Qigris

Qigris ® ist indiziert für die Verringerung der Mortalität bei Erwachsenen Patienten mit schwerer sepsis (sepsis im Zusammenhang mit akuter organdysfunktion), die ein hohes Sterberisiko haben (Z. B. wie durch APACHE II score bestimmt ≥ 25).

Anwendungsbeschränkungen:

Qigris ist bei Erwachsenen Patienten mit schwerer sepsis und geringerem Sterberisiko nicht indiziert (Z. B. APACHE II-score < 25).

Qigris ist bei pädiatrischen Patienten nicht indiziert.

Empfohlene Dosierung und Verwaltung Übersicht

Qigris sollte intravenös mit einer infusionsrate von 24 µg/kg/h (basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht) für eine Gesamtdauer der infusion von 96 Stunden verabreicht werden. Eine Dosisanpassung auf der Grundlage klinischer oder Labormessungen wird nicht empfohlen. Dosiseskalation oder bolusdosen von Qigris werden nicht empfohlen.

Wenn die infusion unterbrochen wird, sollte Qigris mit der infusionsrate von 24 µg/kg/h neu gestartet werden.

Bei klinisch wichtigen Blutungen sofort die infusion Abbrechen.

Qigris sollte über eine spezielle intravenöse Leitung oder ein spezielles lumen eines multilumen-venenkatheters verabreicht werden. Die EINZIGEN anderen Lösungen, die über dieselbe Linie verabreicht werden können, sind 0, 9% Ige Natriumchloridinjektion, USP; Lactated Ringer ' s Injection, USP; Dextrose Injection, USP; und Dextrose und Natriumchloridinjektion, USP.

Vermeiden Sie es, Qigris-Lösungen Hitze und/oder direkter Sonneneinstrahlung auszusetzen. Studien, die in den empfohlenen Konzentrationen durchgeführt wurden, weisen darauf hin, dass die intravenöse qigris-Lösung mit glasinfusionsflaschen sowie Infusionsbeuteln und Spritzen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polypropylen oder polyolefin kompatibel ist.

Herstellung der Konzentrierten Lösung

Hinweis: Rekonstituieren Sie Fläschchen lyophilisierter Qigris nur mit Sterilem Wasser zur Injektion, USP.

1. verwenden Sie geeignete aseptische Technik bei der Herstellung von Qigris für die intravenöse Verabreichung.
2. Berechnen Sie die Ungefähre Menge an benötigten Qigris basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht und der Dauer der infusion.. Die maximale infusionsdauer aus einem Infusionsbeutel oder einer Spritze beträgt 12 Stunden. Mehrere infusionsperioden werden benötigt, um die gesamte 96-stündige Dauer der Verabreichung abzudecken.< br /> mg Qigris = (patientengewicht, kg) x (24 mcg / kg / h) x (Stunden der infusion) ÷ (1000)
   Runden Sie die tatsächliche Menge an Qigris, die auf das nächste 5-mg-Inkrement vorbereitet werden soll, Um zu vermeiden, dass rekonstituierte Qigris verworfen werden.
3. bestimmen Sie Die Anzahl der Fläschchen mit Qigris, die für diesen Betrag benötigt werden.
4. Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit Qigris nur mit Sterilem Wasser zur Injektion, USP. die 5 mg Fläschchen müssen mit 2.5 mL. Die 20 mg Fläschchen müssen mit 10 mL rekonstituiert werden. Langsam das Sterile Wasser zur Injektion, USP in die Durchstechflasche geben und vermeiden, dass die Durchstechflasche invertiert oder geschüttelt wird. Wirbeln Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Die resultierende Qigris-Konzentration der Lösung beträgt 2 mg / mL.
5. Qigris enthält keine antibakteriellen Konservierungsstoffe; die intravenöse Lösung sollte unmittelbar nach der Rekonstitution der Qigris in der(den) Durchstechflasche (N) hergestellt werden). Wenn die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Qigris nicht sofort verwendet wird, kann Sie bei kontrollierter Raumtemperatur 20 gehalten werden° bis 25°C (68° bis 77° F), muss aber innerhalb von 3 Stunden verwendet werden.
6. Überprüfen Sie die rekonstituierten Qigris in den Fläschchen vor der weiteren Verdünnung auf Partikel und Verfärbungen. Verwenden Sie keine Fläschchen, wenn Partikel sichtbar sind oder die Lösung verfärbt ist.
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Verdünnungs-Und Verabreichungsanweisungen für eine Intravenöse Infusionspumpe Mit einem Infusionsbeutel

Komplett “Vorbereitung der Konzentrierten Lösung” Schritte 1-6 oben, dann füllen Sie die nächsten 7 Schritte.

