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QUALAQUIN (Chininsulfat) ist ein Malariamedikament, das nur zur Behandlung von Unkomplizierten indiziert ist Plasmodium falciparum Malaria. Es hat sich gezeigt, dass Chininsulfat in geografischen Regionen wirksam ist, in denen eine Resistenz gegen Chloroquin dokumentiert wurde.

QUALAQUIN orale Kapseln sind nicht zugelassen für:

• Behandlung von schwer oder kompliziert P. falciparum Malaria.
• Prävention von Malaria.
• Behandlung oder Vorbeugung von nächtlichen Beinkrämpfen.

Behandlung von unkomplizierter P. falciparum Malaria

Zur Behandlung von unkomplizierten P. falciparum Malaria bei Erwachsenen: Oral 648 mg (zwei Kapseln) alle 8 Stunden für 7 Tage.

QUALAQUIN sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um Magenverstimmung zu minimieren.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit akuter unkomplizierter Malaria und schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung wird das folgende Dosierungsschema empfohlen: eine Beladungsdosis von 648 mg QUALAQUIN, 12 Stunden später Erhaltungsdosen von 324 mg alle 12 Stunden.

Die Auswirkungen einer leichten und mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die Sicherheit und Pharmakokinetik von Chininsulfat sind nicht bekannt.

Leberfunktionsstörung

Eine Anpassung der empfohlenen Dosis ist bei leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung nicht erforderlich, aber die Patienten sollten engmaschig auf nachteilige Auswirkungen von Chinin überwacht werden. Chinin sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht verabreicht werden.

QUALAQUIN ist bei Patienten mit Folgendem kontraindiziert:

• Längeres QT-Intervall. Ein Fall einer tödlichen ventrikulären Arrhythmie wurde bei einem älteren Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall zu Studienbeginn berichtet, der Chininsulfat intravenös erhielt P. falciparum Malaria.
• Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) -Mangel.
• Hämolyse kann bei Patienten mit G6PD-Mangel auftreten, die Chinin erhalten.
• Bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Chinin.
  • Dazu gehören unter anderem:
    • Thrombozytopenie
    • Idiopathische Thrombozytopenie purpura (ITP) und thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)
    • Hämolytisches urämisches Syndrom (HUS)
    • Schwarzwasserfieber (akute intravaskuläre Hämolyse, Hämoglobinurie und Hämoglobinämie)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mefloquin oder Chinidin: Die Kreuzempfindlichkeit gegen Chinin wurde dokumentiert.
• Myasthenia gravis. Chinin hat eine neuromuskuläre Blockierungsaktivität und kann die Muskelschwäche verschlimmern.
• Optische Neuritis. Chinin kann die aktive Optikusneuritis verschlimmern.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Verwendung von QUALAQUIN zur Behandlung oder Vorbeugung nächtlicher Beinkrämpfe

QUALAQUIN kann neben Überempfindlichkeitsreaktionen, QT-Verlängerung, schwerwiegenden und lebensbedrohlichen hämatologischen Reaktionen wie Thrombozytopenie und hämolytisch-urämischem Syndrom / thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (HUS / TTP) sowie medizinischen Eingriffen und Krankenhausaufenthalten unvorhersehbare schwerwiegende hämatologische Reaktionen hervorrufen. Chronische Nierenfunktionsstörungen im Zusammenhang mit der Entwicklung von TTP und Todesfälle wurden ebenfalls berichtet. Das mit der Anwendung von QUALAQUIN verbundene Risiko, wenn keine Hinweise auf seine Wirksamkeit bei der Behandlung oder Vorbeugung nächtlicher Beinkrämpfe vorliegen, überwiegt jeden potenziellen Nutzen bei der Behandlung und / oder Vorbeugung dieses gutartigen, selbstlimitierenden Zustands.

Thrombozytopenie

Chinin-induzierte Thrombozytopenie ist eine immunvermittelte Störung. Es wurden schwere Fälle von Thrombozytopenie gemeldet, die tödlich oder lebensbedrohlich sind, einschließlich Fälle von HUS / TTP. Es wurde auch über chronische Nierenfunktionsstörungen im Zusammenhang mit der Entwicklung von TTP berichtet. Die Thrombozytopenie verschwindet normalerweise innerhalb einer Woche nach Absetzen von Chinin. Wenn Chinin nicht gestoppt wird, besteht für einen Patienten das Risiko einer tödlichen Blutung. Bei erneuter Exposition gegenüber Chinin aus einer beliebigen Quelle könnte ein Patient mit Chinin-abhängigen Antikörpern eine Thrombozytopenie entwickeln, die schneller einsetzt und schwerer ist als die ursprüngliche Episode.

QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien

Die Verlängerung des QT-Intervalls war ein konsistenter Befund in Studien, in denen elektrokardiographische Veränderungen bei oraler oder parenteraler Chininverabreichung bewertet wurden, unabhängig von Alter, klinischem Status oder Schweregrad der Krankheit. Es wurde gezeigt, dass der maximale Anstieg des QT-Intervalls der maximalen Chinin-Plasmakonzentration entspricht. Chininsulfat wurde selten mit potenziell tödlichen Herzrhythmusstörungen wie Torsades de Pointes und Kammerflimmern in Verbindung gebracht.

Es wurde gezeigt, dass QUALAQUIN eine konzentrationsabhängige Verlängerung des PR- und QRS-Intervalls verursacht. Ein besonderes Risiko sind Patienten mit zugrunde liegender struktureller Herzerkrankung und bereits bestehenden Anomalien des Leitungssystems, ältere Patienten mit krankem Sinus-Syndrom, Patienten mit Vorhofflimmern mit langsamer ventrikulärer Reaktion, Patienten mit Myokardischämie oder Patienten, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das PR-Intervall verlängern (z. Verapamil) oder QRS-Intervall (z. Flecainid oder Chinidin).

QUALAQUIN wird nicht zur Anwendung mit anderen Arzneimitteln empfohlen, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung verursachen, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse IA (z.Chinidin, Procainamid, Disopyramid) und Antiarrhythmika der Klasse III (z.Amiodaron, Sotalol, Dofetilid).

Die Anwendung von Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin sollte bei Patienten, die QUALAQUIN erhalten, vermieden werden. Bei einem älteren Patienten, der gleichzeitig Chinin, Erythromycin und Dopamin erhielt, wurde über tödliche Torsades de Pointes berichtet. Obwohl in diesem Fall kein kausaler Zusammenhang zwischen einem bestimmten Medikament und der Arrhythmie festgestellt wurde, ist Erythromycin ein CYP3A4-Inhibitor und erhöht nachweislich die Chininplasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung. In einer pharmakokinetischen Studie wurde auch gezeigt, dass ein verwandtes Makrolid-Antibiotikum, Troleandomycin, die Chininexposition erhöht.

Chinin kann den Metabolismus bestimmter Arzneimittel hemmen, die CYP3A4-Substrate sind und bekanntermaßen eine QT-Verlängerung verursachen, z.Astemizol, Cisaprid, Terfenadin, Pimozid, Halofantrin und Chinidin. Torsades de pointes wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Chinin und Astemizol erhielten. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN mit diesen Medikamenten oder Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN mit den Malariamedikamenten Mefloquin oder Halofantrin kann zu elektrokardiographischen Anomalien führen, einschließlich einer QT-Verlängerung, und das Risiko für Torsades de Pointes oder andere schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN und Mefloquin kann auch das Risiko von Anfällen erhöhen.

QUALAQUIN sollte auch bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls und bei Patienten mit klinischen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, wie z. B. unkorrigierte Hypokaliämie, Bradykardie und bestimmte Herzerkrankungen, vermieden werden.

Gleichzeitige Anwendung von Rifampin

Behandlungsfehler können durch die gleichzeitige Anwendung von Rifampin mit QUALAQUIN aufgrund verringerter Plasmakonzentrationen von Chinin verursacht werden, und die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente sollte vermieden werden.

Gleichzeitige Anwendung von neuromuskulären Blockiermitteln

Die Verwendung von neuromuskulären Blockierungsmitteln sollte bei Patienten, die QUALAQUIN erhalten, vermieden werden. Bei einem Patienten, der während eines operativen Verfahrens Pancuronium erhielt, führte die anschließende Verabreichung von Chinin zu Atemdepressionen und Apnoe. Obwohl es keine klinischen Berichte mit Succinylcholin oder Tubocurarin gibt, kann Chinin bei Anwendung dieser Arzneimittel auch eine neuromuskuläre Blockade potenzieren.

Überempfindlichkeit

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen mit Chininsulfat umfassen anaphylaktischen Schock, anaphylaktoide Reaktionen, Urtikaria, schwere Hautausschläge, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Gesichtsödem, Bronchospasmus und Juckreiz.

Eine Reihe anderer schwerwiegender Nebenwirkungen, über die mit Chinin berichtet wurde, darunter thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), Thrombozytopenie, immunthrombozytopenische Purpura (ITP), Schwarzwasserfieber, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Leukopenie, Neutropenie, granulomatöse Hypitis und akute.

