Lumirem

Lumm ist zur Behandlung von Eisenmangelanämie (IDA) bei erwachsenen Patienten indiziert:

• die eine Unverträglichkeit gegenüber oralem Eisen haben oder unbefriedigend auf orales Eisen reagiert haben oder
• die an einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) leiden.

Die empfohlene Lumirem-Dosis beträgt eine anfängliche Dosis von 510 mg, gefolgt von einer zweiten Dosis von 510 mg 3 bis 8 Tage später. Verabreichen Sie Lumirem als intravenöse Infusion in 50-200 ml 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 5% Dextrose-Injektion, USP über mindestens 15 Minuten. Verabreichen Sie, während sich der Patient in einer zurückgelehnten oder halb zurückgelehnten Position befindet.

Lumm enthält keine antimikrobiellen Konservierungsmittel. Nicht verwendete Teile verwerfen. Lummirem, wenn es intravenösen Infusionsbeuteln zugesetzt wird, die entweder 0,9% Natriumchlorid-Injektion enthalten, USP (normale Kochsalzlösung) oder 5% Dextrose-Injektion, USP, bei Konzentrationen von 2-8 mg elementarem Eisen pro ml, sollte sofort verwendet werden, kann aber bei kontrollierter Raumtemperatur gelagert werden (25 ° C ± 2 ° C) für bis zu 4 Stunden oder gekühlt (2-8 ° C) für bis zu 48 Stunden.

Die Dosierung wird in mg elementarem Eisen ausgedrückt, wobei jeder ml Lumirem 30 mg elementares Eisen enthält. Bewerten Sie die hämatologische Reaktion (Hämoglobin-, Ferritin-, Eisen- und Transferrinsättigung) mindestens einen Monat nach der zweiten Lumirem-Infusion. Die empfohlene Lumirem-Dosis kann bei Patienten mit anhaltender oder wiederkehrender Eisenmangelanämie erneut verabreicht werden.

Verabreichen Sie bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, Lumirem, sobald der Blutdruck stabil ist und der Patient mindestens eine Stunde Hämodialyse abgeschlossen hat. Nach jeder Lumirem-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie überwachen.

Warten Sie zwischen der Verabreichung von Lumirem und der Verabreichung anderer Medikamente, die möglicherweise schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen und / oder Hypotonie verursachen können, wie Chemotherapeutika oder monoklonale Antikörper, mindestens 30 Minuten.

Untersuchen Sie parenterale Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf das Fehlen von Partikeln und Verfärbungen.

Lumm ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Lummirem oder eine seiner Komponenten
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf intravenöse Eisenprodukte

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, die Lumirem erhielten, traten tödliche und schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie mit Herz- / Herzstillstand, klinisch signifikanter Hypotonie, Synkope oder Nichtreaktionsfähigkeit auf. Andere Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Überempfindlichkeit verbunden sind, sind aufgetreten (Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria und Keuchen). Diese Reaktionen traten nach der ersten Dosis oder nachfolgenden Dosen bei Patienten auf, bei denen eine vorherige Lumirem-Dosis toleriert wurde.

Patienten mit mehreren Arzneimittelallergien in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein höheres Anaphylaxierisiko mit parenteralen Eisenprodukten. Berücksichtigen Sie sorgfältig die potenziellen Risiken und Vorteile, bevor Sie diesen Patienten Lumirem verabreichen.

Lumirem nur verabreichen, wenn Personal und Therapien sofort für die Behandlung von Anaphylaxie und anderen Überempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen. Beobachten Sie die Patienten eng auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit, einschließlich der Überwachung von Blutdruck und Puls während und nach der Verabreichung von Lumirem für mindestens 30 Minuten und bis nach Abschluss jeder Infusion klinisch stabil.

