Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 30.03.2022
Achtung! Die Informationen auf der Seite sind nur für medizinisches Fachpersonal! Die Informationen werden in öffentlichen Quellen gesammelt und können aussagekräftige Fehler enthalten! Seien Sie vorsichtig und überprüfen Sie alle Informationen auf dieser Seite!
Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Cholilyse
Lovastatin
Die Therapie mit Cholilyse sollte Bestandteil einer Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen mit Dyslipidämie sein, bei denen ein Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen besteht. Die Cholilyse sollte zusätzlich zu einer auf gesättigte Fettsäuren und Cholesterin beschränkten Diät als Teil einer Behandlungsstrategie angewendet werden, um Total-C und LDL-C auf Zielwerte zu senken, wenn das Ansprechen auf Diät und andere nichtpharmakologische Maßnahmen allein unzureichend war, um das Risiko zu reduzieren.
Primäre Prävention der koronaren Herzkrankheit
Bei Personen ohne symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, durchschnittliche bis mäßig erhöhte Gesamt-C und LDL-C und unterdurchschnittliche HDL-C, Cholilyse ist angezeigt, um das Risiko von:
- Myokardinfarkt
- Unsicheren angina pectoris
- Koronare Revaskularisationsverfahren (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien.)
Koronare Herzkrankheit
Cholilyse ist angezeigt, um das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit im Rahmen einer Behandlungsstrategie zu verlangsamen, um Gesamt-C und LDL-C auf Zielwerte zu senken.
Hypercholesterinämie
Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte Bestandteil einer Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen sein, bei denen ein signifikant erhöhtes Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie besteht. Die Cholilyse ist als Ergänzung zur Diät zur Verringerung erhöhter Gesamt-C-und LDL-C-Spiegel bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typen IIa und IIb) indiziert2), wenn die Reaktion auf eine Diät, die auf gesättigte Fettsäuren und Cholesterin beschränkt ist, und auf andere nichtpharmakologische Maßnahmen allein unzureichend war.
Jugendliche Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie
Cholilyse ist als Ergänzung zur Diät angezeigt, um den Gesamt-C -, LDL-C-und Apolipoprotein-B-Spiegel bei jugendlichen Jungen und Mädchen zu senken, die mindestens ein Jahr nach der Menarche, 10-17 Jahre alt, mit HeFH sind, wenn nach einer adäquaten Studie der Diät-Therapie die folgenden Ergebnisse vorliegen:
1. LDL-C-bleibt > 189 mg/dL oder
Kunst | Lipoproteine erhöht | Lipid-Erhebungen | |
wichtigsten | kleinere | ||
Ich | chylomikronen | TG | ↑→C |
I Ia | LDL | C | — |
I Ib | LDL, VLDL | C | TG |
III (selten) | IDL | C/TG | — |
IV | VLDL | TG | ↑→C |
V (selten) | Chylomikronen, VLDL | TG | ↑→C |
IDL = Lipoprotein mit mittlerer Dichte. |
2. LDL-C-bleibt > 160 mg/dL und:
- es gibt eine positive Familiengeschichte von gegenwärtigen Herz-Kreislauferkrankungen oder
- zwei oder mehr andere CVD-Risikofaktoren sind bei jugendlichen Patienten vorhanden
Allgemeine Empfehlungen
Vor Beginn der Therapie mit Lovastatin sollten sekundäre Ursachen für Hypercholesterinämie (z. B. schlecht kontrollierter Diabetes mellitus, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämien, obstruktive Lebererkrankung, andere medikamentöse Therapie, Alkoholismus) ausgeschlossen und ein Lipidprofil zur Messung von Gesamt-C, HDL-C und TG durchgeführt werden. Bei Patienten mit TG unter 400 mg / dl (<4,5 mmol/l) kann LDL-C anhand der folgenden Gleichung geschätzt werden:
LDL-C = Gesamt-C - [0,2] - (TG) HDL-C]
Für TG-Spiegel > 400 mg/dl ( > 4,5 mmol / l) ist diese Gleichung weniger genau und LDL-C-Konzentrationen sollten durch Ultrazentrifugation bestimmt werden. Bei hypertriglyceridämischen Patienten kann LDL-C trotz erhöhter Gesamt-C niedrig oder normal sein.
Die Behandlungsrichtlinien des National Cholesterin Education Program (NCEP) sind nachstehend zusammengefasst:
NCEP-Behandlungsrichtlinien: LDL-C-Ziele und Cutpoints für therapeutische Änderungen des Lebensstils und medikamentöse Therapie in verschiedenen Risikokategorien
Risikokategorie | LDL-Ziel (mg/dL) | LDL-Spiegel, auf dem therapeutische Änderungen des Lebensstils eingeleitet werden können (mg/dl) | LDL-Niveau, bei dem eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen werden soll (mg/dl) |
KHK* oder KHK-Risikoäquivalente (10-Jahres-Risiko > 20%) | < 100 | ≥ 100 | ≥ 130 (100-129: Droge optional†† |
2 Risikofaktoren (10 Jahre Risiko ≤ 20%) | < 130 | ≥ 130 | 10-Jahre-Risiko 10-20%: ≥ 130 10-Jahre-Risiko < 10%: ≥ 160 |
0-1 Risikofaktor††† | < 160 | ≥ 160 | >190 (160-189: LDL-senkendes Medikament optional) |
† KHK, koronare Herzkrankheit †† Einige Behörden empfehlen sterben Verwendung von LDL-senkenden Arzneimitteln in dieser Kategorie, wenn ein LDL-C-Spiegel von < 100 mg/dl durch therapeutische Änderungen des Lebensstils nicht erreicht werden kann. Andere bevorzugen sterben Verwendung von Arzneimitteln, die hauptsächlich Triglyceride und HDL-C modifizieren, z. Nikotinsäure oder Fibrat. Das klinische Urteil kann auch eine Verschiebung der medikamentösen Therapie in dieser Unterkategorie erfordern. ††† Fast alle Menschen mit 0-1 Risikofaktor haben ein 10-Jahres-Risiko < 10%, daher ist eine 10-Jahres - Risikobewertung bei Menschen mit 0-1 Risikofaktor nicht erforderlich. |
Wenn das LDL-C-Ziel erreicht ist und die TG noch ≥ 200 mg/dl beträgt, wird Nicht-HDL-C (Gesamt-C minus HDLC) zu einem sekundären Therapieziel. Nicht-HDL-C-Ziele werden 30 mg/dl höher als LDL-C-Ziele für jede Risikokategorie festgelegt.
Zum Zeitpunkt des Krankenhausaufenthalts für ein akutes Koronarereignis kann die Einleitung einer medikamentösen Therapie bei der Entlassung in Betracht gezogen werden, wenn das LDL-C ≥ 130 mg/dl beträgt (siehe NCEP-Richtlinien von oben).
Da das Ziel der Behandlung darin besteht, LDL-C zu senken, empfiehlt das NCEP, LDL-C-Spiegel zu verwenden, um das Ansprechen auf die Behandlung zu initiieren und zu bewerten. Nur wenn LDL-C-Spiegel nicht verfügbar sind, sollte das Total-C zur Überwachung der Therapie verwendet werden.
Obwohl die Cholilyse nützlich sein kann, um erhöhte LDL-C-Spiegel bei Patienten mit kombinierter Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie zu senken, bei denen Hypercholesterinämie die Hauptanomalie ist (Hyperlipoproteinämie Typ IIb), wurde sie nicht untersucht unter Bedingungen, bei denen die Hauptanomalie eine Erhöhung von Chylomikronen, VLDL oder IDL ist (dh Hyperlipoproteinämie Typ I, III, IV oder V).2 Die NCEP-Klassifikation des Cholesterinspiegels bei pädiatrischen Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von Hypercholesterinämie oder vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung ist nachstehend zusammengefasst:
Zimmerkategorie | Gesamt-C (mg/dL) | LDL-C (mg/dL) |
Akzeptabel | < 170 | < 110 |
Borderline | 170-199 | 110-129 |
Hoch | ≥ 200 | ≥ 130 |
Kinder, die im Jugendalter mit Lovastatin behandelt wurden, sollten im Erwachsenenalter neu bewertet und entsprechende Änderungen an ihrem cholesterinsenkenden Regime vorgenommen werden, um die Ziele von Erwachsenen für LDL-C zu erreichen.
