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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 04.04.2022
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Die Lexmodin-Injektion, die als konzentrierte Lösung für die intravenöse Injektion geliefert wird, ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Lexmodin-Injektion ist bei einigen Krankenhauspatienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen oder schwer zu behandelnden Geschwüren oder als Alternative zu den oralen Darreichungsformen für die kurzfristige Anwendung bei Patienten angezeigt, die unter folgenden Bedingungen keine oralen Medikamente einnehmen können:
- Kurzzeitbehandlung von aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren. Die meisten erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 4 Wochen; Es gibt selten Grund, Lexmodin länger als 6 bis 8 Wochen in voller Dosierung zu verwenden. Studien haben die Sicherheit von Lexmodin bei unkomplizierten aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen nicht bewertet.
- Erhaltungstherapie bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren in reduzierter Dosierung nach Heilung eines aktiven Geschwürs. Kontrollierte Studien bei Erwachsenen haben sich nicht über ein Jahr hinaus ausgedehnt.
- Kurzzeitbehandlung von aktiven gutartigen Magengeschwüren. Die meisten erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 6 Wochen. Studien haben die Sicherheit oder Wirksamkeit von Lexmodin bei unkomplizierten aktiven gutartigen Magengeschwüren über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen nicht bewertet.
- Kurzzeitbehandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD). Lexmodin ist zur kurzfristigen Behandlung von Patienten mit GERD-Symptomen indiziert (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE BEI ERWACHSEN, Klinische Studien).
Lexmodin ist auch zur kurzfristigen Behandlung von Speiseröhrentzündung aufgrund von GERD einschließlich erosiver oder ulzerativer Erkrankungen, bei denen Endoskopie diagnostiziert wird, indiziert (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE BEI ERWACHSEN, Klinische Studien). - Behandlung von pathologischen hypersekretorischen Zuständen (z., Zollinger-Ellison-Syndrom, mehrere endokrine Adenome) (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE BEI ERWACHSEN, Klinische Studien).
Lexmodin ist angezeigt in:
- Kurzzeitbehandlung von aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren. Die meisten erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 4 Wochen; Es gibt selten Grund, Lexmodin länger als 6 bis 8 Wochen in voller Dosierung zu verwenden. Studien haben die Sicherheit von Famotidin bei unkomplizierten aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren über einen Zeitraum von mehr als acht Wochen nicht bewertet.
- Erhaltungstherapie bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren in reduzierter Dosierung nach Heilung eines aktiven Geschwürs. Kontrollierte Studien bei Erwachsenen haben sich nicht über ein Jahr hinaus ausgedehnt.
- Kurzzeitbehandlung von aktiven gutartigen Magengeschwüren. Die meisten erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 6 Wochen. Studien haben die Sicherheit oder Wirksamkeit von Famotidin bei unkomplizierten aktiven gutartigen Magengeschwüren über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen nicht bewertet.
- Kurzzeitbehandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD). Lexmodin ist zur Kurzzeitbehandlung von Patienten mit GERD-Symptomen indiziert (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).
Lexmodin ist auch zur kurzfristigen Behandlung von Speiseröhrentzündung aufgrund von GERD einschließlich erosiver oder ulzerativer Erkrankungen, bei denen Endoskopie diagnostiziert wird, indiziert (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien). - Behandlung von pathologischen hypersekretorischen Zuständen (z.B., Zollinger-Ellison-Syndrom, mehrere endokrine Adenome) (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).
Bei einigen Krankenhauspatienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen oder unlösbaren Geschwüren oder bei Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können, kann eine Lexmodin-Injektion verabreicht werden, bis eine orale Therapie eingeleitet werden kann.
Die empfohlene Dosierung für die Lexmodin-Injektion bei erwachsenen Patienten beträgt 20 mg intravenös q 12 h.
Die Dosen und das Regime für die parenterale Verabreichung bei Patienten mit GERD wurden nicht festgelegt.
Dosierung für pädiatrische Patienten
Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN Pädiatrische Anwendung.
