Mitoxantron AWD

Mitoxantron AWD ist angezeigt zur Verringerung der neurologischen Behinderung und / oder der Häufigkeit klinischer Rückfälle bei Patienten mit sekundärer (chronischer) progressiver, progressiver Rückfall- oder sich verschlechternder rezidivierender Multipler Sklerose (d. H.Patienten, deren neurologischer Status zwischen Rückfällen signifikant abnormal ist). Mitoxantron AWD ist bei der Behandlung von Patienten mit primär progressiver Multipler Sklerose nicht angezeigt.

Die klinischen Muster der Multiplen Sklerose in den Studien waren wie folgt charakterisiert: Die sekundäre progressive und progressive rezidivierende Krankheit war durch eine allmählich zunehmende Behinderung mit oder ohne überlagerte klinische Rückfälle gekennzeichnet, und eine sich verschlechternde rezidivierende Krankheit war durch klinische Rückfälle gekennzeichnet, die zu einem schrittweisen Verlauf führten Verschlechterung der Behinderung.

Mitoxantron AWD in Kombination mit Kortikosteroiden ist als anfängliche Chemotherapie zur Behandlung von Patienten mit Schmerzen im Zusammenhang mit fortgeschrittenem hormonrefraktärem Prostatakrebs angezeigt.

Mitoxantron AWD in Kombination mit anderen zugelassenen Arzneimitteln ist bei der Ersttherapie der akuten nichtlymphozytischen Leukämie (ANLL) bei Erwachsenen angezeigt. Diese Kategorie umfasst myeloische, promyelozytische, monozytische und erythroide akute Leukämien.

(Siehe auch WARNHINWEISE)

Multiple Sklerose

Die empfohlene Dosierung von Mitoxantron AWD beträgt 12 mg / m² und wird alle 3 Monate als kurze (ca. 5 bis 15 Minuten) intravenöse Infusion verabreicht. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) sollte vor der Verabreichung der Anfangsdosis von Mitoxantron AWD und aller nachfolgenden Dosen durch Echokardiogramm oder MUGA bewertet werden. Zusätzlich, LVEF-Bewertungen werden empfohlen, wenn während der Behandlung mit Mitoxantron AWD Mitoxantron AWD zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten. Multiple Sklerosepatienten mit einem LVEF <50% sollten nicht verabreicht werden, mit einer klinisch signifikanten Reduktion des LVEF, oder an diejenigen, die eine kumulative lebenslange Dosis von ≥ 140 mg / m² erhalten haben. Das vollständige Blutbild, einschließlich Blutplättchen, sollte vor jedem Verlauf der Mitoxantron AWD und für den Fall, dass Anzeichen oder Symptome einer Infektion auftreten, überwacht werden. Mitoxantron AWD sollte im Allgemeinen nicht an Multiple Sklerosepatienten mit Neutrophilenzahlen von weniger als 1500 Zellen / mm³ verabreicht werden. Leberfunktionstests sollten auch vor jedem Kurs überwacht werden. Die Mitoxantron AWD-Therapie bei Multiple-Sklerose-Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests wird nicht empfohlen, da die Mitoxantron AWD-Clearance durch Leberfunktionsstörungen verringert wird und keine Labormessung die Arzneimittelclearance und Dosisanpassungen vorhersagen kann.

Frauen mit Multipler Sklerose, die biologisch schwanger werden können, auch wenn sie Geburtenkontrolle anwenden, sollten einen Schwangerschaftstest durchführen lassen, und die Ergebnisse sollten bekannt sein, bevor sie jede Dosis Mitoxantron AWD erhalten (siehe WARNHINWEISE, Schwangerschaft).

Hormonrefraktärer Prostatakrebs

Basierend auf Daten aus zwei Phase-3-Vergleichsstudien mit Mitoxantron AWD plus Kortikosteroiden gegen Kortikosteroide allein beträgt die empfohlene Dosierung von Mitoxantron AWD 12 bis 14 mg / m², die alle 21 Tage als kurze intravenöse Infusion verabreicht werden.

Kombinierte Ersttherapie für ANLL bei Erwachsenen

Zur Induktion beträgt die empfohlene Dosierung 12 mg / m² Mitoxantron AWD täglich an den Tagen 1-3, die als intravenöse Infusion verabreicht werden, und 100 mg / m² Cytarabin für 7 Tage, die an den Tagen 1-7 als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion verabreicht werden.

Die meisten vollständigen Remissionen treten nach dem anfänglichen Verlauf der Induktionstherapie auf. Im Falle einer unvollständigen antileukämischen Reaktion kann ein zweiter Induktionskurs gegeben werden. Mitoxantron AWD sollte 2 Tage und Cytarabin 5 Tage lang mit der gleichen täglichen Dosierung verabreicht werden.

Wenn während des ersten Induktionskurses eine schwere oder lebensbedrohliche nichthematologische Toxizität beobachtet wird, sollte der zweite Induktionskurs zurückgehalten werden, bis die Toxizität abgeklungen ist.

