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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 09.04.2022
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Die Therapie mit Jun Ning sollte Bestandteil einer Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen mit Dyslipidämie sein, bei denen ein Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen besteht. Jun Ning sollte zusätzlich zu einer Diät angewendet werden, die im Rahmen einer Behandlungsstrategie auf gesättigtes Fett und Cholesterin beschränkt ist, um Gesamt-C und LDL-C auf Zielwerte zu senken, wenn die Reaktion auf Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen allein nicht ausreicht, um das Risiko zu verringern .
Primärprävention von koronaren Herzkrankheiten
Bei Personen ohne symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die durchschnittlich bis mäßig erhöht sind, ist Jun Ning angezeigt, um das Risiko von: C und LDL-C und unterdurchschnittlichem HDL-C zu verringern
- Myokardinfarkt
- Instabile Angina
- Koronare Revaskularisierungsverfahren (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien.)
Koronare Herzkrankheit
Jun Ning soll das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit im Rahmen einer Behandlungsstrategie verlangsamen, um Gesamt-C und LDL-C auf Zielwerte zu senken.
Hypercholesterinämie
Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte Bestandteil einer Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen sein, bei denen ein signifikant erhöhtes Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie besteht. Jun Ning ist als Ergänzung zur Ernährung zur Senkung erhöhter Gesamt-C- und LDL-C-Spiegel bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typen IIa und IIb) angezeigt2), wenn die Reaktion auf eine in gesättigten Fettsäuren und Cholesterin eingeschränkte Ernährung und auf andere nicht-pharmakologische Maßnahmen allein unzureichend war.
Jugendliche Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Jun Ning ist als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, um den Gesamt-C-, LDL-C- und Apolipoprotein-B-Spiegel bei jugendlichen Jungen und Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heFH sind, zu senken, wenn dies nach einer angemessenen Prüfung der Diät-Therapie sind folgende Ergebnisse vorhanden:
1. LDL-C bleibt> 189 mg / dl oder
Typ | Lipoproteine erhöht | Lipid Höhen | |
Haupt | gering | ||
I | Chylomicrons | TG | ↑ → C |
Ich Ia | LDL | C | — |
Ich Ib | LDL, VLDL | C | TG |
III (selten) | IDL | C / TG | — |
IV | VLDL | TG | ↑ → C |
V (selten) | Chylomicrons, VLDL | TG | ↑ → C |
IDL = Lipoprotein mittlerer Dichte. |
2. LDL-C bleibt> 160 mg / dl und:
- Es gibt eine positive Familienanamnese von vorzeitigen Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder
- Zwei oder mehr andere CVD-Risikofaktoren sind beim jugendlichen Patienten vorhanden
Allgemeine Empfehlungen
Vor Beginn der Therapie mit Lovastatin waren sekundäre Ursachen für Hypercholesterinämie (z. schlecht kontrollierter Diabetes mellitus, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Dysproterminemien, obstruktive Lebererkrankung, andere medikamentöse Therapie, Alkoholismus) sollte ausgeschlossen werden, und ein Lipidprofil, das durchgeführt wurde, um Gesamt-C zu messen, HDL-C, und TG. Für Patienten mit TG weniger als 400 mg / dl ( <4,5 mmol / l) LDL-C kann mit der folgenden Gleichung geschätzt werden:
LDL-C = Gesamt-C - [0,2 Ã - (TG) + HDL-C]
Für TG-Spiegel> 400 mg / dl (> 4,5 mmol / l) ist diese Gleichung weniger genau und die LDL-C-Konzentrationen sollten durch Ultrazentrifugation bestimmt werden. Bei hypertriglyceridämischen Patienten kann LDL-C trotz erhöhter Gesamt-C niedrig oder normal sein. In solchen Fällen ist Jun Ning nicht angezeigt.
Die Behandlungsrichtlinien des National Cholesterol Education Program (NCEP) sind nachstehend zusammengefasst:
NCEP-Behandlungsrichtlinien: LDL-C-Ziele und Schnittpunkte für therapeutische Änderungen des Lebensstils und medikamentöse Therapie in verschiedenen Risikokategorien
Risikokategorie | LDL-Ziel (mg / dl) | LDL-Level, auf dem therapeutische Änderungen des Lebensstils eingeleitet werden sollen (mg / dl) | LDL-Spiegel, bei dem eine medikamentöse Therapie (mg / dl) in Betracht gezogen werden muss |
KHK * oder KHK-Risikoäquivalente (10-Jahres-Risiko> 20%) | <100 | ≥ 100 | ≥ 130 (100-129: Arzneimittel optional †† |
2+ Risikofaktoren (10-Jahres-Risiko ≤ 20%) | <130 | ≥ 130 | 10-Jahres-Risiko 10-20%: ≥ 130 10-Jahres-Risiko <10%: ≥ 160 |
0-1 Risikofaktor ††† | <160 | ≥ 160 | > 190 (160-189: LDL-senkendes Medikament optional) |
† KHK, koronare Herzkrankheit †† Einige Behörden empfehlen die Verwendung von LDL-senkenden Arzneimitteln in dieser Kategorie, wenn ein LDL-C-Spiegel von <100 mg / dl nicht durch therapeutische Änderungen des Lebensstils erreicht werden kann. Andere bevorzugen die Verwendung von Arzneimitteln, die hauptsächlich Triglyceride und HDL-C modifizieren, z.Nikotinsäure oder Fibrat. Das klinische Urteilsvermögen kann auch eine Verschiebung der medikamentösen Therapie in dieser Unterkategorie erfordern. ††† Fast alle Personen mit einem Risikofaktor von 0 bis 1 haben ein 10-Jahres-Risiko <10%; Daher ist eine 10-jährige Risikobewertung bei Personen mit einem Risikofaktor von 0 bis 1 nicht erforderlich. |
Nachdem das LDL-C-Ziel erreicht wurde und der TG immer noch ≥ 200 mg / dl ist, wird Nicht-HDL-C (Gesamt-C minus HDLC) zu einem sekundären Therapieziel. Nicht-HDL-C-Ziele werden für jede Risikokategorie um 30 mg / dl höher als die LDL-C-Ziele festgelegt.
Zum Zeitpunkt des Krankenhausaufenthaltes für ein akutes Koronarereignis kann erwogen werden, die medikamentöse Therapie bei der Entladung einzuleiten, wenn der LDL-C ≥ 130 mg / dl beträgt (siehe NCEP-Richtlinien oben).
Da das Ziel der Behandlung darin besteht, LDL-C zu senken, empfiehlt das NCEP, LDL-C-Spiegel zu verwenden, um das Ansprechen auf die Behandlung einzuleiten und zu bewerten. Nur wenn keine LDL-C-Spiegel verfügbar sind, sollte der Gesamt-C zur Überwachung der Therapie verwendet werden.
Obwohl Jun Ning nützlich sein kann, um erhöhte LDL-C-Spiegel bei Patienten mit kombinierter Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie zu senken, bei denen Hypercholesterinämie die Hauptanomalie darstellt (Typ IIb Hyperlipoproteinämie), wurde es nicht unter Bedingungen untersucht, bei denen die Hauptanomalie die Erhöhung von Chylomicrons, VLDL oder ist IDL (dh.Hyperlipoproteinämie Typ I, III, IV oder V).2 Die NCEP-Klassifizierung des Cholesterinspiegels bei pädiatrischen Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von Hypercholesterinämie oder vorzeitiger Herz-Kreislauf-Erkrankung ist nachstehend zusammengefasst:
Kategorie | Gesamt-C (mg / dl) | LDL-C (mg / dl) |
Akzeptabel | <170 | <110 |
Grenze | 170-199 | 110-129 |
Hoch | ≥ 200 | ≥ 130 |
Kinder, die im Jugendalter mit Lovastatin behandelt wurden, sollten im Erwachsenenalter neu bewertet und geeignete Änderungen an ihrem cholesterinsenkenden Regime vorgenommen werden, um die Ziele für Erwachsene für LDL-C zu erreichen
Der Patient sollte vor der Einnahme von Jun Ning eine Standarddiät zur Senkung des Cholesterins erhalten und diese Diät während der Behandlung mit Jun Ning fortsetzen (siehe NCEP-Behandlungsrichtlinien für Details zur Diättherapie). Jun Ning sollte zu den Mahlzeiten gegeben werden.
