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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 28.03.2022
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QUALAQUIN (Chininsulfat) ist ein Malariamedikament, das nur zur Behandlung von Unkomplizierten indiziert ist Plasmodium falciparum Malaria. Es hat sich gezeigt, dass Chininsulfat in geografischen Regionen wirksam ist, in denen eine Resistenz gegen Chloroquin dokumentiert wurde.
QUALAQUIN orale Kapseln sind nicht zugelassen für:
- Behandlung von schwer oder kompliziert P. falciparum Malaria.
- Prävention von Malaria.
- Behandlung oder Vorbeugung von nächtlichen Beinkrämpfen.
Behandlung von unkomplizierter P. falciparum Malaria
Zur Behandlung von unkomplizierten P. falciparum Malaria bei Erwachsenen: Oral 648 mg (zwei Kapseln) alle 8 Stunden für 7 Tage.
QUALAQUIN sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um Magenverstimmung zu minimieren.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit akuter unkomplizierter Malaria und schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung wird das folgende Dosierungsschema empfohlen: eine Beladungsdosis von 648 mg QUALAQUIN, 12 Stunden später Erhaltungsdosen von 324 mg alle 12 Stunden.
Die Auswirkungen einer leichten und mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die Sicherheit und Pharmakokinetik von Chininsulfat sind nicht bekannt.
Leberfunktionsstörung
Eine Anpassung der empfohlenen Dosis ist bei leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung nicht erforderlich, aber die Patienten sollten engmaschig auf nachteilige Auswirkungen von Chinin überwacht werden. Chinin sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht verabreicht werden.
QUALAQUIN ist bei Patienten mit Folgendem kontraindiziert:
- Längeres QT-Intervall. Ein Fall einer tödlichen ventrikulären Arrhythmie wurde bei einem älteren Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall zu Studienbeginn berichtet, der Chininsulfat intravenös erhielt P. falciparum Malaria.
- Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) -Mangel.
- Hämolyse kann bei Patienten mit G6PD-Mangel auftreten, die Chinin erhalten.
- Bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Chinin.
- Dazu gehören unter anderem:
- Thrombozytopenie
- Idiopathische Thrombozytopenie purpura (ITP) und thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)
- Hämolytisches urämisches Syndrom (HUS)
- Schwarzwasserfieber (akute intravaskuläre Hämolyse, Hämoglobinurie und Hämoglobinämie)
- Dazu gehören unter anderem:
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mefloquin oder Chinidin: Die Kreuzempfindlichkeit gegen Chinin wurde dokumentiert.
- Myasthenia gravis. Chinin hat eine neuromuskuläre Blockierungsaktivität und kann die Muskelschwäche verschlimmern.
- Optische Neuritis. Chinin kann die aktive Optikusneuritis verschlimmern.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Verwendung von QUALAQUIN zur Behandlung oder Vorbeugung nächtlicher Beinkrämpfe
QUALAQUIN kann neben Überempfindlichkeitsreaktionen, QT-Verlängerung, schwerwiegenden und lebensbedrohlichen hämatologischen Reaktionen wie Thrombozytopenie und hämolytisch-urämischem Syndrom / thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (HUS / TTP) sowie medizinischen Eingriffen und Krankenhausaufenthalten unvorhersehbare schwerwiegende hämatologische Reaktionen hervorrufen. Chronische Nierenfunktionsstörungen im Zusammenhang mit der Entwicklung von TTP und Todesfälle wurden ebenfalls berichtet. Das mit der Anwendung von QUALAQUIN verbundene Risiko, wenn keine Hinweise auf seine Wirksamkeit bei der Behandlung oder Vorbeugung nächtlicher Beinkrämpfe vorliegen, überwiegt jeden potenziellen Nutzen bei der Behandlung und / oder Vorbeugung dieses gutartigen, selbstlimitierenden Zustands.
