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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 18.03.2022
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Die Therapie mit Lovast sollte Bestandteil einer Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen mit Dyslipidämie sein, bei denen ein Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen besteht. Lovast sollte zusätzlich zu einer Diät angewendet werden, die im Rahmen einer Behandlungsstrategie auf gesättigtes Fett und Cholesterin beschränkt ist, um Gesamt-C und LDL-C auf Zielwerte zu senken, wenn die Reaktion auf Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen allein nicht ausreichte, um das Risiko zu verringern.
Primärprävention von koronaren Herzkrankheiten
Bei Personen ohne symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, durchschnittlich bis mäßig erhöhtes Gesamt-C und LDL-C und unterdurchschnittliches HDL-C, ist Lovast angezeigt, um das Risiko von: zu verringern
- Myokardinfarkt
- Instabile Angina
- Koronare Revaskularisierungsverfahren (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien.)
Koronare Herzkrankheit
Lovast soll das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit im Rahmen einer Behandlungsstrategie verlangsamen, um Gesamt-C und LDL-C auf Zielwerte zu senken.
Hypercholesterinämie
Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte Bestandteil einer Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen sein, bei denen ein signifikant erhöhtes Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie besteht. Lovast ist als Ergänzung zur Ernährung zur Senkung erhöhter Gesamt-C- und LDL-C-Spiegel bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typen IIa und IIb) angezeigt2), wenn die Reaktion auf eine in gesättigten Fettsäuren und Cholesterin eingeschränkte Ernährung und auf andere nicht-pharmakologische Maßnahmen allein unzureichend war.
Jugendliche Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Lovast ist als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, um den Gesamt-C-, LDL-C- und Apolipoprotein-B-Spiegel bei jugendlichen Jungen und Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heFH sind, zu senken, wenn dies nach einer angemessenen Prüfung erfolgt der Diät-Therapie sind folgende Ergebnisse vorhanden:
1. LDL-C bleibt> 189 mg / dl oder
Typ | Lipoproteine erhöht | Lipid Höhen | |
Haupt | gering | ||
I | Chylomicrons | TG | ↑ → C |
Ich Ia | LDL | C | — |
Ich Ib | LDL, VLDL | C | TG |
III (selten) | IDL | C / TG | — |
IV | VLDL | TG | ↑ → C |
V (selten) | Chylomicrons, VLDL | TG | ↑ → C |
IDL = Lipoprotein mittlerer Dichte. |
2. LDL-C bleibt> 160 mg / dl und:
- Es gibt eine positive Familienanamnese von vorzeitigen Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder
- Zwei oder mehr andere CVD-Risikofaktoren sind beim jugendlichen Patienten vorhanden
Allgemeine Empfehlungen
Vor Beginn der Therapie mit Lovastatin waren sekundäre Ursachen für Hypercholesterinämie (z. schlecht kontrollierter Diabetes mellitus, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Dysproterminemien, obstruktive Lebererkrankung, andere medikamentöse Therapie, Alkoholismus) sollte ausgeschlossen werden, und ein Lipidprofil, das durchgeführt wurde, um Gesamt-C zu messen, HDL-C, und TG. Für Patienten mit TG weniger als 400 mg / dl ( <4,5 mmol / l) LDL-C kann mit der folgenden Gleichung geschätzt werden:
LDL-C = Gesamt-C - [0,2 Ã - (TG) + HDL-C]
Für TG-Spiegel> 400 mg / dl (> 4,5 mmol / l) ist diese Gleichung weniger genau und die LDL-C-Konzentrationen sollten durch Ultrazentrifugation bestimmt werden. Bei hypertriglyceridämischen Patienten kann LDL-C trotz erhöhter Gesamt-C niedrig oder normal sein. In solchen Fällen ist Lovast nicht angezeigt.
Die Behandlungsrichtlinien des National Cholesterol Education Program (NCEP) sind nachstehend zusammengefasst:
NCEP-Behandlungsrichtlinien: LDL-C-Ziele und Schnittpunkte für therapeutische Änderungen des Lebensstils und medikamentöse Therapie in verschiedenen Risikokategorien
Risikokategorie | LDL-Ziel (mg / dl) | LDL-Level, auf dem therapeutische Änderungen des Lebensstils eingeleitet werden sollen (mg / dl) | LDL-Spiegel, bei dem eine medikamentöse Therapie (mg / dl) in Betracht gezogen werden muss |
KHK * oder KHK-Risikoäquivalente (10-Jahres-Risiko> 20%) | <100 | ≥ 100 | ≥ 130 (100-129: Arzneimittel optional †† |
2+ Risikofaktoren (10-Jahres-Risiko ≤ 20%) | <130 | ≥ 130 | 10-Jahres-Risiko 10-20%: ≥ 130 10-Jahres-Risiko <10%: ≥ 160 |
0-1 Risikofaktor ††† | <160 | ≥ 160 | > 190 (160-189: LDL-senkendes Medikament optional) |
† KHK, koronare Herzkrankheit †† Einige Behörden empfehlen die Verwendung von LDL-senkenden Arzneimitteln in dieser Kategorie, wenn ein LDL-C-Spiegel von <100 mg / dl nicht durch therapeutische Änderungen des Lebensstils erreicht werden kann. Andere bevorzugen die Verwendung von Arzneimitteln, die hauptsächlich Triglyceride und HDL-C modifizieren, z.Nikotinsäure oder Fibrat. Das klinische Urteilsvermögen kann auch eine Verschiebung der medikamentösen Therapie in dieser Unterkategorie erfordern. ††† Fast alle Personen mit einem Risikofaktor von 0 bis 1 haben ein 10-Jahres-Risiko <10%; Daher ist eine 10-jährige Risikobewertung bei Personen mit einem Risikofaktor von 0 bis 1 nicht erforderlich. |
Nachdem das LDL-C-Ziel erreicht wurde und der TG immer noch ≥ 200 mg / dl ist, wird Nicht-HDL-C (Gesamt-C minus HDLC) zu einem sekundären Therapieziel. Nicht-HDL-C-Ziele werden für jede Risikokategorie um 30 mg / dl höher als die LDL-C-Ziele festgelegt.
Zum Zeitpunkt des Krankenhausaufenthaltes für ein akutes Koronarereignis kann erwogen werden, die medikamentöse Therapie bei der Entladung einzuleiten, wenn der LDL-C ≥ 130 mg / dl beträgt (siehe NCEP-Richtlinien oben).
Da das Ziel der Behandlung darin besteht, LDL-C zu senken, empfiehlt das NCEP, LDL-C-Spiegel zu verwenden, um das Ansprechen auf die Behandlung einzuleiten und zu bewerten. Nur wenn keine LDL-C-Spiegel verfügbar sind, sollte der Gesamt-C zur Überwachung der Therapie verwendet werden.