Der Patient sollte vor der Cholilyse auf eine Standard-cholesterinsenkende Diät gesetzt werden und sollte diese Diät während der Behandlung mit Cholilyse fortsetzen (siehe NCEP-Behandlungsrichtlinien für Details zur Diättherapie). Cholilyse sollte zu den Mahlzeiten gegeben werden.
Erwachsene Patienten
Die übliche empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg einmal täglich zusammen mit dem Abendessen. Der empfohlene Dosierungsbereich von Lovastatin beträgt 10-80 mg/Tag in Einzel-oder zwei Teildosen, die empfohlene Höchstdosis beträgt 80 mg / Tag. Die Dosen sollten entsprechend dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP-Richtlinien und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). Patienten, die eine Verringerung der LDLC um 20% oder mehr benötigen, um ihr Ziel zu erreichen (siehe INDIKATIONEN UND VERWENDUNG) sollte mit 20 mg / Tag Cholilyse begonnen werden. Eine Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die kleinere Reduktionen erfordern. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden. Die Dosierung von 10 mg dient nur zu Informationszwecken. Obwohl Lovastatin Tabletten 10 mg auf dem Markt erhältlich sind, wird Cholilyse nicht mehr in der Stärke von 10 mg vermarktet.
Der Cholesterinspiegel sollte regelmäßig überwacht werden, und es sollte überlegt werden, die Dosierung der Cholilyse zu reduzieren, wenn der Cholesterinspiegel signifikant unter den angestrebten Bereich fällt.
Dosierung bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil einnehmen
Bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil gleichzeitig mit Lovastatin einnehmen, sollte die Therapie mit 10 mg Lovastatin beginnen und 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik, UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse, VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN, Andere Wechselwirkungen mit Medikamenten).
Dosierung bei Patienten, die Amiodaron einnehmen
Bei Patienten, die Amiodaron gleichzeitig mit Cholilyse einnehmen, sollte die Dosis 40 mg/Tag nicht überschreiten (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse und VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN, Andere Wechselwirkungen mit Medikamenten).
Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie
Der empfohlene Dosierungsbereich von Lovastatin beträgt 10-40 mg/Tag, die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg / Tag. Die Dosen sollten entsprechend dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP Pädiatrische Richtlinien Panel4, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, und INDIKATIONEN UND VERWENDUNG). Patienten, die eine LDL-C-Reduktion von 20% oder mehr benötigen, um ihr Ziel zu erreichen, sollten mit 20 mg/Tag Cholilyse begonnen werden. Eine Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die kleinere Reduktionen erfordern. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden.
Begleitende lipidsenkende Therapie
Cholilyse ist allein oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Gallensäure-Sequestriermitteln wirksam (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse und VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN).
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml / min) sollten Dosiserhöhungen über 20 mg/Tag sorgfältig abgewogen und gegebenenfalls vorsichtig durchgeführt werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil dieses Medikaments.
Aktive Lebererkrankung oder unerklärliche anhaltende Erhöhungen der Serumtransaminasen (siehe UNWETTERWARNUNGEN).
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Proteaseinhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe VORKEHRUNG, Schwangerschaft und stillende Mütter). Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das Absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf das Ergebnis der Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus sind Cholesterin und andere Produkte des Cholesterin-Biosyntheseweges wesentliche Bestandteile für die Entwicklung des Fötus, einschließlich der Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Aufgrund der Fähigkeit von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase wie Cholilyse, die Synthese von Cholesterin und möglicherweise anderen Produkten des Cholesterin-Biosyntheseweges zu verringern, ist die Cholilyse während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert. Cholilyse sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden. Wenn der Patient während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Cholilyse sofort abgebrochen und der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden (siehe VORKEHRUNG, Schwangerschaft).
UNWETTERWARNUNGEN
Myopathie/Rhabdomyolyse
Lovastatin verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche mit Kreatinkinase (CK) über dem Zehnfachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) manifestiert. Die Myopathie hat manchmal die Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer Myoglobinurie, und seltene Todesfälle sind aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im Plasma erhöht.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie (EXCEL), in der die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Medikamente ausgeschlossen wurden, gab es einen Fall von Myopathie bei 4933 Patienten, die 48 Wochen lang randomisiert zu Lovastatin 20 - 40 mg täglich und 4 bei 1649 Patienten randomisiert zu 80 mg täglich.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit Statin assoziiert ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben, Muskelbiopsie, die nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung zeigt, Verbesserung mit Immunsuppressiva.
Alle Patienten, die eine Therapie mit Cholilyse beginnen oder deren Cholilysedosis erhöht wird, sollten auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, - empfindlichkeit oder-schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn Muskelzeichen und-symptome nach Absetzen der Cholilyse anhalten. Sterben Cholilysetherapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. In den meisten Fällen wurden Muskelsymptome und CK-Erhöhungen behoben, wenn die Behandlung umgehend abgebrochen wurde. Periodische CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Therapie mit Cholilyse beginnen oder deren Dosis erhöht wird, es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindert.
Viele der Patienten, die bei der Therapie mit Lovastatin eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz in der Regel als Folge eines langjährigen Diabetes mellitus. Solche Patienten müssen genauer überwacht werden. Die Cholilysetherapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Cholilysetherapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, e.g., sepsis, Hypotonie, schwere Operationen, Traumata, schwere Stoffwechsel -, endokrine oder Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Epilepsie
Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Anwendung von Lovastatin wie folgt erhöht:
Starke Inhibitoren von CYP3A4: Lovastatin ist wie mehrere andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Plasmaspiegel von Lovastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir oder das Antidepressivum Nefazodon. Die Kombination dieser Medikamente mit Lovastatin ist kontraindiziert. Wenn eine Kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Hemmern unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Lovastatin im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN, VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN).
Gemfibrozil: Die kombinierte Anwendung von lovastatin mit gemfibrozil sollte vermieden werden.
Andere lipidsenkende Arzneimittel (andere Fibrate oder ≥ 1 g / Tag Niacin): Vorsicht ist geboten, wenn andere Fibrate oder lipidsenkende Dosen ( ≥ 1 g/Tag) von Niacin mit Lovastatin verschrieben werden, da diese Mittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie verursachen können. Der Nutzen weiterer Veränderungen der Lipidspiegel durch die kombinierte Anwendung von Lovastatin mit anderen Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Cyclosporin: Die Verwendung von lovastatin mit Cyclosporin sollte vermieden werden.
Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil mit höheren Lovastatin-Dosen: Die Dosis von Lovastatin sollte 20 mg täglich bei Patienten, die gleichzeitig mit Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil behandelt werden, nicht überschreiten. Die Vorteile der Anwendung von Lovastatin bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil erhalten, sollten sorgfältig gegen die Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Amiodaron: Die Dosis von Lovastatin sollte 40 mg täglich bei Patienten, die gleichzeitig Medikamente mit Amiodaron erhalten, nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von Lovastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit Amiodaron sollte vermieden werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Risiko einer Myopathie. Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Amiodaron gleichzeitig mit höheren Dosen eines eng verwandten Mitglieds der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorklasse angewendet wird.
Colchicin: Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden unter gleichzeitiger Anwendung von Lovastatin mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Lovastatin mit Colchicin ist Vorsicht geboten (siehe VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN).
Ranolazin: Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Verabreichung von Ranolazin erhöht werden. Eine Dosisanpassung von Lovastatin kann während der Koadministration mit Ranolazin in Betracht gezogen werden.
Verschreibungsempfehlungen für Wechselwirkstoffe sind in Tabelle VII zusammengefasst (siehe auch KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik, VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN, DOSIERUNG UND VERWERTUNG).