Erwachsene Patienten
Die übliche empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg einmal täglich zu Abendmahl. Der empfohlene Dosierungsbereich für Lovastatin beträgt 10-80 mg / Tag in ein- oder zwei aufgeteilten Dosen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 80 mg / Tag. Die Dosen sollten gemäß dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP-Richtlinien und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). Patienten, die eine LDLC-Reduzierung von 20% oder mehr benötigen, um ihr Ziel zu erreichen (siehe ANZEIGEN UND VERWENDUNG) sollte an 20 mg / Tag von Jun Ning begonnen werden. Bei Patienten, die eine geringere Reduktion benötigen, kann eine Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin in Betracht gezogen werden. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden. Die 10-mg-Dosis dient nur zu Informationszwecken. Obwohl Lovastatin-Tabletten 10 mg auf dem Markt erhältlich sind, wird Jun Ning nicht mehr mit einer Stärke von 10 mg vermarktet.
Der Cholesterinspiegel sollte regelmäßig überwacht werden, und es sollte erwogen werden, die Dosierung von Jun Ning zu senken, wenn der Cholesterinspiegel deutlich unter den Zielbereich fällt.
Dosierung bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil einnehmen
Bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil gleichzeitig mit Lovastatin einnehmen, sollte die Therapie mit 10 mg Lovastatin beginnen und 20 mg / Tag nicht überschreiten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik, WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse, VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen, Andere Arzneimittelwechselwirkungen).
Dosierung bei Patienten, die Amiodaron einnehmen
Bei Patienten, die Amiodaron gleichzeitig mit Jun Ning einnehmen, sollte die Dosis 40 mg / Tag nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen, Andere Arzneimittelwechselwirkungen).
Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Der empfohlene Dosierungsbereich für Lovastatin beträgt 10-40 mg / Tag. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg / Tag. Die Dosen sollten gemäß dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP Pediatric Panel Guidelines4, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, und ANZEIGEN UND VERWENDUNG). Patienten, die eine Reduzierung des LDL-C um 20% oder mehr benötigen, um ihr Ziel zu erreichen, sollten mit 20 mg / Tag Jun Ning begonnen werden. Bei Patienten, die eine geringere Reduktion benötigen, kann eine Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin in Betracht gezogen werden. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden.
Begleitende lipidsenkende Therapie
Jun Ning ist allein oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Gallen-Säure-Sequestranten wirksam (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) sollten Dosierungserhöhungen über 20 mg / Tag sorgfältig abgewogen und gegebenenfalls mit Vorsicht umgesetzt werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Medikaments.
Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte anhaltende Erhöhungen der Serumtransaminasen (siehe WARNHINWEISE).
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Schwangerschafts- und stillende Mütter). Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus sind Cholesterin und andere Produkte des Cholesterin-Biosynthese-Weges wesentliche Bestandteile für die Entwicklung des Fötus, einschließlich der Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Aufgrund der Fähigkeit von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase wie Jun Ning, die Synthese von Cholesterin und möglicherweise anderen Produkten des Cholesterin-Biosyntheseweges zu verringern, ist Jun Ning während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert. Jun Ning sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte Jun Ning sofort abgesetzt und die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Schwangerschaft).
WARNHINWEISE
Myopathie / Rhabdomyolyse
Lovastatin verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche mit Kreatinkinase (CK) über dem Zehnfachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) manifestiert. Myopathie tritt manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen infolge von Myoglobinurie auf, und es sind seltene Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität im Plasma erhöht.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie (EXCEL), in der Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Medikamente ausgeschlossen wurden, gab es einen Fall von Myopathie bei 4933 Patienten, die 48 Wochen lang täglich auf 20 bis 40 mg Lovastatin randomisiert wurden, und 4 bei 1649 Patienten, die auf 80 randomisiert wurden mg täglich.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.
Alle Patienten beginnen mit der Therapie mit Jun Ning, oder deren Dosis von Jun Ning erhöht wird, sollte über das Risiko einer Myopathie informiert und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen unverzüglich zu melden, Empfindlichkeit oder Schwäche, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach Absetzen von Jun Ning Muskelzeichen und -symptome bestehen bleiben. Die Jun Ning-Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. In den meisten Fällen verschwanden die Muskelsymptome und der CK-Anstieg, wenn die Behandlung sofort abgebrochen wurde. Regelmäßige CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die mit der Therapie mit Jun Ning beginnen oder deren Dosis erhöht wird. Es gibt jedoch keine Garantie dafür, dass eine solche Überwachung Myopathie verhindert.
Viele der Patienten, die eine Rhabdomyolyse zur Therapie mit Lovastatin entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz, die normalerweise auf langjährigen Diabetes mellitus zurückzuführen ist. Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung. Die Jun Ning-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Jun-Ning-Therapie sollte auch vorübergehend bei jedem Patienten zurückgehalten werden, bei dem ein akuter oder schwerwiegender Zustand vorliegt, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert ist, z.Sepsis; Hypotonie; Hauptoperation; Trauma; schwere Stoffwechsel-, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.
Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Anwendung von Lovastatin mit Folgendem erhöht:
Starke Inhibitoren von CYP3A4: Lovastatin ist wie mehrere andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase ein Substrat des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Lovastatin-Plasmaspiegel erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir oder das Antidepressivum Nefazodon. Die Kombination dieser Medikamente mit Lovastatin ist kontraindiziert. Wenn eine Kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unvermeidbar ist, sollte die Therapie mit Lovastatin im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN; VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).
Gemfibrozil: Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Gemfibrozil sollte vermieden werden.
Andere lipidsenkende Medikamente (andere Fibrate oder ≥ 1 g / Tag Niacin): Bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkender Dosen (≥ 1 g / Tag) von Niacin mit Lovastatin ist Vorsicht geboten, da diese Mittel allein eine Myopathie verursachen können. Der Nutzen weiterer Veränderungen der Lipidspiegel durch die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit anderen Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Cyclosporin: Die Verwendung von Lovastatin mit Cyclosporin sollte vermieden werden.
Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil mit höheren Lovastatin-Dosen: Die Lovastatin-Dosis sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil behandelt werden, 20 mg täglich nicht überschreiten. Die Vorteile der Anwendung von Lovastatin bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil erhalten, sollten sorgfältig gegen die Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Amiodaron: Die Lovastatin-Dosis sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron medikamentös behandelt werden, 40 mg täglich nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von Lovastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit Amiodaron sollte vermieden werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Risiko einer Myopathie. Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Amiodaron gleichzeitig mit höheren Dosen eines eng verwandten Mitglieds der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorklasse angewendet wird.
Colchicin: Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Lovastatin zusammen mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Lovastatin mit Colchicin ist Vorsicht geboten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).
Ranolazin: Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Anwendung von Ranolazin erhöht werden. Eine Dosisanpassung von Lovastatin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ranolazin in Betracht gezogen werden.
Die Verschreibungsempfehlungen für Interaktionsmittel sind in Tabelle VII zusammengefasst (siehe auch KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik; VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen; DOSIERUNG UND VERWALTUNG).