Obwohl Lovast nützlich sein kann, um erhöhte LDL-C-Spiegel bei Patienten mit kombinierter Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie zu senken, bei denen Hypercholesterinämie die Hauptanomalie darstellt (Typ IIb Hyperlipoproteinämie), wurde es nicht unter Bedingungen untersucht, bei denen die Hauptanomalie die Erhöhung von Chylomicrons, VLDL oder ist IDL (dh.Hyperlipoproteinämie Typ I, III, IV oder V).2 Die NCEP-Klassifizierung des Cholesterinspiegels bei pädiatrischen Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von Hypercholesterinämie oder vorzeitiger Herz-Kreislauf-Erkrankung ist nachstehend zusammengefasst:
Kategorie | Gesamt-C (mg / dl) | LDL-C (mg / dl) |
Akzeptabel | <170 | <110 |
Grenze | 170-199 | 110-129 |
Hoch | ≥ 200 | ≥ 130 |
Kinder, die im Jugendalter mit Lovastatin behandelt wurden, sollten im Erwachsenenalter neu bewertet und geeignete Änderungen an ihrem cholesterinsenkenden Regime vorgenommen werden, um die Ziele für Erwachsene für LDL-C zu erreichen
Der Patient sollte vor der Einnahme von Lovast eine Standarddiät zur Senkung des Cholesterins erhalten und diese Diät während der Behandlung mit Lovast fortsetzen (siehe NCEP-Behandlungsrichtlinien für Details zur Diättherapie). Lovast sollte zu den Mahlzeiten verabreicht werden.
Erwachsene Patienten
Die übliche empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg einmal täglich zu Abendmahl. Der empfohlene Dosierungsbereich für Lovastatin beträgt 10-80 mg / Tag in ein- oder zwei aufgeteilten Dosen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 80 mg / Tag. Die Dosen sollten gemäß dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP-Richtlinien und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). Patienten, die eine LDLC-Reduzierung von 20% oder mehr benötigen, um ihr Ziel zu erreichen (siehe ANZEIGEN UND VERWENDUNG) sollte mit 20 mg / Tag Lovast begonnen werden. Bei Patienten, die eine geringere Reduktion benötigen, kann eine Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin in Betracht gezogen werden. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden. Die 10-mg-Dosis dient nur zu Informationszwecken. Obwohl Lovastatin-Tabletten 10 mg auf dem Markt erhältlich sind, wird Lovast nicht mehr in der Stärke von 10 mg vermarktet.
Der Cholesterinspiegel sollte regelmäßig überwacht werden, und es sollte erwogen werden, die Dosierung von Lovast zu senken, wenn der Cholesterinspiegel deutlich unter den Zielbereich fällt.
Dosierung bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil einnehmen
Bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil gleichzeitig mit Lovastatin einnehmen, sollte die Therapie mit 10 mg Lovastatin beginnen und 20 mg / Tag nicht überschreiten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik, WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse, VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen, Andere Arzneimittelwechselwirkungen).
Dosierung bei Patienten, die Amiodaron einnehmen
Bei Patienten, die Amiodaron gleichzeitig mit Lovast einnehmen, sollte die Dosis 40 mg / Tag nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen, Andere Arzneimittelwechselwirkungen).
Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Der empfohlene Dosierungsbereich für Lovastatin beträgt 10-40 mg / Tag. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg / Tag. Die Dosen sollten gemäß dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP Pediatric Panel Guidelines4, KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, und ANZEIGEN UND VERWENDUNG). Patienten, die eine LDL-C-Reduzierung von 20% oder mehr benötigen, um ihr Ziel zu erreichen, sollten mit 20 mg / Tag Lovast begonnen werden. Bei Patienten, die eine geringere Reduktion benötigen, kann eine Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin in Betracht gezogen werden. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden.
Begleitende lipidsenkende Therapie
Lovast ist allein oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Gallen-Säure-Sequestranten wirksam (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) sollten Dosierungserhöhungen über 20 mg / Tag sorgfältig abgewogen und gegebenenfalls mit Vorsicht umgesetzt werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Medikaments.
Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte anhaltende Erhöhungen der Serumtransaminasen (siehe WARNHINWEISE).
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Schwangerschafts- und stillende Mütter). Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus sind Cholesterin und andere Produkte des Cholesterin-Biosynthese-Weges wesentliche Bestandteile für die Entwicklung des Fötus, einschließlich der Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Aufgrund der Fähigkeit von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase wie Lovast, die Synthese von Cholesterin und möglicherweise anderen Produkten des Cholesterin-Biosyntheseweges zu verringern, ist Lovast während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert. Lovast sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte Lovast sofort abgesetzt und die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Schwangerschaft).
WARNHINWEISE
Myopathie / Rhabdomyolyse
Lovastatin verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche mit Kreatinkinase (CK) über dem Zehnfachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) manifestiert. Myopathie tritt manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen infolge von Myoglobinurie auf, und es sind seltene Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität im Plasma erhöht.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie (EXCEL), in der Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Medikamente ausgeschlossen wurden, gab es einen Fall von Myopathie bei 4933 Patienten, die 48 Wochen lang täglich auf 20 bis 40 mg Lovastatin randomisiert wurden, und 4 bei 1649 Patienten, die auf 80 randomisiert wurden mg täglich.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.
Alle Patienten, die mit der Therapie mit Lovast beginnen, oder deren Dosis von Lovast erhöht wird, sollte über das Risiko einer Myopathie informiert und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen unverzüglich zu melden, Empfindlichkeit oder Schwäche, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach Absetzen von Lovast Muskelzeichen und -symptome bestehen bleiben. Die Lovast-Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. In den meisten Fällen verschwanden die Muskelsymptome und der CK-Anstieg, wenn die Behandlung sofort abgebrochen wurde. Regelmäßige CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die mit der Therapie mit Lovast beginnen oder deren Dosis erhöht wird. Es gibt jedoch keine Garantie dafür, dass eine solche Überwachung Myopathie verhindert.
Viele der Patienten, die eine Rhabdomyolyse zur Therapie mit Lovastatin entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz, die normalerweise auf langjährigen Diabetes mellitus zurückzuführen ist. Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung. Die Lovast-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Lovast-Therapie sollte auch vorübergehend bei jedem Patienten zurückgehalten werden, bei dem ein akuter oder schwerwiegender Zustand vorliegt, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert ist, z.Sepsis; Hypotonie; Hauptoperation; Trauma; schwere Stoffwechsel-, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.
Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Anwendung von Lovastatin mit Folgendem erhöht:
Starke Inhibitoren von CYP3A4: Lovastatin ist wie mehrere andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase ein Substrat des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Lovastatin-Plasmaspiegel erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir oder das Antidepressivum Nefazodon. Die Kombination dieser Medikamente mit Lovastatin ist kontraindiziert. Wenn eine Kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unvermeidbar ist, sollte die Therapie mit Lovastatin im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN; VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).