Tabelle VII: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse
Interaktive Agenten | Beschreibung von Empfehlungen |
Starke CYP3A4-Inhibitoren, z.B.: Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-protease-Inhibitoren Boceprevir Telaprevir Nefazodon | Kontraindiziert mit lovastatin |
Gemfibrozil Cyclosporin | Vermeiden Sie mit lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedaron Verapamil | Überschreiten Sie nicht 20 mg Lovastatin täglich |
Amiodaron | Überschreiten Sie nicht die 40 mg Lovastatin täglich |
Grapefruitsaft | Vermeiden Sie Grapefruitsaft |
Leberfunktionsstörung
Anhaltende Erhöhungen (auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) der Serumtransaminasen traten bei 1, 9% der erwachsenen Patienten auf, die Lovastatin in frühen klinischen Studien mindestens ein Jahr lang erhielten (siehe NEBENWIRKUNGEN). Wenn das Medikament bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die Transaminasespiegel normalerweise langsam auf Vorbehandlungswerte. Die Erhöhungen traten normalerweise 3 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf und waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Anzeichen oder Symptomen verbunden. Es gab keine Hinweise auf Überempfindlichkeit. In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) betrug die Inzidenz persistierender Erhöhungen der Serumtransaminasen über 48 Wochen 0,1% für Placebo, 0,1% bei 20 mg / Tag, 0,9% bei 40 mg/Tag und 1,5% bei 80 mg / Tag bei Patienten unter Lovastatin. In der Post-Marketing-Erfahrung mit Cholilyse wurde jedoch selten über eine symptomatische Lebererkrankung bei allen Dosierungen berichtet (siehe NEBENWIRKUNG).
In AFCAPS / TexCAPS die Anzahl der Teilnehmer mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) (> 3-fache Obergrenze des Normalwerts) über einen Median von 5.1-jähriges Follow-up unterschied sich nicht signifikant zwischen der Cholilyse-und der Placebo-Gruppe (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). Die Anfangsdosis der Cholilyse betrug 20 mg/ Tag, 50% der mit Cholilyse behandelten Teilnehmer wurden in Woche 18 auf 40 mg/Tag titriert. Von den 18 Teilnehmern an der Cholilyse mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von ALT oder AST, 11 (0.7%) Erhöhungen traten bei Teilnehmern auf, die 20 mg/Tag einnahmen, während 7 (0.4%) Erhöhungen traten bei Teilnehmern auf, die auf 40 mg/Tag titriert waren. Erhöhte Transaminasen führten zum Absetzen von 6 (0.2%) Teilnehmer der Therapie in der Cholilysegruppe (n=3,304) und 4 (0.1%) in der placebo-Gruppe (n=3,301)
Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn der Therapie mit Cholilyse durchzuführen und klinisch indiziert zu wiederholen.
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Lovastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Cholilyse eine schwere Leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie sofort die Therapie. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie die Cholilyse nicht neu.
Das Medikament sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte haben. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Lovastatin.
Wie bei anderen Lipidsenkern wurden nach einer Therapie mit Cholilyse moderate (weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) Erhöhungen der Serumtransaminasen berichtet (siehe NEBENWIRKUNG). Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Cholilyse auf, waren oft vorübergehend, gingen mit keinen Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.
VORKEHRUNG
Allgemein
Lovastatin kann den Kreatinphosphokinase-und Transaminasespiegel erhöhen (siehe UNWETTERWARNUNGEN und NEBENWIRKUNG). Dies sollte bei der Differentialdiagnose von Brustschmerzen bei einem Patienten unter Therapie mit Lovastatin berücksichtigt werden.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Cholilyse ist weniger wirksam bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie, möglicherweise, weil diese Patienten keine funktionellen LDL-Rezeptoren haben. Cholilyse scheint eher Serum-Transaminasen zu erhöhen (siehe NEBENWIRKUNG) bei diesen homozygoten Patienten.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 21-monatigen karzinogenen Studie an Mäusen gab es einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen bei Männern und Frauen bei 500 mg / kg / Tag. Diese Dosis führte zu einer 3-bis 4-fachen Gesamt-Plasma-Arzneimittelexposition des Menschen, der die höchste empfohlene Dosis Lovastatin erhielt (die Arzneimittelexposition wurde als Gesamt-HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im extrahierten Plasma gemessen). Tumoranstiege wurden bei 20 und 100 mg/kg/Tag nicht beobachtet, Dosen, die Arzneimittelexpositionen von 0 erzeugten.3 bis 2 mal so hoch wie beim Menschen bei der 80 mg / Tag Dosis. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenadenome wurde bei weiblichen Mäusen bei etwa 4-facher Exposition gegenüber Humanarzneimitteln beobachtet. (Obwohl Mäuse 300-mal die menschliche Dosis [HD] auf mg / kg Körpergewicht erhielten, waren die Plasmaspiegel der gesamten inhibitorischen Aktivität bei Mäusen nur viermal höher als bei Menschen, denen 80 mg Cholilyse verabreicht wurden.)
Es gab eine Zunahme der Inzidenz von Papillomen in der Nicht-Drüsenschleimhaut des Magens von Mäusen, beginnend bei 1 bis 2-facher Exposition des Menschen. Die Drüsenschleimhaut war nicht betroffen. Der menschliche Magen enthält nur Drüsenschleimhaut.
In einer 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten bestand eine positive Dosisreaktionsbeziehung für die hepatozelluläre Karzinogenität bei Männern bei Arzneimittelexpositionen zwischen dem 2-bis 7-fachen der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag (Dosen bei Ratten waren 5, 30 und 180 mg/kg/Tag).
Eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen bei Ratten scheint eine Reaktion zu sein, die bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beobachtet wurde.
Ein chemisch ähnliches Medikament in dieser Klasse wurde Mäusen 72 Wochen lang bei 25, 100 und 400 mg / kg Körpergewicht verabreicht, was zu mittleren Serum-Arzneimittelspiegeln führte, die ungefähr 3 -, 15-und 33-mal höher waren als die mittlere Konzentration des Humanserum-Arzneimittels (als gesamthemmende Aktivität) nach einer oralen Dosis von 40 mg. Leberkarzinome waren bei Frauen mit hoher Dosis und Männern mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht, mit einer maximalen Inzidenz von 90 Prozent bei Männern. Die Inzidenz von Adenomen der Leber war bei Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht. Die medikamentöse Behandlung erhöhte auch signifikant die Inzidenz von Lungenadenomen bei Männern und Frauen mit mittlerer und hoher Dosis. Adenome der Baldriandrüse (eine Drüse des Auges von Nagetieren) waren bei hochdosierten Mäusen signifikant höher als bei Kontrollen
Es wurden keine Hinweise auf Mutagenität in einem mikrobiellen Mutagentest unter Verwendung von Mutantenstämmen von Salmonella typhimurium mit oder ohne metabolische Aktivierung der Leber von Ratten oder Mäusen. Neben, keine Anzeichen von Schäden an genetischem material wurde erwähnt in einer in-vitro - - alkalischer Elutionstest unter Verwendung von Hepatozyten von Ratten oder Mäusen, einer V-79-Mutationsstudie an Säugetierzellen, an in-vitro - - Chromosomenaberrationsstudie in CHO-Zellen oder einer in vivo Chromosomenaberrationstest im Mäuseknochenmark.
Drogenbedingte Hodenatrophie, verminderte Spermatogenese, spermatozytäre Degeneration und Riesenzellbildung wurden bei Hunden ab 20 mg/kg/Tag beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden mit einem anderen Medikament in dieser Klasse gesehen. In Studien mit Lovastatin an Ratten wurden keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf die Fertilität gefunden. In Studien mit einem ähnlichen Arzneimittel in dieser Klasse zeigte sich jedoch eine verminderte Fertilität bei männlichen Ratten, die 34 Wochen lang mit 25 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden, obwohl dieser Effekt in einer nachfolgenden Fertilitätsstudie nicht beobachtet wurde, wenn dieselbe Dosis 11 Wochen lang verabreicht wurde (der gesamte Zyklus der Spermatogenese, einschließlich der Nebenhodenreifung). Bei Ratten, die mit demselben Reduktase-Inhibitor bei 180 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde eine Samenkaninchendegeneration (Nekrose und Verlust des spermatogenen Epithels) beobachtet. In den Hoden von Ratten beider Studien wurden keine mikroskopischen Veränderungen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie X
Sehen KONTRAINDIKATIONEN.
Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen.