Tabelle VII: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse
Interagierende Agenten | Empfehlungen vorschreiben |
Starke CYP3A4-Inhibitoren, z.: Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Proteasehemmer Boceprevir Telaprevir Nefazodon | Gegenanzeigen mit Lovastatin |
Gemfibrozil Cyclosporin | Vermeiden Sie Lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil | 20 mg Lovastatin täglich nicht überschreiten |
Amiodaron | 40 mg Lovastatin täglich nicht überschreiten |
Grapefruitsaft | Vermeiden Sie Grapefruitsaft |
Leberfunktionsstörung
Bei 1,9% der erwachsenen Patienten, die in frühen klinischen Studien mindestens ein Jahr lang Lovastatin erhielten, trat ein anhaltender Anstieg (auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) der Serumtransaminasen auf (siehe ADVERSE REACTIONS). Wenn das Medikament bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die Transaminase-Spiegel normalerweise langsam auf die Vorbehandlungsspiegel. Die Erhöhungen traten normalerweise 3 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf und waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen oder Symptomen verbunden. Es gab keine Hinweise auf Überempfindlichkeit. In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) betrug die Inzidenz anhaltender Erhöhungen der Serumtransaminasen über 48 Wochen 0,1% für Placebo, 0,1% bei 20 mg / Tag, 0,9% bei 40 mg / Tag und 1,5% bei 80 mg / Tag bei Patienten unter Lovastatin. In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Jun Ning wurde jedoch selten über symptomatische Lebererkrankungen bei allen Dosierungen berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN).
In AFCAPS / TexCAPS war die Anzahl der Teilnehmer mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) (> 3-fache Obergrenze des Normalwerts) über einen Median von 5,1 Jahren Follow-up nicht signifikant unterschiedlich zwischen der Jun Ning- und der Placebo-Gruppe (18 [0,6%]. 11 [0,3%]). Die Anfangsdosis von Jun Ning betrug 20 mg / Tag; 50% der von Jun Ning behandelten Teilnehmer wurden in Woche 18 auf 40 mg / Tag titriert. Von den 18 Teilnehmern am Jun Ning mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von ALT oder AST traten bei Teilnehmern, die 20 mg / Tag einnahmen, 11 (0,7%) Erhöhungen auf, während bei Teilnehmern, die auf 40 mg / Tag titriert waren, 7 (0,4%) Erhöhungen auftraten. Erhöhte Transaminasen führten zum Absetzen von 6 (0,2%) Teilnehmern aus der Therapie in der Jun Ning-Gruppe (n = 3.304) und 4 (0,1%) in der Placebo-Gruppe (n = 3.301).
Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn der Therapie mit Jun Ning zu erhalten und wie klinisch angezeigt zu wiederholen.
Es gab seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Lovastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Jun Ning eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie sofort. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie Jun Ning nicht neu.
Das Medikament sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und / oder in der Vergangenheit Lebererkrankungen hatten. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von Lovastatin.
Wie bei anderen lipidsenkenden Mitteln wurde nach Therapie mit Jun Ning über mäßige (weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) Erhöhungen der Serumtransaminasen berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Jun Ning auf, waren oft vorübergehend, gingen nicht mit Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Lovastatin kann die Kreatinphosphokinase- und Transaminase-Spiegel erhöhen (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN). Dies sollte bei der Differentialdiagnose von Brustschmerzen bei einem Patienten unter Therapie mit Lovastatin berücksichtigt werden.
Homozygous Familial Hypercholesterinämie
Jun Ning ist bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie weniger wirksam, möglicherweise weil diese Patienten keine funktionellen LDL-Rezeptoren haben. Jun Ning scheint mit größerer Wahrscheinlichkeit Serumtransaminasen zu erhöhen (siehe NEBENWIRKUNGEN) bei diesen homozygoten Patienten.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 21-monatigen krebserzeugenden Studie an Mäusen war ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen sowohl bei Männern als auch bei Frauen bei 500 mg / kg / Tag zu verzeichnen. Diese Dosis führte zu einer 3- bis 4-fachen Gesamtexposition des Plasma-Arzneimittels bei Menschen mit der höchsten empfohlenen Lovastatin-Dosis (die Arzneimittelexposition wurde als hemmende Gesamtaktivität der HMG-CoA-Reduktase im extrahierten Plasma gemessen). Tumorerhöhungen wurden bei 20 und 100 mg / kg / Tag nicht beobachtet, Dosen, die eine Arzneimittelexposition von 0,3- bis 2-mal so viel wie die des Menschen bei einer Dosis von 80 mg / Tag hervorriefen. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenadenome wurde bei weiblichen Mäusen bei etwa dem Vierfachen der Exposition gegenüber menschlichen Arzneimitteln beobachtet. (Obwohl Mäuse auf mg / kg Körpergewicht das 300-fache der menschlichen Dosis [HD] erhielten, waren die Plasmaspiegel der gesamten Hemmaktivität bei Mäusen nur viermal höher als bei Menschen, denen 80 mg Jun Ning verabreicht wurden.)
Die Inzidenz von Papillomen in der nicht-drüsenförmigen Schleimhaut des Magens von Mäusen nahm zu, beginnend mit einer Exposition von dem 1- bis 2-fachen der von Menschen. Die Drüsenschleimhaut war nicht betroffen. Der menschliche Magen enthält nur Drüsenschleimhaut.
In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten gab es bei Männern eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung für hepatozelluläre Kanzerogenität bei Arzneimittelexpositionen zwischen dem 2-7-fachen der Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag (Dosen bei Ratten betrugen 5, 30 und 180 mg / kg / Tag).
Eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen bei Ratten scheint eine Reaktion zu sein, die bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beobachtet wurde.
Ein chemisch ähnliches Medikament in dieser Klasse wurde Mäusen 72 Wochen lang mit 25 verabreicht, 100, und 400 mg / kg Körpergewicht, was zu mittleren Serummedikamentenwerten von ungefähr 3 führte, 15, und 33-mal höher als die mittlere Humanserum-Arzneimittelkonzentration (als totale Hemmaktivität) nach einer oralen Dosis von 40 mg. Leberkarzinome waren bei hochdosierten Frauen sowie bei Männern mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht, wobei die maximale Inzidenz bei Männern bei 90 Prozent lag. Die Inzidenz von Adenomen der Leber war bei Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht. Die medikamentöse Behandlung erhöhte auch die Inzidenz von Lungenadenomen bei Männern und Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant. Adenome der Harderianischen Drüse (eine Drüse des Nagetierauges) waren bei Mäusen mit hoher Dosis signifikant höher als bei Kontrollen.
In einem mikrobiellen Mutagentest unter Verwendung mutierter Stämme von wurde kein Hinweis auf Mutagenität beobachtet Salmonella typhimurium mit oder ohne metabolische Aktivierung der Ratten- oder Mausleber. Darüber hinaus wurden in einem keine Hinweise auf eine Schädigung des genetischen Materials festgestellt in vitro Alkalischer Elutionstest mit Ratten- oder Maus-Hepatozyten, eine V-79-Mutationsstudie für Säugetierzellen vorwärts, an in vitro Chromosomenaberrationsstudie in CHO-Zellen oder an in vivo Chromosomenaberrationstest im Knochenmark der Maus.
Bei Hunden ab 20 mg / kg / Tag wurden eine arzneimittelbedingte Hodenatrophie, eine verringerte Spermatogenese, eine spermatozytische Degeneration und eine Bildung riesiger Zellen beobachtet. Ähnliche Befunde wurden bei einem anderen Medikament in dieser Klasse gesehen. In Studien mit Lovastatin bei Ratten wurden keine arzneimittelbedingten Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit gefunden. Jedoch, in Studien mit einem ähnlichen Medikament in dieser Klasse, Bei männlichen Ratten, die 34 Wochen lang mit 25 mg / kg Körpergewicht behandelt wurden, war die Fruchtbarkeit verringert, obwohl dieser Effekt in einer nachfolgenden Fruchtbarkeitsstudie nicht beobachtet wurde, wenn dieselbe Dosis 11 Wochen lang verabreicht wurde (der gesamte Zyklus der Spermatogenese, einschließlich Nebenhodenreifung). Bei Ratten, die mit demselben Reduktase-Inhibitor bei 180 mg / kg / Tag behandelt wurden, wurde eine seminiferöse Tubulendegeneration (Nekrose und Verlust des spermatogenen Epithels) beobachtet. In den Hoden beider Studien wurden keine mikroskopischen Veränderungen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie X
Sehen KONTRAINDIKATIONEN.
Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen.
