandlung Der Unkomplizierten P. falciparum-Malaria

Für die Behandlung der unkomplizierten P. falciparum malaria bei Erwachsenen: Oral, 648 mg (zwei Kapseln), alle 8 Stunden für 7 Tage.

QUALAQUIN sollte mit Nahrung eingenommen werden, um Magen zu minimieren aufregen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit akuter, unkomplizierter malaria und schwere chronische Nierenfunktionsstörung, das folgende Dosierungsschema wird empfohlen: ein beladungsdosis von 648 mg QUALAQUIN, gefolgt 12 Stunden später von erhaltungsdosen 324 mg alle 12 Stunden.

Die Auswirkungen einer leichten und mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die Sicherheit und Pharmakokinetik von chininsulfat sind nicht bekannt.

Leberfunktionsstörung

Anpassung der empfohlenen Dosis ist nicht erforderlich leichte (Child-Pugh A) oder mäßige (Child-Pugh B) leberfunktionsstörung, aber Patienten sollte genau auf Nebenwirkungen von Chinin überwacht werden. Chinin sollte nicht bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) leberfunktionsstörung verabreicht werden.

QUALAQUIN ist bei Patienten mit der folgenden:

• Verlängertes QT-Intervall. Ein Fall eines tödlichen Ventrikels Arrhythmie wurde bei einem älteren Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall bei baseline, die chininsulfat intravenös für P erhielt. falciparum malaria .
• Glukose-6-Phosphat-dehydrogenase (G6PD) - Mangel.
• Hämolyse kann bei Patienten mit G6PD-Mangel auftreten Chinin erhalten.
• Bekannte überempfindlichkeitsreaktionen auf Chinin.
  • Dazu gehören, sind aber nicht beschränkt auf, die folgenden :
    • Thrombozytopenie
    • Idiopathische Thrombozytopenie purpura (ITP) und Thrombotischen thrombozytopenische purpura (TTP)
    • Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)
    • Blackwater-Fieber (akute intravaskuläre Hämolyse, hämoglobinurie und hämoglobinämie)
• Bekannte überempfindlichkeit gegen mefloquin oder Chinidin: Kreuzempfindlichkeit gegenüber Chinin wurde dokumentiert.
• Myasthenia gravis. Chinin hat neuromuskuläre Blockierung Aktivität und kann Muskelschwäche verschlimmern.
• neuritis. Chinin kann den Wirkstoff verschlimmern neuritis.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Verwendung von QUALAQUIN zur Behandlung Oder Vorbeugung von Nächtlichen Beinkrämpfe

QUALAQUIN kann unvorhersehbare schwere und lebensbedrohliche hämatologische Reaktionen einschließlich Thrombozytopenie und hämolytisch-urämisches Syndrom / thrombotische thrombozytopenische purpura (HUS/TTP) bei zusätzlich zu überempfindlichkeitsreaktionen, QT-Verlängerung, schweren Herzerkrankungen Arrhythmien einschließlich torsades de pointes und andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfordern medizinische intervention und Krankenhausaufenthalt. Chronische Nierenfunktionsstörung im Zusammenhang mit der Entwicklung von TTP wurden auch Todesfälle gemeldet. Das Risiko, das mit der Verwendung von QUALAQUIN verbunden ist, wenn keine Beweise für seine Wirksamkeit zur Behandlung oder Vorbeugung von nächtlichen beinkrämpfen, überwiegt jeder potenzielle nutzen bei der Behandlung und / oder Vorbeugung dieses gutartigen, selbstlimitierenden Bedingung.

Thrombozytopenie

Chinin-induzierte Thrombozytopenie ist eine immunvermittelte Störung. Schwere Fälle von Thrombozytopenie, die tödlich oder lebensbedrohlich sind wurden berichtet, einschließlich Fälle von HUS/TTP. Chronische Nierenfunktionsstörung im Zusammenhang mit der Entwicklung von TTP wurde auch berichtet. Thrombozytopenie löst sich normalerweise innerhalb einer Woche nach absetzen von Chinin auf. Wenn Chinin ist nicht gestoppt, ein patient ist einem Risiko für tödliche Blutungen ausgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Chinin aus jeder Quelle, ein patient mit Chinin-abhängigen Antikörpern könnte entwickeln Sie eine Thrombozytopenie, die schneller Auftritt und schwerer ist als die original episode.

QT-Verlängerung Und Ventrikuläre Arrhythmien

QT-intervallverlängerung war ein konsistenter Befund in Studien, in denen elektrokardiographische Veränderungen mit oralen oder parenteralen Veränderungen bewertet wurden Chinin-Verabreichung, unabhängig von Alter, klinischem status oder Schweregrad von Krankheit. Der maximale Anstieg des QT-Intervalls entspricht nachweislich mit höchste chininplasmakonzentration. Quinine Sulfat wurde selten mit potenziell tödlichen Herzrhythmusstörungen in Verbindung gebracht, einschließlich torsades de pointes und Kammerflimmern.

Es wurde gezeigt, dass QUALAQUIN konzentrationsabhängig verursacht Verlängerung des PR-und QRS-Intervalls. Besonders gefährdet sind Patienten mit zugrunde liegende strukturelle Herzkrankheit und bereits vorhandenes Leitungssystem Anomalien, ältere Patienten mit krankem sinus-Syndrom, Patienten mit Vorhofflimmern fibrillation mit langsamer ventrikulärer Reaktion, Patienten mit Myokardischämie oder Patienten, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass Sie das PR-Intervall verlängern (Z. B. verapamil) oder QRS-Intervall (Z. B. flecainid oder Chinidin).

QUALAQUIN wird nicht für die Verwendung mit anderen Medikamenten empfohlen es ist bekannt, dass es eine QT-Verlängerung verursacht, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse IA (Z., Chinidin, procainamid, Disopyramid) und Antiarrhythmika der Klasse III (z.B., Amiodaron, sotalol, dofetilid).

Die Verwendung von Makrolid-Antibiotika wie erythromycin sollte bei Patienten, die QUALAQUIN erhalten, vermieden werden. Tödliche torsades de pointes wurde bei einem älteren Patienten berichtet, der gleichzeitig Chinin erhielt, erythromycin und Dopamin. Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen einem bestimmten Medikament und die Arrhythmie wurde in diesem Fall nicht festgestellt, erythromycin ist ein CYP3A4-inhibitor und hat gezeigt, dass chininplasmaspiegel zu erhöhen, wenn verwendet gleichzeitig. Ein Verwandtes Makrolidantibiotikum, troleandomycin, wurde ebenfalls es wird gezeigt, dass die chininexposition in einer pharmakokinetischen Studie erhöht wird.

Chinin kann den Stoffwechsel bestimmter Medikamente hemmen, die sind CYP3A4-Substrate und es ist bekannt, dass Sie eine QT-Verlängerung verursachen, Z. B. astemizol, Cisaprid, Terfenadin, pimozid, halofantrin und Chinidin. Torsades de pointes wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Chinin erhielten und astemizol. Daher gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN mit diesen Medikamenten oder Medikamente mit ähnlichen Eigenschaften sollten vermieden werden.

Gleichzeitige Verabreichung von QUALAQUIN mit dem malariamedikamente, mefloquin oder halofantrin, können dazu führen, dass elektrokardiographische Anomalien, einschließlich QT-Verlängerung, und erhöhen die Risiko für torsades de pointes oder andere schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien. Die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN und mefloquin kann auch das Risiko von Anfall.

QUALAQUIN sollte auch bei Patienten mit bekannten Verlängerung des QT-Intervalls und bei Patienten mit bekannten klinischen Zuständen verlängern Sie das QT-Intervall wie unkorrigierte Hypokaliämie, Bradykardie und bestimmte Herzerkrankungen.

Gleichzeitige Anwendung von Rifampin

Behandlungsfehler können sich aus der gleichzeitigen Verwendung von rifampin mit QUALAQUIN aufgrund verminderter Plasmakonzentrationen von Chinin und die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente sollte vermieden werden.