Gemfibrozil: Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Gemfibrozil sollte vermieden werden.
Andere lipidsenkende Medikamente (andere Fibrate oder ≥ 1 g / Tag Niacin): Bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkender Dosen (≥ 1 g / Tag) von Niacin mit Lovastatin ist Vorsicht geboten, da diese Mittel allein eine Myopathie verursachen können. Der Nutzen weiterer Veränderungen der Lipidspiegel durch die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit anderen Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Cyclosporin: Die Verwendung von Lovastatin mit Cyclosporin sollte vermieden werden.
Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil mit höheren Lovastatin-Dosen: Die Lovastatin-Dosis sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil behandelt werden, 20 mg täglich nicht überschreiten. Die Vorteile der Anwendung von Lovastatin bei Patienten, die Danazol, Diltiazem, Dronedaron oder Verapamil erhalten, sollten sorgfältig gegen die Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Amiodaron: Die Lovastatin-Dosis sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron medikamentös behandelt werden, 40 mg täglich nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von Lovastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit Amiodaron sollte vermieden werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Risiko einer Myopathie. Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Amiodaron gleichzeitig mit höheren Dosen eines eng verwandten Mitglieds der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorklasse angewendet wird.
Colchicin: Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Lovastatin zusammen mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Lovastatin mit Colchicin ist Vorsicht geboten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen).
Ranolazin: Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Anwendung von Ranolazin erhöht werden. Eine Dosisanpassung von Lovastatin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ranolazin in Betracht gezogen werden.
Die Verschreibungsempfehlungen für Interaktionsmittel sind in Tabelle VII zusammengefasst (siehe auch KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik; VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen; DOSIERUNG UND VERWALTUNG).
Tabelle VII: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse
Interagierende Agenten | Empfehlungen vorschreiben |
Starke CYP3A4-Inhibitoren, z.: Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Proteasehemmer Boceprevir Telaprevir Nefazodon | Gegenanzeigen mit Lovastatin |
Gemfibrozil Cyclosporin | Vermeiden Sie Lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil | 20 mg Lovastatin täglich nicht überschreiten |
Amiodaron | 40 mg Lovastatin täglich nicht überschreiten |
Grapefruitsaft | Vermeiden Sie Grapefruitsaft |
Leberfunktionsstörung
Bei 1,9% der erwachsenen Patienten, die in frühen klinischen Studien mindestens ein Jahr lang Lovastatin erhielten, trat ein anhaltender Anstieg (auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) der Serumtransaminasen auf (siehe ADVERSE REACTIONS). Wenn das Medikament bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die Transaminase-Spiegel normalerweise langsam auf die Vorbehandlungsspiegel. Die Erhöhungen traten normalerweise 3 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf und waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen oder Symptomen verbunden. Es gab keine Hinweise auf Überempfindlichkeit. In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) betrug die Inzidenz anhaltender Erhöhungen der Serumtransaminasen über 48 Wochen 0,1% für Placebo, 0,1% bei 20 mg / Tag, 0,9% bei 40 mg / Tag und 1,5% bei 80 mg / Tag bei Patienten unter Lovastatin. In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Lovast wurde jedoch selten über symptomatische Lebererkrankungen bei allen Dosierungen berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN).
In AFCAPS / TexCAPS war die Anzahl der Teilnehmer mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) (> 3-fache Obergrenze des Normalwerts) über einen Median von 5,1 Jahren Follow-up nicht signifikant unterschiedlich zwischen der Lovast- und der Placebo-Gruppe (18 [0,6%]. 11 [0,3%]). Die Anfangsdosis von Lovast betrug 20 mg / Tag; 50% der mit Lovast behandelten Teilnehmer wurden in Woche 18 auf 40 mg / Tag titriert. Von den 18 Teilnehmern an Lovast mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von ALT oder AST traten bei Teilnehmern, die 20 mg / Tag einnahmen, 11 (0,7%) Erhöhungen auf, während bei Teilnehmern, die auf 40 mg / Tag titriert waren, 7 (0,4%) Erhöhungen auftraten. Erhöhte Transaminasen führten zum Absetzen von 6 (0,2%) Teilnehmern aus der Therapie in der Lovast-Gruppe (n = 3.304) und 4 (0,1%) in der Placebo-Gruppe (n = 3.301).
Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn der Therapie mit Lovast zu erhalten und wie klinisch angezeigt zu wiederholen.
Es gab seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Lovastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Lovast eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie sofort. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie Lovast nicht neu.
Das Medikament sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und / oder in der Vergangenheit Lebererkrankungen hatten. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von Lovastatin.
Wie bei anderen lipidsenkenden Mitteln wurde nach Therapie mit Lovast über mäßige (weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts) Erhöhungen der Serumtransaminasen berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Lovast auf, waren oft vorübergehend, gingen nicht mit Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Lovastatin kann die Kreatinphosphokinase- und Transaminase-Spiegel erhöhen (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN). Dies sollte bei der Differentialdiagnose von Brustschmerzen bei einem Patienten unter Therapie mit Lovastatin berücksichtigt werden.
Homozygous Familial Hypercholesterinämie
Lovast ist bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie weniger wirksam, möglicherweise weil diese Patienten keine funktionellen LDL-Rezeptoren haben. Lovast scheint mit größerer Wahrscheinlichkeit Serumtransaminasen zu erhöhen (siehe NEBENWIRKUNGEN) bei diesen homozygoten Patienten.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 21-monatigen krebserzeugenden Studie an Mäusen war ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen sowohl bei Männern als auch bei Frauen bei 500 mg / kg / Tag zu verzeichnen. Diese Dosis führte zu einer 3- bis 4-fachen Gesamtexposition des Plasma-Arzneimittels bei Menschen mit der höchsten empfohlenen Lovastatin-Dosis (die Arzneimittelexposition wurde als hemmende Gesamtaktivität der HMG-CoA-Reduktase im extrahierten Plasma gemessen). Tumorerhöhungen wurden bei 20 und 100 mg / kg / Tag nicht beobachtet, Dosen, die eine Arzneimittelexposition von 0,3- bis 2-mal so viel wie die des Menschen bei einer Dosis von 80 mg / Tag hervorriefen. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenadenome wurde bei weiblichen Mäusen bei etwa dem Vierfachen der Exposition gegenüber menschlichen Arzneimitteln beobachtet. (Obwohl Mäuse auf mg / kg Körpergewicht das 300-fache der menschlichen Dosis [HD] erhielten, waren die Plasmaspiegel der gesamten Hemmaktivität bei Mäusen nur viermal höher als bei Menschen, denen 80 mg Lovast verabreicht wurden.)