QUALAQUIN sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer Überempfindlichkeit abgesetzt werden.

Vorhofflimmern und Flattern

QUALAQUIN sollte bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern mit Vorsicht angewendet werden. Bei Chinin kann ein paradoxer Anstieg der ventrikulären Ansprechrate auftreten, ähnlich dem bei Chinidin beobachteten. Wenn Digoxin verwendet wird, um eine schnelle ventrikuläre Reaktion zu verhindern, sollten die Digoxinspiegel im Serum engmaschig überwacht werden, da die Digoxinspiegel unter Verwendung von Chinin erhöht sein können.

Hypoglykämie

Chinin stimuliert die Freisetzung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse, und bei Patienten, insbesondere bei schwangeren Frauen, kann es zu einer klinisch signifikanten Hypoglykämie kommen.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide)

Dosierungsanweisungen

Die Patienten sollten angewiesen werden:

• Nehmen Sie alle Medikamente wie angegeben ein.
• Nehmen Sie nicht mehr Medikamente als die verschriebene Menge ein.
• Mit der Nahrung einnehmen, um mögliche gastrointestinale Reizungen zu minimieren.

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollten die Patienten auch angewiesen werden, die nächste Dosis nicht zu verdoppeln. Wenn seit der vergessenen Dosis mehr als 4 Stunden vergangen sind, sollte der Patient warten und die nächste Dosis wie zuvor geplant einnehmen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Karzinogenitätsstudien an Chinin wurden nicht durchgeführt.

Mutagenese

Genotoxizitätsstudien von Chinin waren im Ames-Bakterienmutationstest mit metabolischer Aktivierung und im Schwesterchromatid-Austauschassay bei Mäusen positiv. Der sexgebundene rezessive tödliche Test wurde in durchgeführt DrosophilaDer In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay und der Chromosomenaberrationstest bei Mäusen und chinesischen Hamstern waren negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Veröffentlichte Studien zeigen, dass Chinin bei Mäusen eine Hodentoxizität bei einer intraperitonealen Einzeldosis von 300 mg / kg erzeugt, die einer Dosis entspricht, die ungefähr das 0,75-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen beträgt (MRHD; 32 mg / kg / Tag) und bei Ratten in einer intramuskulären Dosis von 10 mg / kg / Tag, 5 Tage die Woche, für 8 Wochen entsprechend einer Tagesdosis von ungefähr dem 0,05-fachen der MRHD basierend auf der Körperoberfläche (BSA) Vergleiche. Die Ergebnisse umfassen Atrophie oder Degeneration der Samenkanälchen, verringerte Spermienzahl und Motilität sowie verringerte Testosteronspiegel im Serum und in den Hoden. In Studien mit oralen Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag bei Mäusen und 700 mg / kg / Tag bei Ratten (ungefähr 1,2- bzw. 3,5-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleichen) gab es keinen Einfluss auf das Gewicht der Hoden. In einer veröffentlichten Studie an 5 Männern, die eine Woche lang 600 mg ChinintID erhielten, war die Spermienmotilität verringert und der Prozentsatz der Spermien mit abnormaler Morphologie erhöht. Spermienzahl und Serumtestosteron waren nicht betroffen.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Es gibt umfangreiche veröffentlichte Daten, aber nur wenige gut kontrollierte Studien zu QUALAQUIN bei schwangeren Frauen. Veröffentlichte Daten zu über 1.000 Schwangerschaftsexpositionen gegenüber Chinin zeigten keinen Anstieg der teratogenen Wirkungen gegenüber der Hintergrundrate in der Allgemeinbevölkerung. Die Mehrzahl dieser Expositionen befand sich jedoch nicht im ersten Trimester. In Studien zur Entwicklungstoxizität und Reproduktionstoxizität traten bei einigen Arten Zentralnervensysteme (ZNS) und Ohranomalien sowie erhöhte fetale Todesfälle auf, wenn trächtige Tiere Chinin in Dosen erhielten, die etwa das 1- bis 4-fache der klinischen Dosis beim Menschen betrugen. Chinin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

P. falciparum Malaria birgt bei schwangeren Frauen ein höheres Risiko für Morbidität und Mortalität als in der Allgemeinbevölkerung. Schwangere mit P. falciparum Malaria hat eine erhöhte Inzidenz von fetalem Verlust (einschließlich spontaner Abtreibung und Totgeburt), Frühgeburt und Entbindung, intrauteriner Wachstumsverzögerung, niedrigem Geburtsgewicht und Muttertod. Daher ist die Behandlung von Malaria in der Schwangerschaft wichtig.