Gleichzeitige Anwendung Neuromuskulärer Blockierer

Die Verwendung von neuromuskulären blockierungsmitteln sollte sein vermieden bei Patienten, die QUALAQUIN erhalten. Bei einem Patienten, der erhalten hat pancuronium während eines operativen Eingriffs, anschließende Verabreichung von Chinin führte zu Atemdepression und Apnoe. Obwohl es keine klinischen zusammen mit succinylcholin oder tubocurarin kann Chinin auch potenzieren neuromuskuläre blockade bei Verwendung mit diesen Medikamenten.

Überempfindlichkeit

Schwere überempfindlichkeitsreaktionen mit Chinin berichtet dazu gehören anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktionen, Urtikaria, schwere Hautausschläge einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale necrolysis, Angioödem, gesichtsödem, Bronchospasmus und Juckreiz.

Eine Reihe anderer schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet mit Chinin, einschließlich thrombotischer thrombozytopenischer purpura (TTP) und hämolytischer urämisches Syndrom( HUS), Thrombozytopenie, immunthrombozytopenische purpura (ITP), schwarzwasserfieber, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Leukopenie, Neutropenie, granulomatöse hepatitis und akute interstitielle nephritis können auch kann auf überempfindlichkeitsreaktionen zurückzuführen sein.

QUALAQUIN sollte bei Anzeichen oder Symptome einer überempfindlichkeit.

Vorhofflimmern Und-Flattern

QUALAQUIN sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden Vorhofflimmern oder Vorhofflattern. Eine paradoxe Zunahme der ventrikulären die Ansprechrate kann bei Chinin auftreten, ähnlich wie bei Chinidin. Wenn digoxin verwendet wird, um eine schnelle ventrikuläre Reaktion zu verhindern, serumdigoxinspiegel sollte engmaschig überwacht werden, da der digoxinspiegel bei Anwendung erhöht werden kann von Chinin.

Hypoglykämie

Chinin stimuliert die Freisetzung von insulin aus der Bauchspeicheldrüse, und Patienten, insbesondere schwangere Frauen, können klinisch signifikant sein Hypoglykämie.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (Medikamentenleitfaden)

Dosieranleitung

Patienten sollten angewiesen werden:

• Nehmen Sie alle Medikamente, wie verwiesen.
• Nehmen Sie nicht mehr von dem Medikament als die Menge vorgeschriebenen.
• Nehmen Sie mit der Nahrung, um mögliche Komplikationen zu minimieren Reizung.

Wenn eine Dosis verpasst wird, sollten die Patienten auch angewiesen werden nicht die nächste Dosis zu verdoppeln. Wenn seit dem verpassten mehr als 4 Stunden verstrichen sind Dosis sollte der patient warten und die nächste Dosis wie zuvor geplant einnehmen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Karzinogenitätsstudien von Chinin wurden nicht durchgeführt durchgeführt.

Mutagenese

Genotoxizitätsstudien an Chinin waren im Ames positiv bakterieller mutationstest mit metabolischer Aktivierung und im schwesterchromatid austauschtest bei Mäusen. Der geschlechtsgebundene rezessive letale test wurde in Drosophiladurchgeführt, der in-vivo-Maus-Mikronukleus-assay und der chromosomenaberrations-assay in Mäuse und chinesische Hamster waren negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Veröffentlichte Studien zeigen, dass Chinin produziert hodentoxizität bei Mäusen bei einer intraperitonealen Einzeldosis von 300 mg / kg entspricht einer Dosis von ungefähr 0.75 mal das empfohlene maximum humandosis (MRHD; 32 mg / kg / Tag) und bei Ratten in einer intramuskulären Dosis von 10 mg/kg/Tag, 5 Tage/Woche, für 8 Wochen, entsprechend einer täglichen Dosis von etwa 0.05 mal die MRHD basierend auf body surface area (BSA) Vergleiche. Die Ergebnisse umfassen Atrophie oder degeneration der samenkanälchen, verminderte Spermienzahl und Motilität und verringerte Testosteronspiegel in der serum und Hoden. Es gab keine Wirkung auf das hodengewicht in Studien mit oralen Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag bei Mäusen und 700 mg / kg / Tag bei Ratten (ca..2 und 3.5 mal die MRHD jeweils basierend auf BSA Vergleiche). In einer veröffentlichten Studie bei 5 Männern, die eine Woche lang 600 mg Chinin TID erhielten, Betrug die Beweglichkeit der Spermien verminderte und prozentuale Spermien mit abnormaler Morphologie wurden erhöht; Spermienzahl und serum Testosteron waren nicht betroffen.

Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C

Es gibt umfangreiche veröffentlichte Daten, aber nur wenige gut kontrollierte Studien von QUALAQUIN bei schwangeren. Veröffentlichte Daten zu über 1.000 schwangerschaftsexpositionen gegenüber Chinin zeigten keinen Anstieg der teratogenen Auswirkungen auf die hintergrundrate in der Gesamtbevölkerung; die Mehrheit dieser Expositionen waren nicht im ersten trimester. In der Entwicklungs - Studien zur reproduktionstoxizität, Zentralnervensystem (ZNS) und Ohr Anomalien und erhöhte fetale Todesfälle traten bei einigen Arten auf, wenn Sie Schwanger waren Tiere erhielten Chinin in Dosen etwa 1 bis 4 mal die menschliche klinische Dosis. Chinin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen dies rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

P. falciparum malaria birgt ein höheres Risiko für Morbidität und Mortalität bei schwangeren Frauen als in der Allgemeinbevölkerung. Schwangere Frauen, die mit P. falciparum malaria haben eine erhöhte Inzidenz von fetaler Verlust (einschließlich Spontanabort und Totgeburt), Frühgeburt und Lieferung, intrauterine wachstumsverzögerung, niedriges Geburtsgewicht und mütterliche Tod. Daher ist die Behandlung von malaria in der Schwangerschaft wichtig.

Hypoglykämie aufgrund erhöhter pankreassekretion von insulin wurde mit der Verwendung von Chinin in Verbindung gebracht, insbesondere bei schwangeren Frauen.

Chinin durchquert die Plazenta mit messbarem Blut Konzentrationen im Fötus. In 8 Frauen, die lebende Säuglinge 1 bis 6 Tage geliefert nach Beginn der chinintherapie, Nabelschnur-plasma-Chinin-Konzentrationen waren zwischen 1,0 und 4,6 mg / L (Mittelwert 2,4 mg/L) und das mittlere (±SD) Verhältnis von cord plasma zu mütterlichen plasma chininkonzentrationen war 0.32 ± 0.14. Quinine Ebenen im Fötus können nicht therapeutisch sein. Bei Verdacht auf angeborene malaria nach der Entbindung sollte das Kind angemessen untersucht und behandelt werden.

Eine Studie aus Thailand (1999) von Frauen mit P. falciparum malaria, die mit oralem chininsulfat 10 mg/kg 3 behandelt wurden Zeiten täglich für 7 Tage zu jeder Zeit in der Schwangerschaft berichteten keine signifikanten Unterschied in der rate der Totgeburten bei > 28 Schwangerschaftswochen bei Frauen mit Chinin behandelt (10 von 633 Frauen [1.6%]) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne malaria oder Exposition gegenüber malariamedikamenten während der Schwangerschaft (40 von 2201 Frauen [1.8%]). Die Gesamtrate der angeborenen Fehlbildungen (9 von 633 Nachkommen [1.4%]) war bei Frauen, die mit chininsulfat behandelt wurden, nicht anders verglichen mit der Kontrollgruppe (38 von 2201 Nachkommen [1.7%]). Das spontane abtreibungsrate war in der Kontrollgruppe höher (10.9%) als bei Frauen behandelt mit chininsulfat (3.5%) [ODER = 3.1; 95% CI 2.1-4.7]. Eine epidemiologische Untersuchung dazu gehörten 104 Mutter-Kind-Paare, die während der ersten 4 Chinin ausgesetzt waren Monate der Schwangerschaft, fand kein erhöhtes Risiko für strukturelle Geburtsfehler war gesehen (2 fetale Fehlbildungen [1.9%]). Seltene und einzelfallberichte beschreiben Taubheit und sehnervenhypoplasie bei Kindern, die in utero exponiert sind, aufgrund von mütterliche Einnahme von hohen Dosen von Chinin.