Es wurde gezeigt, dass Lovastatin bei Nachkommen schwangerer Mäuse und Ratten, die während der Schwangerschaft mit 80 mg/kg/Tag dosiert wurden, Skelettfehlbildungen hervorruft (betroffene Mäuseföten/Gesamt: 8/307 im Vergleich zu 4/289 in der Kontrollgruppe, betroffene Rattenföten/Gesamt: 6/324 im Vergleich zu 2/308 in der Kontrollgruppe). Weibliche Ratten, die vor der Paarung durch Schwangerschaft mit 80 mg/kg/Tag dosiert wurden, hatten auch Feten mit Skelettfehlbildungen (betroffene Feten/Gesamt: 1/152 im Vergleich zu 0/171 in der Kontrollgruppe). Die 80 mg / kg / Tag Dosis bei Mäusen ist 7-fache der menschlichen Dosis basierend auf Körperoberfläche und bei Ratten führt zu 5-facher Exposition beim Menschen
basierend auf AUC. Bei schwangeren Ratten, die Dosen von 2, 20 oder 200 mg/kg/Tag erhielten und während der Stillzeit behandelt wurden, wurden folgende Wirkungen beobachtet: Neugeborenensterblichkeit (4.1%, 3.5% bzw. 46% im Vergleich zu 0.6% in der Kontrollgruppe), verringertes Pup-Körpergewicht während der gesamten Laktation (bis zu 5%, 8% bzw. 38% unterhalb der Kontrolle), überzählige Rippen bei toten Welpen (betroffene Feten/Gesamt: 0/7, 1/17 bzw. 11/79 im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe), Verzögerungen bei der Ossifikation bei toten Welpen (betroffene Feten/Gesamt: 0/7, 0/17 bzw. 1/79 im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe) und Verzögerungen bei der Pup-Entwicklung (Verzögerungen beim Auftreten eines auditorischen reaktion bei 200 mg/kg/Tag und Freifallreflexe bei 20 und 200 mg/kg/Tag)
Die direkte Dosierung von neugeborenen Ratten durch subkutane Injektion mit 10 mg/kg / Tag der offenen Hydroxyacid-Form von Lovastatin führte bei weiblichen Ratten zu einem verzögerten passiven Vermeidungslernen (Mittelwert von 8.3 versuche nach Kriterium, verglichen mit 7.3 und 6.4 bei unbehandelten und fahrzeugbehandelten Kontrollen keine Auswirkungen auf die Retention 1 Woche später) bei Exposition 4 mal die systemische Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag basierend auf AUC. Bei männlichen Ratten wurde keine Wirkung beobachtet. Es wurden keine Anzeichen von Missbildungen beobachtet, wenn schwangeren Kaninchen 5 mg/kg/Tag (Dosen entsprechend einer menschlichen Dosis von 80 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) oder eine mütterlich toxische Dosis von 15 mg/kg/Tag (3-fache der menschlichen Dosis von 80 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurden)
Seltene klinische Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurden erhalten. Jedoch, in einer Analyse3 von mehr als 200 prospektiv folgenden Schwangerschaften, die im ersten Trimester einer Cholilyse oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ausgesetzt waren,war die Inzidenz angeborener Anomalien vergleichbar mit der in der Allgemeinbevölkerung. Diese Anzahl von Schwangerschaften reichte aus, um einen dreifachen oder größeren Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen.
Die mütterliche Behandlung mit Cholilyse kann die fetalen Mevalonatspiegel senken, die eine Vorstufe der Cholesterinbiosynthese darstellen. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und normalerweise sollte das Absetzen von lipidlösenden Medikamenten während der Schwangerschaft wenig Einfluss auf das Langzeitrisiko haben, das mit primärer Hypercholesterinämie verbunden ist. Aus diesen Gründen sollte die Cholilyse nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden oder schwanger werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Cholilyse sollte Frauen mit gebärfähigem Potenzial nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden, sobald eine Schwangerschaft erkannt wird.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Lovastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in dieser Klasse in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten Frauen, die Cholilyse einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HeFH wurden in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 48 Wochen bei jugendlichen Jungen und in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 24 Wochen bei Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche waren, bewertet. Patienten, die mit Lovastatin behandelt wurden, hatten ein im Allgemeinen ähnliches unerwünschtes Erfahrungsprofil wie Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Dosen von mehr als 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In diesen begrenzten kontrollierten Studien gab es keinen nachweisbaren Effekt auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei jugendlichen Jungen oder auf die Menstruationszykluslänge bei Mädchen. Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien in Jugendliche Patienten, NEBENWIRKUNG, Jugendliche Patienten, und DOSIERUNG UND VERWERTUNG, Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie. Jugendliche Frauen sollten während der Lovastatin-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN und VORKEHRUNG, Schwangerschaft). Lovastatin wurde nicht bei präpubertären Patienten oder Patienten unter 10 Jahren untersucht.
Geriatrische Verwendung
Eine pharmakokinetische Studie mit Lovastatin zeigte, dass der mittlere Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-inhibitorischen Aktivität bei älteren Patienten zwischen 70-78 Jahren im Vergleich zu Patienten zwischen 18 und 30 Jahren um etwa 45% höher war Klinische Studienerfahrung bei älteren Menschen weisen jedoch darauf hin, dass eine Dosisanpassung auf der Grundlage dieses altersbedingten pharmakokinetischen Unterschieds nicht erforderlich ist.. In den beiden großen klinischen Studien, die mit Lovastatin (EXCEL und AFCAPS/TexCAPS) durchgeführt wurden, waren 21% (3094/14850) der Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die lipidsenkende Wirksamkeit mit Lovastatin war bei älteren Patienten mindestens genauso groß wie bei jüngeren Patienten, und es gab keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede über den Dosisbereich von 20 bis 80 mg/Tag (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Cholilyse wird im Allgemeinen gut vertragen, Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend.
Klinische Studien der Phase III
In kontrollierten klinischen Phase-III-Studien mit 613 mit Cholilyse behandelten Patienten war das unerwünschte Erfahrungsprofil ähnlich dem unten Gezeigten für die 8.245-Patienten-EXCEL-Studie (siehe Erweiterte klinische Bewertung der Studie Lovastatin [EXCEL] ).
Es wurde ein anhaltender Anstieg der Serumtransaminasen festgestellt (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Leberfunktionsstörung). Etwa 11% der Patienten hatten bei einem oder mehreren Gelegenheiten einen Anstieg des CK-Spiegels um mindestens das Doppelte des Normalwerts. Die entsprechenden Werte für das Kontrollmittel Cholestyramin lagen bei 9 Prozent. Dies war auf die nichtkardiale Fraktion von CK zurückzuführen. Manchmal wurde ein starker Anstieg der CK berichtet (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) - Studie
Die Cholilyse wurde in der randomisierten, doppelblinden, parallelen 48-wöchigen EXCEL-Studie bei 8,245 Patienten mit Hypercholesterinämie (total-C 240-300 mg/dl [6.2-7.8 mmol/L]) mit Placebo verglichen. Klinische unerwünschte Erfahrungen, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv medikamentös in ≥ 1% einer Behandlungsgruppe berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Für keinen Fall war die Inzidenz auf Drogen und Placebo statistisch anders.
Placebo (N = 1663) % | Cholilyse 20 mg q. p. m. (N = 1642) % | Cholilyse 40 mg q. p. m. (N = 1645) % | Cholilyse 20 mg b. i. d. (N = 1646) % | Cholilyse 40 mg b. i. d. (N = 1649) % | |
Körper als Ganzes | |||||
Asthenie | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Magen | |||||
Bauchschmerzen | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Verstopfung | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Durchfall | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsie | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Blähungen | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Übelkeit | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Skelett | |||||
Muskelkrampf | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgie | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Nervensystem / Psychiatrie | |||||
Schwindel | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Kopfschmerz | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Haut | |||||
Ausschlag | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Besondere Sinne | |||||
Verschwommenes | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Andere klinische Nebenwirkungen, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv medikamentös bedingt bei 0,5 bis 1,0 Prozent der Patienten in einer medikamentös behandelten Gruppe berichtet wurden, sind unten aufgeführt. In all diesen Fällen war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch nicht anders. Körper als Ganzes: Brustschmerzen, Magen-Darm: saures Aufstoßen, trockener Mund, Erbrechen, Bewegungsapparat: Beinschmerzen, Schulterschmerzen, Arthralgie, Nervensystem/Psychiatrie: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Haut: Alopezie, Juckreiz, Besondere Sinne: Augenreizung.