1. die Lösung von rekonstituierten Qigris muss weiter in einen Infusionsbeutel mit 0 verdünnt werden.9% ige Natriumchlorideinspritzung, USP bis zu einer endkonzentration zwischen 0.1 mg/mL und 0.2 mg/mL. Tasche Volumina zwischen 50 mL und 250 mL sind typisch.
2. Bestätigen Sie, dass das beabsichtigte beutelvolumen zu einer akzeptablen endkonzentration führt.< br /> Endkonzentration, mg / mL = (tatsächliche Qigris-Menge, mg) ÷ (beutelvolumen, mL)
   Wenn die berechnete endkonzentration nicht zwischen 0 liegt.1 mg/mL und 0.2 mg/mL, ein anderes beutelvolumen auswählen und die endkonzentration neu berechnen.
3. nehmen Sie die rekonstituierte qigris-Lösung langsam aus der(den) Durchstechflasche (N) und geben Sie die rekonstituierte Qigris In den Infusionsbeutel mit 0.9% Natriumchlorid-Injektion, USP. Wenn Sie die Qigris in den Infusionsbeutel injizieren, richten Sie den Strom auf die Seite des Beutels, um die Bewegung der Lösung zu minimieren. Den Infusionsbeutel vorsichtig umkehren, um eine homogene Lösung zu erhalten. Transportieren Sie den Infusionsbeutel nicht mit mechanischen Transportsystemen wie Pneumatik-Rohr-Systemen, die eine starke Erregung der Lösung verursachen können.
4. Berechnen Sie die tatsächliche Dauer der infusionszeit für die verdünnten Qigris.< br /> Infusionsdauer, Stunden = (tatsächliche qigris-Menge, mg) x (1000) ÷ (patientengewicht, kg) ÷ (24 µg / kg / h)
5. Konto für das zusätzliche Volumen der rekonstituierten Qigris (0.5 mL pro mg Qigris verwendet) und das Volumen der Beutel Kochsalzlösung entfernt (wenn Kochsalzlösung vor Zugabe der rekonstituierten Qigris entfernt wird ).< br /> Endbeutelvolumen, mL = (startbeutelvolumen, mL) + (rekonstituiertes Qigris-Volumen, mL) - [entferntes salzvolumen (falls vorhanden), mL]
6. Berechnen Sie die tatsächliche infusionsrate des verdünnten Qigris.
   Infusionsrate, mL/h = (endgültiges beutelvolumen, mL) ÷ (infusionsdauer, Stunden)
7. Nach der Zubereitung in einem Infusionsbeutel sollte die intravenöse Lösung bei kontrollierter Raumtemperatur 20 verwendet werden° bis 25°C (68° bis 77°F) innerhalb von 12 Stunden. Wenn die intravenöse Lösung nicht sofort verabreicht wird, sollte die Lösung bei 2 gekühlt werden° bis 8°C (36° bis 46°F) bis zu 12 Stunden. Wenn die vorbereitete Lösung vor der Verabreichung gekühlt wird, beträgt die maximale Frist für die Verwendung der intravenösen Lösung, einschließlich Verdünnung, Kühlung und Verabreichung, 24 Stunden.
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Verdünnungs - und Verabreichungsanweisungen für eine Spritzenpumpe

Komplett “Vorbereitung der Konzentrierten Lösung” Schritte 1-6 oben, dann füllen Sie die nächsten 7 Schritte.