In der Tier-Entwicklungs-Studien, die in mehreren Tierarten, schwangere Tiere, die Chinin vom subkutanen oder intramuskulärer Weg bei Dosierungen ähnlich dem empfohlenen Maximum. Dosis (MRHD; 32 mg / kg / Tag) basierend auf der Körperoberfläche (BSA).. Dort waren Erhöhungen des fetalen Todes in utero bei Kaninchen bei mütterlichen Dosen ≥ 100 mg/kg/Tag und bei Hunden bei ≥ 15 mg/kg/Tag, entsprechend Dosen etwa 0.5 und 0.25 mal die MRHD jeweils basierend auf BSA Vergleiche. Kaninchen-Nachkommen hatten erhöhte raten von degeneriertem Hörnerv und spiralganglien und erhöhte raten von ZNS-Anomalien wie Anenzephalie und mikrozephalie in einer Dosis von 130 mg / kg / Tag entsprechend einer mütterlichen Dosis etwa 1.3 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich. Meerschweinchen-Nachwuchs hatte erhöhte blutungsraten und mitochondriale Veränderungen in der cochlea bei mütterliche Dosen von 200 mg / kg entsprechend einer Dosis von ungefähr 1.4 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich. Es gab keine teratogenen Befunde in Ratten in mütterlichen Dosen bis zu 300 mg / kg / Tag und bei Affen in Dosen bis zu 200 mg / kg / Tag entsprechend Dosen etwa 1 und 2 mal die MRHD jeweils basierend auf BSA-vergleichen.

In einer Prä-postnatalen Studie an Ratten, eine geschätzte orale Dosis chininsulfat von 20 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 0,1-fachen des MRHD basierend auf BSA-Vergleich führte zu Nachkommen mit beeinträchtigtem Wachstum, niedriger körpergewichte bei der Geburt und während der Stillzeit und verzögerte körperliche Entwicklung von zahndurchbruch und Augenöffnung während der Stillzeit.

Arbeit und Lieferung

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Chinin Uterus verursacht Kontraktionen in den für die Behandlung von malaria empfohlenen Dosen. In Dosen mehrere Male höher als die zur Behandlung von malaria verwendeten, kann Chinin stimulieren die schwangere Gebärmutter.

Stillende Mütter

Es gibt begrenzte Informationen über die Sicherheit von Chinin in gestillte Säuglinge. Es wurde keine Toxizität bei Säuglingen in einer einzigen Studie berichtet, in der orales chininsulfat (10 mg/kg alle 8 Stunden für 1 bis 10 Tage) wurde verabreicht zu 25 stillenden Frauen. Aus dieser Studie geht hervor, dass gestillte Säuglinge würde weniger als 2 bis 3 mg chininbase pro Tag erhalten ( < 0,4% des mütterliche Dosis) über Muttermilch.

Obwohl Chinin im Allgemeinen als kompatibel mit stillen, die Risiken und Vorteile für Säugling und Mutter sollten bewertet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Sie einer stillenden Frau verabreicht wird.

Wenn malaria beim Säugling vermutet wird, angemessen Bewertung und Behandlung sollten bereitgestellt werden. Plasma-Chinin-Niveau kann nicht sein therapeutisch bei Säuglingen von stillenden Müttern, die QUALAQUIN erhalten.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von QUALAQUIN in der pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien von chininsulfat umfassten nicht ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie reagieren Sie anders auf die Behandlung als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische die Erfahrung hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren Menschen und jüngere Patienten.

Nierenfunktionsstörung

Die Clearance von Chinin ist bei Patienten mit schweren chronisches Nierenversagen. Die Dosierung und dosierfrequenz sollte reduziert werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh - C), Chinin-clearance zum einnehmen (CL/F) ist verringert, Verteilungsvolumen (Vd/F) erhöht ist, und die Halbwertszeit verlängert wird, im Vergleich zu Probanden mit normalen Leberfunktion. Daher ist Chinin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungen und Alternative Therapie sollten verabreicht werden.

Eine genaue überwachung wird für Patienten mit milden empfohlen (Child-Pugh A) oder moderate (Child-Pugh B) leberfunktionsstörung, als Exposition gegenüber Chinin kann im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion erhöht sein.

Nebenwirkungen

Insgesamt

Chinin kann fast jedes Körpersystem beeinträchtigen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Chinin sind eine Ansammlung von Symptome genannt “ cinchonismus”, die zu einem gewissen Grad in fast allen Auftritt Patienten, die Chinin einnehmen. Symptome eines leichten cinchonismus sind Kopfschmerzen, Vasodilatation und Schwitzen, übelkeit, tinnitus, Hörstörungen, Schwindel oder Schwindel, verschwommenes sehen und Störung der Farbwahrnehmung. Schwerer Symptome von cinchonismus sind Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Taubheit, Blindheit und Störungen des Herzrhythmus oder der überleitung. Die meisten Symptome von cinchonismus sind reversibel und lösen sich mit absetzen von Chinin.

Die folgenden NEBENWIRKUNGEN wurden berichtet mit chininsulfat. Weil diese Reaktionen freiwillig von einem Bevölkerung von unsicherer Größe, ist es nicht immer möglich, zuverlässig zu schätzen Ihre Häufigkeit oder stellen einen kausalen Zusammenhang zur drogenexposition her.

allgemein: Fieber, Schüttelfrost, Schwitzen, Spülung, Asthenie, lupus-ähnliches Syndrom und überempfindlichkeitsreaktionen.

Hämatologisch: Agranulozytose, hypoprothrombinämie, Thrombozytopenie, disseminierte intravaskuläre Koagulation, hämolytische Anämie; hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotische thrombozytopenische purpura, idiopathische thrombozytopenische purpura, Petechien, Ekchymose, Blutung, koagulopathie, schwarzwasserfieber, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, aplastische Anämie und lupus-Antikoagulans.

Neuropsychiatrische: Kopfschmerzen, Diplopie, Verwirrung, veränderter psychischer status, Anfälle, Koma, Desorientierung, zittern, Unruhe, Ataxie, akute dystonische Reaktion, Aphasie und Selbstmord.

Dermatologisch: Hautausschläge, einschließlich Urtikaria, papulöse oder scarlatinale Hautausschläge, pruritus, bullöse dermatitis, Peeling dermatitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fixierter arzneimittelausbruch, lichtempfindlichkeitsreaktionen, allergischer Kontakt dermatitis, akralnekrose und kutane Vaskulitis.

Atemwege: asthma, Dyspnoe, Lungenödem.

Herz-Kreislauf: Schmerzen in der Brust, vasodilatation, Hypotonie, haltungshypotonie, Tachykardie, Bradykardie, Herzklopfen, Synkope, atrioventrikuläre Blockade, Vorhofflimmern, unregelmäßiger Rhythmus, unifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, nodale fluchtschläge, U-Wellen, QT Verlängerung, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, torsades de pointes und Herzstillstand.

Magen-Darm: übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, magenreizungen und ösophagitis.

Hepatobiliäre: granulomatöse hepatitis, hepatitis, Gelbsucht und abnormale leberfunktionstests.

Metabolisch: Hypoglykämie und Anorexie.

Muskel-Skelett -: myalgien und Muskelschwäche.

Nieren: hämoglobinurie, Nierenversagen, Nieren Beeinträchtigung und akute interstitielle nephritis.

Spezielle Sinne: Sehstörungen, einschließlich verschwommenes sehen mit scotomata, plötzlicher Sehverlust, Photophobie, Diplopie, Nachtblindheit, verminderte gesichtsfelder, Feste pupillendilatation, gestörtes Farbsehen, Optikusneuritis, Blindheit, Schwindel, tinnitus, hören Beeinträchtigung und Taubheit.

Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN

Wirkungen von Arzneimitteln Und anderen Substanzen auf Chinin Pharmakokinetik

Chinin ist Ein P-gp-Substrat und wird hauptsächlich metabolisiert von CYP3A4. Andere Enzyme, einschließlich CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, und CYP2E1 kann zum Stoffwechsel von Chinin beitragen.