Die Konsolidierungstherapie, die in zwei großen randomisierten multizentrischen Studien angewendet wurde, bestand aus Mitoxantron AWD, 12 mg / m², die täglich an den Tagen 1 und 2 durch intravenöse Infusion verabreicht wurde, und Cytarabin, 100 mg / m² für 5 Tage, die als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion an den Tagen verabreicht wurden 1-5. Der erste Kurs wurde ungefähr 6 Wochen nach dem letzten Induktionskurs gegeben; Der zweite wurde in der Regel 4 Wochen nach dem ersten verabreicht. Es trat eine schwere Myelosuppression auf. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE)

Leberfunktionsstörung

Für Patienten mit Leberfunktionsstörung gibt es derzeit keine Labormessung, die Empfehlungen zur Dosisanpassung zulässt. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Spezielle Populationen, Leberfunktionsstörung)

Vorbereitungs- und Verabreichungsvorkehrungen

Mitoxantron AWD CONCENTRATE MUSS VOR DER VERWENDUNG VERDÜNNT WERDEN

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Die Dosis von Mitoxantron AWD sollte entweder mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion (USP) oder 5% Dextrose-Injektion (USP) auf mindestens 50 ml verdünnt werden. Mitoxantron AWD kann mit normaler Kochsalzlösung zu 5% in Wasser, normaler Kochsalzlösung oder Dextrose 5% weiter verdünnt und sofort verwendet werden. NICHT EINFRIEREN .

Mitoxantron AWD sollte nicht in derselben Infusion wie Heparin gemischt werden, da sich ein Niederschlag bilden kann. Da keine spezifischen Kompatibilitätsdaten verfügbar sind, wird empfohlen, Mitoxantron AWD nicht in derselben Infusion mit anderen Arzneimitteln zu mischen. Die verdünnte Lösung sollte langsam als frei laufende intravenöse Infusion von 0,9% Natriumchlorid-Injektion (USP) oder 5% Dextrose-Injektion (USP) über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten in den Schlauch eingeführt werden. Nicht verwendete Infusionslösungen sollten sofort in geeigneter Weise entsorgt werden. Bei Mehrfachdosis sollte der verbleibende Teil des unverdünnten Mitoxantron AWD-Konzentrats nach dem Eindringen in den Stopfen nicht länger als 7 Tage zwischen 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F) oder 14 Tagen unter Kühlung gelagert werden . NICHT EINFRIEREN. ENTHÄLT KEINE VORWÄLLE .

Durch die Pflege bei der Verabreichung von Mitoxantron AWD wird die Wahrscheinlichkeit einer Extravasation verringert. Mitoxantron AWD sollte in den Schlauch einer frei laufenden intravenösen Infusion von 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 5% Dextrose-Injektion, USP, verabreicht werden. Der Schlauch sollte an einer Schmetterlingsnadel oder einem anderen geeigneten Gerät befestigt und vorzugsweise in eine große Vene eingeführt werden. Vermeiden Sie nach Möglichkeit Venen über Gelenken oder in Extremitäten mit beeinträchtigter venöser oder lymphatischer Drainage. Es sollte darauf geachtet werden, eine Extravasation an der Infusionsstelle zu vermeiden und den Kontakt von Mitoxantron AWD mit Haut, Schleimhäuten oder Augen zu vermeiden. Mitoxantron AWD SOLLTE NICHT UNTERSCHIEDLICH VERWALTET WERDEN. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Extravasation aufgetreten sind, einschließlich Brennen, Schmerzen, Pruritis, Erythem, Schwellung, blaue Verfärbung oder Geschwüre, sollte die Injektion oder Infusion sofort beendet und in einer anderen Vene neu gestartet werden. Während der intravenösen Verabreichung von Mitoxantron AWD kann eine Extravasation mit oder ohne begleitendes Stechen oder Brennen auftreten, selbst wenn das Blut beim Ansaugen der Infusionsnadel gut zurückkehrt. Wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass eine subkutane Extravasation aufgetreten ist, wird empfohlen, intermittierende Eispackungen über den Bereich der Extravasation zu legen und die betroffene Extremität zu erhöhen. Aufgrund der fortschreitenden Natur von Extravasationsreaktionen sollte der Injektionsbereich häufig untersucht und frühzeitig eine chirurgische Konsultation durchgeführt werden, wenn Anzeichen einer lokalen Reaktion vorliegen.

Haut, die versehentlich Mitoxantron AWD ausgesetzt ist, sollte reichlich mit warmem Wasser gespült werden. Wenn es um die Augen geht, sollten sofort Standard-Bewässerungstechniken angewendet werden. Die Verwendung von Schutzbrillen, Handschuhen und Schutzkleidern wird während der Herstellung und Verabreichung des Arzneimittels empfohlen.

Verfahren für den ordnungsgemäßen Umgang und die Entsorgung von Krebsmedikamenten sollten in Betracht gezogen werden. Es wurden mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht.^1-4 Es besteht keine allgemeine Übereinstimmung darüber, dass alle in den Leitlinien empfohlenen Verfahren notwendig oder angemessen sind.

Mitoxantron AWD ist bei Patienten kontraindiziert, die zuvor eine Überempfindlichkeit gegen sie gezeigt haben.

