Efecient

Efecient ist zur Behandlung von Eisenmangelanämie bei erwachsenen Patienten und bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit chronischer Nierenerkrankung, die eine Hämodialyse erhalten und eine ergänzende Epoetin-Therapie erhalten, indiziert.

Die Dosierung von Efecient wird in mg elementarem Eisen ausgedrückt. Jede sterile Einwegflasche mit 5 ml enthält 62,5 mg elementares Eisen (12,5 mg / ml).

Mischen Sie Efecient nicht mit anderen Medikamenten oder fügen Sie keine parenteralen Ernährungslösungen für die intravenöse Infusion hinzu. Die Verträglichkeit von Efecient mit anderen intravenösen Infusionsfahrzeugen als 0,9% Natriumchlorid wurde nicht bewertet. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn die Lösung und der Behälter dies zulassen. Bei Verdünnung sofort verwenden.

Eine empfindliche Behandlung kann wiederholt werden, wenn ein Eisenmangel erneut auftritt.

Dosierung und Verabreichung von Erwachsenen

Die empfohlene Dosierung von Efecient zur Behandlung von Eisenmangel bei Hämodialysepatienten beträgt 10 ml Efecient (125 mg elementares Eisen). Efecient kann in 100 ml 0,9% igem Natriumchlorid verdünnt werden, das durch intravenöse Infusion über 1 Stunde pro Dialysesitzung verabreicht wird. Efecient kann auch unverdünnt als langsame intravenöse Injektion (mit einer Rate von bis zu 12,5 mg / min) pro Dialysesitzung verabreicht werden. Für die Repletionsbehandlung benötigen die meisten Patienten möglicherweise eine kumulative Dosis von 1000 mg elementarem Eisen, die über 8 Dialysesitzungen verabreicht wird. Efecient wurde in aufeinanderfolgenden Dialysesitzungen durch Infusion oder durch langsame intravenöse Injektion während der Dialysesitzung selbst verabreicht.

Daten aus spontanen Berichten nach dem Inverkehrbringen von Efecient zeigen, dass Einzeldosen über 125 mg mit einer höheren Inzidenz und / oder Schwere unerwünschter Ereignisse verbunden sein können.

Pädiatrische Dosierung und Verabreichung

Die empfohlene pädiatrische Dosierung von Efecient zur Behandlung von Eisenmangel bei Hämodialysepatienten beträgt 0,12 ml / kg Efecient (1,5 mg / kg elementares Eisen), verdünnt in 25 ml 0,9% Natriumchlorid und intravenös über 1 Stunde pro Dialysesitzung verabreicht . Die maximale Dosierung sollte 125 mg pro Dosis nicht überschreiten.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Natriumferricgluconat oder eine seiner Komponenten.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, die nach dem Inverkehrbringen Efecient erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, von denen einige lebensbedrohlich und tödlich waren. Patienten können mit Schock, klinisch signifikanter Hypotonie, Bewusstlosigkeit oder Zusammenbruch konfrontiert sein. Überwachen Sie die Patienten mindestens 30 Minuten lang und bis nach Abschluss der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit während und nach Efecient-Verabreichung. Efecient nur verabreichen, wenn Personal und Therapien sofort für die Behandlung von Anaphylaxie und anderen Überempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen.

In der Sicherheitsstudie nach dem Inverkehrbringen in Einzeldosis trat bei einem Patienten nach 20-minütiger Verabreichung eine lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktion (Diaphorese, Übelkeit, Erbrechen, starke Schmerzen im unteren Rückenbereich, Atemnot und Keuchen) auf. Unter 1.097 Patienten, die in dieser Studie Efecient erhielten, gab es 9 Patienten (0,8%), die eine Nebenwirkung hatten, die nach Ansicht des Prüfers eine weitere Efecient-Verabreichung ausschloss. Dazu gehörten eine lebensbedrohliche Reaktion, sechs allergische Reaktionen (Juckreiz x2, Gesichtsrötung, Schüttelfrost, Atemnot / Brustschmerzen und Hautausschlag) und zwei weitere Reaktionen (Hypotonie und Übelkeit). Bei weiteren 2 Patienten traten (0,2%) allergische Reaktionen auf, von denen nach Efecient-Verabreichung keine Arzneimittelunverträglichkeit (Übelkeit / Unwohlsein und Übelkeit / Schwindel) festgestellt wurde.