1. die Lösung des rekonstituierten Qigris muss weiter mit 0 verdünnt werden.9% ige Natriumchlorideinspritzung, USP bis zu einer endkonzentration zwischen 0.1 mg/mL und 0.2 mg/mL.
2. Bestätigen Sie, dass das beabsichtigte lösungsvolumen zu einer akzeptablen endkonzentration führt.< br /> Endkonzentration, mg / mL = (tatsächliche Qigris-Menge, mg) ÷ (lösungsvolumen, mL)
   Wenn die berechnete endkonzentration nicht zwischen 0 liegt.1 zu 0.2 mg / mL, wählen Sie ein anderes Volumen und berechnen Sie die endkonzentration neu.
3. ziehen Sie die rekonstituierte Qigris-Lösung langsam aus den Durchstechflaschen In eine Spritze, die in der Spritzenpumpe verwendet wird. In die gleiche Spritze langsam zurückziehen..9% Natriumchlorid-Injektion, USP, um das gewünschte Endvolumen verdünnter Qigris zu erhalten. Die Spritze vorsichtig umkehren und/oder drehen, um eine homogene Lösung zu erhalten.
4. Berechnen Sie die tatsächliche Dauer der infusionszeit für die verdünnten Qigris.< br /> Infusionsdauer, Stunden = (tatsächliche qigris-Menge, mg) x (1000) ÷ (patientengewicht, kg) ÷ (24 µg / kg / h)
5. berechnen Sie die tatsächliche infusionsrate des verdünnten Qigris.< br /> Infusionsrate, mL / h = (lösungsvolumen, mL) ÷ (infusionsdauer, Stunden)
6. bei der Verabreichung von Qigris mit einer Spritzenpumpe mit niedrigen Durchflussraten (weniger als etwa 5 mL/h) muss das Infusionsset für ungefähr 15 Minuten bei einer Durchflussrate von ungefähr 5 mL/h grundiert werden.
7. Nach der Zubereitung in einer Spritze sollte die intravenöse Lösung bei kontrollierter Raumtemperatur 20 verwendet werden° bis 25°C (68° bis 77°F) innerhalb von 12 Stunden. Wenn die intravenöse Lösung nicht sofort verabreicht wird, sollte die Lösung bei 2 gekühlt werden° bis 8°C (36° bis 46°F) bis zu 12 Stunden. Wenn die vorbereitete Lösung vor der Verabreichung gekühlt wird, beträgt die maximale Frist für die Verwendung der intravenösen Lösung, einschließlich Verdünnung, Kühlung und Verabreichung, 24 Stunden.

Qigris erhöht das Blutungsrisiko. Qigris ist in folgenden klinischen Situationen kontraindiziert, in denen Blutungen zu erheblicher Morbidität oder zum Tod führen können:

• Aktive innere Blutungen
• kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) hämorrhagischer Schlaganfall
• Kürzlich (innerhalb von 2 Monaten) intrakranielle oder intraspinale Operationen oder schweres kopftrauma
• Trauma Mit erhöhtem Risiko für lebensbedrohliche Blutungen
• Vorhandensein eines epiduralkatheters
• Intrakranielles NeoPlasma oder Läsion oder Hinweis auf einen hirnbruch

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Blutungen

Blutungen sind die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die Qigris erhalten. Jeder patient, der zur Therapie mit Qigris in Betracht gezogen wird, sollte sorgfältig bewertet und der erwartete nutzen gegen potenzielle Risiken abgewogen werden, die mit der Therapie verbunden sind.

Bestimmte Zustände , von denen viele zum Ausschluss aus Studie 1 führten, erhöhen wahrscheinlich das Blutungsrisiko mit der Qigris-Therapie. Bei Personen mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen sollte das erhöhte Blutungsrisiko bei der Entscheidung über die Anwendung der Qigris-Therapie sorgfältig abgewogen werden:

• Gleichzeitige therapeutische Dosierung von heparin zur Behandlung eines aktiven thrombotischen oder embolischen Ereignisses
• Thrombozytenzahl < 30.000 x 10₆ / L, auch wenn die Thrombozytenzahl nach Transfusionen erhöht ist
• Prothrombinzeit-INR > 3.max

  Sollten klinisch wichtige Blutungen auftreten, stoppen Sie sofort die infusion von Qigris. Die fortgesetzte Verwendung anderer das gerinnungssystem beeinflussender Wirkstoffe sollte sorgfältig beurteilt werden. Sobald eine adäquate Hämostase erreicht wurde, kann die fortgesetzte Anwendung von Qigris überdacht werden.