WARNHINWEISE

WENN Mitoxantron AWD IN HOHEN DOSEN VERWENDET wird ( > 14 mg / m² / d x 3 Tage) SO ANGEGEBEN FÜR DIE BEHANDLUNG VON LEUKEMIA, SCHWERE MYELOSUPPRESSION WIRD ERFOLGEN. DAHER, Es wird empfohlen, dass Mitoxantron AWD nur von Physikern empfohlen wird, die in der CHEMOTHERAPIE dieser Krankheit erfahren sind. LABOR- UND UNTERSTÜTZUNGSDIENSTLEISTUNGEN MÜSSEN FÜR HEMATOLOGISCHE UND CHEMISTRY-ÜBERWACHUNG UND ADJUNKTIVE THERAPIEN VERFÜGBAR SEIN, EINSCHLIESSLICH ANTIBIOTIKEN. BLUT- UND BLUTPRODUKTE MÜSSEN ZUR UNTERSTÜTZUNG VON PATIENTEN WÄHREND DER ERWARTETEN ZEIT DER VERMIETUNGSHYPOPLASIE UND DER MEHREN MYELOSUPPRESSION VERFÜGBARKEITEN (WENN DIESE BEHANDLUNG VERWENDET WIRD) UND PATIENTEN SOLLTEN WÄHREND DIESER PHASE ENTSCHLOSSEN WERDEN. Mitoxantron AWD, DER BEI JEDER DOSE VERWALTET WIRD, KANN MYELOSUPPRESSION verursachen

Allgemeines

Patienten mit bereits bestehender Myelosuppression als Ergebnis einer vorherigen medikamentösen Therapie sollten keine Mitoxantron AWD erhalten, es sei denn, der mögliche Nutzen einer solchen Behandlung rechtfertigt das Risiko einer weiteren medullären Unterdrückung.

Die Sicherheit von Mitoxantron AWD (Mitoxantron für Injektionskonzentrat) bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist nicht nachgewiesen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Die Sicherheit für andere Wege als die intravenöse Verabreichung wurde nicht nachgewiesen.

Mitoxantron AWD ist nicht für die subkutane, intramuskuläre oder intraarterielle Injektion indiziert. Es gab Berichte über lokale / regionale Neuropathie, von denen einige nach intraarterieller Injektion irreversibel waren.

Mitoxantron AWD darf nicht durch intrathekale Injektion verabreicht werden. Es gab Berichte über Neuropathie und Neurotoxizität, sowohl zentral als auch peripher, nach intrathekaler Injektion. Diese Berichte enthielten Anfälle, die zu Koma und schweren neurologischen Folgen führten, sowie Lähmungen mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen.

Topoisomerase II-Inhibitoren, einschließlich Mitoxantron AWD, wurden mit der Entwicklung einer sekundären akuten myeloischen Leukämie und Myelosuppression in Verbindung gebracht.

Herzeffekte

Aufgrund der möglichen Gefahr von Herzeffekten bei Patienten, die zuvor mit Daunorubicin oder Doxorubicin behandelt wurden, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Mitoxantron AWD-Therapie bei solchen Patienten vor Beginn der Therapie bestimmt werden.

Bei Mitoxantron AWD können funktionelle Herzveränderungen auftreten, einschließlich einer Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) und einer irreversiblen Herzinsuffizienz. Herztoxizität kann bei Patienten mit vorheriger Behandlung mit Anthracyclinen, vorheriger mediastinaler Strahlentherapie oder bereits bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen häufiger auftreten. Solche Patienten sollten ab Beginn der Therapie regelmäßig eine Herzüberwachung des LVEF durchführen lassen. Krebspatienten, die kumulative Dosen von 140 mg / m² entweder allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, hatten eine kumulative Wahrscheinlichkeit von 2,6% für eine klinische Herzinsuffizienz. In vergleichenden onkologischen Studien betrug die kumulative Gesamtwahrscheinlichkeitsrate für mäßige oder schwere Abnahmen des LVEF bei dieser Dosis 13%.

Multiple Sklerose

Bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Mitoxantron AWD behandelt wurden, können Veränderungen der Herzfunktion auftreten. In einer kontrollierten Studie (Studie 1, siehe Klinische Studien, Multiple Sklerose) hatten zwei Patienten (2%) von 127, die Mitoxantron AWD erhielten, einer eine Dosis von 5 mg / m² und der andere die Dosis von 12 mg / m², LVEF-Werte, die auf unter 50% abnahmen. Ein zusätzlicher Patient, der 12 mg / m² erhielt und dessen LVEF nicht gemessen wurde, hatte eine Abnahme einer anderen echokardiographischen Messung der ventrikulären Funktion (fraktionelle Verkürzung), die zum Absetzen der Studie führte (siehe NEBENWIRKUNGEN, Multiple Sklerose). In beiden kontrollierten Studien gab es keine Berichte über Herzinsuffizienz.

MS-Patienten sollten nach Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG und quantitativer LVEF-Bewertung nach geeigneten Methoden auf Herzzeichen und Symptome untersucht werden (z. Echokardiogramm, MUGA, MRT usw.) vor Beginn der Mitoxantron AWD-Therapie. MS-Patienten mit einem Ausgangs-LVEF unterhalb der unteren Normalgrenze sollten nicht mit Mitoxantron AWD behandelt werden. Nachfolgende LVEF- und EKG-Bewertungen werden empfohlen, wenn Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten und bevor jede Dosis MS-Patienten verabreicht wird. Mitoxantron AWD sollte MS-Patienten, bei denen eine Verringerung des LVEF auf unter die Untergrenze des Normalwerts fällt, nicht verabreicht werden, bei denen eine klinisch signifikante Verringerung des LVEF auftritt oder bei denen, die eine kumulative lebenslange Dosis von 140 mg / m² erhalten haben. MS-Patienten sollten nach dem Stoppen der Mitoxantron AWD eine jährliche quantitative LVEF-Bewertung erhalten, um die spät auftretende Kardiotoxizität zu überwachen.