Thrombozytopenie
Chinin-induzierte Thrombozytopenie ist eine immunvermittelte Störung. Es wurden schwere Fälle von Thrombozytopenie gemeldet, die tödlich oder lebensbedrohlich sind, einschließlich Fälle von HUS / TTP. Es wurde auch über chronische Nierenfunktionsstörungen im Zusammenhang mit der Entwicklung von TTP berichtet. Die Thrombozytopenie verschwindet normalerweise innerhalb einer Woche nach Absetzen von Chinin. Wenn Chinin nicht gestoppt wird, besteht für einen Patienten das Risiko einer tödlichen Blutung. Bei erneuter Exposition gegenüber Chinin aus einer beliebigen Quelle könnte ein Patient mit Chinin-abhängigen Antikörpern eine Thrombozytopenie entwickeln, die schneller einsetzt und schwerer ist als die ursprüngliche Episode.
QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien
Die Verlängerung des QT-Intervalls war ein konsistenter Befund in Studien, in denen elektrokardiographische Veränderungen bei oraler oder parenteraler Chininverabreichung bewertet wurden, unabhängig von Alter, klinischem Status oder Schweregrad der Krankheit. Es wurde gezeigt, dass der maximale Anstieg des QT-Intervalls der maximalen Chinin-Plasmakonzentration entspricht. Chininsulfat wurde selten mit potenziell tödlichen Herzrhythmusstörungen wie Torsades de Pointes und Kammerflimmern in Verbindung gebracht.
Es wurde gezeigt, dass QUALAQUIN eine konzentrationsabhängige Verlängerung des PR- und QRS-Intervalls verursacht. Ein besonderes Risiko sind Patienten mit zugrunde liegender struktureller Herzerkrankung und bereits bestehenden Anomalien des Leitungssystems, ältere Patienten mit krankem Sinus-Syndrom, Patienten mit Vorhofflimmern mit langsamer ventrikulärer Reaktion, Patienten mit Myokardischämie oder Patienten, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das PR-Intervall verlängern (z. Verapamil) oder QRS-Intervall (z. Flecainid oder Chinidin).
QUALAQUIN wird nicht zur Anwendung mit anderen Arzneimitteln empfohlen, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung verursachen, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse IA (z.Chinidin, Procainamid, Disopyramid) und Antiarrhythmika der Klasse III (z.Amiodaron, Sotalol, Dofetilid).
Die Anwendung von Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin sollte bei Patienten, die QUALAQUIN erhalten, vermieden werden. Bei einem älteren Patienten, der gleichzeitig Chinin, Erythromycin und Dopamin erhielt, wurde über tödliche Torsades de Pointes berichtet. Obwohl in diesem Fall kein kausaler Zusammenhang zwischen einem bestimmten Medikament und der Arrhythmie festgestellt wurde, ist Erythromycin ein CYP3A4-Inhibitor und erhöht nachweislich die Chininplasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung. In einer pharmakokinetischen Studie wurde auch gezeigt, dass ein verwandtes Makrolid-Antibiotikum, Troleandomycin, die Chininexposition erhöht.
Chinin kann den Metabolismus bestimmter Arzneimittel hemmen, die CYP3A4-Substrate sind und bekanntermaßen eine QT-Verlängerung verursachen, z.Astemizol, Cisaprid, Terfenadin, Pimozid, Halofantrin und Chinidin. Torsades de pointes wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Chinin und Astemizol erhielten. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN mit diesen Medikamenten oder Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften vermieden werden.
Die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN mit den Malariamedikamenten Mefloquin oder Halofantrin kann zu elektrokardiographischen Anomalien führen, einschließlich einer QT-Verlängerung, und das Risiko für Torsades de Pointes oder andere schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von QUALAQUIN und Mefloquin kann auch das Risiko von Anfällen erhöhen.
QUALAQUIN sollte auch bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls und bei Patienten mit klinischen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, wie z. B. unkorrigierte Hypokaliämie, Bradykardie und bestimmte Herzerkrankungen, vermieden werden.
Gleichzeitige Anwendung von Rifampin
Behandlungsfehler können durch die gleichzeitige Anwendung von Rifampin mit QUALAQUIN aufgrund verringerter Plasmakonzentrationen von Chinin verursacht werden, und die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente sollte vermieden werden.