Hypoglykämie aufgrund einer erhöhten Pankreassekretion von Insulin wurde mit der Verwendung von Chinin in Verbindung gebracht, insbesondere bei schwangeren Frauen.

Chinin durchquert die Plazenta mit messbaren Blutkonzentrationen im Fötus. Bei 8 Frauen, die 1 bis 6 Tage nach Beginn der Chinintherapie lebende Säuglinge zur Welt brachten, lagen die Konzentrationen des Nabelschnurplasma-Chinins zwischen 1,0 und 4,6 mg / l (Mittelwert 2,4 mg / l) und das mittlere Verhältnis (± SD) von Nabelschnurplasma zu mütterlichem Plasma Chinin Konzentrationen waren 0,32 ± 0,14. Chininspiegel im Fötus sind möglicherweise nicht therapeutisch. Wenn nach der Entbindung ein Verdacht auf angeborene Malaria besteht, sollte das Kind bewertet und angemessen behandelt werden.

Eine Studie aus Thailand (1999) über Frauen mit P. falciparum Malaria, die 7 Tage lang dreimal täglich 7 Tage lang dreimal täglich mit oralem Chininsulfat behandelt wurden, berichtete von keinem signifikanten Unterschied in der Rate der Totgeburten bei> 28 Schwangerschaftswochen bei mit Chinin behandelten Frauen (10 von 633 Frauen [1,6%] im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Malaria oder Exposition gegenüber Malariamedikamenten während der Schwangerschaft (40 von 2201 Frauen [1,8%]. Die Gesamtrate angeborener Missbildungen (9 von 633 Nachkommen [1,4%]) war bei Frauen, die mit Chininsulfat behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe (38 von 2201 Nachkommen [1,7%]) nicht unterschiedlich. Die spontane Abtreibungsrate war in der Kontrollgruppe (10,9%) höher als bei Frauen, die mit Chininsulfat behandelt wurden (3,5%) [OR = 3,1; 95% CI 2,1-4,7]. Eine epidemiologische Untersuchung, an der 104 Mutter-Kind-Paare teilnahmen, die in den ersten 4 Monaten der Schwangerschaft Chinin ausgesetzt waren, ergab, dass kein erhöhtes Risiko für strukturelle Geburtsfehler festgestellt wurde (2 fetale Missbildungen [1,9%]). Seltene und isolierte Fallberichte beschreiben Taubheit und Optiknervenhypoplasie bei Kindern, die aufgrund der mütterlichen Einnahme hoher Dosen von Chinin in der Gebärmutter exponiert wurden.

In Tierentwicklungsstudien, die an mehreren Tierarten durchgeführt wurden, erhielten trächtige Tiere Chinin subkutan oder intramuskulär bei Dosierungen, die der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD; 32 mg / kg / Tag) basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche (BSA) ähnlich waren. Es gab einen Anstieg des fetalen Todes in der Gebärmutter bei Kaninchen in mütterlichen Dosen ≥ 100 mg / kg / Tag und bei Hunden bei ≥ 15 mg / kg / Tag, was einem Dosisniveau von ungefähr dem 0,5- bzw. 0,25-fachen der MRHD entspricht, basierend auf BSA-Vergleichen. Kaninchen-Nachkommen hatten erhöhte Raten von entartetem Hörnerv und Spiralganglion und erhöhte Raten von ZNS-Anomalien wie Anenzephalie und Mikrozephalie in einer Dosis von 130 mg / kg / Tag, die einer mütterlichen Dosis entsprach, die ungefähr das 1,3-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich betrug. Meerschweinchen-Nachkommen hatten erhöhte Blutungs- und mitochondriale Veränderungen der Cochlea bei mütterlichen Dosen von 200 mg / kg, was einer Dosis von ungefähr dem 1,4-fachen der MRHD entspricht, basierend auf dem BSA-Vergleich. Es gab keine teratogenen Befunde bei Ratten in mütterlichen Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag und bei Affen in Dosen von bis zu 200 mg / kg / Tag, die Dosen von ungefähr dem 1- bzw. 2-fachen der MRHD entsprechen, basierend auf BSA-Vergleichen.

In einer präpostnatalen Studie an Ratten, Eine geschätzte orale Dosis von Chininsulfat von 20 mg / kg / Tag, die dem ungefähr 0,1-fachen der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich entspricht, führte zu Nachkommen mit Wachstumsstörungen, niedrigeres Körpergewicht bei der Geburt und während der Stillzeit, und verzögerte körperliche Entwicklung des Zahnausbruchs und der Augenöffnung während der Stillzeit.