Leukämie

Akute Herzinsuffizienz kann gelegentlich bei Patienten auftreten, die mit Mitoxantron AWD gegen ANLL behandelt wurden. In Vergleichsstudien der ersten Linie mit Mitoxantron AWD + Cytarabin gegen Daunorubicin + Cytarabin bei erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandelter ANLL war die Therapie bei 6,5% der Patienten an jedem Arm mit Herzinsuffizienz verbunden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen medikamentöser Therapie und Herzeffekten ist in dieser Umgebung schwer festzustellen, da die Myokardfunktion häufig durch Anämie, Fieber und Infektion sowie Blutungen, die häufig mit der Grunderkrankung einhergehen, gedrückt wird.

Hormonrefraktärer Prostatakrebs

Funktionelle Herzveränderungen wie eine Abnahme des LVEF und eine Herzinsuffizienz können bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs auftreten, die mit Mitoxantron AWD behandelt wurden. In einer randomisierten Vergleichsstudie mit Mitoxantron AWD plus niedrig dosiertem Prednison gegen niedrig dosiertes Prednison, 7 von 128 Patienten (5,5%) Bei Mitoxantron AWD behandelt, wurde ein Herzereignis definiert, das als Abnahme des LVEF unter den normalen Bereich definiert wurde, Herzinsuffizienz (n = 3) oder Myokardischämie. Zwei Patienten hatten in der Vorgeschichte eine Herzerkrankung. Die Gesamtdosis von Mitoxantron AWD, die Patienten mit Herzeffekten verabreicht wurde, lag zwischen> 48 und 212 mg / m².

Unter 112 Patienten, die für die Sicherheit am Mitoxantron AWD + Hydrocortison-Arm der CALGB-Studie auswertbar waren, hatten 18 Patienten (19%) eine Verringerung der Herzfunktion, 5 Patienten (5%) eine Herzischämie und 2 Patienten (2%) eine Lungenödem. Der Bereich der gesamten Mitoxantron AWD-Dosen, die diesen Patienten verabreicht werden, ist nicht verfügbar.

Schwangerschaft

Mitoxantron AWD kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Mitoxantron wird aufgrund seines Wirkmechanismus und der von verwandten Wirkstoffen nachgewiesenen Entwicklungseffekte als potenzielles menschliches Teratogen angesehen. Die Behandlung schwangerer Ratten während der Organogenesezeit der Trächtigkeit war mit einer Verzögerung des fetalen Wachstums bei Dosen> 0,1 mg / kg / Tag (0,01-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) verbunden. Wenn trächtige Kaninchen während der Organogenese behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz vorzeitiger Entbindung bei Dosen> 0,1 mg / kg / Tag (0,01-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) beobachtet. In diesen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, aber die getesteten Höchstdosen lagen weit unter der empfohlenen menschlichen Dosis (0,02- bzw. 0,05-mal bei Ratten und Kaninchen auf mg / m²-Basis). Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Frauen mit Multipler Sklerose, die biologisch schwanger werden können, sollten vor jeder Dosis einen Schwangerschaftstest durchführen lassen. Die Ergebnisse sollten vor der Verabreichung des Arzneimittels bekannt sein. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Sekundärleukämie

Die Mitoxantron AWD®-Therapie erhöht das Risiko einer sekundären Leukämie bei Krebspatienten und bei Patienten mit Multipler Sklerose.

In einer Studie an Patienten mit Prostatakrebs trat bei 1% (5/487) der mit Mitoxantron behandelten Patienten eine akute myeloische Leukämie auf, gegenüber 4,7 Jahren ohne Fälle in der Kontrollgruppe (0/496), die kein Mitoxantron erhielten.

In einer prospektiven, offenen Studie zur Überwachung der Verträglichkeit und Sicherheit von mit Mitoxantron AWD® behandelten MS-Patienten, die bis zu fünf Jahre (Median von 2,8 Jahren) durchgeführt wurde, trat bei 0,6% (3/509) der Patienten Leukämie auf. Veröffentlichungen beschreiben Leukämierisiken von 0,25% bis 2,8% bei Kohorten von Patienten mit MS, die mit Mitoxantron AWD® behandelt wurden und über unterschiedliche Zeiträume beobachtet wurden. Dieses Leukämierisiko übersteigt das Leukämierisiko in der Allgemeinbevölkerung. Die am häufigsten berichteten Arten waren akute promyelozytische Leukämie und akute myelozytische Leukämie.

Bei 1774 Patienten mit Brustkrebs, die gleichzeitig mit anderen zytotoxischen Mitteln und Strahlentherapie Mitoxantron AWD erhielten, wurde das kumulative Risiko einer behandlungsbedingten akuten myeloischen Leukämie nach 5 bzw. 10 Jahren auf 1,1% bzw. 1,6% geschätzt. Der zweitgrößte Bericht umfasste 449 mit Mitoxantron AWD behandelte Brustkrebspatientinnen, üblicherweise in Kombination mit Strahlentherapie und / oder anderen zytotoxischen Mitteln. In dieser Studie wurde die kumulative Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer sekundären Leukämie nach 4 Jahren auf 2,2% geschätzt.