Die Inzidenz von Papillomen in der nicht-drüsenförmigen Schleimhaut des Magens von Mäusen nahm zu, beginnend mit einer Exposition von dem 1- bis 2-fachen der von Menschen. Die Drüsenschleimhaut war nicht betroffen. Der menschliche Magen enthält nur Drüsenschleimhaut.
In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten gab es bei Männern eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung für hepatozelluläre Kanzerogenität bei Arzneimittelexpositionen zwischen dem 2-7-fachen der Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag (Dosen bei Ratten betrugen 5, 30 und 180 mg / kg / Tag).
Eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen bei Ratten scheint eine Reaktion zu sein, die bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beobachtet wurde.
Ein chemisch ähnliches Medikament in dieser Klasse wurde Mäusen 72 Wochen lang mit 25 verabreicht, 100, und 400 mg / kg Körpergewicht, was zu mittleren Serummedikamentenwerten von ungefähr 3 führte, 15, und 33-mal höher als die mittlere Humanserum-Arzneimittelkonzentration (als totale Hemmaktivität) nach einer oralen Dosis von 40 mg. Leberkarzinome waren bei hochdosierten Frauen sowie bei Männern mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht, wobei die maximale Inzidenz bei Männern bei 90 Prozent lag. Die Inzidenz von Adenomen der Leber war bei Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht. Die medikamentöse Behandlung erhöhte auch die Inzidenz von Lungenadenomen bei Männern und Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant. Adenome der Harderianischen Drüse (eine Drüse des Nagetierauges) waren bei Mäusen mit hoher Dosis signifikant höher als bei Kontrollen.
In einem mikrobiellen Mutagentest unter Verwendung mutierter Stämme von wurde kein Hinweis auf Mutagenität beobachtet Salmonella typhimurium mit oder ohne metabolische Aktivierung der Ratten- oder Mausleber. Darüber hinaus wurden in einem keine Hinweise auf eine Schädigung des genetischen Materials festgestellt in vitro Alkalischer Elutionstest mit Ratten- oder Maus-Hepatozyten, eine V-79-Mutationsstudie für Säugetierzellen vorwärts, an in vitro Chromosomenaberrationsstudie in CHO-Zellen oder an in vivo Chromosomenaberrationstest im Knochenmark der Maus.
Bei Hunden ab 20 mg / kg / Tag wurden eine arzneimittelbedingte Hodenatrophie, eine verringerte Spermatogenese, eine spermatozytische Degeneration und eine Bildung riesiger Zellen beobachtet. Ähnliche Befunde wurden bei einem anderen Medikament in dieser Klasse gesehen. In Studien mit Lovastatin bei Ratten wurden keine arzneimittelbedingten Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit gefunden. Jedoch, in Studien mit einem ähnlichen Medikament in dieser Klasse, Bei männlichen Ratten, die 34 Wochen lang mit 25 mg / kg Körpergewicht behandelt wurden, war die Fruchtbarkeit verringert, obwohl dieser Effekt in einer nachfolgenden Fruchtbarkeitsstudie nicht beobachtet wurde, wenn dieselbe Dosis 11 Wochen lang verabreicht wurde (der gesamte Zyklus der Spermatogenese, einschließlich Nebenhodenreifung). Bei Ratten, die mit demselben Reduktase-Inhibitor bei 180 mg / kg / Tag behandelt wurden, wurde eine seminiferöse Tubulendegeneration (Nekrose und Verlust des spermatogenen Epithels) beobachtet. In den Hoden beider Studien wurden keine mikroskopischen Veränderungen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie X
Sehen KONTRAINDIKATIONEN.
Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen.
Es wurde gezeigt, dass Lovastatin bei Nachkommen schwangerer Mäuse und Ratten, denen während der Schwangerschaft 80 mg / kg / Tag verabreicht wurden, Skelettfehlbildungen hervorruft (betroffene Mausfeten / Gesamt: 8/307 im Vergleich zu 4/289 in der Kontrollgruppe; betroffene Rattenfeten / Gesamt: 6/324 im Vergleich zu 2/308 in der Kontrollgruppe). Weibliche Ratten, die vor der Paarung mit einer Trächtigkeit von 80 mg / kg / Tag dosiert wurden, hatten auch Feten mit Skelettfehlbildungen (betroffene Feten / Gesamt: 1/152 im Vergleich zu 0/171 in der Kontrollgruppe). Die Dosis von 80 mg / kg / Tag bei Mäusen beträgt das 7-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche und bei Ratten das Fünffache der Exposition des Menschen
basierend auf AUC. Bei trächtigen Ratten wurden Dosen von 2 verabreicht, 20, oder 200 mg / kg / Tag und durch Laktation behandelt, Die folgenden Effekte wurden beobachtet: Neugeborenensterblichkeit (4,1%, 3,5%, und 46%, beziehungsweise, im Vergleich zu 0,6% in der Kontrollgruppe) verringertes Körpergewicht der Welpen während der Laktation (bis zu 5%, 8%, und 38%, beziehungsweise, unter der Kontrolle) überzählige Rippen in toten Welpen (betroffene Feten / insgesamt: 0/7, 1/17, und 11/79, beziehungsweise, im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe) Verzögerungen bei der Verkeinerung bei toten Welpen (betroffene Feten / insgesamt: 0/7, 0/17, und 1/79, beziehungsweise, im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe) und Verzögerungen bei der Entwicklung der Welpen (Verzögerungen beim Auftreten einer auditorischen Schreckreaktion bei 200 mg / kg / Tag und Richten von Freie-Fall-Reflexen bei 20 und 200 mg / kg / Tag).
Die direkte Dosierung von Ratten bei Neugeborenen durch subkutane Injektion mit 10 mg / kg / Tag der offenen Hydroxysäureform von Lovastatin führte bei weiblichen Ratten zu einem verzögerten passiven Vermeidungslernen (Mittelwert von 8,3 Versuchen nach Kriterium, verglichen mit 7,3 und 6,4 in unbehandelten und mit Fahrzeugen behandelten Kontrollen; 1 Woche später keine Auswirkungen auf die Retention) bei Expositionen das 4-fache der systemischen Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag basierend auf der AUC. Bei männlichen Ratten wurde keine Wirkung beobachtet. Es wurden keine Hinweise auf Missbildungen beobachtet, wenn trächtigen Kaninchen 5 mg / kg / Tag (Dosen, die einer menschlichen Dosis von 80 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche entsprechen) oder eine maternaltoxische Dosis von 15 mg / kg / Tag (3-mal) verabreicht wurden die menschliche Dosis von 80 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche).
Seltene klinische Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind eingegangen. In einer Analyse3 Von mehr als 200 prospektiv verfolgten Schwangerschaften, die im ersten Trimester Lovast oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ausgesetzt waren, war die Inzidenz angeborener Anomalien vergleichbar mit der in der Allgemeinbevölkerung. Diese Anzahl von Schwangerschaften reichte aus, um einen dreifachen oder größeren Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen.