Gleichzeitige Anwendung von neuromuskulären Blockiermitteln
Die Verwendung von neuromuskulären Blockierungsmitteln sollte bei Patienten, die QUALAQUIN erhalten, vermieden werden. Bei einem Patienten, der während eines operativen Verfahrens Pancuronium erhielt, führte die anschließende Verabreichung von Chinin zu Atemdepressionen und Apnoe. Obwohl es keine klinischen Berichte mit Succinylcholin oder Tubocurarin gibt, kann Chinin bei Anwendung dieser Arzneimittel auch eine neuromuskuläre Blockade potenzieren.
Überempfindlichkeit
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen mit Chininsulfat umfassen anaphylaktischen Schock, anaphylaktoide Reaktionen, Urtikaria, schwere Hautausschläge, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Gesichtsödem, Bronchospasmus und Juckreiz.
Eine Reihe anderer schwerwiegender Nebenwirkungen, über die mit Chinin berichtet wurde, darunter thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), Thrombozytopenie, immunthrombozytopenische Purpura (ITP), Schwarzwasserfieber, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Leukopenie, Neutropenie, granulomatöse Hypitis und akute.
QUALAQUIN sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer Überempfindlichkeit abgesetzt werden.
Vorhofflimmern und Flattern
QUALAQUIN sollte bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern mit Vorsicht angewendet werden. Bei Chinin kann ein paradoxer Anstieg der ventrikulären Ansprechrate auftreten, ähnlich dem bei Chinidin beobachteten. Wenn Digoxin verwendet wird, um eine schnelle ventrikuläre Reaktion zu verhindern, sollten die Digoxinspiegel im Serum engmaschig überwacht werden, da die Digoxinspiegel unter Verwendung von Chinin erhöht sein können.
Hypoglykämie
Chinin stimuliert die Freisetzung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse, und bei Patienten, insbesondere bei schwangeren Frauen, kann es zu einer klinisch signifikanten Hypoglykämie kommen.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide)
Dosierungsanweisungen
Die Patienten sollten angewiesen werden:
- Nehmen Sie alle Medikamente wie angegeben ein.
- Nehmen Sie nicht mehr Medikamente als die verschriebene Menge ein.
- Mit der Nahrung einnehmen, um mögliche gastrointestinale Reizungen zu minimieren.
Wenn eine Dosis versäumt wird, sollten die Patienten auch angewiesen werden, die nächste Dosis nicht zu verdoppeln. Wenn seit der vergessenen Dosis mehr als 4 Stunden vergangen sind, sollte der Patient warten und die nächste Dosis wie zuvor geplant einnehmen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien an Chinin wurden nicht durchgeführt.
Mutagenese
Genotoxizitätsstudien von Chinin waren im Ames-Bakterienmutationstest mit metabolischer Aktivierung und im Schwesterchromatid-Austauschassay bei Mäusen positiv. Der sexgebundene rezessive tödliche Test wurde in durchgeführt DrosophilaDer In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay und der Chromosomenaberrationstest bei Mäusen und chinesischen Hamstern waren negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Veröffentlichte Studien zeigen, dass Chinin bei Mäusen eine Hodentoxizität bei einer intraperitonealen Einzeldosis von 300 mg / kg erzeugt, die einer Dosis entspricht, die ungefähr das 0,75-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen beträgt (MRHD; 32 mg / kg / Tag) und bei Ratten in einer intramuskulären Dosis von 10 mg / kg / Tag, 5 Tage die Woche, für 8 Wochen entsprechend einer Tagesdosis von ungefähr dem 0,05-fachen der MRHD basierend auf der Körperoberfläche (BSA) Vergleiche. Die Ergebnisse umfassen Atrophie oder Degeneration der Samenkanälchen, verringerte Spermienzahl und Motilität sowie verringerte Testosteronspiegel im Serum und in den Hoden. In Studien mit oralen Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag bei Mäusen und 700 mg / kg / Tag bei Ratten (ungefähr 1,2- bzw. 3,5-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleichen) gab es keinen Einfluss auf das Gewicht der Hoden. In einer veröffentlichten Studie an 5 Männern, die eine Woche lang 600 mg ChinintID erhielten, war die Spermienmotilität verringert und der Prozentsatz der Spermien mit abnormaler Morphologie erhöht. Spermienzahl und Serumtestosteron waren nicht betroffen.