Hypotonie

Efecient kann eine klinisch signifikante Hypotonie verursachen. Über Hypotonie im Zusammenhang mit Benommenheit, Unwohlsein, Müdigkeit, Schwäche oder starken Schmerzen in Brust, Rücken, Flanken oder Leiste wurde berichtet. Diese blutdrucksenkenden Reaktionen können mit Anzeichen und Symptomen von Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden sein oder auch nicht und klingen normalerweise innerhalb von ein bis zwei Stunden ab. In der Einzeldosis-Sicherheitsstudie wurden nach der Verabreichung bei 22 / 1.097 Patienten (2%) nach Efecient-Verabreichung blutdrucksenkende Ereignisse nach der Verabreichung beobachtet. Während der Dialyse kann eine vorübergehende Hypotonie auftreten. Die Verabreichung von Efecient kann die durch Dialyse verursachte Hypotonie verstärken. Überwachen Sie Patienten während und nach der Verabreichung von Efecient auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie.

Eisenüberladung

Eine übermäßige Therapie mit parenteralem Eisen kann zu einer übermäßigen Lagerung von Eisen mit der Möglichkeit einer iatrogenen Hämosiderose führen. Patienten, die Efecient erhalten, benötigen eine regelmäßige Überwachung der hämatologischen und Eisenparameter (Hämoglobin, Hämatokrit, Serumferritin und Transferrinsättigung).

Benzylalkohol-Toxizität

Efecient enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Benzylalkohol wurde bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und zum Tod in Verbindung gebracht. Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der Toxizität auftreten kann, ist nicht bekannt. Säuglinge mit vorzeitigem und niedrigem Geburtsgewicht entwickeln möglicherweise häufiger Toxizität

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Natriumferricgluconat bei Tieren wurden nicht durchgeführt.

Natriumferricgluconat war im Ames-Test oder im Rattenmikronukleus-Test nicht genotoxisch. Natriumferricgluconat erzeugte eine klastogene Wirkung in einem In vitro Chromosomenaberrationstest in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters.

Studien zur Bewertung der Auswirkungen von Natriumferricgluconat auf die Fruchtbarkeit wurden nicht durchgeführt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Efecient bei schwangeren Frauen. Reproduktionsstudien wurden an Mäusen in Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag (300 mg / m² / Tag) und an Ratten mit bis zu 20 mg / kg / Tag (120 mg / m² / Tag) durchgeführt. Die Dosen bei Mäusen und Ratten betragen das 4- und 1,5-fache der menschlichen Dosis von 125 mg / Tag (77 mg / m² / Tag) auf Körperoberflächenbasis und haben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus aufgrund von Efecient ergeben. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Efecient enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Es sind keine nachteiligen Ergebnisse bekannt, die mit einer Exposition des Fötus gegenüber dem Konservierungsmittel Benzylalkohol durch Verabreichung von mütterlichem Medikament verbunden sind. Das Konservierungsmittel Benzylalkohol kann jedoch schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und den Tod verursachen, wenn es Neugeborenen und Säuglingen intravenös verabreicht wird.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Efecient in die Muttermilch übergeht. Im Mutterserum vorhandener Benzylalkohol gelangt wahrscheinlich in die Muttermilch und kann von einem stillenden Säugling oral aufgenommen werden. Vorsicht ist geboten, wenn einer stillenden Frau Efecient verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efecient wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren festgestellt. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

Benzylalkohol-Toxizität und Pädiatrie

Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und zum Tod in Verbindung gebracht. Das „Vergasungssyndrom“ (gekennzeichnet durch Depressionen des Zentralnervensystems, metabolische Azidose, Atemwege und hohe Benzylalkoholspiegel und seine im Blut und Urin vorkommenden Metaboliten) wurde mit Benzylalkohol-Dosierungen> 99 mg / kg / Tag in assoziiert Neugeborene und Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht. Zusätzliche Symptome können eine allmähliche neurologische Verschlechterung, Krampfanfälle, intrakranielle Blutungen, hämatologische Anomalien, Hautausschlag, Leber- und Nierenversagen, Hypotonie, Bradykardie und kardiovaskulärer Kollaps sein.