Antazida

Antazida, die Aluminium und/oder magnesium enthalten, können sich verzögern oder verringern Sie die absorption von Chinin. Gleichzeitige Verabreichung dieser Antazida mit QUALAQUIN sollte vermieden werden.

Antiepileptika (AEDs) (Carbamazepin, phenobarbital, und phenytoin)

Carbamazepin, phenobarbital und phenytoin sind CYP3A4 - Induktoren und können die chininplasmakonzentrationen verringern, wenn Sie gleichzeitig angewendet werden mit QUALAQUIN.

Cholestyramin

Bei 8 gesunden Probanden, die chininsulfat 600 mg erhielten mit oder ohne 8 G cholestyramin-Harz, kein signifikanter Unterschied in es wurden pharmakokinetische Parameter von Chinin beobachtet.

Rauchen von Zigaretten (CYP1A2 Induktor)

Bei gesunden männlichen starken Rauchern, die mittlere Chinin AUC nach einer Einzeldosis von 600 mg war 44% niedriger, die mittlere Cmax war 18% niedriger, und die eliminationshalbwertszeit war kürzer (7.5 Stunden gegenüber 12 Stunden) als in Ihrem Nichtraucher-Pendants. Bei malariapatienten, die die volle 7-tägiger Verlauf der chinintherapie, Zigarettenrauchen führte nur zu einer Abnahme von 25% in median Chinin AUC und a 16.5% Abnahme der mittleren Cmax, was darauf hindeutet, dass die bereits eine verringerte clearance von Chinin bei akuter malaria hätte die metabolische Induktion Wirkung des Rauchens. Weil das Rauchen nicht schien beeinflussen Sie das therapeutische Ergebnis bei malariapatienten, es ist nicht notwendig, erhöhen Sie die Dosis von Chinin bei der Behandlung von akuter malaria bei schweren Zigarettenraucher.

Grapefruitsaft (P-gp/CYP3A4-inhibitor)

In einer pharmakokinetischen Studie mit 10 gesunden Probanden, die Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis chininsulfat mit grapefruit Saft (in voller Stärke oder halbe Stärke) nicht wesentlich ändern, die pharmakokinetische Parameter von Chinin. QUALAQUIN kann mit grapefruit eingenommen werden Saft.

Histamin-H2-rezeptor-Blocker [Cimetidin, Ranitidin (unspezifische CYP450-Inhibitoren)]

Bei gesunden Probanden, denen eine einzelne orale 600 mg verabreicht wurde Dosis chininsulfat nach Vorbehandlung mit Cimetidin (200 mg dreimal täglich und 400 mg vor dem Schlafengehen für 7 Tage) oder Ranitidin (150 mg zweimal täglich für 7 Tage), die scheinbare orale clearance von Chinin abnahm und der Mittelwert eliminationshalbwertszeit signifikant erhöht, wenn Sie mit Cimetidin gegeben, aber nicht mit Ranitidin. Im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen, die mittlere AUC von Chinin erhöht um 20% mit Ranitidin und um 42% mit Cimetidin (p < 0.05) ohne eine signifikante Veränderung der mittleren Chinin-Cmax. Wenn Chinin gegeben werden soll gleichzeitig mit einem Histamin-H2-rezeptor-blocker ist die Verwendung von Ranitidin bevorzugt gegenüber Cimetidin. Obwohl Cimetidin und Ranitidin verwendet werden können gleichzeitig mit QUALAQUIN sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden Ereignisse im Zusammenhang mit Chinin.

Isoniazid

Isoniazid 300 mg/Tag-Vorbehandlung für 1 Woche nicht verändern Sie signifikant die pharmakokinetischen Parameterwerte von Chinin. Anpassung eine OFAQUIN-Dosierung ist nicht erforderlich, wenn isoniazid gleichzeitig verabreicht wird.

Ketoconazol (CYP3A4-inhibitor)

In einer crossover-Studie, gesunde Probanden (N=9) erhielten eine einzelne orale Dosis chininhydrochlorid (500 mg) gleichzeitig mit Ketoconazol (100 mg zweimal täglich für 3 Tage) hatte eine mittlere Chinin-AUC, die war um 45% höher und eine mittlere orale clearance von Chinin, die 31% niedriger war als nach Erhalt von Chinin allein. Obwohl keine änderung der QUALAQUIN-Dosierung Regime ist notwendig mit begleitendem Ketoconazol, Patienten sollten sein engmaschig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chinin überwacht.

Makrolid-Antibiotika (erythromycin, troleandomycin) (CYP3A4-Hemmer)

In einer crossover-Studie (N=10) gesunde Probanden, die erhielt eine einzelne orale 600 mg Dosis chininsulfat mit dem Makrolid Antibiotikum, troleandomycin (500 mg alle 8 Stunden) zeigte einen 87% höheren Mittelwert Chinin AUC, eine 45% niedrigere mittlere orale clearance von Chinin und eine 81% niedrigere Bildung clearance des hauptmetaboliten, 3-hydroxychinin, als wenn Chinin wurde allein gegeben.

Es wurde gezeigt, dass Erythromycin denin vitro - Metabolismus hemmt von Chinin in menschlichen lebermikrosomen, eine Beobachtung, die durch eine in-vivo-Wechselwirkung bestätigt wird Studie. In einer crossover-Studie (N=10), gesunden Probanden erhielten eine einzelne orale 500 mg Dosis chininsulfat mit erythromycin (600 mg alle 8 Stunden für vier Tage) zeigten eine Abnahme der oralen clearance von Chinin (CL / F), eine Zunahme von Halbwertszeit und ein verringertes Metabolit (3hydroxyquinin) zu Chinin AUC-Verhältnis, im Vergleich zu, wenn Chinin mit placebo gegeben wurde.

Daher gleichzeitige Verabreichung von Makrolid Antibiotika wie erythromycin oder troleandomycin mit QUALAQUIN sollten sein vermeiden.

Orale Kontrazeptiva (östrogen, Gestagen)

Bei 7 gesunden Frauen, die single-ingredient verwendeten Gestagen oder Kombination östrogenhaltige orale Kontrazeptiva, die pharmakokinetische Parameter einer einzelnen 600 mg chininsulfatdosis waren nicht verändert im Vergleich zu denen, die bei 7 altersgerechten weiblichen Kontrollpersonen beobachtet wurden Probanden, die keine oralen Kontrazeptiva verwenden.

Rifampicin (CYP3A4-Induktor)

Bei Patienten mit unkomplizierten P. falciparum malaria wer erhielt chininsulfat 10 mg / kg gleichzeitig mit rifampin 15 mg/kg / Tag für 7 Tage( N=29), die Mediane AUC von Chinin zwischen den Tagen 3 und 7 der Therapie war 75% niedriger im Vergleich zu denen, die eine chininmonotherapie erhielten. Bei gesunden Probanden (N=9) erhielten eine einzelne orale 600-mg-Dosis von Chinin Sulfat nach 2 Wochen Vorbehandlung mit rifampin 600 mg / Tag, der mittleren Chinin-AUC und Cmax verringerte sich um 85% bzw. Daher ist die Begleiterscheinung die Verabreichung von rifampin mit QUALAQUIN sollte vermieden werden.

Ritonavir

Bei gesunden Probanden, die eine einzelne orale 600 mg erhielten Dosis chininsulfat mit der 15_th Dosis ritonavir (200 mg alle 12 Stunden für 9 Tage) gab es 4-fache Erhöhungen der mittleren Chinin-AUC und Cmax und eine Erhöhung der mittleren eliminationshalbwertszeit (13,4 Stunden gegenüber 11,2 Stunden), verglichen mit der alleinigen Gabe von Chinin. Daher ist die die gleichzeitige Anwendung von ritonavir mit QUALAQUIN-Kapseln sollte sein vermeiden.

Tetracyclin

Bei 8 Patienten mit akut unkompliziertem P. falciparum malaria, die mit oralem chininsulfat behandelt wurden (600 mg alle 8 Stunden für 7 Tage) in Kombination mit oralem Tetracyclin (250 mg alle 6 Stunden für 7 Tage), die mittleren plasma-chininkonzentrationen waren etwa zweifach höher als in 8 Patienten, die Chinin-Monotherapie. Obwohl Tetracyclin sein kann gleichzeitig mit QUALAQUIN verabreicht, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit chininsulfat.

