Name der Medizin

Lovadura

Komposition

Lovastatin

Therapeutische Hinweise

Therapy with Lovadura should be a component of multiple risk factor intervention in those individuals with dyslipidemia at risk for atherosclerotic vascular disease. Lovadura should be used in addition to a diet restricted in saturated fat and cholesterol as part of a treatment strategy to lower total-C and LDL-C to target levels when the response to diet and other nonpharmacological measures alone has been inadequate to reduce risk.

Primary Prevention of Coronary Heart Disease

In individuals without symptomatic cardiovascular disease, average to moderately elevated total-C and LDL-C, and below average HDL-C, Lovadura is indicated to reduce the risk of:

Myocardial infarction
Unstable angina
Coronary revascularization procedures (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies.)

Coronary Heart Disease

Lovadura is indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower total-C and LDL-C to target levels.

Hypercholesterolemia

Therapy with lipid-altering agents should be a component of multiple risk factor intervention in those individuals at significantly increased risk for atherosclerotic vascular disease due to hypercholesterolemia. Lovadura is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated total-C and LDL-C levels in patients with primary hypercholesterolemia (Types IIa and IIb²), when the response to diet restricted in saturated fat and cholesterol and to other nonpharmacological measures alone has been inadequate.

Adolescent Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

Lovadura is indicated as an adjunct to diet to reduce total-C, LDL-C and apolipoprotein B levels in adolescent boys and girls who are at least one year post-menarche, 10-17 years of age, with heFH if after an adequate trial of diet therapy the following findings are present:

1. LDL-C remains > 189 mg/dL or

_{Type Lipoproteins elevated Lipid Elevations
major minor
I chylomicrons TG ↑→C
I Ia LDL C —
I Ib LDL, VLDL C TG
III (rare) IDL C/TG —
IV VLDL TG ↑→C
V (rare) chylomicrons, VLDL TG ↑→C
IDL = intermediate-density lipoprotein.}

2. LDL-C remains > 160 mg/dL and:

there is a positive family history of premature cardiovascular disease or
two or more other CVD risk factors are present in the adolescent patient

General Recommendations

Prior to initiating therapy with lovastatin, secondary causes for hypercholesterolemia (e.g., poorly controlled diabetes mellitus, hypothyroidism, nephrotic syndrome, dysproteinemias, obstructive liver disease, other drug therapy, alcoholism) should be excluded, and a lipid profile performed to measure total-C, HDL-C, and TG. For patients with TG less than 400 mg/dL ( < 4.5 mmol/L), LDL-C can be estimated using the following equation:

LDL-C = total-C – [0.2 Ã— (TG) + HDL-C]

For TG levels > 400 mg/dL ( > 4.5 mmol/L), this equation is less accurate and LDL-C concentrations should be determined by ultracentrifugation. In hypertriglyceridemic patients, LDL-C may be low or normal despite elevated total-C. In such cases, Lovadura is not indicated.

The National Cholesterol Education Program (NCEP) Treatment Guidelines are summarized below:

NCEP Treatment Guidelines: LDL-C Goals and Cutpoints for Therapeutic Lifestyle Changes and Drug Therapy in Different Risk Categories

Risk Category	LDL Goal (mg/dL)	LDL Level at Which to Initiate Therapeutic Lifestyle Changes (mg/dL)	LDL Level at Which to Consider Drug Therapy (mg/dL)
CHD* or CHD risk equivalents (10-year risk > 20%)	< 100	≥ 100	≥ 130 (100-129: drug optional††
2+ Risk factors (10 year risk ≤ 20%)	< 130	≥ 130	10-year risk 10-20%: ≥ 130 10-year risk < 10%: ≥ 160
0-1 Risk factor†††	< 160	≥ 160	>190 (160-189: LDL-lowering drug optional)
† CHD, coronary heart disease †† Some authorities recommend use of LDL-lowering drugs in this category if an LDL-C level of < 100 mg/dL cannot be achieved by therapeutic lifestyle changes. Others prefer use of drugs that primarily modify triglycerides and HDL-C, e.g., nicotinic acid or fibrate. Clinical judgment also may call for deferring drug therapy in this subcategory. ††† Almost all people with 0-1 risk factor have a 10-year risk < 10%; thus, 10-year risk assessment in people with 0-1 risk factor is not necessary.

After the LDL-C goal has been achieved, if the TG is still ≥ 200 mg/dL, non-HDL-C (total-C minus HDLC) becomes a secondary target of therapy. Non-HDL-C goals are set 30 mg/dL higher than LDL-C goals for each risk category.

At the time of hospitalization for an acute coronary event, consideration can be given to initiating drug therapy at discharge if the LDL-C is ≥ 130 mg/dL (see NCEP Guidelines above).

Since the goal of treatment is to lower LDL-C, the NCEP recommends that LDL-C levels be used to initiate and assess treatment response. Only if LDL-C levels are not available, should the total-C be used to monitor therapy.