Obwohl normale therapeutische Dosen dieses Produkts Mengen an Benzylalkohol liefern, die wesentlich niedriger sind als die im Zusammenhang mit dem „Vergasungssyndrom“ angegebenen, ist die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der Toxizität auftreten kann, nicht bekannt. Säuglinge mit vorzeitigem und niedrigem Geburtsgewicht sowie Patienten mit hohen Dosierungen entwickeln möglicherweise eher eine Toxizität. Praktiker, die dieses und andere benzylalkoholhaltige Medikamente verabreichen, sollten die kombinierte tägliche Stoffwechselbelastung von Benzylalkohol aus allen Credits berücksichtigen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Efecient umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, Im Allgemeinen, Die Dosisauswahl für einen älteren Patienten sollte vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, reflektiert die größere Häufigkeit einer verminderten Leber, Niere, oder Herzfunktion, und von gleichzeitiger Erkrankung oder anderer medikamentöser Therapie.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Überempfindlichkeit
• Hypotonie

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 10%) bei erwachsenen Patienten waren Übelkeit, Erbrechen und / oder Durchfall, Reaktion an der Injektionsstelle, Hypotonie, Krämpfe, Bluthochdruck, Schwindel, abnorme Erythrozyten (z.Veränderungen in Morphologie, Farbe oder Anzahl der roten Blutkörperchen), Atemnot, Brustschmerzen, Beinkrämpfe und Schmerzen. Bei Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren waren Hypotonie, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Tachykardie und Erbrechen die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%).

Studien A und B

In den Mehrfachdosisstudien A und B (insgesamt 126 erwachsene Patienten) waren die häufigsten nach Efecient auftretenden Nebenwirkungen nach der Behandlung:

Körper als Ganzes: Reaktion an der Injektionsstelle (33%), Brustschmerzen (10%), Schmerzen (10%), Asthenie (7%), Kopfschmerzen (7%), Müdigkeit (6%), Fieber (5%), Unwohlsein, Infektion, Abszess , Schüttelfrost, Rigor, Karzinom, grippeähnliches Syndrom, Sepsis, Benommenheit, Schwäche.

Nervensystem: Krämpfe (25%), Schwindel (13%), Parästhesien (6%), Unruhe, Schläfrigkeit, verminderte Bewusstseinsstufe.

Atmungssystem: Atemnot (11%), Husten (6%), Infektionen der oberen Atemwege (6%), Rhinitis, Lungenentzündung.

Herz-Kreislauf-System: Hypotonie (29%), Hypertonie (13%), Synkope (6%), Tachykardie (5%), Bradykardie, Vasodilatation, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Lungenödem.

Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen und / oder Durchfall (35%), Anorexie, Bauchschmerzen (6%), Rektalstörung, Dyspepsie, Aufstoßen, Blähungen, Magen-Darm-Störung, Melena.

Bewegungsapparat: Beinkrämpfe (10%), Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Armschmerzen.

Haut und Gliedmaßen: Juckreiz (6%), Hautausschlag, vermehrtes Schwitzen.

Urogenitalsystem: Harnwegsinfektion und Menorrahagie.

Besondere Sinne: Bindehautentzündung, Augenrollen, tränende Augen, geschwollene Augenlider, Arcus senilis, Rötung des Auges, Diplopie und Taubheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperkaliämie (6%), generalisiertes Ödem (5%), Beinödem, peripheres Ödem, Hypoglykämie, Ödem, Hypervolämie, Hypokaliämie.