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt umfangreiche veröffentlichte Daten, aber nur wenige gut kontrollierte Studien zu QUALAQUIN bei schwangeren Frauen. Veröffentlichte Daten zu über 1.000 Schwangerschaftsexpositionen gegenüber Chinin zeigten keinen Anstieg der teratogenen Wirkungen gegenüber der Hintergrundrate in der Allgemeinbevölkerung. Die Mehrzahl dieser Expositionen befand sich jedoch nicht im ersten Trimester. In Studien zur Entwicklungstoxizität und Reproduktionstoxizität traten bei einigen Arten Zentralnervensysteme (ZNS) und Ohranomalien sowie erhöhte fetale Todesfälle auf, wenn trächtige Tiere Chinin in Dosen erhielten, die etwa das 1- bis 4-fache der klinischen Dosis beim Menschen betrugen. Chinin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
P. falciparum Malaria birgt bei schwangeren Frauen ein höheres Risiko für Morbidität und Mortalität als in der Allgemeinbevölkerung. Schwangere mit P. falciparum Malaria hat eine erhöhte Inzidenz von fetalem Verlust (einschließlich spontaner Abtreibung und Totgeburt), Frühgeburt und Entbindung, intrauteriner Wachstumsverzögerung, niedrigem Geburtsgewicht und Muttertod. Daher ist die Behandlung von Malaria in der Schwangerschaft wichtig.
Hypoglykämie aufgrund einer erhöhten Pankreassekretion von Insulin wurde mit der Verwendung von Chinin in Verbindung gebracht, insbesondere bei schwangeren Frauen.
Chinin durchquert die Plazenta mit messbaren Blutkonzentrationen im Fötus. Bei 8 Frauen, die 1 bis 6 Tage nach Beginn der Chinintherapie lebende Säuglinge zur Welt brachten, lagen die Konzentrationen des Nabelschnurplasma-Chinins zwischen 1,0 und 4,6 mg / l (Mittelwert 2,4 mg / l) und das mittlere Verhältnis (± SD) von Nabelschnurplasma zu mütterlichem Plasma Chinin Konzentrationen waren 0,32 ± 0,14. Chininspiegel im Fötus sind möglicherweise nicht therapeutisch. Wenn nach der Entbindung ein Verdacht auf angeborene Malaria besteht, sollte das Kind bewertet und angemessen behandelt werden.
Eine Studie aus Thailand (1999) über Frauen mit P. falciparum Malaria, die 7 Tage lang dreimal täglich 7 Tage lang dreimal täglich mit oralem Chininsulfat behandelt wurden, berichtete von keinem signifikanten Unterschied in der Rate der Totgeburten bei> 28 Schwangerschaftswochen bei mit Chinin behandelten Frauen (10 von 633 Frauen [1,6%] im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Malaria oder Exposition gegenüber Malariamedikamenten während der Schwangerschaft (40 von 2201 Frauen [1,8%]. Die Gesamtrate angeborener Missbildungen (9 von 633 Nachkommen [1,4%]) war bei Frauen, die mit Chininsulfat behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe (38 von 2201 Nachkommen [1,7%]) nicht unterschiedlich. Die spontane Abtreibungsrate war in der Kontrollgruppe (10,9%) höher als bei Frauen, die mit Chininsulfat behandelt wurden (3,5%) [OR = 3,1; 95% CI 2,1-4,7]. Eine epidemiologische Untersuchung, an der 104 Mutter-Kind-Paare teilnahmen, die in den ersten 4 Monaten der Schwangerschaft Chinin ausgesetzt waren, ergab, dass kein erhöhtes Risiko für strukturelle Geburtsfehler festgestellt wurde (2 fetale Missbildungen [1,9%]). Seltene und isolierte Fallberichte beschreiben Taubheit und Optiknervenhypoplasie bei Kindern, die aufgrund der mütterlichen Einnahme hoher Dosen von Chinin in der Gebärmutter exponiert wurden.