In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien), 4,6% der Patienten, die bis zu 48 Wochen eingestellt wurden, aufgrund von klinischen oder Labor negativen Erfahrungen, die wurden bewertet durch den Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv Bezug auf die Therapie mit Cholilysis. Der Wert für die Placebo-Gruppe betrug 2,5%.
Air Force / Texas koronare Atherosklerose Prävention Studie (AFCAPS / TexCAPS)
In der AFCAPS/TexCAPS (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) an 6,605 Teilnehmern, die mit 20-40 mg/Tag Cholilyse (n=3,304) oder Placebo (n=3,301) behandelt wurden, war das Sicherheits-und Verträglichkeitsprofil der mit Cholilyse behandelten Gruppe vergleichbar mit dem der mit Placebo behandelten Gruppe während eines Medians von 5, 1 Jahren Nachbeobachtung. Die in AFCAPS/TexCAPS berichteten unerwünschten Erfahrungen ähnelten denen in EXCEL (siehe NEBENWIRKUNG, Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) - Studie).
Begleitende Therapie
In kontrollierten klinischen Studien, in denen Lovastatin gleichzeitig mit Cholestyramin verabreicht wurde, wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die für diese gleichzeitige Behandlung charakteristisch sind. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren auf die zuvor mit Lovastatin oder Cholestyramin berichteten beschränkt. Andere lipidsenkende Mittel wurden während kontrollierter klinischer Studien nicht gleichzeitig mit Lovastatin verabreicht. Vorläufige Daten legen nahe, dass die Zugabe von Gemfibrozil zur Therapie mit Lovastatin nicht mit einer stärkeren LDL-C-Reduktion einhergeht als die mit Lovastatin allein erreichte. In unkontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten, die eine Myopathie entwickelt hatten, eine gleichzeitige Therapie mit Cyclosporin, Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure). Die kombinierte Anwendung von lovastatin mit Cyclosporin oder gemfibrozil sollte vermieden werden. Vorsicht ist geboten, wenn andere Fibrate oder lipidsenkende Dosen ( ≥ 1 g/Tag) von Niacin mit Lovastatin verschrieben werden (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
Die folgenden Wirkungen wurden bei Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. Nicht alle unten aufgeführten Wirkungen wurden notwendigerweise mit der Lovastatin-Therapie in Verbindung gebracht.
Skelett: muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Arthralgien.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
Neurologisch: funktionsstörungen bestimmter Hirnnerven (einschließlich Geschmacksveränderungen, Beeinträchtigung der extraokularen Bewegung, Gesichtsparese), Zittern, Schwindel, Schwindel, Parästhesien, periphere Neuropathie, periphere Nervenparese, psychische Störungen, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen.
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) im Zusammenhang mit Statinkonsum. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht seriös und reversibel nach Absetzen des Statins mit variablen Zeiten bis zum Einsetzen der Symptome (1 Tag bis Jahre) und Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).
Überempfindlichkeitsreaktionen: Es wurde selten über ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist: Anaphylaxie, Angioödem, erythematöses Lupus-Syndrom, Polymyalgie rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR-Anstieg, Eosinophilie, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Schüttelfrost, Spülung, Unwohlsein, Dyspnoe, toxische Epidermis Nekrolyse, Erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.
Magen: pankreatitis, Hepatitis, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, cholestatischer Gelbsucht, fettiger Leberveränderung und selten Zirrhose, fulminanter Lebernekrose und Hepatom, Anorexie, Erbrechen, tödlichem und nicht tödlichem Leberversagen.
Haut: Alopezie, pruritus. Eine Vielzahl von Hautveränderungen (z. B. Knötchen, Verfärbungen, Trockenheit der Haut/Schleimhäute, Veränderungen der Haare/Nägel) wurden berichtet.
Reproduktiv: gynäkomastie, Verlust der Libido, erektile Dysfunktion.
Auge: progression von Katarakten (Linsentrübungen), Ophthalmoplegie.
Laboranomalien
erhöhte Transaminasen, alkalische Phosphatase, γ-Glutamyltranspeptidase und Bilirubin, Schilddrüsenfunktionsstörungen.
Jugendliche Patienten (Alter 10-17 Jahre)
In einer 48-wöchigen kontrollierten Studie an jugendlichen Jungen mit HeFH (n=132) und einer 24-wöchigen kontrollierten Studie an Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche mit HeFH (n=54) behandelt wurden, war das Sicherheits-und Verträglichkeitsprofil der mit Cholilyse behandelten Gruppen (10 bis 40 mg täglich) im Allgemeinen dem der mit Placebo behandelten Gruppen ähnlich (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien bei jugendlichen Patienten und VORSICHTSMAßNAHMEN, Pädiatrische Verwendung).
Nach oraler Verabreichung von Cholilyse an Mäuse betrug die beobachtete mittlere letale Dosis > 15 g/m2.
Fünf gesunde menschliche Freiwillige haben bis zu 200 mg Lovastatin als Einzeldosis ohne klinisch signifikante Nebenwirkungen erhalten. Es wurden einige Fälle von versehentlicher Überdosierung berichtet, es hatten keine Patienten spezifische Symptome und alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Die maximale Dosis betrug 5-6 g.
Bis weitere Erfahrungen vorliegen, kann keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Cholilyse empfohlen werden.
Die Dialysierbarkeit von Lovastatin und seinen Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt.
, UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse, VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN, Andere Wechselwirkungen mit Medikamenten).
Dosierung bei Patienten, die Amiodaron einnehmen
Bei Patienten, die Amiodaron gleichzeitig mit Cholilyse einnehmen, sollte die Dosis 40 mg/Tag nicht überschreiten (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse und VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN, Andere Wechselwirkungen mit Medikamenten).
Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie
Der empfohlene Dosierungsbereich von Lovastatin beträgt 10-40 mg/Tag, die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg / Tag. Die Dosen sollten entsprechend dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP Pädiatrische Richtlinien Panel4, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, und INDIKATIONEN UND VERWENDUNG). Patienten, die eine LDL-C-Reduktion von 20% oder mehr benötigen, um ihr Ziel zu erreichen, sollten mit 20 mg/Tag Cholilyse begonnen werden. Eine Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die kleinere Reduktionen erfordern. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden.
Begleitende lipidsenkende Therapie
Cholilyse ist allein oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Gallensäure-Sequestriermitteln wirksam (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse und VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN).
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml / min) sollten Dosiserhöhungen über 20 mg/Tag sorgfältig abgewogen und gegebenenfalls vorsichtig durchgeführt werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
WIE GELIEFERT
No. 8123-Tabletten Cholilyse 20 mg sind blaue, achteckige Tabletten, codiert MSD 731 auf der einen Seite und plain auf der anderen. Sie werden wie folgt geliefert:
UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0002-0731-61 Einheit der Verwendung Flaschen von 60.
8124-Tabletten Cholilyse 40 mg sind grüne, achteckige Tabletten, codiert MSD 732 auf der einen Seite und plain auf der anderen. Sie werden wie folgt geliefert:
UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0002-0732-61 Einheit der Verwendung Flaschen von 60.
Storage
Lagern Sie bei 20-25°C (68-77°F). Tabletten Cholilyse muss vor Licht geschützt und in einem gut verschlossenen, lichtbeständigen Behälter aufbewahrt werden.
VERWEIS
2 Klassifizierung von Hyperlipoproteinämien
4 National Cholesterin Education Program (NCEP): Höhepunkte des Berichts des Expertengremiums zum Cholesterinspiegel im Blut bei Kindern und Jugendlichen. Diatrie. 89(3):495-501. 1992.
Von: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, USA ODER Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Revision: 10/2012
Side Effects & Drug InteractionsSEITENEFFEKTE
Cholilyse wird im Allgemeinen gut vertragen, Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend.