Hämatologisches System: abnorme Erythrozyten (11%) (Änderungen in Morphologie, Farbe oder Anzahl der roten Blutkörperchen), Anämie, Leukozytose, Lymphadenopathie.

Studie C - Pädiatrisch

Pädiatrische Patienten: In einer klinischen Studie mit 66 Patienten mit eisenmangelhafter pädiatrischer Hämodialyse, 6 bis 15 Jahre alt, inklusive, die ein stabiles Erythropoietin-Dosierungsschema erhielten, die häufigsten Nebenwirkungen, in ≥ 5% auftreten, unabhängig von der Behandlungsdosis, waren: Hypotonie (35%) Kopfschmerzen (24%) Bluthochdruck (23%) Tachykardie (17%) Erbrechen (11%) Fieber (9%) Übelkeit (9%) Bauchschmerzen (9%) Pharyngitis (9%) Durchfall (8%) Infektion (8%) Rhinitis (6%) und Thrombose (6%). Bei mehr Patienten in der höheren Dosisgruppe (3,0 mg / kg) als in der unteren Dosisgruppe (1,5 mg / kg) traten folgende unerwünschte Ereignisse auf: Hypotonie (41% vs. 28%), Tachykardie (21% vs. 13%), Fieber (15% vs. 3%), Kopfschmerzen (29% vs. 19%), Bauchschmerzen (15% vs. 3%), Übelkeit (12% vs. 6%), Erbrechen (12% vs. 9%), Pharyngitis (12% vs. 6%) und Rhinitis (9% vs. 3%).

Post-Marketing-Erfahrung

In der Sicherheitsstudie nach dem Inverkehrbringen mit Einzeldosis berichteten 11% der Patienten, die Efecient erhielten, und 9,4% der Patienten, die Placebo erhielten, über Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen nach Efecient waren: Hypotonie (2%), Übelkeit, Erbrechen und / oder Durchfall (2%), Schmerzen (0,7%), Bluthochdruck (0,6%), allergische Reaktion (0,5%), Brustschmerzen (0,5%) %), Juckreiz (0,5%) und Rückenschmerzen (0,4%). Die folgenden zusätzlichen Ereignisse wurden bei zwei oder mehr Patienten berichtet: Hypertonie, Nervosität, Mundtrockenheit und Blutung.

In der offenen Überwachungsstudie mit mehreren Dosen erhielten 28% der Patienten gleichzeitig eine Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACEi). Die Inzidenz von Arzneimittelunverträglichkeiten oder vermuteten allergischen Ereignissen nach der ersten Dosis Efecient-Verabreichung betrug 1,6% bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von ACEi im Vergleich zu 0,7% bei Patienten ohne gleichzeitige Anwendung von ACEi. Der Patient mit einem lebensbedrohlichen Ereignis befand sich nicht in einer ACEi-Therapie. Ein Patient hatte sofort eine Gesichtsrötung bei Efecient-Exposition. Es trat keine Hypotonie auf und das Ereignis löste sich ohne andere Intervention als den Drogenentzug schnell und spontan auf.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung von Efecient aus spontanen Berichten nach dem Inverkehrbringen identifiziert: anaphylaktische Reaktionen, Schock, Bewusstlosigkeit, Krämpfe, Hautverfärbungen, Blässe, Phlebitis, Dysgeusie und Hypästhesie.

Einzelne Dosen von mehr als 125 mg können aufgrund von Informationen aus spontanen Berichten nach dem Inverkehrbringen mit einer höheren Inzidenz und / oder Schwere unerwünschter Ereignisse verbunden sein. Diese unerwünschten Ereignisse umfassten Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Schwindel, Atemnot, Urtikaria, Brustschmerzen, Parästhesie und periphere Schwellung.

Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Der Efecient-Eisenkomplex ist nicht dialyzierbar.

Es liegen keine Daten zur Überdosierung von Efecient beim Menschen vor. Übermäßige Dosierungen von Efecient können zu einer Ansammlung von Eisen an Lagerorten führen, die möglicherweise zu Hämosiderose führen. Nicht Efecient bei Patienten mit Eisenüberladung verabreichen.