Theophyllin Oder Aminophyllin

Bei 20 gesunden Probanden, die mehrere Dosen von QUALAQUIN (648 mg alle 8 Stunden x 7 Tage) mit einer oralen Einzeldosis von 300 mg Theophyllin, der Chinin-Mittelwert Cmax und AUC wurden um 13% und 14% erhöht% jeweils. Obwohl keine änderung des dosierungsschemas von QUALAQUIN erforderlich ist bei gleichzeitigem Theophyllin oder Aminophyllin sollten die Patienten überwacht werden eng für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chinin.

Harnalkalisatoren (Acetazolamid, Natriumbicarbonat)

Alkalisierende Mittel im Urin können das plasma-Chinin erhöhen Konzentration.

Wirkungen von Chinin Auf die Pharmakokinetik Anderer Arzneimittel

Ergebnisse von in-vivo - arzneimittelinteraktionsstudien legen nahe, dass Chinin hat das Potenzial, den Stoffwechsel von Substraten zu hemmen von CYP3A4 und CYP2D6. Chinin hemmt P-gp und hat das Potenzial, die transport von Medikamenten, Die P-gp-Substrate sind.

Antikonvulsiva (Carbamazepin, phenobarbital, und phenytoin)

Eine einzelne orale Dosis von 600 mg chininsulfat wurde erhöht die mittlere plasma-Cmax und AUC0–24 von einzelnen oralen Dosen von Carbamazepin (200 mg) und phenobarbital (120 mg), aber nicht phenytoin (200 mg) in 8 gesunden Untertanen. Der mittlere AUC-Anstieg von Carbamazepin, phenobarbital und phenytoin waren 104%, 81% bzw. 4%; der mittlere Anstieg der Cmax Betrug 56%, 53%, und 4%, bzw.. Mittlere Harn-wiederfindungen der drei Antiepileptika über 24 Stunden wurden auch durch Chinin stark erhöht. Wenn gleichzeitige Verabreichung mit Carbamazepin oder phenobarbital kann nicht vermieden werden, häufige überwachung von antikonvulsive arzneimittelkonzentrationen werden empfohlen. Zusätzlich Patienten sollte engmaschig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen überwacht werden Antikonvulsiva.

Astemizol (CYP3A4-Substrat)

Erhöhte plasma-Konzentrationen astemizol gemeldet wurden bei einem Probanden, der torsades de pointes erlebte, nachdem er drei Dosen von chininsulfat für nächtliche beinkrämpfe gleichzeitig mit chronischem astemizol 10 mg/Tag. Die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN mit astemizol und anderen CYP3A4 Substrate mit QT-verlängerungspotential (z.B. Cisaprid, Terfenadin, halofantrin, pimozid und Chinidin) sollten ebenfalls vermieden werden.

Atorvastatin (CYP3A4-Substrat)

Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen Sekundär zu myoglobinurie wurde bei einem Patienten berichtet, der atorvastatin mit einem Einzeldosis Chinin. Chinin kann die Plasmakonzentrationen von erhöhen atorvastatin, wodurch das Risiko einer Myopathie oder Rhabdomyolyse erhöht wird. So, Kliniker erwägen kombinierte Therapie von QUALAQUIN mit atorvastatin oder anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (“Statine”), die CYP3A4-Substrate sind (e.g., simvastatin, lovastatin) sollten die potenziellen Vorteile sorgfältig abwägen und Risiken jedes Medikaments. Wenn QUALAQUIN gleichzeitig mit einer dieser Statine, niedrigere anfangs - und erhaltungsdosen des Statins sollten sein betrachten. Patienten sollten auch genau auf Anzeichen oder Symptome überwacht werden von Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche, insbesondere während der Ersttherapie. Wenn eine markierte Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) Auftritt oder Myopathie (definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit CPK-Werten > 10 mal Obergrenze der normalen) diagnostiziert oder vermutet wird, atorvastatin oder andere statin sollte eingestellt werden.

Desipramin (CYP2D6-Substrat)

Chinin (750 mg/Tag für 2 Tage) verringerte den Stoffwechsel von Desipramin bei Patienten, die umfangreiche CYP2D6-metabolisierer waren, aber keine Wirkung bei Patienten, die schlechte CYP2D6-metabolisierer waren. Niedrigere Dosen (80 mg bis 400 mg) von Chinin hat die Pharmakokinetik anderer nicht signifikant beeinflusst CYP2D6-Substrate, nämlich debrisoquin, dextromethorphan und methoxyphenamin. Obwohl klinische Studien zur arzneimittelinteraktion nicht durchgeführt wurden daher können antimalariadosen (größer oder gleich 600 mg) Chinin hemmen Sie den Stoffwechsel anderer Arzneimittel, die CYP2D6-Substrate sind (e.g., flecainid, debrisoquin, dextromethorphan, metoprolol, Paroxetin). Patienten, die Medikamente einnehmen das sind CYP2D6-Substrate mit QUALAQUIN sollte genau überwacht werden für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Medikamenten.

Digoxin (P-gp Substrat)

Bei 4 gesunden Probanden, die digoxin erhielten (0,5 bis 0,75 mg / Tag) während der Behandlung mit Chinin (750 mg / Tag), eine 33% ige Erhöhung der mittleren steady state AUC von digoxin und eine 35% ige Reduktion der steady state biliary clearance von digoxin wurden im Vergleich zu digoxin allein beobachtet. Also, wenn QUALAQUIN wird Patienten verabreicht, die digoxin, plasma-digoxin erhalten die Konzentrationen sollten genau überwacht und die digoxin-Dosis angepasst werden, da notwendig.

Halofantrin

Obwohl nicht klinisch untersucht, wurde gezeigt, dass Chinin hemmen Sie den Metabolismus von halofantrin in vitro mit menschlichen lebermikrosomen. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von QUALAQUIN wahrscheinlich das plasma erhöhen halofantrin-Konzentrationen.

Mefloquin

Bei 7 gesunden Probanden, die mefloquin (750 mg) bei 24 Stunden vor einer oralen 600 mg Dosis chininsulfat, die AUC von mefloquin wurde um 22% im Vergleich zu mefloquin allein erhöht. In dieser Studie, die QTc Intervall wurde bei den Probanden, die mefloquin erhielten, signifikant verlängert und chininsulfat 24 Stunden auseinander. Die gleichzeitige Verabreichung von mefloquin und QUALAQUIN können elektrokardiographische Anomalien hervorrufen (einschließlich QTc-Verlängerung) und kann das Risiko von Anfällen erhöhen.

Midazolam (CYP3A4-Substrat)

Bei 23 gesunden Probanden, die mehrere Dosen von QUALAQUIN 324 mg dreimal täglich x 7 Tage mit einer einzigen oralen 2 mg Dosis von midazolam, die mittlere AUC und Cmax von midazolam und 1-hydroxymidazolam waren nicht deutlich betroffen. Dieser Befund zeigt, dass 7-Tage-Dosierung mit QUALAQUIN 324 mg alle 8 Stunden induzierten nicht den Metabolismus von midazolam.

Neuromuskuläre Blockierer (pancuronium, succinylcholin, tubocurarin)

In einem Bericht potenzierte Chinin die neuromuskuläre blockade bei einem Patienten, der pancuronium während eines operativen Eingriffs erhielt, und anschließend (3 Stunden nach Erhalt von pancuronium) erhielt Chinin 1800 mg täglich. Chinin kann auch die neuromuskulären blockierungseffekte von succinylcholin und tubocurarin.

Ritonavir

Bei gesunden Probanden, die eine einzelne orale 600 mg erhielten Dosis chininsulfat mit der 15_th Dosis ritonavir (200 mg alle 12 Stunden für 9 Tage), die mittlere ritonavir AUC, Cmax und Beseitigung die Halbwertszeit war im Vergleich zu Wann leicht, aber nicht signifikant erhöht ritonavir wurde allein gegeben. Aufgrund der signifikanten Wirkung von ritonavir auf Chinin Pharmakokinetik die gleichzeitige Verabreichung von QUALAQUIN Kapseln mit ritonavir sollten vermieden werden.