Eine sekundäre akute myeloische Leukämie wurde auch bei Krebspatienten berichtet, die mit Anthracyclinen behandelt wurden. Mitoxantron AWD ist ein Anthracendion, ein verwandtes Medikament. Das Auftreten einer sekundären Leukämie ist häufiger, wenn Anthracycline in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Mitteln verabreicht werden, wenn Patienten stark mit zytotoxischen Arzneimitteln vorbehandelt wurden oder wenn die Dosen von Anthracyclinen eskaliert sind.

Zu den Symptomen einer akuten Leukämie können übermäßige Blutergüsse, Blutungen und wiederkehrende Infektionen gehören.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Die Therapie mit Mitoxantron AWD sollte von einer genauen und häufigen Überwachung der hämatologischen und chemischen Laborparameter sowie einer häufigen Patientenbeobachtung begleitet werden.

Systemische Infektionen sollten gleichzeitig mit oder kurz vor Beginn der Therapie mit Mitoxantron AWD behandelt werden

Informationen für Patienten

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide).

Informieren Sie die Patienten über die Verfügbarkeit eines Medikamentenleitfadens und weisen Sie sie an, den Medikamentenleitfaden vor Beginn der Behandlung mit Mitoxantron AWD und vor jeder Infusion zu lesen. Überprüfen Sie den Mitoxantron AWD Medication Guide mit jedem Patienten vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung. Weisen Sie die Patienten an, dass Mitoxantron AWD nur wie vorgeschrieben eingenommen werden sollte.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Mitoxantron AWD eine Myelosuppression verursachen kann, und informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Myelosuppression. Informieren Sie Patienten darüber, dass Mitoxantron AWD eine Herzinsuffizienz verursachen kann, die selbst bei Menschen, die noch nie zuvor Herzprobleme hatten, zum Tod führen kann, und informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Weisen Sie Patienten, die Mitoxantron AWD erhalten, an, Multiple Sklerose zu behandeln, dass sie vor jeder Mitoxantron AWD-Dosis und jährlich nach Beendigung der Mitoxantron AWD eine Herzüberwachung erhalten sollten

Mitoxantron AWD kann dem Urin 24 Stunden nach der Verabreichung eine blaugrüne Farbe verleihen, und den Patienten sollte geraten werden, dies während der Therapie zu erwarten. Es kann auch eine bläuliche Verfärbung der Sklera auftreten.

Labortests

Vor jedem Mitoxantron AWD-Kurs und für den Fall, dass Anzeichen und Symptome einer Infektion auftreten, sollte ein vollständiges Blutbild einschließlich Blutplättchen erhalten werden. Leberfunktionstests sollten auch vor jedem Therapieverlauf durchgeführt werden. Die Mitoxantron AWD-Therapie bei Multiple-Sklerose-Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests wird nicht empfohlen, da die Mitoxantron AWD-Clearance durch Leberfunktionsstörungen verringert wird und keine Labormessung die Arzneimittelclearance und Dosisanpassungen vorhersagen kann.

Bei der Behandlung mit Leukämie kann eine Hyperurikämie infolge einer schnellen Lyse von Tumorzellen durch Mitoxantron AWD auftreten. Die Serumharnsäurespiegel sollten vor Beginn der antileukämischen Therapie überwacht und eine hypourämische Therapie eingeleitet werden.

Frauen mit Multipler Sklerose, die biologisch schwanger werden können, auch wenn sie Geburtenkontrolle anwenden, sollten einen Schwangerschaftstest durchführen lassen, und die Ergebnisse sollten bekannt sein, bevor sie jede Dosis Mitoxantron AWD erhalten (siehe WARNHINWEISE, Schwangerschaft).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Intravenöse Behandlung von Ratten und Mäusen, einmal alle 21 Tage für 24 Monate, mit Mitoxantron AWD führte bei Ratten in einer Dosis von 0,03 mg / kg zu einer erhöhten Inzidenz von Fibroma- und äußeren auditorischen Kanaltumoren (0,02-fache empfohlene menschliche Dosis, auf mg / m²-Basis) und hepatozelluläres Adenom bei männlichen Mäusen in einer Dosis von 0,1 mg / kg (0,03-fache empfohlene menschliche Dosis, auf mg / m²-Basis). Die intravenöse Behandlung von Ratten alle 21 Tage für 12 Monate mit Mitoxantron AWD führte bei Ratten in einer Dosis von 0,3 mg / kg (0,15-fach die empfohlene menschliche Dosis auf mg / m²-Basis) zu einer erhöhten Inzidenz externer auditorischer Kanaltumoren ).

Mutagenese

Mitoxantron AWD war im In-vivo-Rattenknochenmark-Assay klastogen. Mitoxantron AWD war ebenfalls in zwei Fällen klastogen in vitro Assays; Es induzierte DNA-Schäden in primären Rattenhepatozyten und Schwesterkromatidenaustausch in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters. Mitoxantron AWD war in bakteriellen und Säugetiertestsystemen (Ames / Salmonella und E. coli und L5178Y TK + / Maus-Lymphom) mutagen.