Die Behandlung von Müttern mit Lovast kann den fetalen Mevalonatspiegel senken, der ein Vorläufer der Cholesterinbiosynthese ist. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das gewöhnliche Absetzen von lipidlowerierenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das mit einer primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Aus diesen Gründen sollte Lovast nicht bei schwangeren oder schwangeren Frauen angewendet werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Lovast sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden, und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden, sobald eine Schwangerschaft erkannt wird.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Lovastatin in die Muttermilch übergeht. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in dieser Klasse in die Muttermilch übergeht und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten Frauen, die Lovast einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heFH wurden in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 48 Wochen bei jugendlichen Jungen und kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 24 Wochen bei Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche waren, bewertet. Mit Lovastatin behandelte Patienten hatten ein unerwünschtes Erfahrungsprofil, das im Allgemeinen dem von mit Placebo behandelten Patienten ähnlich war. Dosen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In diesen begrenzten kontrollierten Studien gab es keine nachweisbaren Auswirkungen auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei jugendlichen Jungen oder auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen. Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien im Jugendliche Patienten; NEBENWIRKUNGEN, Jugendliche Patienten;; und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Jugendliche Frauen sollten während der Lovastatin-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMASSNAHMEN, Schwangerschaft). Lovastatin wurde bei Patienten vor der Pubertät oder bei Patienten unter 10 Jahren nicht untersucht.
Geriatrische Anwendung
Eine pharmakokinetische Studie mit Lovastatin zeigte, dass der mittlere Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaaktivität bei älteren Patienten zwischen 70 und 78 Jahren im Vergleich zu Patienten zwischen 18 und 30 Jahren um etwa 45% höher ist; jedoch, Die Erfahrung klinischer Studien bei älteren Menschen zeigt, dass eine Dosisanpassung aufgrund dieses altersbedingten pharmakokinetischen Unterschieds nicht erforderlich ist. In den beiden großen klinischen Studien mit Lovastatin (EXCEL und AFCAPS / TexCAPS) waren 21% (3094/14850) der Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die lipidsenkende Wirksamkeit mit Lovastatin war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten mindestens genauso groß, und es gab keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede über den Dosierungsbereich von 20 bis 80 mg / Tag (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Lovast wird im Allgemeinen gut vertragen; Nebenwirkungen waren normalerweise mild und vorübergehend.
Klinische Phase-III-Studien
In kontrollierten klinischen Phase-III-Studien mit 613 mit Lovast behandelten Patienten war das Nebenwirkungsprofil ähnlich dem unten für die EXCEL-Studie mit 8.245 Patienten gezeigten (siehe Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin-Studie (EXCEL)).
Es wurde ein anhaltender Anstieg der Serumtransaminasen festgestellt (siehe WARNHINWEISE, Leberfunktionsstörung). Ungefähr 11% der Patienten hatten bei einer oder mehreren Gelegenheiten eine Erhöhung der CK-Spiegel um mindestens das Doppelte des Normalwerts. Die entsprechenden Werte für das Kontrollmittel Cholestyramin betrugen 9 Prozent. Dies war auf die nichtkardiale Fraktion von CK zurückzuführen. Manchmal wurde über starke CK-Anstiegsraten berichtet (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) -Studie
Lovast wurde in der randomisierten, doppelblinden, parallelen 48-wöchigen EXCEL-Studie bei 8.245 Patienten mit Hypercholesterinämie (Gesamt-C 240-300 mg / dl [6,2-7,8 mmol / l]) mit Placebo verglichen. Klinische unerwünschte Erfahrungen, die in einer Behandlungsgruppe als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingt in ≥ 1% gemeldet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Für kein Ereignis war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch unterschiedlich.
Placebo (N = 1663)% | Lovast 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Lovast 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Lovast 20 mg b.i.d. (N = 1646)% | Lovast 40 mg b.i.d. (N = 1649)% | |
Körper als Ganzes | |||||
Asthenie | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinal | |||||
Bauchschmerzen | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Verstopfung | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Durchfall | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsie | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Blähungen | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Übelkeit | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Bewegungsapparat | |||||
Muskelkrämpfe | 0,5 | 0,6 | 0,8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgie | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Nervensystem / Psychiatrisch | |||||
Schwindel | 0,7 | 0,7 | 1.2 | 0,5 | 0,5 |
Kopfschmerzen | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Haut | |||||
Hautausschlag | 0,7 | 0,8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Besondere Sinne | |||||
Verschwommenes Sehen | 0,8 | 1.1 | 0,9 | 0,9 | 1.2 |
Andere klinische unerwünschte Erfahrungen, die bei 0,5 bis 1,0 Prozent der Patienten in einer mit Medikamenten behandelten Gruppe als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingt gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt. In all diesen Fällen war die Inzidenz von Medikamenten und Placebo statistisch nicht unterschiedlich. Körper als Ganzes: Brustschmerzen; Gastrointestinal: saures Aufstoßen, trockener Mund, Erbrechen; Bewegungsapparat: Beinschmerzen, Schulterschmerzen, Arthralgie; Nervensystem / Psychiatrisch: Schlaflosigkeit, Parästhesie; Haut: Alopezie, Juckreiz; Besondere Sinne: Augenreizung.
In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) wurden 4,6% der bis zu 48 Wochen behandelten Patienten aufgrund klinischer oder labortechnischer unerwünschter Erfahrungen abgesetzt, die vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv im Zusammenhang mit einer Therapie mit Lovast bewertet wurden. Der Wert für die Placebogruppe betrug 2,5%.
Studie zur Verhütung von koronarer Atherosklerose der Luftwaffe / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
In AFCAPS / TexCAPS (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) Mit 6.605 Teilnehmern, die mit 20-40 mg / Tag Lovast (n = 3.304) oder Placebo (n = 3.301) behandelt wurden, war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Lovast behandelten Gruppe mit dem der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar Median von 5,1 Jahren Follow-up. Die in AFCAPS / TexCAPS gemeldeten unerwünschten Erfahrungen waren ähnlich wie in EXCEL (siehe NEBENWIRKUNGEN, Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (EXCEL) -Studie).
Begleitende Therapie
In kontrollierten klinischen Studien, in denen Lovastatin gleichzeitig mit Cholestyramin verabreicht wurde, wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die dieser gleichzeitigen Behandlung eigen waren. Die aufgetretenen Nebenwirkungen beschränkten sich auf diejenigen, die zuvor mit Lovastatin oder Cholestyramin berichtet wurden. Andere lipidsenkende Mittel wurden während kontrollierter klinischer Studien nicht gleichzeitig mit Lovastatin verabreicht. Vorläufige Daten legen nahe, dass die Zugabe von Gemfibrozil zur Therapie mit Lovastatin nicht mit einer stärkeren Reduktion von LDL-C verbunden ist als mit Lovastatin allein. In unkontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten, die eine Myopathie entwickelt haben, gleichzeitig eine Therapie mit Cyclosporin, Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure). Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Cyclosporin oder Gemfibrozil sollte vermieden werden. Bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkender Dosen (≥ 1 g / Tag) von Niacin mit Lovastatin ist Vorsicht geboten (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Die folgenden Effekte wurden bei Medikamenten in dieser Klasse berichtet. Nicht alle unten aufgeführten Effekte wurden notwendigerweise mit einer Lovastatin-Therapie in Verbindung gebracht.