Klinische Studien der Phase III
In kontrollierten klinischen Phase-III-Studien mit 613 mit Cholilyse behandelten Patienten war das unerwünschte Erfahrungsprofil ähnlich dem unten Gezeigten für die 8.245-Patienten-EXCEL-Studie (siehe Erweiterte klinische Bewertung der Studie Lovastatin [EXCEL] ).
Es wurde ein anhaltender Anstieg der Serumtransaminasen festgestellt (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Leberfunktionsstörung). Etwa 11% der Patienten hatten bei einem oder mehreren Gelegenheiten einen Anstieg des CK-Spiegels um mindestens das Doppelte des Normalwerts. Die entsprechenden Werte für das Kontrollmittel Cholestyramin lagen bei 9 Prozent. Dies war auf die nichtkardiale Fraktion von CK zurückzuführen. Manchmal wurde ein starker Anstieg der CK berichtet (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) - Studie
Die Cholilyse wurde in der randomisierten, doppelblinden, parallelen 48-wöchigen EXCEL-Studie bei 8,245 Patienten mit Hypercholesterinämie (total-C 240-300 mg/dl [6.2-7.8 mmol/L]) mit Placebo verglichen. Klinische unerwünschte Erfahrungen, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv medikamentös in ≥ 1% einer Behandlungsgruppe berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Für keinen Fall war die Inzidenz auf Drogen und Placebo statistisch anders.
Placebo (N = 1663) % | Cholilyse 20 mg q. p. m. (N = 1642) % | Cholilyse 40 mg q. p. m. (N = 1645) % | Cholilyse 20 mg b. i. d. (N = 1646) % | Cholilyse 40 mg b. i. d. (N = 1649) % | |
Körper als Ganzes | |||||
Asthenie | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Magen | |||||
Bauchschmerzen | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Verstopfung | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Durchfall | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsie | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Blähungen | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Übelkeit | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Skelett | |||||
Muskelkrampf | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgie | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Nervensystem / Psychiatrie | |||||
Schwindel | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Kopfschmerz | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Haut | |||||
Ausschlag | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Besondere Sinne | |||||
Verschwommenes | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Andere klinische Nebenwirkungen, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv medikamentös bedingt bei 0,5 bis 1,0 Prozent der Patienten in einer medikamentös behandelten Gruppe berichtet wurden, sind unten aufgeführt. In all diesen Fällen war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch nicht anders. Körper als Ganzes: Brustschmerzen, Magen-Darm: saures Aufstoßen, trockener Mund, Erbrechen, Bewegungsapparat: Beinschmerzen, Schulterschmerzen, Arthralgie, Nervensystem/Psychiatrie: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Haut: Alopezie, Juckreiz, Besondere Sinne: Augenreizung.
In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien), 4,6% der Patienten, die bis zu 48 Wochen eingestellt wurden, aufgrund von klinischen oder Labor negativen Erfahrungen, die wurden bewertet durch den Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv Bezug auf die Therapie mit Cholilysis. Der Wert für die Placebo-Gruppe betrug 2,5%.
Air Force / Texas koronare Atherosklerose Prävention Studie (AFCAPS / TexCAPS)
In der AFCAPS/TexCAPS (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) an 6,605 Teilnehmern, die mit 20-40 mg/Tag Cholilyse (n=3,304) oder Placebo (n=3,301) behandelt wurden, war das Sicherheits-und Verträglichkeitsprofil der mit Cholilyse behandelten Gruppe vergleichbar mit dem der mit Placebo behandelten Gruppe während eines Medians von 5, 1 Jahren Nachbeobachtung. Die in AFCAPS/TexCAPS berichteten unerwünschten Erfahrungen ähnelten denen in EXCEL (siehe NEBENWIRKUNG, Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) - Studie).
Begleitende Therapie
In kontrollierten klinischen Studien, in denen Lovastatin gleichzeitig mit Cholestyramin verabreicht wurde, wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die für diese gleichzeitige Behandlung charakteristisch sind. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren auf die zuvor mit Lovastatin oder Cholestyramin berichteten beschränkt. Andere lipidsenkende Mittel wurden während kontrollierter klinischer Studien nicht gleichzeitig mit Lovastatin verabreicht. Vorläufige Daten legen nahe, dass die Zugabe von Gemfibrozil zur Therapie mit Lovastatin nicht mit einer stärkeren LDL-C-Reduktion einhergeht als die mit Lovastatin allein erreichte. In unkontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten, die eine Myopathie entwickelt hatten, eine gleichzeitige Therapie mit Cyclosporin, Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure). Die kombinierte Anwendung von lovastatin mit Cyclosporin oder gemfibrozil sollte vermieden werden. Vorsicht ist geboten, wenn andere Fibrate oder lipidsenkende Dosen ( ≥ 1 g/Tag) von Niacin mit Lovastatin verschrieben werden (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
Die folgenden Wirkungen wurden bei Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. Nicht alle unten aufgeführten Wirkungen wurden notwendigerweise mit der Lovastatin-Therapie in Verbindung gebracht.
Skelett: muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Arthralgien.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
Neurologisch: funktionsstörungen bestimmter Hirnnerven (einschließlich Geschmacksveränderungen, Beeinträchtigung der extraokularen Bewegung, Gesichtsparese), Zittern, Schwindel, Schwindel, Parästhesien, periphere Neuropathie, periphere Nervenparese, psychische Störungen, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen.
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) im Zusammenhang mit Statinkonsum. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht seriös und reversibel nach Absetzen des Statins mit variablen Zeiten bis zum Einsetzen der Symptome (1 Tag bis Jahre) und Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).
Überempfindlichkeitsreaktionen: Es wurde selten über ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist: Anaphylaxie, Angioödem, erythematöses Lupus-Syndrom, Polymyalgie rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR-Anstieg, Eosinophilie, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Schüttelfrost, Spülung, Unwohlsein, Dyspnoe, toxische Epidermis Nekrolyse, Erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.
Magen: pankreatitis, Hepatitis, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, cholestatischer Gelbsucht, fettiger Leberveränderung und selten Zirrhose, fulminanter Lebernekrose und Hepatom, Anorexie, Erbrechen, tödlichem und nicht tödlichem Leberversagen.
Haut: Alopezie, pruritus. Eine Vielzahl von Hautveränderungen (z. B. Knötchen, Verfärbungen, Trockenheit der Haut/Schleimhäute, Veränderungen der Haare/Nägel) wurden berichtet.
Reproduktiv: gynäkomastie, Verlust der Libido, erektile Dysfunktion.
Auge: progression von Katarakten (Linsentrübungen), Ophthalmoplegie.
Laboranomalien
erhöhte Transaminasen, alkalische Phosphatase, γ-Glutamyltranspeptidase und Bilirubin, Schilddrüsenfunktionsstörungen.
Jugendliche Patienten (Alter 10-17 Jahre)
In einer 48-wöchigen kontrollierten Studie an jugendlichen Jungen mit HeFH (n=132) und einer 24-wöchigen kontrollierten Studie an Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche mit HeFH (n=54) behandelt wurden, war das Sicherheits-und Verträglichkeitsprofil der mit Cholilyse behandelten Gruppen (10 bis 40 mg täglich) im Allgemeinen dem der mit Placebo behandelten Gruppen ähnlich (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien bei jugendlichen Patienten und VORSICHTSMAßNAHMEN, Pädiatrische Verwendung).
WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN
CYP3A4-Wechselwirkungen
Lovastatin wird durch CYP3A4 metabolisiert, hat jedoch keine CYP3A4-hemmende Aktivität, daher wird nicht erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen anderer durch CYP3A4 metabolisierter Arzneimittel beeinflusst. Starke Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Erythromycin) und Grapefruitsaft erhöhen das Risiko einer Myopathie durch Verringerung der Elimination von Lovastatin. (Sehen KONTRAINDIKATIONEN, UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse, und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik.)
Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die Allein eine Myopathie verursachen können
Das Risiko einer Myopathie wird auch durch die folgenden lipidsenkenden Medikamente erhöht, die keine starken CYP3A4-Inhibitoren sind, aber Myopathie verursachen können, wenn sie allein verabreicht werden.