Although Lovadura may be useful to reduce elevated LDL-C levels in patients with combined hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia where hypercholesterolemia is the major abnormality (Type IIb hyperlipoproteinemia), it has not been studied in conditions where the major abnormality is elevation of chylomicrons, VLDL or IDL (i.e., hyperlipoproteinemia types I, III, IV, or V).² The NCEP classification of cholesterol levels in pediatric patients with a familial history of hypercholesterolemia or premature cardiovascular disease is summarized below:

Category	Total-C (mg/dL)	LDL-C (mg/dL)
Acceptable	< 170	< 110
Borderline	170-199	110-129
High	≥ 200	≥ 130

Children treated with lovastatin in adolescence should be re-evaluated in adulthood and appropriate changes made to their cholesterol-lowering regimen to achieve adult goals for LDL-C.

Art der Verabreichung und Dosierung

The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving Lovadura and should continue on this diet during treatment with Lovadura (see NCEP Treatment Guidelines for details on dietary therapy). Lovadura should be given with meals.

Adult Patients

The usual recommended starting dose is 20 mg once a day given with the evening meal. The recommended dosing range of lovastatin is 10-80 mg/day in single or two divided doses; the maximum recommended dose is 80 mg/day. Doses should be individualized according to the recommended goal of therapy (see NCEP Guidelines and CLINICAL PHARMACOLOGY). Patients requiring reductions in LDLC of 20% or more to achieve their goal (see INDICATIONS AND USAGE) should be started on 20 mg/day of Lovadura. A starting dose of 10 mg of lovastatin may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more. The 10 mg dosage is provided for information purposes only. Although lovastatin tablets 10 mg are available in the marketplace, Lovadura is no longer marketed in the 10 mg strength.

Cholesterol levels should be monitored periodically and consideration should be given to reducing the dosage of Lovadura if cholesterol levels fall significantly below the targeted range.

Dosage in Patients taking Danazol, Diltiazem, Dronedarone or Verapamil

In patients taking danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil concomitantly with lovastatin, therapy should begin with 10 mg of lovastatin and should not exceed 20 mg/day (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics, WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis, PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Other Drug Interactions).

Dosage in Patients taking Amiodarone

In patients taking amiodarone concomitantly with Lovadura, the dose should not exceed 40 mg/day (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Other Drug Interactions).

Adolescent Patients (10-17 years of age) with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

The recommended dosing range of lovastatin is 10-40 mg/day; the maximum recommended dose is 40 mg/day. Doses should be individualized according to the recommended goal of therapy (see NCEP Pediatric Panel Guidelines⁴, CLINICAL PHARMACOLOGY, and INDICATIONS AND USAGE). Patients requiring reductions in LDL-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Lovadura. A starting dose of 10 mg of lovastatin may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Concomitant Lipid-Lowering Therapy

Lovadura is effective alone or when used concomitantly with bile-acid sequestrants (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Dosage in Patients with Renal Insufficiency

In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/min), dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously (see CLINICAL PHARMACOLOGY and WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Medikaments.

Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte anhaltende Erhöhungen der Serumtransaminasen (siehe WARNHINWEISE).

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Schwangerschafts- und stillende Mütter). Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus sind Cholesterin und andere Produkte des Cholesterin-Biosynthese-Weges wesentliche Bestandteile für die Entwicklung des Fötus, einschließlich der Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Aufgrund der Fähigkeit von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase wie Lovadura, die Synthese von Cholesterin und möglicherweise anderen Produkten des Cholesterin-Biosyntheseweges zu verringern, ist Lovadura während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert. Lovadura sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte Lovadura sofort abgesetzt und die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Schwangerschaft).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

WARNHINWEISE

Myopathie / Rhabdomyolyse

Lovastatin verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche mit Kreatinkinase (CK) über dem Zehnfachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) manifestiert. Myopathie tritt manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen infolge von Myoglobinurie auf, und es sind seltene Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität im Plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie (EXCEL), in der Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Medikamente ausgeschlossen wurden, gab es einen Fall von Myopathie bei 4933 Patienten, die 48 Wochen lang täglich auf 20 bis 40 mg Lovastatin randomisiert wurden, und 4 bei 1649 Patienten, die auf 80 randomisiert wurden mg täglich.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.

Alle Patienten, die mit der Therapie mit Lovadura beginnen, oder deren Dosis von Lovadura erhöht wird, sollte über das Risiko einer Myopathie informiert und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen unverzüglich zu melden, Empfindlichkeit oder Schwäche, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach Absetzen von Lovadura Muskelzeichen und -symptome bestehen bleiben. Die Lovadura-Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. In den meisten Fällen verschwanden die Muskelsymptome und der CK-Anstieg, wenn die Behandlung sofort abgebrochen wurde. Regelmäßige CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die mit der Therapie mit Lovadura beginnen oder deren Dosis erhöht wird. Es gibt jedoch keine Garantie dafür, dass eine solche Überwachung Myopathie verhindert.