Es wurde gezeigt, dass Lovastatin bei Nachkommen schwangerer Mäuse und Ratten, denen während der Schwangerschaft 80 mg / kg / Tag verabreicht wurden, Skelettfehlbildungen hervorruft (betroffene Mausfeten / Gesamt: 8/307 im Vergleich zu 4/289 in der Kontrollgruppe; betroffene Rattenfeten / Gesamt: 6/324 im Vergleich zu 2/308 in der Kontrollgruppe). Weibliche Ratten, die vor der Paarung mit einer Trächtigkeit von 80 mg / kg / Tag dosiert wurden, hatten auch Feten mit Skelettfehlbildungen (betroffene Feten / Gesamt: 1/152 im Vergleich zu 0/171 in der Kontrollgruppe). Die Dosis von 80 mg / kg / Tag bei Mäusen beträgt das 7-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche und bei Ratten das Fünffache der Exposition des Menschen
basierend auf AUC. Bei trächtigen Ratten wurden Dosen von 2 verabreicht, 20, oder 200 mg / kg / Tag und durch Laktation behandelt, Die folgenden Effekte wurden beobachtet: Neugeborenensterblichkeit (4,1%, 3,5%, und 46%, beziehungsweise, im Vergleich zu 0,6% in der Kontrollgruppe) verringertes Körpergewicht der Welpen während der Laktation (bis zu 5%, 8%, und 38%, beziehungsweise, unter der Kontrolle) überzählige Rippen in toten Welpen (betroffene Feten / insgesamt: 0/7, 1/17, und 11/79, beziehungsweise, im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe) Verzögerungen bei der Verkeinerung bei toten Welpen (betroffene Feten / insgesamt: 0/7, 0/17, und 1/79, beziehungsweise, im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe) und Verzögerungen bei der Entwicklung der Welpen (Verzögerungen beim Auftreten einer auditorischen Schreckreaktion bei 200 mg / kg / Tag und Richten von Freie-Fall-Reflexen bei 20 und 200 mg / kg / Tag).
Die direkte Dosierung von Ratten bei Neugeborenen durch subkutane Injektion mit 10 mg / kg / Tag der offenen Hydroxysäureform von Lovastatin führte bei weiblichen Ratten zu einem verzögerten passiven Vermeidungslernen (Mittelwert von 8,3 Versuchen nach Kriterium, verglichen mit 7,3 und 6,4 in unbehandelten und mit Fahrzeugen behandelten Kontrollen; 1 Woche später keine Auswirkungen auf die Retention) bei Expositionen das 4-fache der systemischen Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag basierend auf der AUC. Bei männlichen Ratten wurde keine Wirkung beobachtet. Es wurden keine Hinweise auf Missbildungen beobachtet, wenn trächtigen Kaninchen 5 mg / kg / Tag (Dosen, die einer menschlichen Dosis von 80 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche entsprechen) oder eine maternaltoxische Dosis von 15 mg / kg / Tag (3-mal) verabreicht wurden die menschliche Dosis von 80 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche).
Seltene klinische Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind eingegangen. In einer Analyse3 Von mehr als 200 prospektiv verfolgten Schwangerschaften, die im ersten Trimester Jun Ning oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ausgesetzt waren, war die Inzidenz angeborener Anomalien mit der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten vergleichbar. Diese Anzahl von Schwangerschaften reichte aus, um einen dreifachen oder größeren Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen.
Die Behandlung von Müttern mit Jun Ning kann den fetalen Mevalonatspiegel senken, der ein Vorläufer der Cholesterinbiosynthese ist. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das gewöhnliche Absetzen von lipidlowerierenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das mit einer primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Aus diesen Gründen sollte Jun Ning nicht bei schwangeren oder schwangeren Frauen angewendet werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Jun Ning sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden, sobald eine Schwangerschaft erkannt wird.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Lovastatin in die Muttermilch übergeht. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in dieser Klasse in die Muttermilch übergeht und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten Frauen, die Jun Ning einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heFH wurden in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 48 Wochen bei jugendlichen Jungen und kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 24 Wochen bei Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche waren, bewertet. Mit Lovastatin behandelte Patienten hatten ein unerwünschtes Erfahrungsprofil, das im Allgemeinen dem von mit Placebo behandelten Patienten ähnlich war. Dosen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In diesen begrenzten kontrollierten Studien gab es keine nachweisbaren Auswirkungen auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei jugendlichen Jungen oder auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen. Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien im Jugendliche Patienten; NEBENWIRKUNGEN, Jugendliche Patienten;; und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Jugendliche Frauen sollten während der Lovastatin-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMASSNAHMEN, Schwangerschaft). Lovastatin wurde bei Patienten vor der Pubertät oder bei Patienten unter 10 Jahren nicht untersucht.
Geriatrische Anwendung
Eine pharmakokinetische Studie mit Lovastatin zeigte, dass der mittlere Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaaktivität bei älteren Patienten zwischen 70 und 78 Jahren im Vergleich zu Patienten zwischen 18 und 30 Jahren um etwa 45% höher ist; jedoch, Die Erfahrung klinischer Studien bei älteren Menschen zeigt, dass eine Dosisanpassung aufgrund dieses altersbedingten pharmakokinetischen Unterschieds nicht erforderlich ist. In den beiden großen klinischen Studien mit Lovastatin (EXCEL und AFCAPS / TexCAPS) waren 21% (3094/14850) der Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die lipidsenkende Wirksamkeit mit Lovastatin war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten mindestens genauso groß, und es gab keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede über den Dosierungsbereich von 20 bis 80 mg / Tag (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Jun Ning wird im Allgemeinen gut vertragen; Nebenwirkungen waren normalerweise mild und vorübergehend.
Klinische Phase-III-Studien
In kontrollierten klinischen Phase-III-Studien mit 613 mit Jun Ning behandelten Patienten war das Nebenwirkungsprofil ähnlich dem unten für die EXCEL-Studie mit 8.245 Patienten gezeigten (siehe Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin-Studie (EXCEL)).
Es wurde ein anhaltender Anstieg der Serumtransaminasen festgestellt (siehe WARNHINWEISE, Leberfunktionsstörung). Ungefähr 11% der Patienten hatten bei einer oder mehreren Gelegenheiten eine Erhöhung der CK-Spiegel um mindestens das Doppelte des Normalwerts. Die entsprechenden Werte für das Kontrollmittel Cholestyramin betrugen 9 Prozent. Dies war auf die nichtkardiale Fraktion von CK zurückzuführen. Manchmal wurde über starke CK-Anstiegsraten berichtet (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) -Studie
Jun Ning wurde in der randomisierten, doppelblinden, parallelen 48-wöchigen EXCEL-Studie bei 8.245 Patienten mit Hypercholesterinämie (Gesamt-C 240-300 mg / dl [6,2-7,8 mmol / l]) mit Placebo verglichen. Klinische unerwünschte Erfahrungen, die in einer Behandlungsgruppe als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingt in ≥ 1% gemeldet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Für kein Ereignis war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch unterschiedlich.
Placebo (N = 1663)% | Jun Ning 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Jun Ning 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Jun Ning 20 mg b.i.d. (N = 1646)% | Jun Ning 40 mg b.i.d. (N = 1649)% | |
Körper als Ganzes | |||||
Asthenie | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinal | |||||
Bauchschmerzen | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Verstopfung | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Durchfall | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsie | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Blähungen | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Übelkeit | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Bewegungsapparat | |||||
Muskelkrämpfe | 0,5 | 0,6 | 0,8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgie | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Nervensystem / Psychiatrisch | |||||
Schwindel | 0,7 | 0,7 | 1.2 | 0,5 | 0,5 |
Kopfschmerzen | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Haut | |||||
Hautausschlag | 0,7 | 0,8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Besondere Sinne | |||||
Verschwommenes Sehen | 0,8 | 1.1 | 0,9 | 0,9 | 1.2 |
Andere klinische unerwünschte Erfahrungen, die bei 0,5 bis 1,0 Prozent der Patienten in einer mit Medikamenten behandelten Gruppe als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingt gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt. In all diesen Fällen war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch nicht unterschiedlich. Körper als Ganzes: Brustschmerzen; Gastrointestinal: saures Aufstoßen, trockener Mund, Erbrechen; Bewegungsapparat: Beinschmerzen, Schulterschmerzen, Arthralgie; Nervensystem / Psychiatrisch: Schlaflosigkeit, Parästhesie; Haut: Alopezie, Juckreiz; Besondere Sinne: Augenreizung.