Theophyllin Oder Aminophyllin (CYP1A2-Substrat)

Bei 19 gesunden Probanden, die mehrere Dosen von QUALAQUIN 648 mg alle 8 Stunden x 7 Tage mit einer oralen Einzeldosis von 300 mg von Theophyllin, die mittlere Theophyllin AUC war 10% niedriger als wenn Theophyllin wurde allein gegeben. Es gab keinen signifikanten Effekt auf die mittlere Cmax von Theophyllin. Daher, wenn QUALAQUIN Patienten, die Theophyllin erhalten, gleichzeitig verabreicht wird oder Aminophyllin, plasma-Theophyllin-Konzentrationen sollten überwacht werden Häufig, um therapeutische Konzentrationen sicherzustellen.

Warfarin und Orale Antikoagulanzien

Cinchona-Alkaloide, einschließlich Chinin, können die Potenzial zur Unterdrückung der leberenzymsynthese von vitamin K-abhängigen gerinnungsweg Proteine und kann die Wirkung von warfarin und anderen verbessern orale Antikoagulanzien. Chinin kann auch die gerinnungshemmende Wirkung beeinträchtigen von heparin. So wird bei Patienten, die diese Antikoagulanzien erhalten, das prothrombin Zeit (PT), partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder internationale Normalisierung Verhältnis (INR) sollte bei gleichzeitiger Anwendung engmaschig überwacht werden Therapie mit QUALAQUIN.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Laboren

Chinin kann einen erhöhten Wert für 17-ketogene Harnwege produzieren Steroide, wenn die Zimmerman-Methode verwendet wird.

Chinin kann Urin-Qualität beeinträchtigen protein-assays sowie quantitative Methoden (z.B. pyrogallol rot-Molybdat).

Schwangerschaft Kategorie C

Es gibt umfangreiche veröffentlichte Daten, aber nur wenige gut kontrollierte Studien von QUALAQUIN bei schwangeren. Veröffentlichte Daten zu über 1.000 schwangerschaftsexpositionen gegenüber Chinin zeigten keinen Anstieg der teratogenen Auswirkungen auf die hintergrundrate in der Gesamtbevölkerung; die Mehrheit dieser Expositionen waren nicht im ersten trimester. In der Entwicklungs - Studien zur reproduktionstoxizität, Zentralnervensystem (ZNS) und Ohr Anomalien und erhöhte fetale Todesfälle traten bei einigen Arten auf, wenn Sie Schwanger waren Tiere erhielten Chinin in Dosen etwa 1 bis 4 mal die menschliche klinische Dosis. Chinin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen dies rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

P. falciparum malaria birgt ein höheres Risiko für Morbidität und Mortalität bei schwangeren Frauen als in der Allgemeinbevölkerung. Schwangere Frauen, die mit P. falciparum malaria haben eine erhöhte Inzidenz von fetaler Verlust (einschließlich Spontanabort und Totgeburt), Frühgeburt und Lieferung, intrauterine wachstumsverzögerung, niedriges Geburtsgewicht und mütterliche Tod. Daher ist die Behandlung von malaria in der Schwangerschaft wichtig.

Hypoglykämie aufgrund erhöhter pankreassekretion von insulin wurde mit der Verwendung von Chinin in Verbindung gebracht, insbesondere bei schwangeren Frauen.

Chinin durchquert die Plazenta mit messbarem Blut Konzentrationen im Fötus. In 8 Frauen, die lebende Säuglinge 1 bis 6 Tage geliefert nach Beginn der chinintherapie, Nabelschnur-plasma-Chinin-Konzentrationen waren zwischen 1,0 und 4,6 mg / L (Mittelwert 2,4 mg/L) und das mittlere (±SD) Verhältnis von cord plasma zu mütterlichen plasma chininkonzentrationen war 0.32 ± 0.14. Quinine Ebenen im Fötus können nicht therapeutisch sein. Bei Verdacht auf angeborene malaria nach der Entbindung sollte das Kind angemessen untersucht und behandelt werden.

Eine Studie aus Thailand (1999) von Frauen mit P. falciparum malaria, die mit oralem chininsulfat 10 mg/kg 3 behandelt wurden Zeiten täglich für 7 Tage zu jeder Zeit in der Schwangerschaft berichteten keine signifikanten Unterschied in der rate der Totgeburten bei > 28 Schwangerschaftswochen bei Frauen mit Chinin behandelt (10 von 633 Frauen [1.6%]) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne malaria oder Exposition gegenüber malariamedikamenten während der Schwangerschaft (40 von 2201 Frauen [1.8%]). Die Gesamtrate der angeborenen Fehlbildungen (9 von 633 Nachkommen [1.4%]) war bei Frauen, die mit chininsulfat behandelt wurden, nicht anders verglichen mit der Kontrollgruppe (38 von 2201 Nachkommen [1.7%]). Das spontane abtreibungsrate war in der Kontrollgruppe höher (10.9%) als bei Frauen behandelt mit chininsulfat (3.5%) [ODER = 3.1; 95% CI 2.1-4.7]. Eine epidemiologische Untersuchung dazu gehörten 104 Mutter-Kind-Paare, die während der ersten 4 Chinin ausgesetzt waren Monate der Schwangerschaft, fand kein erhöhtes Risiko für strukturelle Geburtsfehler war gesehen (2 fetale Fehlbildungen [1.9%]). Seltene und einzelfallberichte beschreiben Taubheit und sehnervenhypoplasie bei Kindern, die in utero exponiert sind, aufgrund von mütterliche Einnahme von hohen Dosen von Chinin.

In der Tier-Entwicklungs-Studien, die in mehreren Tierarten, schwangere Tiere, die Chinin vom subkutanen oder intramuskulärer Weg bei Dosierungen ähnlich dem empfohlenen Maximum. Dosis (MRHD; 32 mg / kg / Tag) basierend auf der Körperoberfläche (BSA).. Dort waren Erhöhungen des fetalen Todes in utero bei Kaninchen bei mütterlichen Dosen ≥ 100 mg/kg/Tag und bei Hunden bei ≥ 15 mg/kg/Tag, entsprechend Dosen etwa 0.5 und 0.25 mal die MRHD jeweils basierend auf BSA Vergleiche. Kaninchen-Nachkommen hatten erhöhte raten von degeneriertem Hörnerv und spiralganglien und erhöhte raten von ZNS-Anomalien wie Anenzephalie und mikrozephalie in einer Dosis von 130 mg / kg / Tag entsprechend einer mütterlichen Dosis etwa 1.3 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich. Meerschweinchen-Nachwuchs hatte erhöhte blutungsraten und mitochondriale Veränderungen in der cochlea bei mütterliche Dosen von 200 mg / kg entsprechend einer Dosis von ungefähr 1.4 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich. Es gab keine teratogenen Befunde in Ratten in mütterlichen Dosen bis zu 300 mg / kg / Tag und bei Affen in Dosen bis zu 200 mg / kg / Tag entsprechend Dosen etwa 1 und 2 mal die MRHD jeweils basierend auf BSA-vergleichen.

In einer Prä-postnatalen Studie an Ratten, eine geschätzte orale Dosis chininsulfat von 20 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 0,1-fachen des MRHD basierend auf BSA-Vergleich führte zu Nachkommen mit beeinträchtigtem Wachstum, niedriger körpergewichte bei der Geburt und während der Stillzeit und verzögerte körperliche Entwicklung von zahndurchbruch und Augenöffnung während der Stillzeit.

Insgesamt

Chinin kann fast jedes Körpersystem beeinträchtigen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Chinin sind eine Ansammlung von Symptome genannt “ cinchonismus”, die zu einem gewissen Grad in fast allen Auftritt Patienten, die Chinin einnehmen. Symptome eines leichten cinchonismus sind Kopfschmerzen, Vasodilatation und Schwitzen, übelkeit, tinnitus, Hörstörungen, Schwindel oder Schwindel, verschwommenes sehen und Störung der Farbwahrnehmung. Schwerer Symptome von cinchonismus sind Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Taubheit, Blindheit und Störungen des Herzrhythmus oder der überleitung. Die meisten Symptome von cinchonismus sind reversibel und lösen sich mit absetzen von Chinin.