In Tierentwicklungsstudien, die an mehreren Tierarten durchgeführt wurden, erhielten trächtige Tiere Chinin subkutan oder intramuskulär bei Dosierungen, die der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD; 32 mg / kg / Tag) basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche (BSA) ähnlich waren. Es gab einen Anstieg des fetalen Todes in der Gebärmutter bei Kaninchen in mütterlichen Dosen ≥ 100 mg / kg / Tag und bei Hunden bei ≥ 15 mg / kg / Tag, was einem Dosisniveau von ungefähr dem 0,5- bzw. 0,25-fachen der MRHD entspricht, basierend auf BSA-Vergleichen. Kaninchen-Nachkommen hatten erhöhte Raten von entartetem Hörnerv und Spiralganglion und erhöhte Raten von ZNS-Anomalien wie Anenzephalie und Mikrozephalie in einer Dosis von 130 mg / kg / Tag, die einer mütterlichen Dosis entsprach, die ungefähr das 1,3-fache der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich betrug. Meerschweinchen-Nachkommen hatten erhöhte Blutungs- und mitochondriale Veränderungen der Cochlea bei mütterlichen Dosen von 200 mg / kg, was einer Dosis von ungefähr dem 1,4-fachen der MRHD entspricht, basierend auf dem BSA-Vergleich. Es gab keine teratogenen Befunde bei Ratten in mütterlichen Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag und bei Affen in Dosen von bis zu 200 mg / kg / Tag, die Dosen von ungefähr dem 1- bzw. 2-fachen der MRHD entsprechen, basierend auf BSA-Vergleichen.
In einer präpostnatalen Studie an Ratten, Eine geschätzte orale Dosis von Chininsulfat von 20 mg / kg / Tag, die dem ungefähr 0,1-fachen der MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich entspricht, führte zu Nachkommen mit Wachstumsstörungen, niedrigeres Körpergewicht bei der Geburt und während der Stillzeit, und verzögerte körperliche Entwicklung des Zahnausbruchs und der Augenöffnung während der Stillzeit.
Arbeit und Lieferung
Es gibt keine Hinweise darauf, dass Chinin bei den zur Behandlung von Malaria empfohlenen Dosen Uteruskontraktionen verursacht. In Dosen, die um ein Vielfaches höher sind als die zur Behandlung von Malaria verwendeten, kann Chinin die schwangere Gebärmutter stimulieren.
Stillende Mütter
Es gibt nur begrenzte Informationen zur Sicherheit von Chinin bei gestillten Säuglingen. In einer einzelnen Studie, in der 25 stillenden Frauen 1 bis 10 Tage lang 10 mg / kg alle 8 Stunden orales Chininsulfat verabreicht wurde, wurde keine Toxizität bei Säuglingen berichtet. Aus dieser Studie wird geschätzt, dass gestillte Säuglinge über Muttermilch weniger als 2 bis 3 mg Chininbase pro Tag (<0,4% der mütterlichen Dosis) erhalten würden.
Obwohl Chinin im Allgemeinen als mit dem Stillen vereinbar angesehen wird, sollten die Risiken und Vorteile für Säugling und Mutter bewertet werden. Bei der Verabreichung an eine stillende Frau ist Vorsicht geboten.
Bei Verdacht auf Malaria beim Säugling sollte eine angemessene Bewertung und Behandlung erfolgen. Plasma-Chininspiegel sind bei Säuglingen stillender Mütter, die QUALAQUIN erhalten, möglicherweise nicht therapeutisch
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von QUALAQUIN bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu Chininsulfat umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
Nierenfunktionsstörung
Die Chininfreigabe ist bei Patienten mit schwerem chronischem Nierenversagen verringert. Die Dosierung und Dosierungshäufigkeit sollten reduziert werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist die orale Chinin-Clearance (CL / F) verringert, das Verteilungsvolumen (Vd / F) erhöht und die Halbwertszeit im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion verlängert. Daher ist Chinin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angezeigt, und eine alternative Therapie sollte verabreicht werden.
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung wird eine genaue Überwachung empfohlen, da die Exposition gegenüber Chinin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöht sein kann.