In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) wurden 4,6% der bis zu 48 Wochen behandelten Patienten aufgrund klinischer oder labortechnischer unerwünschter Erfahrungen abgesetzt, die vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv im Zusammenhang mit einer Therapie mit Jun Ning bewertet wurden. Der Wert für die Placebogruppe betrug 2,5%.
Studie zur Verhütung von koronarer Atherosklerose der Luftwaffe / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
In AFCAPS / TexCAPS (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) Mit 6.605 Teilnehmern, die mit 20-40 mg / Tag Jun Ning (n = 3.304) oder Placebo (n = 3.301) behandelt wurden, war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Jun Ning behandelten Gruppe mit dem der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar während eines Medians von 5,1 Jahren Follow-up. Die in AFCAPS / TexCAPS gemeldeten unerwünschten Erfahrungen waren ähnlich wie in EXCEL (siehe NEBENWIRKUNGEN, Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) -Studie).
Begleitende Therapie
In kontrollierten klinischen Studien, in denen Lovastatin gleichzeitig mit Cholestyramin verabreicht wurde, wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die dieser gleichzeitigen Behandlung eigen waren. Die aufgetretenen Nebenwirkungen beschränkten sich auf diejenigen, die zuvor mit Lovastatin oder Cholestyramin berichtet wurden. Andere lipidsenkende Mittel wurden während kontrollierter klinischer Studien nicht gleichzeitig mit Lovastatin verabreicht. Vorläufige Daten legen nahe, dass die Zugabe von Gemfibrozil zur Therapie mit Lovastatin nicht mit einer stärkeren Reduktion von LDL-C verbunden ist als mit Lovastatin allein. In unkontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten, die eine Myopathie entwickelt haben, gleichzeitig eine Therapie mit Cyclosporin, Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure). Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Cyclosporin oder Gemfibrozil sollte vermieden werden. Bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkender Dosen (≥ 1 g / Tag) von Niacin mit Lovastatin ist Vorsicht geboten (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Die folgenden Effekte wurden bei Medikamenten in dieser Klasse berichtet. Nicht alle unten aufgeführten Effekte wurden notwendigerweise mit einer Lovastatin-Therapie in Verbindung gebracht.
Skelett: Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Arthralgien.
Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Neurologisch: Dysfunktion bestimmter Hirnnerven (einschließlich Geschmacksveränderung, Beeinträchtigung der extraokularen Bewegung, Gesichtsparese), Zittern, Schwindel, Schwindel, Parästhesie, periphere Neuropathie, periphere Nervenlähmung, psychische Störungen, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen.
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).
Überempfindlichkeitsreaktionen: Ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom wurde selten berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale enthielt: Anaphylaxie, Angioödem, lupus erythematöses Syndrom, Polymyalgie rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR-Anstieg, Eosinophilie, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Schüttelfrost, Spülen, Unwohlsein, Atemnot, toxische epidermale Nekrolyse, erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.
Gastrointestinal: Pankreatitis, Hepatitis, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, cholestatischer Gelbsucht, Fettveränderung in der Leber; und selten Leberzirrhose, fulminante Lebernekrose und Hepatom; Anorexie, Erbrechen, tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Haut: Alopezie, Juckreiz. Eine Vielzahl von Hautveränderungen (z.Es wurde über Knötchen, Verfärbungen, Trockenheit der Haut / der Schleimhäute und Veränderungen der Haare / Nägel berichtet.
Fortpflanzung: Gynäkomastie, Verlust der Libido, erektile Dysfunktion.
Auge: Fortschreiten von Katarakten (Linsenopazies), Ophthalmoplegie.
Laboranomalien
erhöhte Transaminasen, alkalische Phosphatase, γ-Glutamyltranspeptidase und Bilirubin; Schilddrüsenfunktionsstörungen.
Jugendliche Patienten (10-17 Jahre)
In einer 48-wöchigen kontrollierten Studie bei jugendlichen Jungen mit heFH (n = 132) und eine 24-wöchige kontrollierte Studie an Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche mit heFH waren (n = 54) das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Jun Ning behandelten Gruppen (10 bis 40 mg täglich) war im Allgemeinen ähnlich wie die mit Placebo behandelten Gruppen (sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien bei jugendlichen Patienten und PRECAUTIONS, Pädiatrische Anwendung).
Nach oraler Verabreichung von Jun Ning an Mäuse betrug die beobachtete mediane tödliche Dosis> 15 g / m².
Fünf gesunde menschliche Freiwillige haben bis zu 200 mg Lovastatin als Einzeldosis ohne klinisch signifikante unerwünschte Erfahrungen erhalten. Es wurden einige Fälle einer versehentlichen Überdosierung gemeldet. Kein Patient hatte spezifische Symptome, und alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Die maximale Dosis betrug 5-6 g.
Bis weitere Erfahrungen gesammelt sind, kann keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Jun Ning empfohlen werden.
Die Dialyzabilität von Lovastatin und seinen Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt.
Dosierung bei Patienten, die Amiodaron einnehmen
Bei Patienten, die Amiodaron gleichzeitig mit Jun Ning einnehmen, sollte die Dosis 40 mg / Tag nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen, Andere Arzneimittelwechselwirkungen).
Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Der empfohlene Dosierungsbereich für Lovastatin beträgt 10-40 mg / Tag. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg / Tag. Die Dosen sollten gemäß dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP Pediatric Panel Guidelines4, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, und ANZEIGEN UND VERWENDUNG). Patienten, die eine Reduzierung des LDL-C um 20% oder mehr benötigen, um ihr Ziel zu erreichen, sollten mit 20 mg / Tag Jun Ning begonnen werden. Bei Patienten, die eine geringere Reduktion benötigen, kann eine Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin in Betracht gezogen werden. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden.
Begleitende lipidsenkende Therapie
Jun Ning ist allein oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Gallen-Säure-Sequestranten wirksam (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) sollten Dosierungserhöhungen über 20 mg / Tag sorgfältig abgewogen und gegebenenfalls mit Vorsicht umgesetzt werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
WIE LIEFERT
Nein. 8123 - Tabletten Jun Ning 20 mg sind blaue, achteckige Tabletten, auf der einen Seite mit MSD 731 codiert und auf der anderen glatt. Sie werden wie folgt geliefert:
NDC 0006-0731-61 Einheitsflaschen von 60.
Nein. 8124 - Tabletten Jun Ning 40 mg sind grüne, achteckige Tabletten, auf der einen Seite mit MSD 732 codiert und auf der anderen glatt. Sie werden wie folgt geliefert:
NDC 0006-0732-61 Einheitsflaschen von 60.
Lagerung
Bei 20-25 ° C lagern. Tabletten Jun Ning müssen vor Licht geschützt und in einem gut geschlossenen, lichtbeständigen Behälter aufbewahrt werden.
REFERENZEN
2 Klassifizierung von Hyperlipoproteinemien
4 Nationales Cholesterinbildungsprogramm (NCEP): Höhepunkte des Berichts des Expertengremiums für Cholesterinspiegel im Blut bei Kindern und Jugendlichen. Pädiatrie. 89 (3): 495 & ndash; 501. 1992.
Von: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, USA ODER Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Kanada M8Z 2S6. Überarbeitet: 10/2012
Nebenwirkungen & ArzneimittelwechselwirkungenSEITENWIRKUNGEN
Jun Ning wird im Allgemeinen gut vertragen; Nebenwirkungen waren normalerweise mild und vorübergehend.