Arbeit und Lieferung

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Chinin bei den zur Behandlung von Malaria empfohlenen Dosen Uteruskontraktionen verursacht. In Dosen, die um ein Vielfaches höher sind als die zur Behandlung von Malaria verwendeten, kann Chinin die schwangere Gebärmutter stimulieren.

Stillende Mütter

Es gibt nur begrenzte Informationen zur Sicherheit von Chinin bei gestillten Säuglingen. In einer einzelnen Studie, in der 25 stillenden Frauen 1 bis 10 Tage lang 10 mg / kg alle 8 Stunden orales Chininsulfat verabreicht wurde, wurde keine Toxizität bei Säuglingen berichtet. Aus dieser Studie wird geschätzt, dass gestillte Säuglinge über Muttermilch weniger als 2 bis 3 mg Chininbase pro Tag (<0,4% der mütterlichen Dosis) erhalten würden.

Obwohl Chinin im Allgemeinen als mit dem Stillen vereinbar angesehen wird, sollten die Risiken und Vorteile für Säugling und Mutter bewertet werden. Bei der Verabreichung an eine stillende Frau ist Vorsicht geboten.

Bei Verdacht auf Malaria beim Säugling sollte eine angemessene Bewertung und Behandlung erfolgen. Plasma-Chininspiegel sind bei Säuglingen stillender Mütter, die QUALAQUIN erhalten, möglicherweise nicht therapeutisch

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von QUALAQUIN bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Chininsulfat umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Nierenfunktionsstörung

Die Chininfreigabe ist bei Patienten mit schwerem chronischem Nierenversagen verringert. Die Dosierung und Dosierungshäufigkeit sollten reduziert werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist die orale Chinin-Clearance (CL / F) verringert, das Verteilungsvolumen (Vd / F) erhöht und die Halbwertszeit im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion verlängert. Daher ist Chinin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angezeigt, und eine alternative Therapie sollte verabreicht werden.

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung wird eine genaue Überwachung empfohlen, da die Exposition gegenüber Chinin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöht sein kann.

Insgesamt

Chinin kann fast jedes Körpersystem nachteilig beeinflussen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Chinin sind eine Gruppe von Symptomen, die als „Cinchonismus“ bezeichnet werden und bis zu einem gewissen Grad bei fast allen Patienten auftreten, die Chinin einnehmen. Zu den Symptomen eines leichten Cinchonismus gehören Kopfschmerzen, Vasodilatation und Schwitzen, Übelkeit, Tinnitus, Hörstörungen, Schwindel oder Schwindel, verschwommenes Sehen und Störungen der Farbwahrnehmung. Schwerwiegendere Symptome von Cinchonismus sind Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Taubheit, Blindheit und Störungen des Herzrhythmus oder der Herzleitung. Die meisten Symptome des Cinchonismus sind reversibel und klingen mit Absetzen von Chinin ab.

Die folgenden NEBELREAKTIONEN wurden mit Chininsulfat berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Allgemeines: Fieber, Schüttelfrost, Schwitzen, Spülen, Asthenie, Lupus-ähnliches Syndrom und Überempfindlichkeitsreaktionen.

Hämatologisch: Agranulozytose, Hypoprothrombozytopenie, disseminierte intravaskuläre Koagulation, hämolytische Anämie; hämolytisches urämisches Syndrom, thrombotische thrombozytopenische Purpura, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Petechien, Ekchymose, Hämorrlage, Koagulopathie, Schwarzwasserfieber, Leuk.

Neuropsychiatrisch: Kopfschmerzen, Diplopie, Verwirrung, veränderter Geisteszustand, Krampfanfälle, Koma, Orientierungslosigkeit, Zittern, Unruhe, Ataxie, akute dystonische Reaktion, Aphasie und Selbstmord.

Dermatologisch: Hautausschläge, einschließlich Urtikaria-, Papular- oder Scharlatinalausschläge, Juckreiz, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fester Arzneimittelausbruch, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, allergische Kontaktdermatitis, akrale Nekrose und kutane Vaskulitis.

Atemwege: Asthma, Atemnot, Lungenödem.

Herz-Kreislauf: Brustschmerzen, Vasodilatation, Hypotonie, posturale Hypotonie, Tachykardie, Bradykardie, Herzklopfen, Synkope, atrioventrikuläre Blockade, Vorhofflimmern, unregelmäßiger Rhythmus, unifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Knotenentlüftungsschläge, U-Wellen, QT-Verlängerung, Kammerflimmern, Torsaden und Herzstillstand.

Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Magenreizungen und Ösophagitis.