Spezielle Populationen

Leberfunktionsstörung

Patienten mit Multipler Sklerose mit Leberfunktionsstörung sollten normalerweise nicht mit Mitoxantron AWD behandelt werden. Mitoxantron AWD sollte anderen Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die AUC mehr als dreimal höher als der bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtete Wert.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D (siehe WARNHINWEISE).

Stillende Mütter

Mitoxantron AWD wird in die Muttermilch ausgeschieden und signifikante Konzentrationen (18 ng / ml) wurden 28 Tage nach der letzten Verabreichung gemeldet. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen aus Mitoxantron AWD sollte das Stillen vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Multiple Sklerose: Klinische Studien zur Mitoxantron AWD umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Hormonrefraktärer Prostatakrebs: Einhundertsechsundvierzig Patienten ab 65 Jahren und 52 jüngere Patienten (<65 Jahre) wurden in kontrollierten klinischen Studien mit Mitoxantron AWD behandelt. Diese Studien umfassten nicht genügend jüngere Patienten, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als ältere Patienten. Eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Akute nonlymphozytische Leukämie: Obwohl bei geriatrischen Patienten mit ANLL keine endgültigen Studien mit Mitoxantron AWD durchgeführt wurden, kann die Toxizität bei älteren Menschen häufiger auftreten. Ältere Patienten haben aufgrund von Krankheit oder Krankheitstherapie eher altersbedingte Komorbiditäten.

Multiple Sklerose

Mitoxantron AWD wurde 149 Patienten mit Multipler Sklerose in zwei randomisierten klinischen Studien verabreicht, darunter 21 Patienten, die Mitoxantron AWD in Kombination mit Kortikosteroiden erhielten.

In Studie 1, Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, betrug 9,7% (n = 6) im 12 mg / m² Mitoxantron AWD Arm (Leukopenie, Depression, verringerte LV-Funktion, Knochenschmerzen und Erbrechen, Nierenversagen, und ein Absetzen, um zukünftige Komplikationen durch wiederholte Harnwegsinfektionen zu verhindern) im Vergleich zu 3,1% (n = 2) im Placebo-Arm (Hepatitis und Myokardinfarkt). Die folgenden klinischen Nebenwirkungen waren in den Mitoxantron AWD-Gruppen signifikant häufiger: Übelkeit, Alopezie, Harnwegsinfektion und Menstruationsstörungen, einschließlich Amenorrhoe.

Tabelle 4a fasst klinische unerwünschte Ereignisse aller Intensitäten zusammen, die bei ≥ 5% der Patienten in beiden Dosisgruppen der Mitoxantron AWD auftraten und die unter Medikamenten in Studie 1 zahlenmäßig höher waren als unter Placebo. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war von leichter bis mäßiger Intensität, und Übelkeit war das einzige unerwünschte Ereignis, das bei mehr als einem Patienten (drei Patienten [5%] in der 12 mg / m²-Gruppe) mit schwerer Intensität auftrat. Bemerkenswert war, dass Alopezie aus einer leichten Haarausdünnung bestand.

Zwei der 127 Patienten, die in Studie 1 mit Mitoxantron AWD behandelt wurden, hatten während der zweijährigen Behandlung irgendwann einen verringerten LVEF auf unter 50% gesenkt. Bei einem zusätzlichen Patienten, der 12 mg / m² erhielt, wurde die LVEF nicht gemessen, es wurde jedoch ein weiteres echokardiographisches Maß für die ventrikuläre Funktion (fraktionelle Verkürzung) durchgeführt, das zum Absetzen der Studie führte.

Tabelle 4a: Unerwünschte Ereignisse jeglicher Intensität, die bei ≥ 5% der Patienten mit einer beliebigen Mitoxantron-AWD-Dosis auftraten und die zahlenmäßig höher waren als in der Placebo-Gruppenstudie 1

Der Anteil der Patienten, bei denen während der Studie 1 eine Infektion auftrat, betrug 67% für die Placebogruppe, 85% für die 5 mg / m²-Gruppe und 81% für die 12 mg / m²-Gruppe. Nur wenige dieser Infektionen erforderten jedoch einen Krankenhausaufenthalt: ein Placebo-Patient (Tonsillitis), drei 5 mg / m²-Patienten (Enteritis, Harnwegsinfektion, Virusinfektion) und vier 12 mg / m²-Patienten (Tonsillitis, Harnwegsinfektion [zwei]) , Endometritis).

Tabelle 4b fasst Laboranomalien zusammen, die bei ≥ 5% der Patienten in einer der Mitoxantron AWD-Dosisgruppen auftraten und die zahlenmäßig häufiger auftraten als in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 4b: Laboranomalien, die bei ≥ 5% der Patienten * auftreten, entweder bei Mitoxantron AWD-Dosis, und die häufiger waren als in der Placebo-Gruppenstudie 1

Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Inzidenz oder des Schweregrads hämorrhagischer Ereignisse.