  Mortalität bei Patienten Mit Einzelorgan-Dysfunktion und Kürzlichen Operationen

  In Studie 1 war bei der geringen Anzahl von Patienten mit einzelorganfunktionsstörungen und kürzlich durchgeführten Operationen (Operation innerhalb von 30 Tagen vor der studienbehandlung) die gesamtmortalität in der Qigris-Gruppe zahlenmäßig höher (28-Tag: 10/49; im Krankenhaus: 14/48) im Vergleich zur placebo-Gruppe (28-Tag: 8/49; im Krankenhaus: 8/47).

  In einer Analyse der Untergruppe von Patienten mit einzelorganfunktionsstörung und kürzlich durchgeführten Operationen aus Studie 2, bei der septische Patienten mit nicht hohem Sterberisiko erfasst wurden, war die gesamtmortalität in der Qigris-Gruppe ebenfalls höher (28-Tag: 67/323; im Krankenhaus: 76/325) im Vergleich zur placebo-Gruppe (28-Tag: 44/313; im Krankenhaus: 62/314). Einzelne organfunktionsstörung Patienten mit kürzlicher Operation haben möglicherweise kein hohes Sterberisiko, unabhängig vom Apache II-score. Daher gehören diese Patienten möglicherweise nicht zur angegebenen population.

  Patienten mit Prophylaktischem Heparin, wenn Qigris Eingeleitet wird

  Kliniker sollten eine Fortsetzung der heparin-Prophylaxe bei venöser Thromboembolie (VTE) in Betracht ziehen , wenn Qigris eingeleitet wird, es sei denn, ein absetzen ist medizinisch erforderlich. In einer randomisierten Studie mit prophylaktischem heparin im Vergleich zu placebo bei 1935 Erwachsenen schweren sepsis-Patienten, die mit Qigris behandelt wurden, waren die Mortalität und die rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in der Untergruppe von 434 Patienten erhöht, deren heparin bei studieneintritt durch Randomisierung gestoppt wurde placebo-plus-Qigris. Dieser Befund wurde auf der Grundlage prospektiv definierten explorativen Subgruppen-Analysen; jedoch, die Erklärung für den Befund ist unklar. Die Sicherheit von prophylaktischem heparin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Qigris bei Erwachsenen Patienten mit schwerer sepsis wurde mit niedermolekularem heparin enoxaparin (40 mg alle 24 Stunden) und unfraktioniertem Natriumheparin (5000 U alle 12 Stunden) bewertet, jedoch nicht mit unfraktioniertem Natriumheparin 5000 U, wenn es alle 8 Stunden dosiert wurde.

  Invasive Eingriffe

  Invasive Eingriffe erhöhen das Blutungsrisiko bei Qigris. Solche Verfahren, einschließlich arterieller und zentralvenöser Punktionen, sollten während Der qigris-infusion minimiert werden. Die Punktion einer nicht komprimierbaren Stelle sollte während der infusion vermieden werden. Qigris sollte 2 Stunden vor einem invasiven chirurgischen Eingriff oder Verfahren mit einem inhärenten Blutungsrisiko abgesetzt werden. Sobald eine adäquate Hämostase erreicht wurde, kann Qigris 12 Stunden nach der Operation und größeren invasiven Eingriffen oder unmittelbar nach unkomplizierten, weniger invasiven Eingriffen neu gestartet werden.

  Laboruntersuchungen auf Koagulopathie

  Die meisten Patienten mit schwerer sepsis haben eine koagulopathie, die Häufig mit einer Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) und der Prothrombinzeit (PT) verbunden ist. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) kann nicht zuverlässig zur Beurteilung des Grades der koagulopathie während Der qigris-infusion verwendet werden, da Xigris die APTT variabel verlängert.

  Die Prothrombinzeit (PT) kann verwendet werden, um den Grad der koagulopathie bei Patienten zu überwachen, die mit Qigris behandelt wurden, da Qigris eine minimale Wirkung auf die PT hat.

  Drotrecogin alfa (aktiviert), das in plasmaproben vorhanden ist, kann einstufige koagulationsassays auf der Grundlage der APTT stören (Z. B. Faktor VIII, IX und XI-assays). Diese Störung führt zu einer gemessenen faktorkonzentration, die niedriger als die tatsächliche Konzentration ist. Drotrecogin alfa (aktiviert), das in plasmaproben vorhanden ist, stört nicht einstufige faktorassays auf der Basis des PT (wie Faktor II -, V -, VII-und X-assays).