Viele der Patienten, die eine Rhabdomyolyse zur Therapie mit Lovastatin entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz, die normalerweise auf langjährigen Diabetes mellitus zurückzuführen ist. Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung. Die Lovadura-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Lovadura-Therapie sollte auch vorübergehend bei jedem Patienten zurückgehalten werden, bei dem ein akuter oder schwerwiegender Zustand vorliegt, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert ist, z.Sepsis; Hypotonie; Hauptoperation; Trauma; schwere Stoffwechsel-, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Anwendung von Lovastatin mit Folgendem erhöht:

Starke Inhibitoren von CYP3A4: Lovastatin ist wie mehrere andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase ein Substrat des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Lovastatin-Plasmaspiegel erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir oder das Antidepressivum Nefazodon. Die Kombination dieser Medikamente mit Lovastatin ist kontraindiziert. Wenn eine Kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unvermeidbar ist, sollte die Therapie mit Lovastatin im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN; VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).

Gemfibrozil: Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Gemfibrozil sollte vermieden werden.

Andere lipidsenkende Medikamente (andere Fibrate oder ≥ 1 g / Tag Niacin): Bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkender Dosen (≥ 1 g / Tag) von Niacin mit Lovastatin ist Vorsicht geboten, da diese Mittel allein eine Myopathie verursachen können. Der Nutzen weiterer Veränderungen der Lipidspiegel durch die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit anderen Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.

Cyclosporin: Die Verwendung von Lovastatin mit Cyclosporin sollte vermieden werden.

Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil mit höheren Lovastatin-Dosen: Die Lovastatin-Dosis sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil behandelt werden, 20 mg täglich nicht überschreiten. Die Vorteile der Anwendung von Lovastatin bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil erhalten, sollten sorgfältig gegen die Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.

Amiodaron: Die Lovastatin-Dosis sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron medikamentös behandelt werden, 40 mg täglich nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von Lovastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit Amiodaron sollte vermieden werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Risiko einer Myopathie. Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Amiodaron gleichzeitig mit höheren Dosen eines eng verwandten Mitglieds der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorklasse angewendet wird.

Colchicin: Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Lovastatin zusammen mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Lovastatin mit Colchicin ist Vorsicht geboten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).

Ranolazin: Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Anwendung von Ranolazin erhöht werden. Eine Dosisanpassung von Lovastatin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ranolazin in Betracht gezogen werden.

Die Verschreibungsempfehlungen für Interaktionsmittel sind in Tabelle VII zusammengefasst (siehe auch KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik; VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen; DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Tabelle VII: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse

Interagierende Agenten	Empfehlungen vorschreiben
Starke CYP3A4-Inhibitoren, z.: Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Proteasehemmer Boceprevir Telaprevir Nefazodon	Gegenanzeigen mit Lovastatin
Gemfibrozil Cyclosporin	Vermeiden Sie Lovastatin
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil	20 mg Lovastatin täglich nicht überschreiten
Amiodaron	40 mg Lovastatin täglich nicht überschreiten
Grapefruitsaft	Vermeiden Sie Grapefruitsaft

Leberfunktionsstörung

Bei 1,9% der erwachsenen Patienten, die in frühen klinischen Studien mindestens ein Jahr lang Lovastatin erhielten, trat ein anhaltender Anstieg (auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) der Serumtransaminasen auf (siehe ADVERSE REACTIONS). Wenn das Medikament bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die Transaminase-Spiegel normalerweise langsam auf die Vorbehandlungsspiegel. Die Erhöhungen traten normalerweise 3 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf und waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen oder Symptomen verbunden. Es gab keine Hinweise auf Überempfindlichkeit. In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) betrug die Inzidenz anhaltender Erhöhungen der Serumtransaminasen über 48 Wochen 0,1% für Placebo, 0,1% bei 20 mg / Tag, 0,9% bei 40 mg / Tag und 1,5% bei 80 mg / Tag bei Patienten unter Lovastatin. In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Lovadura wurde jedoch selten über symptomatische Lebererkrankungen bei allen Dosierungen berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN).

In AFCAPS / TexCAPS war die Anzahl der Teilnehmer mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) (> 3-fache Obergrenze des Normalwerts) über einen Median von 5,1 Jahren Follow-up nicht signifikant unterschiedlich zwischen der Lovadura- und der Placebo-Gruppe (18 [0.6]. 11 [0,3%]). Die Anfangsdosis von Lovadura betrug 20 mg / Tag; 50% der mit Lovadura behandelten Teilnehmer wurden in Woche 18 auf 40 mg / Tag titriert. Von den 18 Teilnehmern an Lovadura mit aufeinanderfolgenden ALT- oder AST-Erhöhungen traten bei Teilnehmern, die 20 mg / Tag einnahmen, 11 (0,7%) Erhöhungen auf, während bei Teilnehmern, die auf 40 mg / Tag titriert waren, 7 (0,4%) Erhöhungen auftraten. Erhöhte Transaminasen führten zum Absetzen von 6 (0,2%) Teilnehmern aus der Therapie in der Lovadura-Gruppe (n = 3.304) und 4 (0,1%) in der Placebo-Gruppe (n = 3.301).

Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn der Therapie mit Lovadura zu erhalten und wie klinisch angezeigt zu wiederholen.