In klinischen Studien, die überwiegend bei Patienten mit CKD durchgeführt wurden, wurden bei 0,2% (3 / 1.726) der Patienten, die Lumirem erhielten, schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Andere Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Überempfindlichkeit verbunden sind (z.Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria oder Keuchen wurden bei 3,7% (63 / 1.726) dieser Probanden berichtet. In anderen Studien mit Ausnahme von Patienten mit den Stufen 4 und 5 CKD wurden bei 2,6% (26/1014) der mit Lumirem behandelten Patienten mittelschwere bis schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.

In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen wurden tödliche und schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen mit Herz- / Herzstillstand, klinisch signifikanter Hypotonie, Synkope und Nichtreaktionsfähigkeit berichtet. Ältere Patienten mit mehreren oder schwerwiegenden Komorbiditäten, bei denen nach Verabreichung von Lumirem Überempfindlichkeitsreaktionen und / oder Hypotonie auftreten, können schwerwiegendere Ergebnisse haben.

Hypotonie

Es wurden schwere Nebenwirkungen einer klinisch signifikanten Hypotonie berichtet. In klinischen Studien wurde über Hypotonie bei 1,9% (33 / 1.726) der Probanden berichtet, darunter drei Patienten mit schwerwiegenden blutdrucksenkenden Reaktionen. Über Hypotonie wurde auch in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Überwachen Sie die Patienten nach jeder Lumirem-Verabreichung auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie.

Eisenüberladung

Eine übermäßige Therapie mit parenteralem Eisen kann zu einer übermäßigen Lagerung von Eisen mit der Möglichkeit einer iatrogenen Hämosiderose führen. Überwachen Sie regelmäßig das hämatologische Ansprechen während der parenteralen Eisentherapie. Lumirem nicht an Patienten mit Eisenüberladung verabreichen.

In den 24 Stunden nach der Verabreichung von Lumirem können Labortests das an Serumeisen und Transferrin gebundene Eisen überschätzen, indem sie auch das Eisen im Lumirem-Komplex messen.

Magnetresonanztomographie (MR)

Die Verabreichung von Lumirem kann die diagnostische Fähigkeit der MR-Bildgebung vorübergehend beeinträchtigen. Vor der Verabreichung von Lumirem sollten erwartete MR-Bildgebungsstudien durchgeführt werden. Die Änderung von MR-Bildgebungsstudien kann bis zu 3 Monate nach der letzten Lumirem-Dosis bestehen bleiben. Wenn innerhalb von 3 Monaten nach der Verabreichung von Lumirem eine MR-Bildgebung erforderlich ist, verwenden Sie T1- oder Protonendichtegewichtete MR-Impulssequenzen, um die Lumirem-Effekte zu minimieren. Die MR-Bildgebung mit T2-gewichteten Impulssequenzen sollte nicht früher als 4 Wochen nach der Verabreichung von Lumirem durchgeführt werden. Die maximale Veränderung der Gefäß-MR-Bildgebung wird voraussichtlich 1 - 2 Tage nach der Verabreichung von Lumirem offensichtlich sein.

Das Lumirem beeinträchtigt die Röntgen-, Computertomographie (CT), die Positronenemissionstomographie (PET), die Einzelphotonenemissionstomographie (SPECT), den Ultraschall oder die nuklearmedizinische Bildgebung nicht.

Informationen zur Patientenberatung

Überweisen Sie die Patienten an die von der FDA zugelassene Patientenpaket Einfügen.

Vor der Lumirem-Administration:

• Fragen Sie Patienten nach einer Allergie gegen intravenöses Eisen oder Medikamente in der Vorgeschichte.
• Informieren Sie die Patienten über die mit Lumirem verbundenen schwerwiegenden Risiken.
• Weisen Sie die Patienten an, sofort Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit zu melden, die sich während und nach der Verabreichung von Lumirem entwickeln können, wie Hautausschlag, Juckreiz, Schwindel, Benommenheit, Schwellung und Atemprobleme. Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn diese auftreten.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Ferumoxytol wurde nicht auf krebserzeugende Wirkungen getestet. In Standard-Genotoxizitätstests zeigte Ferumoxytol keine Hinweise auf eine mutagene Aktivität in einem in vitro Ames-Test oder klastogene Aktivität in einem der beiden in vitro Chromosomenaberrationstest oder an in vivo Mikronukleus-Assay.