  Nichtklinische Toxikologie

  Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

  Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung der potenziellen Karzinogenität von Qigris wurden nicht durchgeführt. Qigris war in einer in vivo micronucleus-Studie an Mäusen oder in einer in vitro chromosomenaberrationsstudie an menschlichen peripheren blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung der Rattenleber nicht mutagenen.

  Das Potenzial von Qigris, die Fruchtbarkeit zu beeinträchtigen, wurde bei männlichen oder weiblichen Tieren nicht bewertet.

  Verwendung in Bestimmten Populationen

  Schwangerschaft

  Schwangerschaft Kategorie C — tiervermehrungsstudien wurden nicht mit Qigris durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob Qigris bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. In veröffentlichten fallberichten wurden nach der Behandlung mit Qigris während der Schwangerschaft keine größeren Missbildungen oder andere unerwünschte Ergebnisse berichtet. Aufgrund der begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften schätzen diese postmarketing-Daten die Häufigkeit oder Abwesenheit unerwünschter Ergebnisse nicht zuverlässig ab. Qigris sollte einer schwangeren Frau nur gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

  Stillende Mütter

  Es ist nicht bekannt, ob drotrecogin alfa (aktiviert) in die Muttermilch ausgeschieden oder nach der Einnahme systemisch resorbiert wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und bei stillenden Säuglingen aufgrund von Qigris schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können , sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

  Pädiatrische Anwendung

  Eine placebokontrollierte Studie an pädiatrischen Patienten (Studie 3) ergab keine Sicherheit und Wirksamkeit von Qigris in der pädiatrischen Patientenpopulation.

  Geriatrische Anwendung

  In Studie 1, in Der 1690 Patienten mit schwerer sepsis untersucht wurden, waren 48 Prozent 65 Jahre und älter, während 23 Prozent 75 Jahre und älter waren. Es wurde kein allgemeiner sicherheitsunterschied zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Eine Verringerung der Mortalität wurde sowohl bei geriatrischen als auch bei jüngeren Patienten beobachtet.

Blutungen sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Eine xigris-Therapie erhalten. Bei Patienten, denen Qigris zur Behandlung schwerer sepsis verabreicht wird, treten viele Ereignisse auf, die mögliche Folgen einer schweren sepsis sind und möglicherweise auf Die qigris-Therapie zurückzuführen sind oder nicht. In schweren klinischen sepsis-Studien gab es keine Arten von nicht blutenden unerwünschten Ereignissen, die auf einen kausalen Zusammenhang mit Qigris hindeuteten.

Klinische Studienerfahrung

Die folgenden Daten beschreiben die population von 8639 Erwachsenen Patienten mit schwerer sepsis, die in 2 placebokontrollierten und 2 offenen Studien mit Qigris dem studienarzneimittel (6506 Qigris und 2133 placebo) ausgesetzt waren. Die Bevölkerung war 18-99 Jahre alt, von denen 42% weiblich und 58% Männlich waren. Die ethnische / rassische Herkunft dieser Patienten war folgende: kaukasische 79,5%, afrikanische Abstammung 5,8%, hispanische 5,3%, Ost - /südostasiatische 3,4% und Andere Herkunft 6,0%. Diese Studien verwendeten das standarddosisschema von 24 mcg/kg/h für die Gesamtdauer der infusion von 96 Stunden.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

In Studie 1 wurden während des 28-tägigen Studienzeitraums schwerwiegende blutungsereignisse bei 3 beobachtet.5% der Qigris-behandelten und 2.0% der mit placebo behandelten Patienten. Der Unterschied bei schweren Blutungen zwischen Qigris und placebo trat hauptsächlich während der infusionsperiode auf und ist in Tabelle 1 dargestellt. Schwerwiegende blutungsereignisse umfassten intrakranielle Blutungen, lebensbedrohliche oder tödliche Blutungen, blutungsereignisse, die die Verabreichung von ≥ 3 Einheiten Gepackter Roter Blutkörperchen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen erfordern, oder blutungsereignisse, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurden.