Einzelne Dosen von mehr als 125 mg können mit einer höheren Inzidenz und / oder Schwere unerwünschter Ereignisse verbunden sein.

Efecient bei elementaren Eisendosen von 125 mg / kg, 78,8 mg / kg, 62,5 mg / kg und 250 mg / kg verursachte Todesfälle bei Mäusen, Ratten, Kaninchen bzw. Hunden. Die Hauptsymptome einer akuten Toxizität waren verminderte Aktivität, Stottern, Ataxie, Anstieg der Atemfrequenz, Zittern und Krämpfe.

An 14 gesunden Probanden mit Eisenmangel wurden intravenöse pharmakokinetische Studien mit mehreren aufeinanderfolgenden Einzeldosen durchgeführt. Zu den Einstiegskriterien gehörten Hämoglobin ≥ 10,5 g / dl und Transferrinsättigung ≤ 15% (TSAT) oder Serumferritinwert ≤ 20 ng / ml. In der ersten Phase wurde jedes Subjekt mit 1: 1 randomisiert. Efecient-Injektion von entweder 125 mg / h oder 62,5 mg / min. Fünf Tage nach der ersten Stufe wurde jedes Subjekt mit 1: 1 auf eine unverdünnte Efecient-Injektion von entweder 125 mg / 7 min oder 62,5 mg / 4 min (> 15,5 mg / min) umgetrieben.

Die maximalen Arzneimittelspiegel (Cmax) variierten signifikant nach Dosierung und Verabreichungsrate mit der höchsten Cmax, die in dem Regime beobachtet wurde, in dem 125 mg in 7 Minuten (19,0 mg / l) verabreicht wurden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit für arzneimittelgebundenes Eisen betrug ungefähr 1 Stunde. Die Halbwertszeit variierte nach Dosis, jedoch nicht nach Verabreichungsrate. Die Halbwertszeiten betrugen 0,85 bzw. 1,45 Stunden für die 62,5 mg / 4 min- bzw. 125 mg / 7 min-Therapien. Die Gesamtclearance von Efecient betrug 3,02 bis 5,35 l / h. Die AUC für Efecient-gebundenes Eisen variierte nach Dosis von 17,5 mg-h / l (62,5 mg) bis 35,6 mg-h / l (125 mg). Ungefähr 80% des arzneimittelgebundenen Eisens wurden innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung in jedem Dosierungsschema als mononukleäre ionische Eisenspezies an Transferrin abgegeben. Eine direkte Bewegung von Eisen von Efecient zu Transferrin wurde nicht beobachtet. Die mittlere maximale Transferrinsättigung kehrte 40 Stunden nach Verabreichung jedes Dosierungsschemas auf nahe den Ausgangswert zurück.

Pädiatrie

Intravenöse pharmakokinetische Einzeldosisanalysen wurden an 48 Patienten mit eisenmangelhafter pädiatrischer Hämodialyse durchgeführt. 22 Patienten erhielten 1,5 mg / kg Efecient und 26 Patienten 3,0 mg / kg Efecient (maximale Dosis 125 mg). Die mittleren Cmax-, AUC0-∞- und terminalen Eliminationshalbwertszeiten nach einer Dosis von 1,5 mg / kg betrugen 12,9 mg / l, 95,0 mg · h / l bzw. 2,0 Stunden. Die mittleren Cmax-, AUC0-∞- und terminalen Eliminationshalbwertszeiten nach einer Dosis von 3,0 mg / kg betrugen 22,8 mg / l, 170,9 mg · h / l bzw. 2,5 Stunden.

In vitro Experimente haben gezeigt, dass weniger als 1% der Eisenspezies innerhalb von Efecient über einen Zeitraum von bis zu 270 Minuten durch Membranen mit Porengrößen von 12.000 bis 14.000 Dalton dialysiert werden können. Humanstudien bei renal kompetenten Patienten legen die klinische Bedeutungslosigkeit der Urinausscheidung nahe.