Siehe WARNUNGEN, Myopathie / Rhabdomyolyse.
Gemfibrozil
Andere Fibrate
Niacin (Nikotinsäure) ( ≥ 1 g/Tag)
Andere Wechselwirkungen mit Medikamenten
Cyclosporin: Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin erhöht (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil: Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Verabreichung von Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil erhöht, insbesondere bei höheren Lovastatin-Dosen (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik).
Amiodaron: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Amiodaron gleichzeitig mit einem eng verwandten Mitglied der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorklasse angewendet wird (siehe UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse).
Cumarin-Antikoagulanzien: In einer kleinen klinischen Studie, in der Lovastatin an mit Warfarin behandelte Patienten verabreicht wurde, wurde keine Wirkung auf die Prothrombinzeit festgestellt. Es wurde jedoch festgestellt, dass ein anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor bei gesunden Probanden, die niedrige Dosen von Warfarin erhielten, einen Anstieg der Prothrombinzeit um weniger als zwei Sekunden bewirkt. Außerdem wurde bei einigen Patienten, die Cumarin-Antikoagulanzien gleichzeitig mit Lovastatin einnahmen, über Blutungen und/oder eine erhöhte Prothrombinzeit berichtet. Es wird empfohlen, bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, die Prothrombinzeit vor Beginn von Lovastatin und häufig genug während einer frühen Therapie zu bestimmen, um sicherzustellen, dass keine signifikante Veränderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert wurde, können die Prothrombinzeiten in den Intervallen überwacht werden, die normalerweise für Patienten mit Cumarin-Antikoagulanzien empfohlen werden. Wenn die Dosis von Lovastatin geändert wird, sollte das gleiche Verfahren wiederholt werden. Die Lovastatin-Therapie wurde bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht
Colchicin: Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Lovastatin coadministriert mit Colchicin berichtet. Sehen UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse.
Ranolazin: Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Verabreichung von Ranolazin erhöht werden. Sehen UNWETTERWARNUNGEN, Myopathie/Rhabdomyolyse.
Propranolol: Bei normalen Probanden gab es keine klinisch signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung von Einzeldosen von Lovastatin und Propranolol.
Digoxin: Bei Patienten mit Hypercholesterinämie führte die gleichzeitige Verabreichung von Lovastatin und Digoxin zu keinem Effekt auf die Digoxin-Plasmakonzentrationen.
Orale hypoglykämische Mittel: In pharmakokinetischen Studien zur Cholilyse bei hypercholesterinämischen nichtinsulinabhängigen Diabetikern gab es keine Arzneimittelwechselwirkung mit Glipizid oder Chlorpropamid (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien).
Endokrine Funktion
Bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Cholilyse, wurde über einen Anstieg des HbA1c-und Fasten-Serumglukosespiegels berichtet.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer stören die Cholesterinsynthese und können daher theoretisch die Produktion von Nebennieren-und/oder Gonadensteroiden stumpf machen. Die Ergebnisse klinischer Studien mit Arzneimitteln dieser Klasse waren hinsichtlich der Arzneimittelwirkungen auf basale und Reservesteroidspiegel inkonsistent. Klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass Lovastatin die basale Plasma-Cortisol-Konzentration nicht verringert oder die Nebennierenreserve beeinträchtigt und die basale Plasma-Testosteronkonzentration nicht verringert. Es wurde gezeigt, dass ein weiterer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor die Plasma-Testosteron-Reaktion auf HCG reduziert. In der gleichen Studie war die mittlere Testosteronreaktion auf HCG nach der Behandlung mit Lovastatin 40 mg täglich für 16 Wochen bei 21 Männern leicht, aber nicht signifikant reduziert. Die Auswirkungen von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern auf die männliche Fertilität wurden bei einer ausreichenden Anzahl männlicher Patienten nicht untersucht. Die Auswirkungen, falls vorhanden, auf die pituitarygonadale Achse bei Frauen vor der Menopause sind unbekannt. Patienten, die mit Lovastatin behandelt werden und klinische Anzeichen einer endokrinen Dysfunktion entwickeln, sollten angemessen bewertet werden. Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten, die auch andere Arzneimittel erhalten, ein HMG-CoA-Reduktasehemmer oder ein anderes Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht wird (e.g., Spironolacton, Cimetidin), die den Spiegel oder die Aktivität von endogenen Steroidhormonen verringern können
ZNS-Toxizität
Lovastatin erzeugte bei klinisch normalen Hunden eine Degeneration des Sehnervs (wallerianische Degeneration retinogener Fasern) in dosisabhängiger Weise ab 60 mg/kg/Tag, eine Dosis, die mittlere Plasmamedikamentspiegel erzeugte, die etwa 30-mal höher waren als der mittlere Arzneimittelspiegel beim Menschen, der die höchste empfohlene Dosis einnahm (gemessen an der gesamten enzymhemmenden Aktivität). Vestibulocochlear Wallerian-ähnliche Degeneration und retinale Ganglienzellchromatolyse wurden auch bei Hunden beobachtet, die 14 Wochen lang mit 180 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine Dosis, die zu einem mittleren Plasmamedikamentspiegel (Cmax) führte, ähnlich dem, der mit der 60 mg/kg/Tag Dosis beobachtet wurde.
ZNS-vaskuläre Läsionen, gekennzeichnet durch perivaskuläre Blutungen und Ödeme, mononukleäre Zellinfiltration von perivaskulären Räumen, perivaskuläre Fibrinablagerungen und Nekrose kleiner Gefäße, wurden bei Hunden beobachtet, die mit Lovastatin in einer Dosis von 180 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine Dosis, die Plasma-Arzneimittelspiegel (Cmax) erzeugte, die etwa 30-mal höher waren als die Mittelwerte beim Menschen, der 80 mg/Tag einnahm.
Ähnliche Sehnerv-und ZNS-vaskuläre Läsionen wurden bei anderen Arzneimitteln dieser Klasse beobachtet.
Katarakte wurden bei Hunden beobachtet, die 11 und 28 Wochen lang mit 180 mg/kg/Tag und 1 Jahr mit 60 mg/kg/Tag behandelt wurden.
Warnings & PrecautionsUNWETTERWARNUNGEN
Myopathie/Rhabdomyolyse
Lovastatin verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche mit Kreatinkinase (CK) über dem Zehnfachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) manifestiert. Die Myopathie hat manchmal die Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer Myoglobinurie, und seltene Todesfälle sind aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im Plasma erhöht.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie (EXCEL), in der die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Medikamente ausgeschlossen wurden, gab es einen Fall von Myopathie bei 4933 Patienten, die 48 Wochen lang randomisiert zu Lovastatin 20 - 40 mg täglich und 4 bei 1649 Patienten randomisiert zu 80 mg täglich.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit Statin assoziiert ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben, Muskelbiopsie, die nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung zeigt, Verbesserung mit Immunsuppressiva.
Alle Patienten, die eine Therapie mit Cholilyse beginnen oder deren Cholilysedosis erhöht wird, sollten auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, - empfindlichkeit oder-schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn Muskelzeichen und-symptome nach Absetzen der Cholilyse anhalten. Sterben Cholilysetherapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. In den meisten Fällen wurden Muskelsymptome und CK-Erhöhungen behoben, wenn die Behandlung umgehend abgebrochen wurde. Periodische CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Therapie mit Cholilyse beginnen oder deren Dosis erhöht wird, es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindert.
Viele der Patienten, die bei der Therapie mit Lovastatin eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz in der Regel als Folge eines langjährigen Diabetes mellitus. Solche Patienten müssen genauer überwacht werden. Die Cholilysetherapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Cholilysetherapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, e.g., sepsis, Hypotonie, schwere Operationen, Traumata, schwere Stoffwechsel -, endokrine oder Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Epilepsie
Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Anwendung von Lovastatin wie folgt erhöht:
Starke Inhibitoren von CYP3A4: Lovastatin ist wie mehrere andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Plasmaspiegel von Lovastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir oder das Antidepressivum Nefazodon. Die Kombination dieser Medikamente mit Lovastatin ist kontraindiziert. Wenn eine Kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Hemmern unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Lovastatin im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN, VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN).