Es gab seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Lovastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Lovadura eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie sofort. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie Lovadura nicht neu.

Das Medikament sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und / oder in der Vergangenheit Lebererkrankungen hatten. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von Lovastatin.

Wie bei anderen lipidsenkenden Mitteln wurde nach Therapie mit Lovadura über mäßige (weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) Erhöhungen der Serumtransaminasen berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Lovadura auf, waren oft vorübergehend, gingen nicht mit Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Lovastatin kann die Kreatinphosphokinase- und Transaminase-Spiegel erhöhen (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN). Dies sollte bei der Differentialdiagnose von Brustschmerzen bei einem Patienten unter Therapie mit Lovastatin berücksichtigt werden.

Homozygous Familial Hypercholesterinämie

Lovadura ist bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie weniger wirksam, möglicherweise weil diese Patienten keine funktionellen LDL-Rezeptoren haben. Lovadura scheint mit größerer Wahrscheinlichkeit Serumtransaminasen zu erhöhen (siehe NEBENWIRKUNGEN) bei diesen homozygoten Patienten.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 21-monatigen krebserzeugenden Studie an Mäusen war ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen sowohl bei Männern als auch bei Frauen bei 500 mg / kg / Tag zu verzeichnen. Diese Dosis führte zu einer 3- bis 4-fachen Gesamtexposition des Plasma-Arzneimittels bei Menschen mit der höchsten empfohlenen Lovastatin-Dosis (die Arzneimittelexposition wurde als hemmende Gesamtaktivität der HMG-CoA-Reduktase im extrahierten Plasma gemessen). Tumorerhöhungen wurden bei 20 und 100 mg / kg / Tag nicht beobachtet, Dosen, die eine Arzneimittelexposition von 0,3- bis 2-mal so viel wie die des Menschen bei einer Dosis von 80 mg / Tag hervorriefen. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenadenome wurde bei weiblichen Mäusen bei etwa dem Vierfachen der Exposition gegenüber menschlichen Arzneimitteln beobachtet. (Obwohl Mäuse auf mg / kg Körpergewicht das 300-fache der menschlichen Dosis [HD] erhielten, waren die Plasmaspiegel der gesamten Hemmaktivität bei Mäusen nur viermal höher als bei Menschen, denen 80 mg Lovadura verabreicht wurden.)

Die Inzidenz von Papillomen in der nicht-drüsenförmigen Schleimhaut des Magens von Mäusen nahm zu, beginnend mit einer Exposition von dem 1- bis 2-fachen der von Menschen. Die Drüsenschleimhaut war nicht betroffen. Der menschliche Magen enthält nur Drüsenschleimhaut.

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten gab es bei Männern eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung für hepatozelluläre Kanzerogenität bei Arzneimittelexpositionen zwischen dem 2-7-fachen der Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag (Dosen bei Ratten betrugen 5, 30 und 180 mg / kg / Tag).

Eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen bei Ratten scheint eine Reaktion zu sein, die bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beobachtet wurde.

Ein chemisch ähnliches Medikament in dieser Klasse wurde Mäusen 72 Wochen lang mit 25 verabreicht, 100, und 400 mg / kg Körpergewicht, was zu mittleren Serummedikamentenwerten von ungefähr 3 führte, 15, und 33-mal höher als die mittlere Humanserum-Arzneimittelkonzentration (als totale Hemmaktivität) nach einer oralen Dosis von 40 mg. Leberkarzinome waren bei hochdosierten Frauen sowie bei Männern mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht, wobei die maximale Inzidenz bei Männern bei 90 Prozent lag. Die Inzidenz von Adenomen der Leber war bei Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht. Die medikamentöse Behandlung erhöhte auch die Inzidenz von Lungenadenomen bei Männern und Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant. Adenome der Harderianischen Drüse (eine Drüse des Nagetierauges) waren bei Mäusen mit hoher Dosis signifikant höher als bei Kontrollen.

In einem mikrobiellen Mutagentest unter Verwendung mutierter Stämme von wurde kein Hinweis auf Mutagenität beobachtet Salmonella typhimurium mit oder ohne metabolische Aktivierung der Ratten- oder Mausleber. Darüber hinaus wurden in einem keine Hinweise auf eine Schädigung des genetischen Materials festgestellt in vitro Alkalischer Elutionstest mit Ratten- oder Maus-Hepatozyten, eine V-79-Mutationsstudie für Säugetierzellen vorwärts, an in vitro Chromosomenaberrationsstudie in CHO-Zellen oder an in vivo Chromosomenaberrationstest im Knochenmark der Maus.