Tabelle 1: Anzahl der Patienten, Bei denen während der Studieninfusion Ein Schwerwiegendes Blutungsereignis An der Blutungsstelle Auftritt_a in Studie 1

In Studie 1 traten während der infusionsperiode bei mit Qigris behandelten Patienten zwei Fälle von intrakraniellen Blutungen (ICH) auf, und bei den placebo-Patienten wurden keine Fälle berichtet. Die Inzidenz von ICH während des 28-tägigen Studienzeitraums Betrug 0, 2% für mit Qigris behandelte Patienten und 0, 1% für mit placebo behandelte Patienten. ICH wurde bei Patienten berichtet, die Qigris in nicht placebokontrollierten Studien mit einer Inzidenz von etwa 1% während der infusionsperiode erhielten. Das Risiko von ICH kann bei Patienten mit Risikofaktoren für Blutungen wie schwerer koagulopathie und schwerer Thrombozytopenie erhöht sein.

In Studie 1 erlebten 25% der mit Qigris behandelten Patienten und 18% der mit placebo behandelten Patienten während des 28-tägigen Studienzeitraums mindestens ein blutungsereignis. In beiden Behandlungsgruppen waren die meisten blutungsereignisse ekchymosen oder Blutungen im Gastrointestinaltrakt.

Zusätzliche Informationen zu unerwünschten Ereignissen wurden in der kontrollierten Studie mit Patienten erhalten, bei denen kein hohes Sterberisiko besteht (Studie 2) , und in einer offenen, unkontrollierten Studie mit 2378 Erwachsenen Patienten mit schwerer sepsis, bei der beide Patienten mit hohem Sterberisiko und nicht hohem Sterberisiko eingeschrieben waren. Die Inzidenzraten und die Art der behandlungsassoziierten unerwünschten Ereignisse in Studie 2 ähnelten im Allgemeinen denen in Studie 1. In der offenen, unkontrollierten Studie traten bei 3 schwere Blutungen auf.6% der Patienten während der infusionsperiode und 6.5% während des 28-tägigen Studiums. Intrakranielle Blutungen traten auf unter 0.6% der Patienten während der infusionszeit und 1.5% innerhalb von 28 Tagen. Die meisten der ICH-Ereignisse nach der infusion traten innerhalb von 1 Woche nach Der qigris-infusion auf; die Beziehung dieser Ereignisse zu Qigris ist ungewiss.

In Studie 4, einer randomisierten Studie mit prophylaktischem heparin im Vergleich zu placebo bei mit Qigris behandelten Patienten mit schwerer sepsis, stimmten die raten schwerer Blutungen, einschließlich ICH, mit den in früheren Studien beobachteten raten überein. Prophylaktisches heparin erhöhte das Risiko schwerer Blutungen, einschließlich ICH, bei Patienten, die Qigris erhielten, nicht. Nicht schwerwiegende Blutungen waren bei Patienten, die prophylaktisches heparin erhielten, im Vergleich zu placebo über einen Behandlungszeitraum von 0 bis 6 Tagen erhöht (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Blutungsereignisraten in Studie 4

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.

In schweren klinischen sepsis-Studien (Studie 1, 2, 4 und der offenen, unkontrollierten Studie) wurden Serumproben von 1493 Erwachsenen Patienten, die placebo oder kein studienarzneimittel erhielten, und 1855 Erwachsenen Patienten, die Qigris zur Bewertung von anti-human-aktivierten protein-C-IgA/IgG/IgM-Antikörpern mit einem enzymgebundenen immunosorbens-assay (ELISA) erhielten, entnommen. Plasmaproben von Patienten, die in diesem nachweistest positiv waren, wurden ebenfalls auf Ihre Fähigkeit getestet, die Qigris-Aktivität in einem in vitro - Test zu neutralisieren.

In den 4 klinischen Studien, 1.6% (24/1493) placebo - und 1.5% (27/1855) mit Qigris behandelte Patienten hatten negative baseline-und positive post-baseline-anti-human-aktivierte protein-C-Antikörper. Drei der 24 placebo-und 5 der 27 mit Qigris behandelten Patienten wurden im in vitro APTT-assay positiv auf neutralisierende IgG-Antikörper getestet. Positive raten waren sowohl für anti-human aktiviertes protein C als auch für neutralisierende Antikörper zwischen Qigris - und placebo-behandelten Patienten nach abtastzeit vergleichbar. Bei dieser begrenzten Anzahl von Patienten wurde keine offensichtliche Korrelation der antikörperentwicklung mit Nebenwirkungen beobachtet. Es gab keine Hinweise darauf, dass Anti-human aktivierte protein-C-Antikörper eine spezifische Immunantwort auf Die qigris-Therapie darstellen.