Insgesamt
Chinin kann fast jedes Körpersystem nachteilig beeinflussen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Chinin sind eine Gruppe von Symptomen, die als „Cinchonismus“ bezeichnet werden und bis zu einem gewissen Grad bei fast allen Patienten auftreten, die Chinin einnehmen. Zu den Symptomen eines leichten Cinchonismus gehören Kopfschmerzen, Vasodilatation und Schwitzen, Übelkeit, Tinnitus, Hörstörungen, Schwindel oder Schwindel, verschwommenes Sehen und Störungen der Farbwahrnehmung. Schwerwiegendere Symptome von Cinchonismus sind Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Taubheit, Blindheit und Störungen des Herzrhythmus oder der Herzleitung. Die meisten Symptome des Cinchonismus sind reversibel und klingen mit Absetzen von Chinin ab.
Die folgenden NEBELREAKTIONEN wurden mit Chininsulfat berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
Allgemeines: Fieber, Schüttelfrost, Schwitzen, Spülen, Asthenie, Lupus-ähnliches Syndrom und Überempfindlichkeitsreaktionen.
Hämatologisch: Agranulozytose, Hypoprothrombozytopenie, disseminierte intravaskuläre Koagulation, hämolytische Anämie; hämolytisches urämisches Syndrom, thrombotische thrombozytopenische Purpura, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Petechien, Ekchymose, Hämorrlage, Koagulopathie, Schwarzwasserfieber, Leuk.
Neuropsychiatrisch: Kopfschmerzen, Diplopie, Verwirrung, veränderter Geisteszustand, Krampfanfälle, Koma, Orientierungslosigkeit, Zittern, Unruhe, Ataxie, akute dystonische Reaktion, Aphasie und Selbstmord.
Dermatologisch: Hautausschläge, einschließlich Urtikaria-, Papular- oder Scharlatinalausschläge, Juckreiz, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, fester Arzneimittelausbruch, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, allergische Kontaktdermatitis, akrale Nekrose und kutane Vaskulitis.
Atemwege: Asthma, Atemnot, Lungenödem.
Herz-Kreislauf: Brustschmerzen, Vasodilatation, Hypotonie, posturale Hypotonie, Tachykardie, Bradykardie, Herzklopfen, Synkope, atrioventrikuläre Blockade, Vorhofflimmern, unregelmäßiger Rhythmus, unifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Knotenentlüftungsschläge, U-Wellen, QT-Verlängerung, Kammerflimmern, Torsaden und Herzstillstand.
Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Magenreizungen und Ösophagitis.
Hepatobiliary: granulomatöse Hepatitis, Hepatitis, Gelbsucht und abnorme Leberfunktionstests.
Stoffwechsel: Hypoglykämie und Anorexie.
Bewegungsapparat: Myalgien und Muskelschwäche.
Renal: Hämoglobinurie, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung und akute interstitielle Nephritis.
Besondere Sinne: Sehstörungen, einschließlich verschwommenes Sehen mit Scotomata, plötzlicher Verlust des Sehvermögens, Photophobie, Diplopie, Nachtblindheit, verminderte Gesichtsfelder, feste pupilläre Dilatation, gestörtes Farbsehen, Optikusneuritis, Blindheit, Schwindel, Tinnitus, Hörstörungen und Taubheit.
Quinine overdose can be associated with serious complications, including visual impairment, hypoglycemia, cardiac arrhythmias, and death. Visual impairment can range from blurred vision and defective color perception, to visual field constriction and permanent blindness. Cinchonism occurs in virtually all patients with quinine overdose. Symptoms range from headache, nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, tinnitus, vertigo, hearing impairment, sweating, flushing, and blurred vision, to deafness, blindness, serious cardiac arrhythmias, hypotension, and circulatory collapse. Central nervous system toxicity (drowsiness, disturbances of consciousness, ataxia, convulsions, respiratory depression and coma) has also been reported with quinine overdose, as well as pulmonary edema and adult respiratory distress syndrome.
Most toxic reactions are dose-related; however, some reactions may be idiosyncratic because of the variable sensitivity of patients to the toxic effects of quinine. A lethal dose of quinine has not been clearly defined, but fatalities have been reported after the ingestion of 2 to 8 grams in adults.