Klinische Phase-III-Studien
In kontrollierten klinischen Phase-III-Studien mit 613 mit Jun Ning behandelten Patienten war das Nebenwirkungsprofil ähnlich dem unten für die EXCEL-Studie mit 8.245 Patienten gezeigten (siehe Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin-Studie (EXCEL)).
Es wurde ein anhaltender Anstieg der Serumtransaminasen festgestellt (siehe WARNHINWEISE, Leberfunktionsstörung). Ungefähr 11% der Patienten hatten bei einer oder mehreren Gelegenheiten eine Erhöhung der CK-Spiegel um mindestens das Doppelte des Normalwerts. Die entsprechenden Werte für das Kontrollmittel Cholestyramin betrugen 9 Prozent. Dies war auf die nichtkardiale Fraktion von CK zurückzuführen. Manchmal wurde über starke CK-Anstiegsraten berichtet (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) -Studie
Jun Ning wurde in der randomisierten, doppelblinden, parallelen 48-wöchigen EXCEL-Studie bei 8.245 Patienten mit Hypercholesterinämie (Gesamt-C 240-300 mg / dl [6,2-7,8 mmol / l]) mit Placebo verglichen. Klinische unerwünschte Erfahrungen, die in einer Behandlungsgruppe als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingt in ≥ 1% gemeldet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Für kein Ereignis war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch unterschiedlich.
Placebo (N = 1663)% | Jun Ning 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Jun Ning 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Jun Ning 20 mg b.i.d. (N = 1646)% | Jun Ning 40 mg b.i.d. (N = 1649)% | |
Körper als Ganzes | |||||
Asthenie | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinal | |||||
Bauchschmerzen | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Verstopfung | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Durchfall | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsie | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Blähungen | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Übelkeit | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Bewegungsapparat | |||||
Muskelkrämpfe | 0,5 | 0,6 | 0,8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgie | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Nervensystem / Psychiatrisch | |||||
Schwindel | 0,7 | 0,7 | 1.2 | 0,5 | 0,5 |
Kopfschmerzen | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Haut | |||||
Hautausschlag | 0,7 | 0,8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Besondere Sinne | |||||
Verschwommenes Sehen | 0,8 | 1.1 | 0,9 | 0,9 | 1.2 |
Andere klinische unerwünschte Erfahrungen, die bei 0,5 bis 1,0 Prozent der Patienten in einer mit Medikamenten behandelten Gruppe als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingt gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt. In all diesen Fällen war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch nicht unterschiedlich. Körper als Ganzes: Brustschmerzen; Gastrointestinal: saures Aufstoßen, trockener Mund, Erbrechen; Bewegungsapparat: Beinschmerzen, Schulterschmerzen, Arthralgie; Nervensystem / Psychiatrisch: Schlaflosigkeit, Parästhesie; Haut: Alopezie, Juckreiz; Besondere Sinne: Augenreizung.
In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) wurden 4,6% der bis zu 48 Wochen behandelten Patienten aufgrund klinischer oder labortechnischer unerwünschter Erfahrungen abgesetzt, die vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv im Zusammenhang mit einer Therapie mit Jun Ning bewertet wurden. Der Wert für die Placebogruppe betrug 2,5%.
Studie zur Verhütung von koronarer Atherosklerose der Luftwaffe / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
In AFCAPS / TexCAPS (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) Mit 6.605 Teilnehmern, die mit 20-40 mg / Tag Jun Ning (n = 3.304) oder Placebo (n = 3.301) behandelt wurden, war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Jun Ning behandelten Gruppe mit dem der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar während eines Medians von 5,1 Jahren Follow-up. Die in AFCAPS / TexCAPS gemeldeten unerwünschten Erfahrungen waren ähnlich wie in EXCEL (siehe NEBENWIRKUNGEN, Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) -Studie).
Begleitende Therapie
In kontrollierten klinischen Studien, in denen Lovastatin gleichzeitig mit Cholestyramin verabreicht wurde, wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die dieser gleichzeitigen Behandlung eigen waren. Die aufgetretenen Nebenwirkungen beschränkten sich auf diejenigen, die zuvor mit Lovastatin oder Cholestyramin berichtet wurden. Andere lipidsenkende Mittel wurden während kontrollierter klinischer Studien nicht gleichzeitig mit Lovastatin verabreicht. Vorläufige Daten legen nahe, dass die Zugabe von Gemfibrozil zur Therapie mit Lovastatin nicht mit einer stärkeren Reduktion von LDL-C verbunden ist als mit Lovastatin allein. In unkontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten, die eine Myopathie entwickelt haben, gleichzeitig eine Therapie mit Cyclosporin, Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure). Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Cyclosporin oder Gemfibrozil sollte vermieden werden. Bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkender Dosen (≥ 1 g / Tag) von Niacin mit Lovastatin ist Vorsicht geboten (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Die folgenden Effekte wurden bei Medikamenten in dieser Klasse berichtet. Nicht alle unten aufgeführten Effekte wurden notwendigerweise mit einer Lovastatin-Therapie in Verbindung gebracht.
Skelett: Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Arthralgien.
Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Neurologisch: Dysfunktion bestimmter Hirnnerven (einschließlich Geschmacksveränderung, Beeinträchtigung der extraokularen Bewegung, Gesichtsparese), Zittern, Schwindel, Schwindel, Parästhesie, periphere Neuropathie, periphere Nervenlähmung, psychische Störungen, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen.
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).
Überempfindlichkeitsreaktionen: Ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom wurde selten berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale enthielt: Anaphylaxie, Angioödem, lupus erythematöses Syndrom, Polymyalgie rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR-Anstieg, Eosinophilie, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Schüttelfrost, Spülen, Unwohlsein, Atemnot, toxische epidermale Nekrolyse, erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.
Gastrointestinal: Pankreatitis, Hepatitis, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, cholestatischer Gelbsucht, Fettveränderung in der Leber; und selten Leberzirrhose, fulminante Lebernekrose und Hepatom; Anorexie, Erbrechen, tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Haut: Alopezie, Juckreiz. Eine Vielzahl von Hautveränderungen (z.Es wurde über Knötchen, Verfärbungen, Trockenheit der Haut / der Schleimhäute und Veränderungen der Haare / Nägel berichtet.
Fortpflanzung: Gynäkomastie, Verlust der Libido, erektile Dysfunktion.
Auge: Fortschreiten von Katarakten (Linsenopazies), Ophthalmoplegie.
Laboranomalien
erhöhte Transaminasen, alkalische Phosphatase, γ-Glutamyltranspeptidase und Bilirubin; Schilddrüsenfunktionsstörungen.
Jugendliche Patienten (10-17 Jahre)
In einer 48-wöchigen kontrollierten Studie bei jugendlichen Jungen mit heFH (n = 132) und eine 24-wöchige kontrollierte Studie an Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche mit heFH waren (n = 54) das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Jun Ning behandelten Gruppen (10 bis 40 mg täglich) war im Allgemeinen ähnlich wie die mit Placebo behandelten Gruppen (sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien bei jugendlichen Patienten und PRECAUTIONS, Pädiatrische Anwendung).
Drogeninteraktionen
CYP3A4-Wechselwirkungen
Lovastatin wird durch CYP3A4 metabolisiert, hat jedoch keine CYP3A4-Hemmaktivität. Daher ist nicht zu erwarten, dass es die Plasmakonzentrationen anderer durch CYP3A4 metabolisierter Arzneimittel beeinflusst. Starke Inhibitoren von CYP3A4 (z.Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Erythromycin) und Grapefruitsaft erhöhen das Myopathierisiko, indem sie die Elimination von Lovastatin verringern. (Sehen KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse, und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik.)
Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Drogen, die bei alleiniger Gabe Myopathie verursachen können
Das Risiko einer Myopathie wird auch durch die folgenden lipidsenkenden Medikamente erhöht, die keine starken CYP3A4-Inhibitoren sind, aber bei alleiniger Gabe Myopathie verursachen können.
Siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse.