Skelett: Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Arthralgien.
Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin (siehe WARNHINWEISE, Myopathie / Rhabdomyolyse).
Neurologisch: Dysfunktion bestimmter Hirnnerven (einschließlich Geschmacksveränderung, Beeinträchtigung der extraokularen Bewegung, Gesichtsparese), Zittern, Schwindel, Schwindel, Parästhesie, periphere Neuropathie, periphere Nervenlähmung, psychische Störungen, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen.
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).
Überempfindlichkeitsreaktionen: Ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom wurde selten berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale enthielt: Anaphylaxie, Angioödem, lupus erythematöses Syndrom, Polymyalgie rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR-Anstieg, Eosinophilie, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Schüttelfrost, Spülen, Unwohlsein, Atemnot, toxische epidermale Nekrolyse, erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.
Gastrointestinal: Pankreatitis, Hepatitis, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, cholestatischer Gelbsucht, Fettveränderung in der Leber; und selten Leberzirrhose, fulminante Lebernekrose und Hepatom; Anorexie, Erbrechen, tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Haut: Alopezie, Juckreiz. Eine Vielzahl von Hautveränderungen (z.Es wurde über Knötchen, Verfärbungen, Trockenheit der Haut / der Schleimhäute und Veränderungen der Haare / Nägel berichtet.
Fortpflanzung: Gynäkomastie, Verlust der Libido, erektile Dysfunktion.
Auge: Fortschreiten von Katarakten (Linsenopazies), Ophthalmoplegie.
Laboranomalien
erhöhte Transaminasen, alkalische Phosphatase, γ-Glutamyltranspeptidase und Bilirubin; Schilddrüsenfunktionsstörungen.
Jugendliche Patienten (10-17 Jahre)
In einer 48-wöchigen kontrollierten Studie bei jugendlichen Jungen mit heFH (n = 132) und eine 24-wöchige kontrollierte Studie an Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche mit heFH waren (n = 54) das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Lovast behandelten Gruppen (10 bis 40 mg täglich) war im Allgemeinen ähnlich wie die mit Placebo behandelten Gruppen (sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien bei jugendlichen Patienten und PRECAUTIONS, Pädiatrische Anwendung).
Nach oraler Verabreichung von Lovast an Mäuse betrug die beobachtete mediane letale Dosis> 15 g / m².
Fünf gesunde menschliche Freiwillige haben bis zu 200 mg Lovastatin als Einzeldosis ohne klinisch signifikante unerwünschte Erfahrungen erhalten. Es wurden einige Fälle einer versehentlichen Überdosierung gemeldet. Kein Patient hatte spezifische Symptome, und alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Die maximale Dosis betrug 5-6 g.
Bis weitere Erfahrungen gesammelt sind, kann keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Lovast empfohlen werden.
Die Dialyzabilität von Lovastatin und seinen Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt.
Dosage in Patients taking Amiodarone
In patients taking amiodarone concomitantly with Lovast, the dose should not exceed 40 mg/day (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Other Drug Interactions).
Adolescent Patients (10-17 years of age) with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia
The recommended dosing range of lovastatin is 10-40 mg/day; the maximum recommended dose is 40 mg/day. Doses should be individualized according to the recommended goal of therapy (see NCEP Pediatric Panel Guidelines4, CLINICAL PHARMACOLOGY, and INDICATIONS AND USAGE). Patients requiring reductions in LDL-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Lovast. A starting dose of 10 mg of lovastatin may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.
Concomitant Lipid-Lowering Therapy
Lovast is effective alone or when used concomitantly with bile-acid sequestrants (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Dosage in Patients with Renal Insufficiency
In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/min), dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously (see CLINICAL PHARMACOLOGY and WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
HOW SUPPLIED
No. 8123 — Tablets Lovast 20 mg are blue, octagonal tablets, coded MSD 731 on one side and plain on the other. They are supplied as follows:
NDC 0006-0731-61 unit of use bottles of 60.
No. 8124 — Tablets Lovast 40 mg are green, octagonal tablets, coded MSD 732 on one side and plain on the other. They are supplied as follows:
NDC 0006-0732-61 unit of use bottles of 60.
Storage
Store at 20-25°C (68-77°F). Tablets Lovast must be protected from light and stored in a well-closed, light-resistant container.
REFERENCES
2 Classification of Hyperlipoproteinemias
4 National Cholesterol Education Program (NCEP): Highlights of the Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics. 89(3):495-501. 1992.
By: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, USA OR Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Revised: 10/2012
Side Effects & Drug InteractionsSIDE EFFECTS
Lovast is generally well tolerated; adverse reactions usually have been mild and transient.
Phase III Clinical Studies
In Phase III controlled clinical studies involving 613 patients treated with Lovast, the adverse experience profile was similar to that shown below for the 8,245-patient EXCEL study (see Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin [EXCEL] Study).
Persistent increases of serum transaminases have been noted (see WARNINGS, Liver Dysfunction). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The corresponding values for the control agent cholestyramine was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large increases in CK have sometimes been reported (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study
Lovast was compared to placebo in 8,245 patients with hypercholesterolemia (total-C 240-300 mg/dL [6.2-7.8 mmol/L]) in the randomized, double-blind, parallel, 48-week EXCEL study. Clinical adverse experiences reported as possibly, probably or definitely drug-related in ≥ 1% in any treatment group are shown in the table below. For no event was the incidence on drug and placebo statistically different.
Placebo (N = 1663) % | Lovast 20 mg q.p.m. (N = 1642) % | Lovast 40 mg q.p.m. (N = 1645) % | Lovast 20 mg b.i.d. (N = 1646) % | Lovast 40 mg b.i.d. (N = 1649) % | |
Body As a Whole | |||||
Asthenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinal | |||||
Abdominal pain | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Constipation | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrhea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulence | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausea | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Musculoskeletal | |||||
Muscle cramps | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Nervous System/ Psychiatric | |||||
Dizziness | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Headache | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Skin | |||||
Rash | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Special Senses | |||||
Blurred vision | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Other clinical adverse experiences reported as possibly, probably or definitely drug-related in 0.5 to 1.0 percent of patients in any drug-treated group are listed below. In all these cases the incidence on drug and placebo was not statistically different. Body as a Whole: chest pain; Gastrointestinal: acid regurgitation, dry mouth, vomiting; Musculoskeletal: leg pain, shoulder pain, arthralgia; Nervous System/Psychiatric: insomnia, paresthesia; Skin: alopecia, pruritus; Special Senses: eye irritation.