Gemfibrozil: Die kombinierte Anwendung von lovastatin mit gemfibrozil sollte vermieden werden.
Andere lipidsenkende Arzneimittel (andere Fibrate oder ≥ 1 g / Tag Niacin): Vorsicht ist geboten, wenn andere Fibrate oder lipidsenkende Dosen ( ≥ 1 g/Tag) von Niacin mit Lovastatin verschrieben werden, da diese Mittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie verursachen können. Der Nutzen weiterer Veränderungen der Lipidspiegel durch die kombinierte Anwendung von Lovastatin mit anderen Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Cyclosporin: Die Verwendung von lovastatin mit Cyclosporin sollte vermieden werden.
Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil mit höheren Lovastatin-Dosen: Die Dosis von Lovastatin sollte 20 mg täglich bei Patienten, die gleichzeitig mit Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil behandelt werden, nicht überschreiten. Die Vorteile der Anwendung von Lovastatin bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil erhalten, sollten sorgfältig gegen die Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Amiodaron: Die Dosis von Lovastatin sollte 40 mg täglich bei Patienten, die gleichzeitig Medikamente mit Amiodaron erhalten, nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von Lovastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit Amiodaron sollte vermieden werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Risiko einer Myopathie. Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Amiodaron gleichzeitig mit höheren Dosen eines eng verwandten Mitglieds der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorklasse angewendet wird.
Colchicin: Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden unter gleichzeitiger Anwendung von Lovastatin mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Lovastatin mit Colchicin ist Vorsicht geboten (siehe VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN).
Ranolazin: Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Verabreichung von Ranolazin erhöht werden. Eine Dosisanpassung von Lovastatin kann während der Koadministration mit Ranolazin in Betracht gezogen werden.
Verschreibungsempfehlungen für Wechselwirkstoffe sind in Tabelle VII zusammengefasst (siehe auch KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik, VORKEHRUNG: WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN, DOSIERUNG UND VERWERTUNG).
Tabelle VII: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse
Interaktive Agenten | Beschreibung von Empfehlungen |
Starke CYP3A4-Inhibitoren, z.B.: Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-protease-Inhibitoren Boceprevir Telaprevir Nefazodon | Kontraindiziert mit lovastatin |
Gemfibrozil Cyclosporin | Vermeiden Sie mit lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedaron Verapamil | Überschreiten Sie nicht 20 mg Lovastatin täglich |
Amiodaron | Überschreiten Sie nicht die 40 mg Lovastatin täglich |
Grapefruitsaft | Vermeiden Sie Grapefruitsaft |
Leberfunktionsstörung
Anhaltende Erhöhungen (auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) der Serumtransaminasen traten bei 1, 9% der erwachsenen Patienten auf, die Lovastatin in frühen klinischen Studien mindestens ein Jahr lang erhielten (siehe NEBENWIRKUNGEN). Wenn das Medikament bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die Transaminasespiegel normalerweise langsam auf Vorbehandlungswerte. Die Erhöhungen traten normalerweise 3 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf und waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Anzeichen oder Symptomen verbunden. Es gab keine Hinweise auf Überempfindlichkeit. In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) betrug die Inzidenz persistierender Erhöhungen der Serumtransaminasen über 48 Wochen 0,1% für Placebo, 0,1% bei 20 mg / Tag, 0,9% bei 40 mg/Tag und 1,5% bei 80 mg / Tag bei Patienten unter Lovastatin. In der Post-Marketing-Erfahrung mit Cholilyse wurde jedoch selten über eine symptomatische Lebererkrankung bei allen Dosierungen berichtet (siehe NEBENWIRKUNG).
In AFCAPS / TexCAPS die Anzahl der Teilnehmer mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) (> 3-fache Obergrenze des Normalwerts) über einen Median von 5.1-jähriges Follow-up unterschied sich nicht signifikant zwischen der Cholilyse-und der Placebo-Gruppe (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). Die Anfangsdosis der Cholilyse betrug 20 mg/ Tag, 50% der mit Cholilyse behandelten Teilnehmer wurden in Woche 18 auf 40 mg/Tag titriert. Von den 18 Teilnehmern an der Cholilyse mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von ALT oder AST, 11 (0.7%) Erhöhungen traten bei Teilnehmern auf, die 20 mg/Tag einnahmen, während 7 (0.4%) Erhöhungen traten bei Teilnehmern auf, die auf 40 mg/Tag titriert waren. Erhöhte Transaminasen führten zum Absetzen von 6 (0.2%) Teilnehmer der Therapie in der Cholilysegruppe (n=3,304) und 4 (0.1%) in der placebo-Gruppe (n=3,301)
Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn der Therapie mit Cholilyse durchzuführen und klinisch indiziert zu wiederholen.
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Lovastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Cholilyse eine schwere Leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie sofort die Therapie. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie die Cholilyse nicht neu.
Das Medikament sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte haben. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Lovastatin.
Wie bei anderen Lipidsenkern wurden nach einer Therapie mit Cholilyse moderate (weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) Erhöhungen der Serumtransaminasen berichtet (siehe NEBENWIRKUNG). Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Cholilyse auf, waren oft vorübergehend, gingen mit keinen Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.
VORKEHRUNG
Allgemein
Lovastatin kann den Kreatinphosphokinase-und Transaminasespiegel erhöhen (siehe UNWETTERWARNUNGEN und NEBENWIRKUNG). Dies sollte bei der Differentialdiagnose von Brustschmerzen bei einem Patienten unter Therapie mit Lovastatin berücksichtigt werden.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Cholilyse ist weniger wirksam bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie, möglicherweise, weil diese Patienten keine funktionellen LDL-Rezeptoren haben. Cholilyse scheint eher Serum-Transaminasen zu erhöhen (siehe NEBENWIRKUNG) bei diesen homozygoten Patienten.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 21-monatigen karzinogenen Studie an Mäusen gab es einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen bei Männern und Frauen bei 500 mg / kg / Tag. Diese Dosis führte zu einer 3-bis 4-fachen Gesamt-Plasma-Arzneimittelexposition des Menschen, der die höchste empfohlene Dosis Lovastatin erhielt (die Arzneimittelexposition wurde als Gesamt-HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im extrahierten Plasma gemessen). Tumoranstiege wurden bei 20 und 100 mg/kg/Tag nicht beobachtet, Dosen, die Arzneimittelexpositionen von 0 erzeugten.3 bis 2 mal so hoch wie beim Menschen bei der 80 mg / Tag Dosis. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenadenome wurde bei weiblichen Mäusen bei etwa 4-facher Exposition gegenüber Humanarzneimitteln beobachtet. (Obwohl Mäuse 300-mal die menschliche Dosis [HD] auf mg / kg Körpergewicht erhielten, waren die Plasmaspiegel der gesamten inhibitorischen Aktivität bei Mäusen nur viermal höher als bei Menschen, denen 80 mg Cholilyse verabreicht wurden.)
Es gab eine Zunahme der Inzidenz von Papillomen in der Nicht-Drüsenschleimhaut des Magens von Mäusen, beginnend bei 1 bis 2-facher Exposition des Menschen. Die Drüsenschleimhaut war nicht betroffen. Der menschliche Magen enthält nur Drüsenschleimhaut.
In einer 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten bestand eine positive Dosisreaktionsbeziehung für die hepatozelluläre Karzinogenität bei Männern bei Arzneimittelexpositionen zwischen dem 2-bis 7-fachen der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag (Dosen bei Ratten waren 5, 30 und 180 mg/kg/Tag).
Eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen bei Ratten scheint eine Reaktion zu sein, die bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beobachtet wurde.
Ein chemisch ähnliches Medikament in dieser Klasse wurde Mäusen 72 Wochen lang bei 25, 100 und 400 mg / kg Körpergewicht verabreicht, was zu mittleren Serum-Arzneimittelspiegeln führte, die ungefähr 3 -, 15-und 33-mal höher waren als die mittlere Konzentration des Humanserum-Arzneimittels (als gesamthemmende Aktivität) nach einer oralen Dosis von 40 mg. Leberkarzinome waren bei Frauen mit hoher Dosis und bei Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht
-
-
However, we will provide data for each active ingredient