Hepatobiliary: granulomatöse Hepatitis, Hepatitis, Gelbsucht und abnorme Leberfunktionstests.

Stoffwechsel: Hypoglykämie und Anorexie.

Bewegungsapparat: Myalgien und Muskelschwäche.

Renal: Hämoglobinurie, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung und akute interstitielle Nephritis.

Besondere Sinne: Sehstörungen, einschließlich verschwommenes Sehen mit Scotomata, plötzlicher Verlust des Sehvermögens, Photophobie, Diplopie, Nachtblindheit, verminderte Gesichtsfelder, feste pupilläre Dilatation, gestörtes Farbsehen, Optikusneuritis, Blindheit, Schwindel, Tinnitus, Hörstörungen und Taubheit.

Eine Überdosierung mit Chinin kann mit schwerwiegenden Komplikationen verbunden sein, einschließlich Sehbehinderung, Hypoglykämie, Herzrhythmusstörungen und Tod. Sehbehinderungen können von verschwommenem Sehen und fehlerhafter Farbwahrnehmung bis hin zu Gesichtsfeldverengung und permanenter Blindheit reichen. Cinchonismus tritt bei praktisch allen Patienten mit Chininüberdosierung auf. Die Symptome reichen von Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Tinnitus, Schwindel, Hörstörungen, Schwitzen, Erröten und verschwommenem Sehen bis hin zu Taubheit, Blindheit, schweren Herzrhythmusstörungen, Hypotonie und Kreislaufkollaps. Über Toxizität des Zentralnervensystems (Drüssel, Bewusstseinsstörungen, Ataxie, Krämpfe, Atemdepression und Koma) wurde auch bei Überdosierung mit Chinin sowie über Lungenödem und Atemnotsyndrom bei Erwachsenen berichtet.

Die meisten toxischen Reaktionen sind dosisabhängig; Einige Reaktionen können jedoch aufgrund der variablen Empfindlichkeit der Patienten gegenüber den toxischen Wirkungen von Chinin eigenwillig sein. Eine tödliche Dosis Chinin wurde nicht klar definiert, aber Todesfälle wurden nach Einnahme von 2 bis 8 Gramm bei Erwachsenen gemeldet.

Chinin hat wie Chinidin antiarrhythmische Eigenschaften der Klasse I. Die Kardiotoxizität von Chinin ist auf seine negative inotrope Wirkung und auf seine Wirkung auf die Herzleitung zurückzuführen, was zu verringerten Depolarisierungs- und Leitungsraten sowie zu einem erhöhten Aktionspotential und einer wirksamen Refraktärperiode führt. Zu den bei einer Überdosierung mit Chinin beobachteten EKG-Veränderungen gehören Sinustachykardie, PR-Verlängerung, T-Welleninversion, Bündelzweigblock, ein erhöhtes QT-Intervall und eine Erweiterung des QRS-Komplexes. Die alpha-blockierenden Eigenschaften von Chinin können zu Hypotonie führen und die Myokarddepression durch Verringerung der Koronarperfusion weiter verschlimmern. Eine Überdosierung mit Chinin wurde auch mit Hypotonie, kardiogenem Schock und Kreislaufkollaps, ventrikulären Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, idioventrikulärem Rhythmus und Torsades de Pointes sowie Bradykardie und atrioventrikulärem Block in Verbindung gebracht.

Chinin wird schnell resorbiert und Versuche, restliches Chininsulfat durch Magenspülung aus dem Magen zu entfernen, sind möglicherweise nicht wirksam. Es wurde gezeigt, dass Aktivkohle mit Mehrfachdosis die Plasma-Chinin-Konzentrationen senkt.

Erzwungene Säurediurese, Hämodialyse, Holzkohlekolonnen-Hemoperfusion und Plasmaaustausch erwiesen sich bei einer Reihe von 16 Patienten nicht als wirksam bei der signifikanten Erhöhung der Chininelimination.

Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten und positiv kontrollierten Crossover-Studie mit mehreren Dosen bei jungen (N = 13, 20 bis 39 Jahre) und älteren (N = 13, 65 bis 78 Jahre) Probanden untersucht. Nach 7 Tagen dreimal täglicher Dosierung von QUALAQUIN 648 mg betrug der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) in QTcI gegenüber Placebo nach der Basiskorrektur 27,7 (32,2) ms.

Eine Verlängerung des PR- und QRS-Intervalls wurde auch bei Probanden festgestellt, die QUALAQUIN erhielten. Der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) in PR gegenüber Placebo nach der Grundkorrektion betrug 14,5 (18,0) ms. Der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) in QRS gegenüber Placebo nach der Grundkorrektur betrug 11,5 (13,3) ms..