In Tierversuchen wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die allgemeine Reproduktionsleistung festgestellt. Ferumoxytol hatte keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit oder die allgemeine Fortpflanzungsfunktion bei Ratten.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Es gibt keine Studien zu Lumirem bei schwangeren Frauen. In Tierversuchen verursachte Ferumoxytol fetale Missbildungen und verringerte das Gewicht des Fötus bei maternaltoxischen Dosen, die das 6-fache der geschätzten Tagesdosis beim Menschen betrugen. Verwenden Sie Lumirem während der Schwangerschaft nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Die Verabreichung von Ferumoxytol während der Organogenese in Dosen von 31,6 mg Fe / kg / Tag bei Ratten und 16,5 mg Fe / kg / Tag bei Kaninchen führte nicht zu mütterlichen oder fetalen Wirkungen. Diese Dosen betragen ungefähr das Zweifache der geschätzten Tagesdosis beim Menschen, basierend auf der Körperoberfläche. Bei Ratten führte die Verabreichung von Ferumoxytol während der Organogenese in einer maternaltoxischen Dosis von 100 mg Fe / kg / Tag, ungefähr dem 6-fachen der geschätzten menschlichen Tagesdosis basierend auf der Körperoberfläche, zu einer Abnahme des fetalen Gewichts. Bei Kaninchen war die Verabreichung von Ferumoxytol während der Organogenese in einer maternaltoxischen Dosis von 45 mg Fe / kg / Tag, ungefähr dem 6-fachen der geschätzten menschlichen Tagesdosis basierend auf der Körperoberfläche, mit äußeren und / oder Weichgewebe-Feetalfehlbildungen und einer Verringerung des Fötus verbunden Gewichte.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Lummirem in der Muttermilch enthalten ist. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und das Potenzial für Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen besteht, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder Lumirem vermieden werden soll, wobei die Bedeutung von Lumirem für die Mutter und die bekannten Vorteile der Krankenpflege zu berücksichtigen sind .

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumirem bei pädiatrischen Patienten (unter 18 Jahren) wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

In kontrollierten klinischen Studien wurden 330 Patienten ≥ 65 Jahre mit Lumirem behandelt. In diesen Studien wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, eine höhere Empfindlichkeit älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Im Allgemeinen sollte die Dosisverabreichung an einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt. Ältere Patienten mit mehreren oder schwerwiegenden Komorbiditäten, bei denen nach Verabreichung von Lumirem Überempfindlichkeitsreaktionen und / oder Hypotonie auftreten, können schwerwiegendere Ergebnisse haben. Die potenziellen Risiken und Vorteile der Verabreichung von Lumirem sollten bei diesen Patienten sorgfältig abgewogen werden.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen
• Hypotonie
• Eisenüberladung
• Magnetresonanztomographie-Teststörungen (MR)

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In klinischen Studien wurden 3.968 Probanden Lumirem ausgesetzt. Von diesen Probanden waren 31% männlich und das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre (Bereich von 18 bis 96 Jahren).

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Lumirem bei 997 Patienten wider, die einem 1,02 g Ferumoxytol-Kurs ausgesetzt waren, der als zwei intravenöse (IV) Dosen von 510 mg verabreicht wurde: 992 Probanden (99,5%) erhielten mindestens 1 vollständige Dosis Ferumoxytol und 946 Probanden (94,9%) erhielt 2 vollständige Dosen. Die mittlere kumulative IV-Eisenexposition betrug 993,80 ± 119,085 mg.