Die folgenden NEBENWIRKUNGEN wurden berichtet mit chininsulfat. Weil diese Reaktionen freiwillig von einem Bevölkerung von unsicherer Größe, ist es nicht immer möglich, zuverlässig zu schätzen Ihre Häufigkeit oder stellen einen kausalen Zusammenhang zur drogenexposition her.

allgemein: Fieber, Schüttelfrost, Schwitzen, Spülung, Asthenie, lupus-ähnliches Syndrom und überempfindlichkeitsreaktionen.

Hämatologisch: Agranulozytose, hypoprothrombinämie, Thrombozytopenie, disseminierte intravaskuläre Koagulation, hämolytische Anämie; hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotische thrombozytopenische purpura, idiopathische thrombozytopenische purpura, Petechien, Ekchymose, Blutung, koagulopathie, schwarzwasserfieber, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, aplastische Anämie und lupus-Antikoagulans.

Neuropsychiatrische: Kopfschmerzen, Diplopie, Verwirrung, veränderter psychischer status, Anfälle, Koma, Desorientierung, zittern, Unruhe, Ataxie, akute dystonische Reaktion, Aphasie und Selbstmord.

Dermatologisch: Hautausschläge, einschließlich Urtikaria, papulöse oder scarlatinale Hautausschläge, pruritus, bullöse dermatitis, Peeling dermatitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fixierter arzneimittelausbruch, lichtempfindlichkeitsreaktionen, allergischer Kontakt dermatitis, akralnekrose und kutane Vaskulitis.

Atemwege: asthma, Dyspnoe, Lungenödem.

Herz-Kreislauf: Schmerzen in der Brust, vasodilatation, Hypotonie, haltungshypotonie, Tachykardie, Bradykardie, Herzklopfen, Synkope, atrioventrikuläre Blockade, Vorhofflimmern, unregelmäßiger Rhythmus, unifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, nodale fluchtschläge, U-Wellen, QT Verlängerung, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, torsades de pointes und Herzstillstand.

Magen-Darm: übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, magenreizungen und ösophagitis.

Hepatobiliäre: granulomatöse hepatitis, hepatitis, Gelbsucht und abnormale leberfunktionstests.

Metabolisch: Hypoglykämie und Anorexie.

Muskel-Skelett -: myalgien und Muskelschwäche.

Nieren: hämoglobinurie, Nierenversagen, Nieren Beeinträchtigung und akute interstitielle nephritis.

Spezielle Sinne: Sehstörungen, einschließlich verschwommenes sehen mit scotomata, plötzlicher Sehverlust, Photophobie, Diplopie, Nachtblindheit, verminderte gesichtsfelder, Feste pupillendilatation, gestörtes Farbsehen, Optikusneuritis, Blindheit, Schwindel, tinnitus, hören Beeinträchtigung und Taubheit.

Chinin-überdosierung kann mit ernsthaften verbunden sein Komplikationen, einschließlich Sehstörungen, Hypoglykämie, Herzrhythmusstörungen, und Tod. Sehbehinderung kann von verschwommenem sehen und fehlerhafter Farbe reichen Wahrnehmung, zu gesichtsfeldverengung und permanenter Blindheit. Cinchonismus tritt bei praktisch allen Patienten mit Chinin-überdosierung auf. Symptome reichen von Kopfschmerzen, übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, tinnitus, Schwindel, Hörbehinderung, Schwitzen, Spülung und verschwommenes sehen, Taubheit, Blindheit, schwere Herzrhythmusstörungen, Hypotonie und Kreislaufkollaps. Toxizität des zentralen Nervensystems (Schläfrigkeit, Bewusstseinsstörungen, Ataxie, Krämpfe, Atemdepression und Koma) wurde ebenfalls berichtet mit Chinin-überdosierung sowie Lungenödem und Erwachsenen Atemwegserkrankungen not-Syndrom.

Die meisten toxischen Reaktionen sind dosisabhängig; einige Reaktionen können aufgrund der Variablen Empfindlichkeit der Patienten idiosynkratisch sein zu den toxischen Wirkungen von Chinin. Eine tödliche Dosis Chinin wurde nicht nachgewiesen definiert, aber Todesfälle wurden nach der Einnahme von 2 bis 8 Gramm berichtet bei Erwachsenen.

Chinin hat wie Chinidin Antiarrhythmika der Klasse I Eigenschaft. Die kardiotoxizität von Chinin beruht auf seiner negativen inotropen Wirkung Wirkung und zu Ihrer Wirkung auf die herzleitung, was zu verringerten raten führt von Depolarisation und Leitung, und erhöhte Aktion Potenzial und effektive refraktäre Periode. EKG-Veränderungen, die bei Chinin-überdosierung beobachtet werden, umfassen sinus Tachykardie, PR Verlängerung, T Welle inversion, Bündel Zweig block, eine erhöhtes QT-Intervall und eine Erweiterung des QRS-Komplexes. Quinine alpha-blockierende Eigenschaften können zu Hypotonie führen und sich weiter verschlimmern myokarddepression durch Verringerung der koronarperfusion. Chinin überdosierung hat wurde auch mit Hypotonie, kardiogenem Schock und Kreislauf in Verbindung gebracht Kollaps, ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, idioventrikulärer Rhythmus und torsades de pointes, als sowie Bradykardie und atrioventrikulärer block.

Chinin wird schnell absorbiert und versucht zu entfernen Rest chininsulfat aus dem Magen durch Magenspülung kann nicht sein effektiv. Es wurde gezeigt, dass mehrfachdosis-Aktivkohle das plasma verringert Chinin-Konzentrationen.

Erzwungene saure Diurese, Hämodialyse, holzkohlsäule hämoperfusion und plasmaaustausch wurden nicht als wirksam bei signifikant erhöhte chininausscheidung bei einer Reihe von 16 Patienten.

QTc-Intervall-Verlängerung war studierte in einer Doppel-blind, multiple-Dosis, placebo-und positiv-kontrollierten crossover-Studie bei Jungen (N=13, 20 bis 39 Jahre) und älteren (N=13, 65 bis 78 Jahre) Themen. Nach 7 Tagen Dosierung mit QUALAQUIN 648 mg drei Zeiten täglich, die maximale mittlere (95% Obere konfidenzgrenze) Unterschiede in QTcI von placebo nach baseline-Korrektur Betrug 27,7 (32,2) ms.

Verlängerung des PR - und QRS-Intervalls wurde auch in Probanden, die QUALAQUIN erhalten. Der maximale Mittelwert (95% Obere konfidenzgrenze) der Unterschied in der PR von placebo nach der baseline-Korrektur Betrug 14,5 (18,0) ms. Die maximale mittlere (95% Obere konfidenzgrenze) Differenz der QRS gegenüber placebo nach die baseline-Korrektur Betrug 11,5 (13,3) ms..

Chinin ist Ein P-gp-Substrat und wird hauptsächlich metabolisiert von CYP3A4. Andere Enzyme, einschließlich CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, und CYP2E1 kann zum Stoffwechsel von Chinin beitragen.

Antazida

Antazida, die Aluminium und/oder magnesium enthalten, können sich verzögern oder verringern Sie die absorption von Chinin. Gleichzeitige Verabreichung dieser Antazida mit QUALAQUIN sollte vermieden werden.

Antiepileptika (AEDs) (Carbamazepin, phenobarbital, und phenytoin)

Carbamazepin, phenobarbital und phenytoin sind CYP3A4 - Induktoren und können die chininplasmakonzentrationen verringern, wenn Sie gleichzeitig angewendet werden mit QUALAQUIN.

Cholestyramin

Bei 8 gesunden Probanden, die chininsulfat 600 mg erhielten mit oder ohne 8 G cholestyramin-Harz, kein signifikanter Unterschied in es wurden pharmakokinetische Parameter von Chinin beobachtet.