In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), 4.6% of the patients treated up to 48 weeks were discontinued due to clinical or laboratory adverse experiences which were rated by the investigator as possibly, probably or definitely related to therapy with Lovast. The value for the placebo group was 2.5%.
Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS)
In AFCAPS/TexCAPS (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies) involving 6,605 participants treated with 20-40 mg/day of Lovast (n=3,304) or placebo (n=3,301), the safety and tolerability profile of the group treated with Lovast was comparable to that of the group treated with placebo during a median of 5.1 years of follow-up. The adverse experiences reported in AFCAPS/TexCAPS were similar to those reported in EXCEL (see ADVERSE REACTIONS, Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study).
Concomitant Therapy
In controlled clinical studies in which lovastatin was administered concomitantly with cholestyramine, no adverse reactions peculiar to this concomitant treatment were observed. The adverse reactions that occurred were limited to those reported previously with lovastatin or cholestyramine. Other lipid-lowering agents were not administered concomitantly with lovastatin during controlled clinical studies. Preliminary data suggests that the addition of gemfibrozil to therapy with lovastatin is not associated with greater reduction in LDL-C than that achieved with lovastatin alone. In uncontrolled clinical studies, most of the patients who have developed myopathy were receiving concomitant therapy with cyclosporine, gemfibrozil or niacin (nicotinic acid). The combined use of lovastatin with cyclosporine or gemfibrozil should be avoided. Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.
Skeletal: muscle cramps, myalgia, myopathy, rhabdomyolysis, arthralgias.
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy associated with statin use (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Neurological: dysfunction of certain cranial nerves (including alteration of taste, impairment of extraocular movement, facial paresis), tremor, dizziness, vertigo, paresthesia, peripheral neuropathy, peripheral nerve palsy, psychic disturbances, anxiety, insomnia, depression.
There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (e.g., memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).
Hypersensitivity Reactions: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-like syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic anemia, positive ANA, ESR increase, eosinophilia, arthritis, arthralgia, urticaria, asthenia, photosensitivity, fever, chills, flushing, malaise, dyspnea, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, including Stevens-Johnson syndrome.
Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, including chronic active hepatitis, cholestatic jaundice, fatty change in liver; and rarely, cirrhosis, fulminant hepatic necrosis, and hepatoma; anorexia, vomiting, fatal and non-fatal hepatic failure.
Skin: alopecia, pruritus. A variety of skin changes (e.g., nodules, discoloration, dryness of skin/mucous membranes, changes to hair/nails) have been reported.
Reproductive: gynecomastia, loss of libido, erectile dysfunction.
Eye: progression of cataracts (lens opacities), ophthalmoplegia.
Laboratory Abnormalities
elevated transaminases, alkaline phosphatase, γ-glutamyl transpeptidase, and bilirubin; thyroid function abnormalities.
Adolescent Patients (ages 10-17 years)
In a 48-week controlled study in adolescent boys with heFH (n=132) and a 24-week controlled study in girls who were at least 1 year post-menarche with heFH (n=54), the safety and tolerability profile of the groups treated with Lovast (10 to 40 mg daily) was generally similar to that of the groups treated with placebo (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies in Adolescent Patients and PRECAUTIONS, Pediatric Use).
DRUG INTERACTIONS
CYP3A4 Interactions
Lovastatin is metabolized by CYP3A4 but has no CYP3A4 inhibitory activity; therefore it is not expected to affect the plasma concentrations of other drugs metabolized by CYP3A4. Strong inhibitors of CYP3A4 (e.g., itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, nefazodone, and erythromycin), and grapefruit juice increase the risk of myopathy by reducing the elimination of lovastatin. (See CONTRAINDICATIONS, WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis, and CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics.)
Interactions With Lipid-Lowering Drugs That Can Cause Myopathy When Given Alone
The risk of myopathy is also increased by the following lipid-lowering drugs that are not strong CYP3A4 inhibitors, but which can cause myopathy when given alone.
See WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis.
Gemfibrozil
Other fibrates
Niacin (nicotinic acid) ( ≥ 1 g/day)
Other Drug Interactions
Cyclosporine: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of cyclosporine (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Danazol, Diltiazem, Dronedarone or Verapamil: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil particularly with higher doses of lovastatin (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis; CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics).
Amiodarone: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Coumarin Anticoagulants: In a small clinical trial in which lovastatin was administered to warfarin treated patients, no effect on prothrombin time was detected. However, another HMG-CoA reductase inhibitor has been found to produce a less than two-second increase in prothrombin time in healthy volunteers receiving low doses of warfarin. Also, bleeding and/or increased prothrombin time have been reported in a few patients taking coumarin anticoagulants concomitantly with lovastatin. It is recommended that in patients taking anticoagulants, prothrombin time be determined before starting lovastatin and frequently enough during early therapy to insure that no significant alteration of prothrombin time occurs. Once a stable prothrombin time has been documented, prothrombin times can be monitored at the intervals usually recommended for patients on coumarin anticoagulants. If the dose of lovastatin is changed, the same procedure should be repeated. Lovastatin therapy has not been associated with bleeding or with changes in prothrombin time in patients not taking anticoagulants.
Colchicine: Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with lovastatin coadministered with colchicine. See WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis.
Ranolazine: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, may be increased by concomitant administration of ranolazine. See WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis.
Propranolol: In normal volunteers, there was no clinically significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction with concomitant administration of single doses of lovastatin and propranolol.
Digoxin: In patients with hypercholesterolemia, concomitant administration of lovastatin and digoxin resulted in no effect on digoxin plasma concentrations.
Oral Hypoglycemic Agents: In pharmacokinetic studies of Lovast in hypercholesterolemic noninsulin dependent diabetic patients, there was no drug interaction with glipizide or with chlorpropamide (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies).
Endocrine Function
Increases in HbA1c and fasting serum glucose levels have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including Lovast.
HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However, clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve, and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study, the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects, if any, on the pituitarygonadal axis in pre-menopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g., spironolactone, cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.
CNS Toxicity
Lovastatin produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day, a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). Vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis were also seen in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day, a dose which resulted in a mean plasma drug level (Cmax) similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.
CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhage and edema, mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels, were seen in dogs treated with lovastatin at a dose of 180 mg/kg/day, a dose which produced plasma drug levels (Cmax) which were about 30 times higher than the mean values in humans taking 80 mg/day.
Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.
Cataracts were seen in dogs treated for 11 and 28 weeks at 180 mg/kg/day and 1 year at 60 mg/kg/day.