Bei Hunden ab 20 mg / kg / Tag wurden eine arzneimittelbedingte Hodenatrophie, eine verringerte Spermatogenese, eine spermatozytische Degeneration und eine Bildung riesiger Zellen beobachtet. Ähnliche Befunde wurden bei einem anderen Medikament in dieser Klasse gesehen. In Studien mit Lovastatin bei Ratten wurden keine arzneimittelbedingten Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit gefunden. Jedoch, in Studien mit einem ähnlichen Medikament in dieser Klasse, Bei männlichen Ratten, die 34 Wochen lang mit 25 mg / kg Körpergewicht behandelt wurden, war die Fruchtbarkeit verringert, obwohl dieser Effekt in einer nachfolgenden Fruchtbarkeitsstudie nicht beobachtet wurde, wenn dieselbe Dosis 11 Wochen lang verabreicht wurde (der gesamte Zyklus der Spermatogenese, einschließlich Nebenhodenreifung). Bei Ratten, die mit demselben Reduktase-Inhibitor bei 180 mg / kg / Tag behandelt wurden, wurde eine seminiferöse Tubulendegeneration (Nekrose und Verlust des spermatogenen Epithels) beobachtet. In den Hoden beider Studien wurden keine mikroskopischen Veränderungen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X

Sehen KONTRAINDIKATIONEN.

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen.

Es wurde gezeigt, dass Lovastatin bei Nachkommen schwangerer Mäuse und Ratten, denen während der Schwangerschaft 80 mg / kg / Tag verabreicht wurden, Skelettfehlbildungen hervorruft (betroffene Mausfeten / Gesamt: 8/307 im Vergleich zu 4/289 in der Kontrollgruppe; betroffene Rattenfeten / Gesamt: 6/324 im Vergleich zu 2/308 in der Kontrollgruppe). Weibliche Ratten, die vor der Paarung mit einer Trächtigkeit von 80 mg / kg / Tag dosiert wurden, hatten auch Feten mit Skelettfehlbildungen (betroffene Feten / Gesamt: 1/152 im Vergleich zu 0/171 in der Kontrollgruppe). Die Dosis von 80 mg / kg / Tag bei Mäusen beträgt das 7-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche und bei Ratten das Fünffache der Exposition des Menschen

basierend auf AUC. Bei trächtigen Ratten wurden Dosen von 2 verabreicht, 20, oder 200 mg / kg / Tag und durch Laktation behandelt, Die folgenden Effekte wurden beobachtet: Neugeborenensterblichkeit (4,1%, 3,5%, und 46%, beziehungsweise, im Vergleich zu 0,6% in der Kontrollgruppe) verringertes Körpergewicht der Welpen während der Laktation (bis zu 5%, 8%, und 38%, beziehungsweise, unter der Kontrolle) überzählige Rippen in toten Welpen (betroffene Feten / insgesamt: 0/7, 1/17, und 11/79, beziehungsweise, im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe) Verzögerungen bei der Verkeinerung bei toten Welpen (betroffene Feten / insgesamt: 0/7, 0/17, und 1/79, beziehungsweise, im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe) und Verzögerungen bei der Entwicklung der Welpen (Verzögerungen beim Auftreten einer auditorischen Schreckreaktion bei 200 mg / kg / Tag und Richten von Freie-Fall-Reflexen bei 20 und 200 mg / kg / Tag).

Die direkte Dosierung von Ratten bei Neugeborenen durch subkutane Injektion mit 10 mg / kg / Tag der offenen Hydroxysäureform von Lovastatin führte bei weiblichen Ratten zu einem verzögerten passiven Vermeidungslernen (Mittelwert von 8,3 Versuchen nach Kriterium, verglichen mit 7,3 und 6,4 in unbehandelten und mit Fahrzeugen behandelten Kontrollen; 1 Woche später keine Auswirkungen auf die Retention) bei Expositionen das 4-fache der systemischen Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag basierend auf der AUC. Bei männlichen Ratten wurde keine Wirkung beobachtet. Es wurden keine Hinweise auf Missbildungen beobachtet, wenn trächtigen Kaninchen 5 mg / kg / Tag (Dosen, die einer menschlichen Dosis von 80 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche entsprechen) oder eine maternaltoxische Dosis von 15 mg / kg / Tag (3-mal) verabreicht wurden die menschliche Dosis von 80 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche).

Seltene klinische Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind eingegangen. In einer Analyse³ Von mehr als 200 prospektiv verfolgten Schwangerschaften, die im ersten Trimester Lovadura oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ausgesetzt waren, war die Inzidenz angeborener Anomalien mit der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten vergleichbar. Diese Anzahl von Schwangerschaften reichte aus, um einen dreifachen oder größeren Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen.

Die Behandlung von Müttern mit Lovadura kann den fetalen Mevalonatspiegel senken, der ein Vorläufer der Cholesterinbiosynthese ist. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das gewöhnliche Absetzen von lipidlowerierenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das mit einer primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Aus diesen Gründen sollte Lovadura nicht bei schwangeren oder schwangeren Frauen angewendet werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Lovadura sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden, und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden, sobald eine Schwangerschaft erkannt wird.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Lovastatin in die Muttermilch übergeht. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in dieser Klasse in die Muttermilch übergeht und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten Frauen, die Lovadura einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heFH wurden in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 48 Wochen bei jugendlichen Jungen und kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 24 Wochen bei Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche waren, bewertet. Mit Lovastatin behandelte Patienten hatten ein unerwünschtes Erfahrungsprofil, das im Allgemeinen dem von mit Placebo behandelten Patienten ähnlich war. Dosen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In diesen begrenzten kontrollierten Studien gab es keine nachweisbaren Auswirkungen auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei jugendlichen Jungen oder auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen. Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien im Jugendliche Patienten; NEBENWIRKUNGEN, Jugendliche Patienten;; und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Jugendliche Frauen sollten während der Lovastatin-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMASSNAHMEN, Schwangerschaft). Lovastatin wurde bei Patienten vor der Pubertät oder bei Patienten unter 10 Jahren nicht untersucht.