Die in beschriebenen Studien VORSICHTSMASSNAHMEN Pädiatrische Anwendung Schlagen Sie vor, dass die Anfangsdosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren intravenös 0,25 mg / kg beträgt (injiziert über einen Zeitraum von mindestens zwei Minuten oder als 15-minütige Infusion). Q 12 h bis 40 mg / Tag.
Während veröffentlichte unkontrollierte klinische Studien auf eine Wirksamkeit von Lexmodin bei der Behandlung von Magengeschwüren hinweisen, reichen die Daten bei pädiatrischen Patienten nicht aus, um ein prozentuales Ansprechen mit Dosis und Dauer der Therapie festzustellen. Daher sollten die Behandlungsdauer (ursprünglich basierend auf Empfehlungen zur Dauer des Erwachsenen) und die Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen und / oder der Bestimmung und Endoskopie des Magen-pH individualisiert werden. Veröffentlichte unkontrollierte Studien bei pädiatrischen Patienten haben eine Magensäuresuppression mit Dosen von bis zu 0,5 mg / kg intravenös q 12 h gezeigt.
Bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten vor.
Dosisanpassungen bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz
Bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance <50 ml / min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance <10 ml / min) Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit von Lexmodin erhöht. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann sie 20 Stunden überschreiten und bei anurischen Patienten ungefähr 24 Stunden erreichen. Seit ZNS wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz Nebenwirkungen berichtet, um eine übermäßige Anreicherung des Arzneimittels bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden, Die Dosis der Lexmodin-Injektion kann auf die Hälfte der Dosis reduziert werden, oder das Dosierungsintervall kann auf 36 bis 48 Stunden verlängert werden, wie durch das klinische Ansprechen des Patienten angezeigt..
Basierend auf dem Vergleich der pharmakokinetischen Parameter für Lexmodin bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sollte eine Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz in Betracht gezogen werden.
Pathologische hypersekretorische Bedingungen (z., Zollinger-Ellison-Syndrom, multiple endokrine Adenome)
Die Dosierung von Lexmodin bei Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen variiert mit dem einzelnen Patienten. Die empfohlene intravenöse Dosis für Erwachsene beträgt 20 mg q 12 h. Die Dosen sollten an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden und so lange wie klinisch angezeigt fortgesetzt werden. Bei einigen Patienten kann eine höhere Anfangsdosis erforderlich sein. Bei einigen erwachsenen Patienten mit schwerem Zollinger-Ellison-Syndrom wurden orale Dosen von bis zu 160 mg q 6 h verabreicht.
Vorbereitung intravenöser Lösungen
Zur Herstellung von intravenösen Lexmodin-Lösungen, 2 ml Lexmodin-Injektion (Lösung mit 10 mg / ml) aseptisch mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion oder einer anderen kompatiblen intravenösen Lösung verdünnen (siehe Stabilität) auf ein Gesamtvolumen von entweder 5 ml oder 10 ml und über einen Zeitraum von mindestens 2 Minuten injizieren.
Zur Herstellung von intravenösen Lexmodin-Infusionslösungen, 2 ml Lexmodin-Injektion aseptisch mit 100 ml 5% Dextrose oder einer anderen kompatiblen Lösung verdünnen (siehe Stabilität) und über einen Zeitraum von 15 bis 30 Minuten infundieren.
Gleichzeitige Anwendung von Antazida
Antazida können bei Bedarf gleichzeitig verabreicht werden.
Stabilität
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.
Wenn es zu den am häufigsten verwendeten intravenösen Lösungen gegeben oder mit diesen verdünnt wird, z.Wasser zur Injektion, 0,9% Natriumchlorid-Injektion, 5% und 10% Dextrose-Injektion oder laktierte Ringer-Injektion, verdünnte Lexmodin-Injektion ist physikalisch und chemisch stabil (d. H., hält mindestens 90% der anfänglichen Wirksamkeit aufrecht) für 7 Tage bei Raumtemperatur - siehe WIE LIEFERT, Lagerung.