Quinine, like quinidine, has Class I antiarrhythmic properties. The cardiotoxicity of quinine is due to its negative inotropic action, and to its effect on cardiac conduction, resulting in decreased rates of depolarization and conduction, and increased action potential and effective refractory period. ECG changes observed with quinine overdose include sinus tachycardia, PR prolongation, T wave inversion, bundle branch block, an increased QT interval, and a widening of the QRS complex. Quinine's alpha-blocking properties may result in hypotension and further exacerbate myocardial depression by decreasing coronary perfusion. Quinine overdose has been also associated with hypotension, cardiogenic shock, and circulatory collapse, ventricular arrhythmias, including ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, idioventricular rhythm, and torsades de pointes, as well as bradycardia, and atrioventricular block.
Quinine is rapidly absorbed, and attempts to remove residual quinine sulfate from the stomach by gastric lavage may not be effective. Multiple-dose activated charcoal has been shown to decrease plasma quinine concentrations.
Forced acid diuresis, hemodialysis, charcoal column hemoperfusion, and plasma exchange were not found to be effective in significantly increasing quinine elimination in a series of 16 patients.
Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten und positiv kontrollierten Crossover-Studie mit mehreren Dosen bei jungen (N = 13, 20 bis 39 Jahre) und älteren (N = 13, 65 bis 78 Jahre) Probanden untersucht. Nach 7 Tagen dreimal täglicher Dosierung von QUALAQUIN 648 mg betrug der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) in QTcI gegenüber Placebo nach der Basiskorrektur 27,7 (32,2) ms.
Eine Verlängerung des PR- und QRS-Intervalls wurde auch bei Probanden festgestellt, die QUALAQUIN erhielten. Der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) in PR gegenüber Placebo nach der Grundkorrektion betrug 14,5 (18,0) ms. Der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) in QRS gegenüber Placebo nach der Grundkorrektur betrug 11,5 (13,3) ms..
Quinine is a P-gp substrate and is primarily metabolized by CYP3A4. Other enzymes, including CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2E1 may contribute to the metabolism of quinine.
Antacids
Antacids containing aluminum and/or magnesium may delay or decrease absorption of quinine. Concomitant administration of these antacids with QUALAQUIN should be avoided.
Antiepileptics (AEDs) (carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin)
Carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin are CYP3A4 inducers and may decrease quinine plasma concentrations if used concurrently with QUALAQUIN.
Cholestyramine
In 8 healthy subjects who received quinine sulfate 600 mg with or without 8 grams of cholestyramine resin, no significant difference in quinine pharmacokinetic parameters was seen.
Cigarette Smoking (CYP1A2 inducer)
In healthy male heavy smokers, the mean quinine AUC following a single 600 mg dose was 44% lower, the mean Cmax was 18% lower, and the elimination half-life was shorter (7.5 hours versus 12 hours) than in their non-smoking counterparts. However, in malaria patients who received the full 7-day course of quinine therapy, cigarette smoking produced only a 25% decrease in median quinine AUC and a 16.5% decrease in median Cmax, suggesting that the already reduced clearance of quinine in acute malaria could have diminished the metabolic induction effect of smoking. Because smoking did not appear to influence the therapeutic outcome in malaria patients, it is not necessary to increase the dose of quinine in the treatment of acute malaria in heavy cigarette smokers.
Grapefruit juice (P-gp/CYP3A4 inhibitor)
In a pharmacokinetic study involving 10 healthy subjects, the administration of a single 600 mg dose of quinine sulfate with grapefruit juice (full-strength or half-strength) did not significantly alter the pharmacokinetic parameters of quinine. QUALAQUIN may be taken with grapefruit juice.
Histamine H2-receptor blockers [cimetidine, ranitidine (nonspecific CYP450 inhibitors)]
In healthy subjects who were given a single oral 600 mg dose of quinine sulfate after pretreatment with cimetidine (200 mg three times daily and 400 mg at bedtime for 7 days) or ranitidine (150 mg twice daily for 7 days), the apparent oral clearance of quinine decreased and the mean elimination half-life increased significantly when given with cimetidine but not with ranitidine. Compared to untreated controls, the mean AUC of quinine increased by 20% with ranitidine and by 42% with cimetidine (p < 0.05) without a significant change in mean quinine Cmax. When quinine is to be given concomitantly with a histamine H2-receptor blocker, the use of ranitidine is preferred over cimetidine. Although cimetidine and ranitidine may be used concomitantly with QUALAQUIN, patients should be monitored closely for adverse events associated with quinine.