Geriatrische Anwendung

Eine pharmakokinetische Studie mit Lovastatin zeigte, dass der mittlere Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaaktivität bei älteren Patienten zwischen 70 und 78 Jahren im Vergleich zu Patienten zwischen 18 und 30 Jahren um etwa 45% höher ist; jedoch, Die Erfahrung klinischer Studien bei älteren Menschen zeigt, dass eine Dosisanpassung aufgrund dieses altersbedingten pharmakokinetischen Unterschieds nicht erforderlich ist. In den beiden großen klinischen Studien mit Lovastatin (EXCEL und AFCAPS / TexCAPS) waren 21% (3094/14850) der Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die lipidsenkende Wirksamkeit mit Lovastatin war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten mindestens genauso groß, und es gab keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede über den Dosierungsbereich von 20 bis 80 mg / Tag (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Nebenwirkungen

Lovadura wird im Allgemeinen gut vertragen; Nebenwirkungen waren normalerweise mild und vorübergehend.

Klinische Phase-III-Studien

In kontrollierten klinischen Phase-III-Studien mit 613 mit Lovadura behandelten Patienten war das Nebenwirkungsprofil ähnlich dem unten für die EXCEL-Studie mit 8.245 Patienten gezeigten (siehe Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin-Studie (EXCEL)).

Es wurde ein anhaltender Anstieg der Serumtransaminasen festgestellt (siehe WARNHINWEISE, Leberfunktionsstörung). Ungefähr 11% der Patienten hatten bei einer oder mehreren Gelegenheiten eine Erhöhung der CK-Spiegel um mindestens das Doppelte des Normalwerts. Die entsprechenden Werte für das Kontrollmittel Cholestyramin betrugen 9 Prozent. Dies war auf die nichtkardiale Fraktion von CK zurückzuführen. Manchmal wurde über starke CK-Anstiegsraten berichtet (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).

Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) -Studie

Lovadura wurde in der randomisierten, doppelblinden, parallelen 48-wöchigen EXCEL-Studie bei 8.245 Patienten mit Hypercholesterinämie (Gesamt-C 240-300 mg / dl [6,2-7,8 mmol / l]) mit Placebo verglichen. Klinische unerwünschte Erfahrungen, die in einer Behandlungsgruppe als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingt in ≥ 1% gemeldet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Für kein Ereignis war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch unterschiedlich.

	Placebo (N = 1663)%	Lovadura 20 mg q.p.m. (N = 1642)%	Lovadura 40 mg q.p.m. (N = 1645)%	Lovadura 20 mg b.i.d. (N = 1646)%	Lovadura 40 mg b.i.d. (N = 1649)%
Körper als Ganzes
Asthenie	1.4	1.7	1.4	1.5	1.2
Gastrointestinal
Bauchschmerzen	1.6	2.0	2.0	2.2	2.5
Verstopfung	1.9	2.0	3.2	3.2	3.5
Durchfall	2.3	2.6	2.4	2.2	2.6
Dyspepsie	1.9	1.3	1.3	1.0	1.6
Blähungen	4.2	3.7	4.3	3.9	4.5
Übelkeit	2.5	1.9	2.5	2.2	2.2
Bewegungsapparat
Muskelkrämpfe	0,5	0,6	0,8	1.1	1.0
Myalgie	1.7	2.6	1.8	2.2	3.0
Nervensystem / Psychiatrisch
Schwindel	0,7	0,7	1.2	0,5	0,5
Kopfschmerzen	2.7	2.6	2.8	2.1	3.2
Haut
Hautausschlag	0,7	0,8	1.0	1.2	1.3
Besondere Sinne
Verschwommenes Sehen	0,8	1.1	0,9	0,9	1.2

Andere klinische unerwünschte Erfahrungen, die bei 0,5 bis 1,0 Prozent der Patienten in einer mit Medikamenten behandelten Gruppe als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingt gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt. In all diesen Fällen war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch nicht unterschiedlich. Körper als Ganzes: Brustschmerzen; Gastrointestinal: saures Aufstoßen, trockener Mund, Erbrechen; Bewegungsapparat: Beinschmerzen, Schulterschmerzen, Arthralgie; Nervensystem / Psychiatrisch: Schlaflosigkeit, Parästhesie; Haut: Alopezie, Juckreiz; Besondere Sinne: Augenreizung.

In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) wurden 4,6% der bis zu 48 Wochen behandelten Patienten aufgrund klinischer oder labortechnischer unerwünschter Erfahrungen abgesetzt, die vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv im Zusammenhang mit einer Therapie mit Lovadura bewertet wurden. Der Wert für die Placebogruppe betrug 2,5%.