Chinin ist ein P-gp-Substrat und wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Andere Enzyme, einschließlich CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1, können zum Metabolismus von Chinin beitragen.

Antazida

Antazida, die Aluminium und / oder Magnesium enthalten, können die Absorption von Chinin verzögern oder verringern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Antazida mit QUALAQUIN sollte vermieden werden.

Antiepileptika (AEDs) (Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin)

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sind CYP3A4-Induktoren und können die Chininplasmakonzentrationen senken, wenn sie gleichzeitig mit QUALAQUIN angewendet werden

Cholestyramin

Bei 8 gesunden Probanden, die 600 mg Chininsulfat mit oder ohne 8 Gramm Cholestyraminharz erhielten, wurde kein signifikanter Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern von Chinin beobachtet.

Zigarettenrauchen (CYP1A2-Induktor)

Bei gesunden männlichen starken Rauchern war die mittlere Chinin-AUC nach einer Einzeldosis von 600 mg 44% niedriger, die mittlere Cmax war 18% niedriger und die Eliminationshalbwertszeit war kürzer (7,5 Stunden gegenüber 12 Stunden) als bei ihren Nichtrauchern Gegenstücke. Jedoch, bei Malariapatienten, die den vollen 7-tägigen Kurs der Chinintherapie erhalten haben, Das Rauchen von Zigaretten führte nur zu einer Verringerung der mittleren Chinin-AUC um 25% und zu einer Verringerung der mittleren Cmax um 16,5%, Dies deutet darauf hin, dass die bereits verringerte Clearance von Chinin bei akuter Malaria die metabolische Induktionseffekt des Rauchens hätte verringern können. Da das Rauchen das therapeutische Ergebnis bei Malariapatienten nicht zu beeinflussen schien, ist es nicht erforderlich, die Chinindosis bei der Behandlung von akuter Malaria bei schweren Zigarettenrauchern zu erhöhen.

Grapefruitsaft (P-gp / CYP3A4-Inhibitor)

In einer pharmakokinetischen Studie mit 10 gesunden Probanden veränderte die Verabreichung einer einzelnen 600-mg-Dosis Chininsulfat mit Grapefruitsaft (volle Stärke oder halbe Stärke) die pharmakokinetischen Parameter von Chinin nicht signifikant. QUALAQUIN kann zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Histamin-H2-Rezeptorblocker [Cimetidin, Ranitidin (nichtspezifische CYP450-Inhibitoren)]

Bei gesunden Probanden, denen nach Vorbehandlung mit Cimetidin eine orale Einzeldosis von 600 mg Chininsulfat verabreicht wurde (200 mg dreimal täglich und 400 mg vor dem Schlafengehen für 7 Tage) oder Ranitidin (150 mg zweimal täglich für 7 Tage) Die scheinbare orale Clearance von Chinin nahm ab und die mittlere Eliminationshalbwertszeit nahm signifikant zu, wenn sie mit Cimetidin, jedoch nicht mit Ranitidin verabreicht wurde. Im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen stieg die mittlere AUC von Chinin mit Ranitidin um 20% und mit Cimetidin (p <0,05) um 42%, ohne dass sich die mittlere Chinin-Cmax signifikant änderte. Wenn Chinin gleichzeitig mit einem Histamin-H2-Rezeptorblocker verabreicht werden soll, wird die Verwendung von Ranitidin Cimetidin vorgezogen. Obwohl Cimetidin und Ranitidin gleichzeitig mit QUALAQUIN angewendet werden können, sollten die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Chinin überwacht werden.

Isoniazid

Isoniazid 300 mg / Tag Vorbehandlung für 1 Woche veränderte die pharmakokinetischen Parameterwerte von Chinin nicht signifikant. Eine Anpassung der QUALAQUIN-Dosierung ist nicht erforderlich, wenn Isoniazid gleichzeitig verabreicht wird.

Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor)

In einer Crossover-Studie, gesunde Probanden (N = 9) die eine orale Einzeldosis Chininhydrochlorid erhielten (500 mg) gleichzeitig mit Ketoconazol (100 mg zweimal täglich für 3 Tage) hatte eine mittlere Chinin-AUC, die um 45% höher war, und eine mittlere orale Clearance von Chinin, die 31% niedriger war als nach alleiniger Behandlung von Chinin. Obwohl bei gleichzeitigem Ketoconazol keine Änderung des QUALAQUIN-Dosierungsschemas erforderlich ist, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chinin überwacht werden.

Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Troleandomycin) (CYP3A4-Inhibitoren)

In einer Crossover-Studie (N = 10) gesunde Probanden, die mit dem Makrolid-Antibiotikum eine orale Einzeldosis von 600 mg Chininsulfat erhielten, Troleandomycin (500 mg alle 8 Stunden) zeigte eine um 87% höhere mittlere Chinin-AUC, eine um 45% niedrigere mittlere orale Clearance von Chinin, und eine um 81% niedrigere Formationsclearance des Hauptmetaboliten, 3-Hydroxyquinin, als wenn Chinin allein gegeben wurde.

Es wurde gezeigt, dass Erythromycin das hemmt in vitro Metabolismus von Chinin in menschlichen Lebermikrosomen, eine Beobachtung, die durch eine In-vivo-Interaktionsstudie bestätigt wurde. In einer Crossover-Studie (N = 10) gesunde Probanden, die eine orale Einzeldosis von 500 mg Chininsulfat mit Erythromycin erhielten (600 mg alle 8 Stunden für vier Tage) zeigte eine Abnahme der oralen Chinin-Clearance (CL / F) eine Zunahme der Halbwertszeit, und ein verringerter Metabolit (3Hydroxyquinin) zu Chinin AUC Verhältnis, im Vergleich zu der Verabreichung von Chinin mit Placebo.

Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin oder Troleandomycin mit QUALAQUIN vermieden werden.

Orale Kontrazeptiva (Östrogen, Gestagen)

Bei 7 gesunden Frauen, die einwertiges Gestagen oder eine Kombination aus östrogenhaltigen oralen Kontrazeptiva verwendeten, wurden die pharmakokinetischen Parameter einer einzelnen 600-mg-Dosis Chininsulfat im Vergleich zu denen, die bei 7 altersgerechten weiblichen Kontrollpersonen ohne orale Anwendung beobachtet wurden, nicht verändert Kontrazeptiva.

Rifampin (CYP3A4-Induktor)

Bei Patienten mit unkomplizierter P. falciparum Malaria, die 7 Tage lang 10 mg / kg Chininsulfat gleichzeitig mit 15 mg / kg / Tag Rifampin erhielt (N = 29), war die mittlere AUC von Chinin zwischen den Tagen 3 und 7 der Therapie um 75% niedriger als bei denen, die Chinin erhielten Monotherapie. Bei gesunden Probanden (N = 9), die nach 2-wöchiger Vorbehandlung mit 600 mg Rifampin / Tag eine orale Einzeldosis von 600 mg Chininsulfat erhielten, verringerten sich die mittlere Chinin-AUC und Cmax um 85% bzw. 55%. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Rifampin mit QUALAQUIN vermieden werden.

Ritonavir

Bei gesunden Probanden, die eine orale Einzeldosis von 600 mg Chininsulfat mit den 15 erhielten^th Ritonavir-Dosis (200 mg alle 12 Stunden für 9 Tage), es gab einen 4-fachen Anstieg der mittleren Chinin-AUC und Cmax und einen Anstieg der mittleren Eliminationshalbwertszeit (13,4 Stunden gegenüber 11,2 Stunden) im Vergleich zu Chinin allein gegeben. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit QUALAQUIN-Kapseln vermieden werden.

Tetracyclin

Bei 8 Patienten mit akuter Unkomplikation P. falciparum Malaria, die 7 Tage lang alle 8 Stunden mit oralem Chininsulfat (600 mg alle 8 Stunden) in Kombination mit oralem Tetracyclin (250 mg alle 6 Stunden für 7 Tage) behandelt wurden, waren die mittleren Plasma-Chinin-Konzentrationen etwa doppelt so hoch wie bei 8 Patienten, die erhielten Chinin-Monotherapie. Obwohl Tetracyclin gleichzeitig mit QUALAQUIN verabreicht werden kann, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chininsulfat überwacht werden.

Theophyllin oder Aminophyllin

Bei 20 gesunden Probanden, die mehrere Dosen QUALAQUIN (648 mg alle 8 Stunden x 7 Tage) mit einer oralen Einzeldosis von 300 mg Theophyllin erhielten, waren der Chinin-Mittelwert Cmax und AUC um 13% bzw. 14% erhöht. Obwohl bei gleichzeitigem Theophyllin oder Aminophyllin keine Änderung des QUALAQUIN-Dosierungsschemas erforderlich ist, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chinin überwacht werden.

Harnalkalisatoren (Acetazolamid, Natriumbicarbonat)

Harnalkalinisierungsmittel können die Plasma-Chinin-Konzentrationen erhöhen.