Die Sicherheit von Lumirem wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden klinischen Studie bei Patienten mit IDA (IDA-Studie 3) untersucht. In dieser Studie wurden die Patienten auf zwei intravenöse Infusionen von 510 mg (1,02 g) Lumirem (n = 997) oder zwei intravenöse Infusionen von 750 mg (1.500 g) ferrischer Carboxymaltose (FCM) (n = 1000) randomisiert. Beide intravenösen Eisen wurden über einen Zeitraum von mindestens 15 Minuten infundiert. Die meisten Patienten erhielten ihre zweite Infusion von Lumm und FCM 7 (+1) Tage nach Dosis 1.

Das Durchschnittsalter (SD) der Studienpopulation (N = 1997) betrug 55,2 (17,16) Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiblich (76,1%), weiß (71,4%) und nicht spanisch (81,8%). Das mittlere Hämoglobin (SD) zu Studienbeginn für alle Patienten betrug 10,4 (1,5) g / dl.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 3,6% (71/1997) der mit Ferumoxytol und FCM behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten (≥ 2 Probanden) schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei mit Lummirem behandelten Patienten gemeldet wurden, waren Synkope, Gastroenteritis, Anfall, Lungenentzündung, hämorrhagische Anämie und akute Nierenverletzung. Bei FCM-behandelten Patienten waren Synkope, Herzinsuffizienz, Angina pectoris und Vorhofflimmern die häufigsten (≥ 2 Probanden) schwerwiegenden Nebenwirkungen.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Lummirem, die von ≥ 1% der mit Lumirem behandelten Patienten in IDA-Studie 3 gemeldet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen auf Lumirem, die bei ≥ 1% der IDA-Patienten in IDA-Studie 3 gemeldet wurden

In IDA-Studie 3 umfassten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten und bei ≥ 2 mit Lumirem behandelten Patienten auftraten, Arthralgie (0,3%), Atemnot (0,3%), Erröten (0,2%), Brustbeschwerden (0,2%), Brustschmerzen (0,2%), Übelkeit (0,2%), Rückenschmerzen (0.

In zwei klinischen Studien bei Patienten mit IDA (IDA-Studie 1 und 2) wurden die Patienten randomisiert auf: zwei Injektionen (schnelle intravenöse Injektion - vorherige Verabreichungsmethode nicht mehr zugelassen) von 510 mg Lumm (n = 1.014), Placebo ( n = 200) oder fünf Injektionen / Infusionen von 200 mg Eisensaccharose9 (n = 1. Die meisten Patienten erhielten ihre zweite Lumirem-Injektion 3 bis 8 Tage nach der ersten Injektion. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Lumirem, die von ≥ 1% der mit Lumirem behandelten Patienten in diesen Studien berichtet wurden, waren ähnlich wie in Studie 3.

In den Studien 1 und 2 umfassten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten und bei ≥ 2 mit Lumirem behandelten Patienten auftraten, Überempfindlichkeit (0,6%), Hypotonie (0,3%) und Hautausschlag (0,2%).

Darüber hinaus nahmen insgesamt 634 Probanden an einer offenen Verlängerungsstudie der Phase 3 teil und schlossen diese ab. Von diesen erfüllten 337 Probanden die IDA-Behandlungskriterien und erhielten Lumirem. Nebenwirkungen nach dieser wiederholten Lumm-Dosierung waren im Allgemeinen in Typ und Häufigkeit ähnlich wie nach den ersten beiden intravenösen Injektionen.

In drei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit IDA und CKD (CKD-Versuche 1, 2, und 3) , Insgesamt 605 Patienten wurden zwei Injektionen von 510 mg Lumirem ausgesetzt, und insgesamt 280 Patienten wurden 21 Tage lang 200 mg / Tag oralem Eisen ausgesetzt. Die meisten Patienten erhielten ihre zweite Lumirem-Injektion 3 bis 8 Tage nach der ersten Injektion.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Lummirem, die von ≥ 1% der mit Lumirem behandelten Patienten in den randomisierten klinischen CKD-Studien berichtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Durchfall (4%), Verstopfung (2,1%) und Bluthochdruck (1%) wurden auch bei mit Lumirem behandelten Patienten berichtet.