Warnings & PrecautionsWARNINGS
Myopathy/Rhabdomyolysis
Lovastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the risk of myopathy/rhabdomyolysis is dose related. In a clinical study (EXCEL) in which patients were carefully monitored and some interacting drugs were excluded, there was one case of myopathy among 4933 patients randomized to lovastatin 20- 40 mg daily for 48 weeks, and 4 among 1649 patients randomized to 80 mg daily.
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use. IMNM is characterized by: proximal muscle weakness and elevated serum creatine kinase, which persist despite discontinuation of statin treatment; muscle biopsy showing necrotizing myopathy without significant inflammation; improvement with immunosuppressive agents.
All patients starting therapy with Lovast, or whose dose of Lovast is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness particularly if accompanied by malaise or fever or if muscle signs and symptoms persist after discontinuing Lovast. Lovast therapy should be discontinued immediately if myopathy is diagnosed or suspected. In most cases, muscle symptoms and CK increases resolved when treatment was promptly discontinued. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with Lovast or whose dose is being increased, but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.
Many of the patients who have developed rhabdomyolysis on therapy with lovastatin have had complicated medical histories, including renal insufficiency usually as a consequence of long-standing diabetes mellitus. Such patients merit closer monitoring. Lovast therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Lovast therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, e.g., sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.
The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant use of lovastatin with the following:
Strong inhibitors of CYP3A4: Lovastatin, like several other inhibitors of HMG-CoA reductase, is a substrate of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certain drugs which inhibit this metabolic pathway can raise the plasma levels of lovastatin and may increase the risk of myopathy. These include itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, the macrolide antibiotics erythromycin and clarithromycin, the ketolide antibiotic telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, or the antidepressant nefazodone. Combination of these drugs with lovastatin is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable, therapy with lovastatin should be suspended during the course of treatment (see CONTRAINDICATIONS; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Gemfibrozil: The combined use of lovastatin with gemfibrozil should be avoided.
Other lipid-lowering drugs (other fibrates or ≥ 1 g/day of niacin): Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin, as these agents can cause myopathy when given alone. The benefit of further alterations in lipid levels by the combined use of lovastatin with other fibrates or niacin should be carefully weighed against the potential risks of these combinations.
Cyclosporine: The use of lovastatin with cyclosporine should be avoided.
Danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil with higher doses of lovastatin:
Amiodarone: The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.
Colchicine: Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with lovastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing lovastatin with colchicine (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Ranolazine: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, may be increased by concomitant administration of ranolazine. Dose adjustment of lovastatin may be considered during coadministration with ranolazine.
Prescribing recommendations for interacting agents are summarized in Table VII (see also CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS; DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Table VII: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
Strong CYP3A4 inhibitors, e.g.: Ketoconazole Itraconazole Posaconazole Voriconazole Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV protease inhibitors Boceprevir Telaprevir Nefazodone | Contraindicated with lovastatin |
Gemfibrozil Cyclosporine | Avoid with lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil | Do not exceed 20 mg lovastatin daily |
Amiodarone | Do not exceed 40 mg lovastatin daily |
Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
Liver Dysfunction
Persistent increases (to more than 3 times the upper limit of normal) in serum transaminases occurred in 1.9% of adult patients who received lovastatin for at least one year in early clinical trials (see ADVERSE REACTIONS). When the drug was interrupted or discontinued in these patients, the transaminase levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases usually appeared 3 to 12 months after the start of therapy with lovastatin, and were not associated with jaundice or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity. In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), the incidence of persistent increases in serum transaminases over 48 weeks was 0.1% for placebo, 0.1% at 20 mg/day, 0.9% at 40 mg/day, and 1.5% at 80 mg/day in patients on lovastatin. However, in post-marketing experience with Lovast, symptomatic liver disease has been reported rarely at all dosages (see ADVERSE REACTIONS).
In AFCAPS/TexCAPS, the number of participants with consecutive elevations of either alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ( > 3 times the upper limit of normal), over a median of 5.1 years of follow-up, was not significantly different between the Lovast and placebo groups (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). The starting dose of Lovast was 20 mg/day; 50% of the Lovast treated participants were titrated to 40 mg/day at Week 18. Of the 18 participants on Lovast with consecutive elevations of either ALT or AST, 11 (0.7%) elevations occurred in participants taking 20 mg/day, while 7 (0.4%) elevations occurred in participants titrated to 40 mg/day. Elevated transaminases resulted in discontinuation of 6 (0.2%) participants from therapy in the Lovast group (n=3,304) and 4 (0.1%) in the placebo group (n=3,301).
It is recommended that liver enzyme tests be obtained prior to initiating therapy with Lovast and repeated as clinically indicated.
There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including lovastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Lovast, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart Lovast.
The drug should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of lovastatin.
As with other lipid-lowering agents, moderate (less than three times the upper limit of normal) elevations of serum transaminases have been reported following therapy with Lovast (see ADVERSE REACTIONS). These changes appeared soon after initiation of therapy with Lovast, were often transient, were not accompanied by any symptoms and interruption of treatment was not required.
PRECAUTIONS
General
Lovastatin may elevate creatine phosphokinase and transaminase levels (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.
Homozygous Familial Hypercholesterolemia
Lovast is less effective in patients with the rare homozygous familial hypercholesterolemia, possibly because these patients have no functional LDL receptors. Lovast appears to be more likely to raise serum transaminases (see ADVERSE REACTIONS) in these homozygous patients.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
In a 21-month carcinogenic study in mice, there was a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas and adenomas in both males and females at 500 mg/kg/day. This dose produced a total plasma drug exposure 3 to 4 times that of humans given the highest recommended dose of lovastatin (drug exposure was measured as total HMG-CoA reductase inhibitory activity in extracted plasma). Tumor increases were not seen at 20 and 100 mg/kg/day, doses that produced drug exposures of 0.3 to 2 times that of humans at the 80 mg/day dose. A statistically significant increase in pulmonary adenomas was seen in female mice at approximately 4 times the human drug exposure. (Although mice were given 300 times the human dose [HD] on a mg/kg body weight basis, plasma levels of total inhibitory activity were only 4 times higher in mice than in humans given 80 mg of Lovast.)
There was an increase in incidence of papilloma in the non-glandular mucosa of the stomach of mice beginning at exposures of 1 to 2 times that of humans. The glandular mucosa was not affected. The human stomach contains only glandular mucosa.
In a 24-month carcinogenicity study in rats, there was a positive dose response relationship for hepatocellular carcinogenicity in males at drug exposures between 2-7 times that of human exposure at 80 mg/day (doses in rats were 5, 30 and 180 mg/kg/day).
An increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.
A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25, 100, and 400 mg/kg body weight, which resulted in mean serum drug levels approximately 3, 15, and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose
However, we will provide data for each active ingredient