In Studie 2 wurde Mitoxantron AWD einmal im Monat verabreicht. Klinische unerwünschte Ereignisse, die in der Mitoxantron AWD-Gruppe am häufigsten berichtet wurden, waren Amenorrhoe (53% der Patientinnen), Alopezie (33% der Patienten), Übelkeit (29% der Patienten) und Asthenie (24% der Patienten). Die Tabellen 5a und 5b fassen unerwünschte Ereignisse und Laboranomalien zusammen, die bei> 5% der Patienten in der Mitoxantron AWD-Gruppe auftreten und numerisch häufiger als in der Kontrollgruppe.

Tabelle 5a: Unerwünschte Ereignisse jeglicher Intensität bei> 5% der Patienten * in der Mitoxantron AWD-Gruppe und numerisch häufiger als in der Kontrollgruppenstudie 2

Tabelle 5b: Laboranomalien bei> 5% der Patienten * in der Mitoxantron AWD-Gruppe und numerisch häufiger als in der Kontrollgruppenstudie 2

Leukopenie und Neutropenie wurden in der N + MP-Gruppe berichtet (siehe Tabelle 5b).

Die Neutropenie trat innerhalb von 3 Wochen nach der Verabreichung von Mitoxantron AWD auf und war immer reversibel. Bei 9 von 21 Patienten in der N + MP-Gruppe und bei 3 von 21 Patienten in der MP-Gruppe wurden nur Infektionen mit leichter bis mäßiger Intensität berichtet. Keiner von diesen erforderte einen Krankenhausaufenthalt. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Inzidenz oder des Schweregrads hämorrhagischer Ereignisse. Aus Sicherheitsgründen wurden keine Rücknahmen von Studie 2 vorgenommen.

Leukämie

Mitoxantron AWD wurde bei ungefähr 600 Patienten mit akuter nicht-lymphozytischer Leukämie (ANLL) untersucht. Tabelle 6 zeigt die Erfahrung mit Nebenwirkungen in der großen US-Vergleichsstudie von Mitoxantron + Cytarabin gegen Daunorubicin + Cytarabin. Die Erfahrungen in der großen internationalen Studie waren ähnlich. Eine viel umfassendere Erfahrung in einer Vielzahl anderer Tumortypen ergab keine zusätzlichen wichtigen Reaktionen außer der Kardiomyopathie (siehe WARNHINWEISE). Es sollte anerkannt werden, dass die aufgeführten Nebenwirkungskategorien überlappende klinische Symptome im Zusammenhang mit derselben Erkrankung umfassen, z.Atemnot, Husten und Lungenentzündung. Darüber hinaus können die aufgeführten Nebenwirkungen nicht unbedingt auf eine Chemotherapie zurückgeführt werden, da es häufig unmöglich ist, die Wirkungen des Arzneimittels und die Auswirkungen der Grunderkrankung zu unterscheiden. Es ist jedoch klar, dass die Kombination von Mitoxantron AWD + Cytarabin für Übelkeit und Erbrechen, Alopezie, Mukositis / Stomatitis und Myelosuppression verantwortlich war.

Tabelle 6 fasst Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten auftreten, die mit Mitoxantron AWD + Cytarabin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Daunorubicin + Cytarabin zur Therapie von ANLL in einer großen multizentrischen randomisierten prospektiven US-Studie erhalten haben.

Nebenwirkungen werden als Hauptkategorien und ausgewählte Beispiele klinisch signifikanter Unterkategorien dargestellt.

Tabelle 6: Unerwünschte Ereignisse bei ANLL-Patienten, die Mitoxantron AWD oder Daunorubicin erhalten

Hormonrefraktärer Prostatakrebs

Detaillierte Sicherheitsinformationen sind für insgesamt 353 Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs verfügbar, die mit Mitoxantron AWD behandelt wurden, darunter 274 Patienten, die Mitoxantron AWD in Kombination mit Kortikosteroiden erhielten.

Tabelle 7 fasst Nebenwirkungen aller Grade zusammen, die bei ≥ 5% der Patienten in Studie CCI-NOV22 auftreten.

Tabelle 7: Unerwünschte Ereignisse jeglicher Intensität bei ≥ 5% der Patientenstudie CCI-NOV22

Bei> 5% der Patienten wurden keine nicht hämatologischen unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 beobachtet.

Tabelle 8 fasst unerwünschte Ereignisse aller Grade zusammen, die bei ≥ 5% der Patienten in Studie CALGB 9182 auftreten.

Tabelle 8: Unerwünschte Ereignisse jeglicher Intensität bei ≥ 5% der Patientenstudie CALGB 9182

Allgemeines

Allergische Reaktion

Gelegentlich wurde über Hypotonie, Urtikaria, Atemnot und Hautausschläge berichtet. Anaphylaxie / anaphylaktoide Reaktionen wurden selten berichtet.

Haut

Es wurde über eine Extravasation an der Infusionsstelle berichtet, die zu Erythemen, Schwellungen, Schmerzen, Brennen und / oder blauen Verfärbungen der Haut führen kann. Die Extravasation kann zu einer Gewebenekrose führen, was zu einer Debridement und Hauttransplantation führt. Phlebitis wurde auch an der Stelle der Infusion berichtet.

Hämatologisch

Topoisomerase II-Inhibitoren, einschließlich Mitoxantron AWD, in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln oder allein wurden mit der Entwicklung einer akuten Leukämie in Verbindung gebracht (siehe WARNHINWEISE).