Tabelle 2: Nebenwirkungen auf Lumirem Bei ≥ 1% der Patienten mit IDA- und CKD-Studien 1, 2 und 3 gemeldet

In diesen klinischen Studien bei Patienten mit IDA und CKD umfassten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten und bei ≥ 2 mit Luumm behandelten Patienten auftraten, Hypotonie (0,4%), Brustschmerzen (0,3%) und Schwindel (0,3%).

Nach Abschluss der kontrollierten Phase der Studien erhielten 69 Patienten zwei zusätzliche intravenöse 510 mg-Injektionen von Lumirem (für eine kumulative Gesamtdosis von 2,04 g). Nebenwirkungen nach dieser wiederholten Lumirem-Dosierung waren in Charakter und Häufigkeit ähnlich wie nach den ersten beiden intravenösen Injektionen.

Postmarketing-Erfahrung

Da Nebenwirkungen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden aus der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Lummirem berichtet: tödliche, lebensbedrohliche und schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen, Herz- / Herzstillstand, klinisch signifikante Hypotonie, Synkope, Nichtreaktion, Bewusstlosigkeit, Tachykardie / Rhythmusanomalien, Angioödem, ischämische Myokardereignisse, Herzinsuffizienz, fehlender Puls. Diese Nebenwirkungen traten normalerweise innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Lumirem auf. Nach der ersten Dosis oder den nachfolgenden Lumirem-Dosen sind Reaktionen aufgetreten.

Über eine Überdosierung von Lumirem beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor.

Übermäßige Lumirem-Dosierungen können zu einer Ansammlung von Eisen an Lagerorten führen, die möglicherweise zu einer Hämosiderose führen. Lumirem nicht an Patienten mit Eisenüberladung verabreichen [WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

Herzelektrophysiologie

In einer randomisierten, positiv- und placebokontrollierten Parallelgruppenstudie erhielten gesunde Probanden ein supratherapeutisches Lumirem-Regime (1,02 g als zwei 510-mg-Dosen innerhalb von 24 Stunden), Placebo oder eine Einzeldosis von 400 mg Moxifloxacin (positive Kontrolle) ). Die Ergebnisse zeigten keinen Einfluss von Lummem auf die QT-Intervalldauern. Es wurde keine klinisch bedeutsame Wirkung von Lumirem auf die Herzfrequenz beobachtet.

Das pharmakokinetische (PK) Verhalten von Lumirem wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit CKD-Stadium-5D unter Hämodialyse untersucht. Lumm zeigte beim Menschen eine dosisabhängige, kapazitätsbeschränkte Elimination aus dem Plasma mit einer Halbwertszeit von ungefähr 15 Stunden. Die Clearance (CL) wurde durch Erhöhen der Lumirem-Dosis verringert. Das Verteilungsvolumen (Vd) stimmte mit dem Plasmabolumen überein, und die mittleren maximal beobachteten Plasmakonzentrations- (Cmax) und terminalen Halbwertszeitenwerte (t½) stiegen mit der Dosis an. Die geschätzten Werte von CL und Vd nach zwei 510 mg-Dosen von Lumirem, die innerhalb von 24 Stunden intravenös verabreicht wurden, betrugen 69,1 ml / h bzw. 3,16 l. Die Cmax und die Zeit der maximalen Konzentration (tmax) betrugen 206 µg / ml bzw. 0,32 Stunden. Die Infusionsrate hatte keinen Einfluss auf die Lumirem PK-Parameter. Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den Lumirem PK-Parametern beobachtet. Lumm wird durch Hämodialyse nicht entfernt.