Die immunogenitätsdaten hängen stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Die beobachtete Inzidenz der antikörperpositivität in einem assay kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich assaydesign, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitmedikamente und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Qigris mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Re-administration — Es gab keine vom Unternehmen gesponserten klinischen Studien bei schwerer sepsis speziell qigris re-administration studieren. Weder Sicherheit noch Wirksamkeit wurden bei dieser Anwendung nachgewiesen. In Studie 2 und Studie 4 wurden bei 10 Patienten, die Einen zweiten qigris-Kurs erhielten, keine überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Proben von sechs Erwachsenen Patienten mit schwerer sepsis (Studie 2), die zuvor Qigris erhalten hatten, wurden anschließend getestet und alle waren negativ auf anti-human aktivierte protein-C-Antikörper.

es ist kein Gegenmittel für Qigris bekannt. Stoppen Sie im Falle einer überdosierung sofort die infusion und überwachen Sie Sie genau auf hämorrhagische Komplikationen.

In der postmarketing-Erfahrung wurde eine begrenzte Anzahl von Medikamenten Fehlermeldungen des übermäßigen rate von Qigris infusion für kurze Zeit (median 2 Stunden). Während der überdosierung wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse beobachtet. Diese Informationen reichen jedoch nicht aus, um festzustellen, ob eine Qigris-überdosierung mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist, das über das bei Qigris in der empfohlenen Dosis beobachtete hinausgeht.

Die spezifischen pharmakologischen Wirkungen, durch die Qigris seine Wirkung auf das überleben bei Patienten mit schwerer sepsis ausübt, sind nicht vollständig verstanden. Bei Patienten mit schwerer sepsis führten Qigris-Infusionen von 48 oder 96 Stunden zu dosisabhängigen Rückgängen bei D-dimer und IL-6. Im Vergleich zu placebo verzeichneten Qigris-behandelte Patienten einen schnelleren Rückgang der D-dimer -, PAI-1-Spiegel, thrombin-antithrombin-Spiegel und prothrombin-Spiegel..2, IL-6, schnellere Erhöhung der protein-C - und antithrombinspiegel und Normalisierung von plasminogen. Wie anhand der infusionsdauer beurteilt, trat die maximal beobachtete Pharmakodynamische Wirkung von drotrecogin alfa (aktiviert) auf D-dimer-Spiegel am Ende von 96 Stunden infusion für die 24 mcg/kg/h-Behandlungsgruppe auf.

Drotrecogin alfa (aktiviert) und endogen aktiviertes protein C werden durch endogene plasmaproteaseinhibitoren inaktiviert. Plasmakonzentrationen von endogenem aktiviertem protein C bei gesunden Probanden und Patienten mit schwerer sepsis liegen in der Regel unter Nachweisgrenzen.

Bei Patienten mit schwerer sepsis produzieren Qigris-Infusionen von 12 mcg/kg/h bis 30 mcg/kg/h steady-state-Konzentrationen (Css), die proportional zu den infusionsraten sind. In Studie 1 Betrug die mittlere clearance von drotrecogin alfa (aktiviert) 40 L / h (interquartilbereich von 27 bis 52 L / h) bei Erwachsenen mit schwerer sepsis. Die mittlere Css von 45 ng/mL (interquartilbereich von 35 bis 62 ng/mL) wurde innerhalb von 2 Stunden nach Beginn der infusion erreicht. Bei der Mehrzahl der Patienten fielen die Plasmakonzentrationen von drotrecogin alfa (aktiviert) innerhalb von 2 Stunden nach absetzen der infusion unter die quantitationsgrenze des Assays von 10 ng/mL. Plasma-clearance von drotrecogin alfa (aktiviert) bei Patienten mit schwerer sepsis ist etwa 50% höher als bei gesunden Probanden.