Studie zur Verhütung von koronarer Atherosklerose der Luftwaffe / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

In AFCAPS / TexCAPS (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) Mit 6.605 Teilnehmern, die mit 20-40 mg / Tag Lovadura (n = 3.304) oder Placebo (n = 3.301) behandelt wurden, war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Lovadura behandelten Gruppe mit dem der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar Median von 5,1 Jahren Follow-up. Die in AFCAPS / TexCAPS gemeldeten unerwünschten Erfahrungen waren ähnlich wie in EXCEL (siehe NEBENWIRKUNGEN, Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) -Studie).

Begleitende Therapie

In kontrollierten klinischen Studien, in denen Lovastatin gleichzeitig mit Cholestyramin verabreicht wurde, wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die dieser gleichzeitigen Behandlung eigen waren. Die aufgetretenen Nebenwirkungen beschränkten sich auf diejenigen, die zuvor mit Lovastatin oder Cholestyramin berichtet wurden. Andere lipidsenkende Mittel wurden während kontrollierter klinischer Studien nicht gleichzeitig mit Lovastatin verabreicht. Vorläufige Daten legen nahe, dass die Zugabe von Gemfibrozil zur Therapie mit Lovastatin nicht mit einer stärkeren Reduktion von LDL-C verbunden ist als mit Lovastatin allein. In unkontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten, die eine Myopathie entwickelt haben, gleichzeitig eine Therapie mit Cyclosporin, Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure). Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Cyclosporin oder Gemfibrozil sollte vermieden werden. Bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkender Dosen (≥ 1 g / Tag) von Niacin mit Lovastatin ist Vorsicht geboten (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).

Die folgenden Effekte wurden bei Medikamenten in dieser Klasse berichtet. Nicht alle unten aufgeführten Effekte wurden notwendigerweise mit einer Lovastatin-Therapie in Verbindung gebracht.

Skelett: Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Arthralgien.

Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).

Neurologisch: Dysfunktion bestimmter Hirnnerven (einschließlich Geschmacksveränderung, Beeinträchtigung der extraokularen Bewegung, Gesichtsparese), Zittern, Schwindel, Schwindel, Parästhesie, periphere Neuropathie, periphere Nervenlähmung, psychische Störungen, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen.

Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).

Überempfindlichkeitsreaktionen: Ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom wurde selten berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale enthielt: Anaphylaxie, Angioödem, lupus erythematöses Syndrom, Polymyalgie rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR-Anstieg, Eosinophilie, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Schüttelfrost, Spülen, Unwohlsein, Atemnot, toxische epidermale Nekrolyse, erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.

Gastrointestinal: Pankreatitis, Hepatitis, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, cholestatischer Gelbsucht, Fettveränderung in der Leber; und selten Leberzirrhose, fulminante Lebernekrose und Hepatom; Anorexie, Erbrechen, tödliches und nicht tödliches Leberversagen.

Haut: Alopezie, Juckreiz. Eine Vielzahl von Hautveränderungen (z.Es wurde über Knötchen, Verfärbungen, Trockenheit der Haut / der Schleimhäute und Veränderungen der Haare / Nägel berichtet.

Fortpflanzung: Gynäkomastie, Verlust der Libido, erektile Dysfunktion.

Auge: Fortschreiten von Katarakten (Linsenopazies), Ophthalmoplegie.

Laboranomalien

erhöhte Transaminasen, alkalische Phosphatase, γ-Glutamyltranspeptidase und Bilirubin; Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Jugendliche Patienten (10-17 Jahre)

In einer 48-wöchigen kontrollierten Studie bei jugendlichen Jungen mit heFH (n = 132) und eine 24-wöchige kontrollierte Studie an Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche mit heFH waren (n = 54) das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Lovadura behandelten Gruppen (10 bis 40 mg täglich) war im Allgemeinen ähnlich wie die mit Placebo behandelten Gruppen (sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien bei jugendlichen Patienten und PRECAUTIONS, Pädiatrische Anwendung).

Überdosis

Nach oraler Verabreichung von Lovadura an Mäuse betrug die beobachtete mediane letale Dosis> 15 g / m².

Fünf gesunde menschliche Freiwillige haben bis zu 200 mg Lovastatin als Einzeldosis ohne klinisch signifikante unerwünschte Erfahrungen erhalten. Es wurden einige Fälle einer versehentlichen Überdosierung gemeldet. Kein Patient hatte spezifische Symptome, und alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Die maximale Dosis betrug 5-6 g.

Bis weitere Erfahrungen gesammelt sind, kann keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Lovadura empfohlen werden.

Die Dialyzabilität von Lovastatin und seinen Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt.

Pharmakokinetik

, WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse, VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen, Andere Arzneimittelwechselwirkungen).

Dosierung bei Patienten, die Amiodaron einnehmen

Bei Patienten, die Amiodaron gleichzeitig mit Lovadura einnehmen, sollte die Dosis 40 mg / Tag nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen, Andere Arzneimittelwechselwirkungen).

Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Der empfohlene Dosierungsbereich für Lovastatin beträgt 10-40 mg / Tag. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg / Tag. Die Dosen sollten gemäß dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP Pediatric Panel Guidelines⁴, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, und ANZEIGEN UND VERWENDUNG). Patienten, die eine LDL-C-Reduzierung von 20% oder mehr benötigen, um ihr Ziel zu erreichen, sollten mit 20 mg / Tag Lovadura begonnen werden. Bei Patienten, die eine geringere Reduktion benötigen, kann eine Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin in Betracht gezogen werden. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden.

Begleitende lipidsenkende Therapie

Lovadura ist allein oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Gallen-Säure-Sequestranten wirksam (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) sollten Dosierungserhöhungen über 20 mg / Tag sorgfältig abgewogen und gegebenenfalls mit Vorsicht umgesetzt werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).

WIE LIEFERT

Nein. 8123 - Tabletten Lovadura 20 mg sind blaue, achteckige Tabletten, auf der einen Seite mit MSD 731 codiert und auf der anderen glatt. Sie werden wie folgt geliefert:

NDC 0006-0731-61 Einheitsflaschen von 60.

Nein. 8124 - Tabletten Lovadura 40 mg sind grüne, achteckige Tabletten, auf der einen Seite mit MSD 732 codiert und auf der anderen glatt. Sie werden wie folgt geliefert:

NDC 0006-0732-61 Einheitsflaschen von 60.

Lagerung

Bei 20-25 ° C lagern. Tabletten Lovadura muss vor Licht geschützt und in einem gut geschlossenen, lichtbeständigen Behälter aufbewahrt werden.

REFERENZEN

² Klassifizierung von Hyperlipoproteinemien

⁴ Nationales Cholesterinbildungsprogramm (NCEP): Höhepunkte des Berichts des Expertengremiums für Cholesterinspiegel im Blut bei Kindern und Jugendlichen. Pädiatrie. 89 (3): 495 & ndash; 501. 1992.

Von: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, USA ODER Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Kanada M8Z 2S6. Überarbeitet: 10/2012

Nebenwirkungen & Arzneimittelwechselwirkungen

SEITENWIRKUNGEN

Lovadura wird im Allgemeinen gut vertragen; Nebenwirkungen waren normalerweise mild und vorübergehend.

Klinische Phase-III-Studien

In kontrollierten klinischen Phase-III-Studien mit 613 mit Lovadura behandelten Patienten war das Nebenwirkungsprofil ähnlich dem unten für die EXCEL-Studie mit 8.245 Patienten gezeigten (siehe Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin-Studie (EXCEL)).

Es wurde ein anhaltender Anstieg der Serumtransaminasen festgestellt (siehe WARNHINWEISE, Leberfunktionsstörung). Ungefähr 11% der Patienten hatten bei einer oder mehreren Gelegenheiten eine Erhöhung der CK-Spiegel um mindestens das Doppelte des Normalwerts. Die entsprechenden Werte für das Kontrollmittel Cholestyramin betrugen 9 Prozent. Dies war auf die nichtkardiale Fraktion von CK zurückzuführen. Manchmal wurde über starke CK-Anstiegsraten berichtet (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).

Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) -Studie

Lovadura wurde in der randomisierten, doppelblinden, parallelen 48-wöchigen EXCEL-Studie bei 8.245 Patienten mit Hypercholesterinämie (Gesamt-C 240-300 mg / dl [6,2-7,8 mmol / l]) mit Placebo verglichen. Klinische unerwünschte Erfahrungen, die in einer Behandlungsgruppe als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingt in ≥ 1% gemeldet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Für kein Ereignis war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch unterschiedlich.

	Placebo (N = 1663)%	Lovadura 20 mg q.p.m. (N = 1642)%	Lovadura 40 mg q.p.m. (N = 1645)%	Lovadura 20 mg b.i.d. (N = 1646)%	Lovadura 40 mg b.i.d. (N = 1649)%
Körper als Ganzes
Asthenie	1.4	1.7	1.4	1.5	1.2
Gastrointestinal
Bauchschmerzen	1.6	2.0	2.0	2.2	2.5
Verstopfung	1.9	2.0	3.2	3.2	3.5
Durchfall	2.3	2.6	2.4	2.2	2.6
Dyspepsie	1.9	1.3	1.3	1.0	1.6
Blähungen	4.2	3.7	4.3	3.9	4.5
Übelkeit	2.5	1.9	2.5	2.2	2.2
Bewegungsapparat
Muskelkrämpfe	0,5	0,6	0,8	1.1	1.0
Myalgie	1.7	2.6	1.8	2.2	3.0
Nervensystem / Psychiatrisch
Schwindel	0,7	0,7	1.2	0,5	0,5
Kopfschmerzen	2.7	2.6	2.8	2.1	3.2
Haut
Hautausschlag	0,7	0,8	1.0	1.2	1.3
Besondere Sinne
Verschwommenes Sehen	0,8	1.1	0,9	0,9	1.2