Gemfibrozil
Andere Fibrate
Niacin (Nikotinsäure) (≥ 1 g / Tag)
Andere Arzneimittelwechselwirkungen
Cyclosporin: Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin erhöht (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Danazol, Diltiazem, Dronedarone oder Verapamil: Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Anwendung von Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil erhöht, insbesondere bei höheren Lovastatin-Dosen (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse; KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik).
Amiodaron: Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Amiodaron gleichzeitig mit einem eng verwandten Mitglied der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorklasse angewendet wird (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Cumarin Antikoagulanzien: In einer kleinen klinischen Studie, in der Lovastatin an mit Warfarin behandelte Patienten verabreicht wurde, wurde kein Einfluss auf die Prothrombinzeit festgestellt. Es wurde jedoch festgestellt, dass ein anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor bei gesunden Prothrombin-Mitarbeitern, die niedrige Dosen Warfarin erhalten, einen Anstieg der Prothrombinzeit um weniger als zwei Sekunden bewirkt. Außerdem wurde über Blutungen und / oder erhöhte Prothrombinzeit bei einigen Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Lovastatin Cumarin-Antikoagulanzien einnahmen. Es wird empfohlen, bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, die Prothrombinzeit vor Beginn der Lovastatin und häufig genug während der frühen Therapie zu bestimmen, um sicherzustellen, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert wurde, können die Prothrombinzeiten in den Intervallen überwacht werden, die normalerweise für Patienten mit Cumarin-Antikoagulanzien empfohlen werden. Wenn die Lovastatin-Dosis geändert wird, sollte das gleiche Verfahren wiederholt werden. Die Lovastatin-Therapie wurde bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.
Colchicin: Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Lovastatin zusammen mit Colchicin berichtet. Sehen WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse.
Ranolazin: Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Anwendung von Ranolazin erhöht werden. Sehen WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse.
Propranolol: Bei normalen Probanden gab es keine klinisch signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Einzeldosen von Lovastatin und Propranolol.
Digoxin: Bei Patienten mit Hypercholesterinämie führte die gleichzeitige Anwendung von Lovastatin und Digoxin keinen Einfluss auf die Digoxin-Plasmakonzentrationen.
Orale Hypoglykämika: In pharmakokinetischen Studien von Jun Ning bei hypercholesterinämischen nichtinsulinabhängigen Diabetikern gab es keine Arzneimittelwechselwirkung mit Glipizid oder mit Chlorpropamid (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien).
Endokrine Funktion
Bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Jun Ning, wurde über einen Anstieg des HbA1c- und Nüchternserum-Glukosespiegels berichtet.
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren stören die Cholesterinsynthese und könnten als solche theoretisch die Nebennieren- und / oder Gonadensteroidproduktion stumpfen. Die Ergebnisse klinischer Studien mit Arzneimitteln dieser Klasse waren hinsichtlich der Arzneimittelwirkungen auf die Steroidspiegel im Basal- und Reservebereich nicht vereinbar. Klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass Lovastatin die basale Plasma-Cortisol-Konzentration nicht verringert oder die Nebennierenreserve beeinträchtigt und die Testosteronkonzentration im basalen Plasma nicht verringert. Es wurde gezeigt, dass ein anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor die Reaktion des Plasma-Testosterons auf HCG verringert. In derselben Studie war die mittlere Testosteronreaktion auf HCG nach 16-wöchiger Behandlung mit 40 mg Lovastatin täglich bei 21 Männern leicht, aber nicht signifikant verringert. Die Auswirkungen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren auf die männliche Fruchtbarkeit wurden bei einer angemessenen Anzahl männlicher Patienten nicht untersucht. Die etwaigen Auswirkungen auf die Hypophysen-Achse bei Frauen vor der Menopause sind nicht bekannt. Mit Lovastatin behandelte Patienten, die einen klinischen Nachweis einer endokrinen Dysfunktion entwickeln, sollten angemessen bewertet werden. Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten, die auch andere Arzneimittel erhalten (z. B. ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor oder ein anderes Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht wird.Spironolacton, Cimetidin), die den Gehalt oder die Aktivität endogener Steroidhormone verringern können.
ZNS-Toxizität
Lovastatin erzeugte eine Degeneration des Sehnervs (Wallerische Degeneration von retinogenisulierten Fasern) bei klinisch normalen Hunden dosisabhängig ab 60 mg / kg / Tag, Eine Dosis, die mittlere Plasma-Arzneimittelwerte erzeugte, die etwa 30-mal höher waren als der mittlere Arzneimittelspiegel beim Menschen, der die höchste empfohlene Dosis einnahm (gemessen durch die gesamte enzymhemmende Aktivität). Vestibulocochlear Wallerian-ähnliche Degeneration und Netzhautganglionzellchromatolyse wurden auch bei Hunden beobachtet, die 14 Wochen lang mit 180 mg / kg / Tag behandelt wurden. Diese Dosis führte zu einem mittleren Plasma-Arzneimittelspiegel (Cmax), der dem von 60 mg / kg / Tag ähnelte Tagesdosis.
ZNS-Gefäßläsionen, gekennzeichnet durch perivaskuläre Blutungen und Ödeme, Infiltration von perivaskulären Räumen durch mononukleäre Zellen, perivaskuläre Fibrinablagerungen und Nekrose kleiner Gefäße, wurden bei Hunden beobachtet, die mit Lovastatin in einer Dosis von 180 mg / kg / Tag behandelt wurden, eine Dosis, die Plasma-Arzneimittelwerte erzeugte (Cmax) die etwa 30-mal höher waren als die Mittelwerte beim Menschen, der 80 mg / Tag einnahm.
Ähnliche Sehnerven und ZNS-Gefäßläsionen wurden bei anderen Arzneimitteln dieser Klasse beobachtet.
Katarakte wurden bei Hunden beobachtet, die 11 und 28 Wochen lang mit 180 mg / kg / Tag und 1 Jahr mit 60 mg / kg / Tag behandelt wurden.
Warnungen & VorsichtsmaßnahmenWARNHINWEISE
Myopathie / Rhabdomyolyse
Lovastatin verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche mit Kreatinkinase (CK) über dem Zehnfachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) manifestiert. Myopathie tritt manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen infolge von Myoglobinurie auf, und es sind seltene Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität im Plasma erhöht.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie (EXCEL), in der Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Medikamente ausgeschlossen wurden, gab es einen Fall von Myopathie bei 4933 Patienten, die 48 Wochen lang täglich auf 20 bis 40 mg Lovastatin randomisiert wurden, und 4 bei 1649 Patienten, die auf 80 randomisiert wurden mg täglich.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.
Alle Patienten beginnen mit der Therapie mit Jun Ning, oder deren Dosis von Jun Ning erhöht wird, sollte über das Risiko einer Myopathie informiert und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen unverzüglich zu melden, Empfindlichkeit oder Schwäche, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach Absetzen von Jun Ning Muskelzeichen und -symptome bestehen bleiben. Die Jun Ning-Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. In den meisten Fällen verschwanden die Muskelsymptome und der CK-Anstieg, wenn die Behandlung sofort abgebrochen wurde. Regelmäßige CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die mit der Therapie mit Jun Ning beginnen oder deren Dosis erhöht wird. Es gibt jedoch keine Garantie dafür, dass eine solche Überwachung Myopathie verhindert.
Viele der Patienten, die eine Rhabdomyolyse zur Therapie mit Lovastatin entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz, die normalerweise auf langjährigen Diabetes mellitus zurückzuführen ist. Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung. Die Jun Ning-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Jun-Ning-Therapie sollte auch vorübergehend bei jedem Patienten zurückgehalten werden, bei dem ein akuter oder schwerwiegender Zustand vorliegt, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert ist, z.Sepsis; Hypotonie; Hauptoperation; Trauma; schwere Stoffwechsel-, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.
Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Anwendung von Lovastatin mit Folgendem erhöht:
Starke Inhibitoren von CYP3A4: Lovastatin ist wie mehrere andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase ein Substrat des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Lovastatin-Plasmaspiegel erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir oder das Antidepressivum Nefazodon. Die Kombination dieser Medikamente mit Lovastatin ist kontraindiziert. Wenn eine Kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unvermeidbar ist, sollte die Therapie mit Lovastatin im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN; VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).