Rauchen von Zigaretten (CYP1A2 Induktor)

Bei gesunden männlichen starken Rauchern, die mittlere Chinin AUC nach einer Einzeldosis von 600 mg war 44% niedriger, die mittlere Cmax war 18% niedriger, und die eliminationshalbwertszeit war kürzer (7.5 Stunden gegenüber 12 Stunden) als in Ihrem Nichtraucher-Pendants. Bei malariapatienten, die die volle 7-tägiger Verlauf der chinintherapie, Zigarettenrauchen führte nur zu einer Abnahme von 25% in median Chinin AUC und a 16.5% Abnahme der mittleren Cmax, was darauf hindeutet, dass die bereits eine verringerte clearance von Chinin bei akuter malaria hätte die metabolische Induktion Wirkung des Rauchens. Weil das Rauchen nicht schien beeinflussen Sie das therapeutische Ergebnis bei malariapatienten, es ist nicht notwendig, erhöhen Sie die Dosis von Chinin bei der Behandlung von akuter malaria bei schweren Zigarettenraucher.

Grapefruitsaft (P-gp/CYP3A4-inhibitor)

In einer pharmakokinetischen Studie mit 10 gesunden Probanden, die Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis chininsulfat mit grapefruit Saft (in voller Stärke oder halbe Stärke) nicht wesentlich ändern, die pharmakokinetische Parameter von Chinin. QUALAQUIN kann mit grapefruit eingenommen werden Saft.

Histamin-H2-rezeptor-Blocker [Cimetidin, Ranitidin (unspezifische CYP450-Inhibitoren)]

Bei gesunden Probanden, denen eine einzelne orale 600 mg verabreicht wurde Dosis chininsulfat nach Vorbehandlung mit Cimetidin (200 mg dreimal täglich und 400 mg vor dem Schlafengehen für 7 Tage) oder Ranitidin (150 mg zweimal täglich für 7 Tage), die scheinbare orale clearance von Chinin abnahm und der Mittelwert eliminationshalbwertszeit signifikant erhöht, wenn Sie mit Cimetidin gegeben, aber nicht mit Ranitidin. Im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen, die mittlere AUC von Chinin erhöht um 20% mit Ranitidin und um 42% mit Cimetidin (p < 0.05) ohne eine signifikante Veränderung der mittleren Chinin-Cmax. Wenn Chinin gegeben werden soll gleichzeitig mit einem Histamin-H2-rezeptor-blocker ist die Verwendung von Ranitidin bevorzugt gegenüber Cimetidin. Obwohl Cimetidin und Ranitidin verwendet werden können gleichzeitig mit QUALAQUIN sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden Ereignisse im Zusammenhang mit Chinin.

Isoniazid

Isoniazid 300 mg/Tag-Vorbehandlung für 1 Woche nicht verändern Sie signifikant die pharmakokinetischen Parameterwerte von Chinin. Anpassung eine OFAQUIN-Dosierung ist nicht erforderlich, wenn isoniazid gleichzeitig verabreicht wird.

Ketoconazol (CYP3A4-inhibitor)

In einer crossover-Studie, gesunde Probanden (N=9) erhielten eine einzelne orale Dosis chininhydrochlorid (500 mg) gleichzeitig mit Ketoconazol (100 mg zweimal täglich für 3 Tage) hatte eine mittlere Chinin-AUC, die war um 45% höher und eine mittlere orale clearance von Chinin, die 31% niedriger war als nach Erhalt von Chinin allein. Obwohl keine änderung der QUALAQUIN-Dosierung Regime ist notwendig mit begleitendem Ketoconazol, Patienten sollten sein engmaschig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chinin überwacht.

Makrolid-Antibiotika (erythromycin, troleandomycin) (CYP3A4-Hemmer)

In einer crossover-Studie (N=10) gesunde Probanden, die erhielt eine einzelne orale 600 mg Dosis chininsulfat mit dem Makrolid Antibiotikum, troleandomycin (500 mg alle 8 Stunden) zeigte einen 87% höheren Mittelwert Chinin AUC, eine 45% niedrigere mittlere orale clearance von Chinin und eine 81% niedrigere Bildung clearance des hauptmetaboliten, 3-hydroxychinin, als wenn Chinin wurde allein gegeben.

Es wurde gezeigt, dass Erythromycin denin vitro - Metabolismus hemmt von Chinin in menschlichen lebermikrosomen, eine Beobachtung, die durch eine in-vivo-Wechselwirkung bestätigt wird Studie. In einer crossover-Studie (N=10), gesunden Probanden erhielten eine einzelne orale 500 mg Dosis chininsulfat mit erythromycin (600 mg alle 8 Stunden für vier Tage) zeigten eine Abnahme der oralen clearance von Chinin (CL / F), eine Zunahme von Halbwertszeit und ein verringertes Metabolit (3hydroxyquinin) zu Chinin AUC-Verhältnis, im Vergleich zu, wenn Chinin mit placebo gegeben wurde.

Daher gleichzeitige Verabreichung von Makrolid Antibiotika wie erythromycin oder troleandomycin mit QUALAQUIN sollten sein vermeiden.

Orale Kontrazeptiva (östrogen, Gestagen)

Bei 7 gesunden Frauen, die single-ingredient verwendeten Gestagen oder Kombination östrogenhaltige orale Kontrazeptiva, die pharmakokinetische Parameter einer einzelnen 600 mg chininsulfatdosis waren nicht verändert im Vergleich zu denen, die bei 7 altersgerechten weiblichen Kontrollpersonen beobachtet wurden Probanden, die keine oralen Kontrazeptiva verwenden.

Rifampicin (CYP3A4-Induktor)

Bei Patienten mit unkomplizierten P. falciparum malaria wer erhielt chininsulfat 10 mg / kg gleichzeitig mit rifampin 15 mg/kg / Tag für 7 Tage( N=29), die Mediane AUC von Chinin zwischen den Tagen 3 und 7 der Therapie war 75% niedriger im Vergleich zu denen, die eine chininmonotherapie erhielten. Bei gesunden Probanden (N=9) erhielten eine einzelne orale 600-mg-Dosis von Chinin Sulfat nach 2 Wochen Vorbehandlung mit rifampin 600 mg / Tag, der mittleren Chinin-AUC und Cmax verringerte sich um 85% bzw. Daher ist die Begleiterscheinung die Verabreichung von rifampin mit QUALAQUIN sollte vermieden werden.

Ritonavir

Bei gesunden Probanden, die eine einzelne orale 600 mg erhielten Dosis chininsulfat mit der 15_th Dosis ritonavir (200 mg alle 12 Stunden für 9 Tage) gab es 4-fache Erhöhungen der mittleren Chinin-AUC und Cmax und eine Erhöhung der mittleren eliminationshalbwertszeit (13,4 Stunden gegenüber 11,2 Stunden), verglichen mit der alleinigen Gabe von Chinin. Daher ist die die gleichzeitige Anwendung von ritonavir mit QUALAQUIN-Kapseln sollte sein vermeiden.

Tetracyclin

Bei 8 Patienten mit akut unkompliziertem P. falciparum malaria, die mit oralem chininsulfat behandelt wurden (600 mg alle 8 Stunden für 7 Tage) in Kombination mit oralem Tetracyclin (250 mg alle 6 Stunden für 7 Tage), die mittleren plasma-chininkonzentrationen waren etwa zweifach höher als in 8 Patienten, die Chinin-Monotherapie. Obwohl Tetracyclin sein kann gleichzeitig mit QUALAQUIN verabreicht, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit chininsulfat.

Theophyllin Oder Aminophyllin

Bei 20 gesunden Probanden, die mehrere Dosen von QUALAQUIN (648 mg alle 8 Stunden x 7 Tage) mit einer oralen Einzeldosis von 300 mg Theophyllin, der Chinin-Mittelwert Cmax und AUC wurden um 13% und 14% erhöht% jeweils. Obwohl keine änderung des dosierungsschemas von QUALAQUIN erforderlich ist bei gleichzeitigem Theophyllin oder Aminophyllin sollten die Patienten überwacht werden eng für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chinin.

Harnalkalisatoren (Acetazolamid, Natriumbicarbonat)

Alkalisierende Mittel im Urin können das plasma-Chinin erhöhen Konzentration.