Leukämie

Die Myelosuppression setzt schnell ein und steht im Einklang mit der Anforderung, eine signifikante Markhypoplasie zu erzeugen, um eine Reaktion bei akuter Leukämie zu erreichen. Die in der US-Studie beobachteten Inzidenzen von Infektionen und Blutungen stimmen mit denen überein, die für andere Standardinduktionsschemata gemeldet wurden.

Hormonrefraktärer Prostatakrebs

In einer randomisierten Studie, in der eine Dosissteigerung bei Neutrophilenzahlen von mehr als 1000 / mm³ erforderlich war, wurde bei 54% der mit Mitoxantron AWD + niedrig dosiertem Prednison behandelten Patienten eine Neutropenie Grad 4 (ANC <500 / mm³) beobachtet. In einer separaten randomisierten Studie, in der Patienten mit 14 mg / m² behandelt wurden, wurde bei 23% der mit Mitoxantron AWD + Hydrocortison behandelten Patienten eine Neutropenie Grad 4 beobachtet. Neutropenisches Fieber / Infektion trat in den beiden Studien bei 11% bzw. 10% der Patienten auf, die Mitoxantron AWD + Kortikosteroide erhielten. Thrombozyten <50.000 / mm³ wurden bei 4% und 3% der Patienten, die Mitoxantron AWD + Kortikosteroide erhielten, in diesen Studien festgestellt, und es gab einen Patientensterben bei Mitoxantron AWD + Hydrocortison aufgrund einer intrakraniellen Blutung nach einem Sturz.

Gastrointestinal

Übelkeit und Erbrechen traten bei den meisten Patienten akut auf und haben möglicherweise zu Berichten über Dehydration beigetragen, waren jedoch im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und konnten durch die Verwendung von Antiemetika kontrolliert werden. Stomatitis / Mukositis trat innerhalb von 1 Woche nach der Therapie auf.

Herz-Kreislauf

Herzinsuffizienz, Tachykardie, EKG-Veränderungen, einschließlich Arrhythmien, Brustschmerzen und asymptomatischer Abnahmen der linksventrikulären Auswurffraktion sind aufgetreten. (Sehen WARNHINWEISE)

Lungen

Interstitielle Pneumonitis wurde bei Krebspatienten berichtet, die eine Kombinationschemotherapie erhielten, zu der auch Mitoxantron AWD gehörte

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für Mitoxantron AWD bekannt. Unfallbedingte Überdosierungen wurden gemeldet. Vier Patienten, die 140-180 mg / m² als einzelne Bolusinjektion erhielten, starben an den Folgen einer schweren Leukopenie mit Infektion. Hämatologische Unterstützung und antimikrobielle Therapie können während längerer Perioden schwerer Myelosuppression erforderlich sein.

Obwohl Patienten mit schwerem Nierenversagen nicht untersucht wurden, ist Mitoxantron AWD weitgehend an Gewebe gebunden, und es ist unwahrscheinlich, dass die therapeutische Wirkung oder Toxizität durch Peritoneal- oder Hämodialyse gemindert wird.

Die Pharmakokinetik von Mitoxantron bei Patienten nach einmaliger intravenöser Verabreichung von Mitoxantron AWD® kann durch ein Drei-Kompartiment-Modell charakterisiert werden. Die mittlere Alpha-Halbwertszeit von Mitoxantron beträgt 6 bis 12 Minuten, die mittlere Beta-Halbwertszeit 1,1 bis 3,1 Stunden und die mittlere Gamma-Halbwertszeit (terminal oder Elimination) 23 bis 215 Stunden (Median ungefähr 75 Stunden). Pharmakokinetische Studien wurden bei Menschen, die mehrere tägliche Dosierungen erhielten, nicht durchgeführt. Die Verteilung auf Gewebe ist groß: Das stationäre Verteilungsvolumen übersteigt 1.000 l / m². Die Gewebekonzentrationen von Mitoxantron scheinen während der terminalen Eliminationsphase die im Blut zu überschreiten. Beim gesunden Affen ist die Verteilung an Gehirn, Rückenmark, Auge und Wirbelsäulenflüssigkeit gering.

Bei Patienten, denen 15-90 mg / m² Mitoxantron AWD intravenös verabreicht wurden, besteht eine lineare Beziehung zwischen der Dosis und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).

Mitoxantron ist zu 78% an Plasmaproteine im beobachteten Konzentrationsbereich von 26455 ng / ml gebunden. Diese Bindung ist konzentrationsunabhängig und wird durch das Vorhandensein von Phenytoin, Doxorubicin, Methotrexat, Prednison, Prednisolon, Heparin oder Aspirin nicht beeinflusst.

Stoffwechsel und Beseitigung

Mitoxantron wird entweder als unverändertes Arzneimittel oder als inaktive Metaboliten in Urin und Kot ausgeschieden. In Studien am Menschen wurden 11% bzw. 25% der Dosis während des Zeitraums von 5 Tagen nach der Verabreichung des Arzneimittels in Urin bzw. Kot als Ausgangsarzneimittel oder Metabolit gewonnen. 65% des im Urin gewonnenen Materials waren unveränderte Arzneimittel. Die restlichen 35% bestanden aus Monocarbonsäure- und Dicarbonsäuredivaten und ihren Glucuronidkonjugaten. Die Wege, die zum Metabolismus von Mitoxantron AWD führen, wurden nicht aufgeklärt.