Isoniazid
Isoniazid 300 mg/day pretreatment for 1 week did not significantly alter the pharmacokinetic parameter values of quinine. Adjustment of QUALAQUIN dosage is not necessary when isoniazid is given concomitantly.
Ketoconazole (CYP3A4 inhibitor)
In a crossover study, healthy subjects (N=9) who received a single oral dose of quinine hydrochloride (500 mg) concomitantly with ketoconazole (100 mg twice daily for 3 days) had a mean quinine AUC that was higher by 45% and a mean oral clearance of quinine that was 31% lower than after receiving quinine alone. Although no change in the QUALAQUIN dosage regimen is necessary with concomitant ketoconazole, patients should be monitored closely for adverse reactions associated with quinine.
Macrolide Antibiotics (erythromycin, troleandomycin) (CYP3A4 inhibitors)
In a crossover study (N=10), healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate with the macrolide antibiotic, troleandomycin (500 mg every 8 hours) exhibited a 87% higher mean quinine AUC, a 45% lower mean oral clearance of quinine, and a 81% lower formation clearance of the main metabolite, 3-hydroxyquinine, than when quinine was given alone.
Erythromycin was shown to inhibit the in vitro metabolism of quinine in human liver microsomes, an observation confirmed by an in vivo interaction study. In a crossover study (N=10), healthy subjects who received a single oral 500 mg dose of quinine sulfate with erythromycin (600 mg every 8 hours for four days) showed a decrease in quinine oral clearance (CL/F), an increase in half-life, and a decreased metabolite (3hydroxyquinine) to quinine AUC ratio, as compared to when quinine was given with placebo.
Therefore, concomitant administration of macrolide antibiotics such as erythromycin or troleandomycin with QUALAQUIN should be avoided.
Oral Contraceptives (estrogen, progestin)
In 7 healthy females who were using single-ingredient progestin or combination estrogen-containing oral contraceptives, the pharmacokinetic parameters of a single 600 mg dose of quinine sulfate were not altered in comparison to those observed in 7 age-matched female control subjects not using oral contraceptives.
Rifampin (CYP3A4 inducer)
In patients with uncomplicated P. falciparum malaria who received quinine sulfate 10 mg/kg concomitantly with rifampin 15 mg/kg/day for 7 days (N=29), the median AUC of quinine between days 3 and 7 of therapy was 75% lower as compared to those who received quinine monotherapy. In healthy subjects (N=9) who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate after 2 weeks of pretreatment with rifampin 600 mg/day, the mean quinine AUC and Cmax decreased by 85% and 55%, respectively. Therefore, the concomitant administration of rifampin with QUALAQUIN should be avoided.
Ritonavir
In healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate with the 15th dose of ritonavir (200 mg every 12 hours for 9 days), there were 4-fold increases in the mean quinine AUC and Cmax, and an increase in the mean elimination half-life (13.4 hours versus 11.2 hours), compared to when quinine was given alone. Therefore, the concomitant administration of ritonavir with QUALAQUIN capsules should be avoided.
Tetracycline
In 8 patients with acute uncomplicated P. falciparum malaria who were treated with oral quinine sulfate (600 mg every 8 hours for 7 days) in combination with oral tetracycline (250 mg every 6 hours for 7 days), the mean plasma quinine concentrations were about two-fold higher than in 8 patients who received quinine monotherapy. Although tetracycline may be concomitantly administered with QUALAQUIN, patients should be monitored closely for adverse reactions associated with quinine sulfate.
Theophylline Or Aminophylline
In 20 healthy subjects who received multiple doses of QUALAQUIN (648 mg every 8 hours x 7 days) with a single 300 mg oral dose of theophylline, the quinine mean Cmax and AUC were increased by 13% and 14% respectively. Although no change in the QUALAQUIN dosage regimen is necessary with concomitant theophylline or aminophylline, patients should be monitored closely for adverse reactions associated with quinine.
Urinary Alkalizers (acetazolamide, sodium bicarbonate)
Urinary alkalinizing agents may increase plasma quinine concentrations.