Gemfibrozil: Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Gemfibrozil sollte vermieden werden.
Andere lipidsenkende Medikamente (andere Fibrate oder ≥ 1 g / Tag Niacin): Bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkender Dosen (≥ 1 g / Tag) von Niacin mit Lovastatin ist Vorsicht geboten, da diese Mittel allein eine Myopathie verursachen können. Der Nutzen weiterer Veränderungen der Lipidspiegel durch die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit anderen Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Cyclosporin: Die Verwendung von Lovastatin mit Cyclosporin sollte vermieden werden.
Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil mit höheren Lovastatin-Dosen: Die Lovastatin-Dosis sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil behandelt werden, 20 mg täglich nicht überschreiten. Die Vorteile der Anwendung von Lovastatin bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil erhalten, sollten sorgfältig gegen die Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Amiodaron: Die Lovastatin-Dosis sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron medikamentös behandelt werden, 40 mg täglich nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von Lovastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit Amiodaron sollte vermieden werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Risiko einer Myopathie. Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Amiodaron gleichzeitig mit höheren Dosen eines eng verwandten Mitglieds der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorklasse angewendet wird.
Colchicin: Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Lovastatin zusammen mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Lovastatin mit Colchicin ist Vorsicht geboten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).
Ranolazin: Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Anwendung von Ranolazin erhöht werden. Eine Dosisanpassung von Lovastatin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ranolazin in Betracht gezogen werden.
Die Verschreibungsempfehlungen für Interaktionsmittel sind in Tabelle VII zusammengefasst (siehe auch KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik; VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen; DOSIERUNG UND VERWALTUNG).
Tabelle VII: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse
Interagierende Agenten | Empfehlungen vorschreiben |
Starke CYP3A4-Inhibitoren, z.: Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Proteasehemmer Boceprevir Telaprevir Nefazodon | Gegenanzeigen mit Lovastatin |
Gemfibrozil Cyclosporin | Vermeiden Sie Lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil | 20 mg Lovastatin täglich nicht überschreiten |
Amiodaron | 40 mg Lovastatin täglich nicht überschreiten |
Grapefruitsaft | Vermeiden Sie Grapefruitsaft |
Leberfunktionsstörung
Bei 1,9% der erwachsenen Patienten, die in frühen klinischen Studien mindestens ein Jahr lang Lovastatin erhielten, trat ein anhaltender Anstieg (auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) der Serumtransaminasen auf (siehe ADVERSE REACTIONS). Wenn das Medikament bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die Transaminase-Spiegel normalerweise langsam auf die Vorbehandlungsspiegel. Die Erhöhungen traten normalerweise 3 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf und waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen oder Symptomen verbunden. Es gab keine Hinweise auf Überempfindlichkeit. In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) betrug die Inzidenz anhaltender Erhöhungen der Serumtransaminasen über 48 Wochen 0,1% für Placebo, 0,1% bei 20 mg / Tag, 0,9% bei 40 mg / Tag und 1,5% bei 80 mg / Tag bei Patienten unter Lovastatin. In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Jun Ning wurde jedoch selten über symptomatische Lebererkrankungen bei allen Dosierungen berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN).
In AFCAPS / TexCAPS war die Anzahl der Teilnehmer mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) (> 3-fache Obergrenze des Normalwerts) über einen Median von 5,1 Jahren Follow-up nicht signifikant unterschiedlich zwischen der Jun Ning- und der Placebo-Gruppe (18 [0,6%]. 11 [0,3%]). Die Anfangsdosis von Jun Ning betrug 20 mg / Tag; 50% der von Jun Ning behandelten Teilnehmer wurden in Woche 18 auf 40 mg / Tag titriert. Von den 18 Teilnehmern am Jun Ning mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von ALT oder AST traten bei Teilnehmern, die 20 mg / Tag einnahmen, 11 (0,7%) Erhöhungen auf, während bei Teilnehmern, die auf 40 mg / Tag titriert waren, 7 (0,4%) Erhöhungen auftraten. Erhöhte Transaminasen führten zum Absetzen von 6 (0,2%) Teilnehmern aus der Therapie in der Jun Ning-Gruppe (n = 3.304) und 4 (0,1%) in der Placebo-Gruppe (n = 3.301).
Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn der Therapie mit Jun Ning zu erhalten und wie klinisch angezeigt zu wiederholen.
Es gab seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Lovastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Jun Ning eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie sofort. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie Jun Ning nicht neu.
Das Medikament sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und / oder in der Vergangenheit Lebererkrankungen hatten. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von Lovastatin.
Wie bei anderen lipidsenkenden Mitteln wurde nach Therapie mit Jun Ning über mäßige (weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) Erhöhungen der Serumtransaminasen berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Jun Ning auf, waren oft vorübergehend, gingen nicht mit Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Lovastatin kann die Kreatinphosphokinase- und Transaminase-Spiegel erhöhen (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN). Dies sollte bei der Differentialdiagnose von Brustschmerzen bei einem Patienten unter Therapie mit Lovastatin berücksichtigt werden.
Homozygous Familial Hypercholesterinämie
Jun Ning ist bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie weniger wirksam, möglicherweise weil diese Patienten keine funktionellen LDL-Rezeptoren haben. Jun Ning scheint mit größerer Wahrscheinlichkeit Serumtransaminasen zu erhöhen (siehe NEBENWIRKUNGEN) bei diesen homozygoten Patienten.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 21-monatigen krebserzeugenden Studie an Mäusen war ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen sowohl bei Männern als auch bei Frauen bei 500 mg / kg / Tag zu verzeichnen. Diese Dosis führte zu einer 3- bis 4-fachen Gesamtexposition des Plasma-Arzneimittels bei Menschen mit der höchsten empfohlenen Lovastatin-Dosis (die Arzneimittelexposition wurde als hemmende Gesamtaktivität der HMG-CoA-Reduktase im extrahierten Plasma gemessen). Tumorerhöhungen wurden bei 20 und 100 mg / kg / Tag nicht beobachtet, Dosen, die eine Arzneimittelexposition von 0,3- bis 2-mal so viel wie die des Menschen bei einer Dosis von 80 mg / Tag hervorriefen. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenadenome wurde bei weiblichen Mäusen bei etwa dem Vierfachen der Exposition gegenüber menschlichen Arzneimitteln beobachtet. (Obwohl Mäuse auf mg / kg Körpergewicht das 300-fache der menschlichen Dosis [HD] erhielten, waren die Plasmaspiegel der gesamten Hemmaktivität bei Mäusen nur viermal höher als bei Menschen, denen 80 mg Jun Ning verabreicht wurden.)
Die Inzidenz von Papillomen in der nicht-drüsenförmigen Schleimhaut des Magens von Mäusen nahm zu, beginnend mit einer Exposition von dem 1- bis 2-fachen der von Menschen. Die Drüsenschleimhaut war nicht betroffen. Der menschliche Magen enthält nur Drüsenschleimhaut.
In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten gab es bei Männern eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung für hepatozelluläre Kanzerogenität bei Arzneimittelexpositionen zwischen dem 2-7-fachen der Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag (Dosen bei Ratten betrugen 5, 30 und 180 mg / kg / Tag).
Eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen bei Ratten scheint eine Reaktion zu sein, die bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beobachtet wurde.
Ein chemisch ähnliches Medikament in dieser Klasse wurde Mäusen 72 Wochen lang mit 25 verabreicht, 100, und 400 mg / kg Körpergewicht, was zu mittleren Serummedikamentenwerten von ungefähr 3 führte, 15, und 33-mal höher als die mittlere Humanserum-Arzneimittelkonzentration (als totale Hemmaktivität) nach einer oralen Dosis von 40 mg. Leberkarzinome waren bei hochdosierten Frauen sowie bei mittel- und hochdosierter Dosis signifikant erhöht
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