Bei Zugabe zu oder Verdünnung mit Natriumbicarbonat-Injektion, 5%, ist die Lexmodin-Injektion in einer Konzentration von 0,2 mg / ml (die empfohlene Konzentration von intravenösen Lexmodin-Infusionslösungen) physikalisch und chemisch stabil (d. H., hält mindestens 90% der Anfangspotenz) 7 Tage bei Raumtemperatur aufrecht - siehe WIE LIEFERT Lagerung Ein Niederschlag kann sich jedoch bei höheren Konzentrationen der Lexmodin-Injektion (> 0,2 mg / ml) in der Natriumbicarbonat-Injektion von 5% bilden.
Zwölffingerdarm Ulcer
Akute Therapie: Die empfohlene orale Dosierung für Erwachsene für aktives Zwölffingerdarmgeschwür beträgt 40 mg einmal täglich vor dem Schlafengehen. Die meisten Patienten heilen innerhalb von 4 Wochen; Es gibt selten Grund, Lexmodin länger als 6 bis 8 Wochen in voller Dosierung zu verwenden. Ein Regime von 20 mg b.i.d. ist auch wirksam.
Erhaltungstherapie: Die empfohlene orale Dosis für Erwachsene beträgt 20 mg einmal täglich vor dem Schlafengehen.
Gutartiger Magengeschwür
Akute Therapie: Die empfohlene orale Dosierung für Erwachsene für aktive gutartige Magengeschwüre beträgt 40 mg einmal täglich vor dem Schlafengehen.
Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)
Die empfohlene orale Dosierung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Symptomen von GERD beträgt 20 mg b.i.d. für bis zu 6 Wochen. Die empfohlene orale Dosierung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Ösophagitis einschließlich Erosionen und Geschwüren sowie begleitenden Symptomen aufgrund von GERD beträgt 20 oder 40 mg b.i.d. für bis zu 12 Wochen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).
Dosierung für pädiatrische Patienten <GERD (Gastroösophageal Reflux Disease) im Alter von 1 Jahr
Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Pädiatrische Patienten <1 Jahr.
Die in PRECAUTIONS beschriebenen Studien, Pädiatrische Patienten <1 Jahr schlagen die folgenden Anfangsdosen bei pädiatrischen Patienten <1 Jahr vor: Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) -0,5 mg / kg / Dosis der Famotidin-Suspension zum Einnehmen zur Behandlung von GERD für bis zu 8 Wochen einmal täglich bei Patienten <3 Monate und 0,5 mg / kg / Dosis zweimal täglich bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis <1 Jahr. Patienten sollten auch konservative Maßnahmen erhalten (z., verdickte Fütterungen). Die Anwendung von intravenösem Famotidin bei pädiatrischen Patienten <1 Jahr mit GERD wurde nicht ausreichend untersucht.
Dosierung für pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren
Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren.
Die in PRECAUTIONS, Pediatric Patients im Alter von 1 bis 16 Jahren, beschriebenen Studien legen die folgenden Anfangsdosen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren nahe:
Magengeschwür - 0,5 mg / kg / Tag p.o. vor dem Schlafengehen oder geteilt b.i.d. bis zu 40 mg / Tag.
Gastroösophageale Refluxkrankheit mit oder ohne Ösophagitis einschließlich Erosionen und Geschwüren - 1,0 mg / kg / Tag p.o. geteilt b.i.d. bis zu 40 mg b.i.d.
Während veröffentlichte unkontrollierte Studien auf eine Wirksamkeit von Famotidin bei der Behandlung von gastroösophagealen Refluxkrankheiten und Magengeschwüren hinweisen, reichen die Daten bei pädiatrischen Patienten nicht aus, um ein prozentuales Ansprechen mit Dosis und Dauer der Therapie festzustellen. Daher sollten die Behandlungsdauer (ursprünglich basierend auf Empfehlungen zur Dauer des Erwachsenen) und die Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen und / oder der pH-Bestimmung (gastrisch oder ösphagisch) und der Endoskopie individualisiert werden. Veröffentlichte unkontrollierte klinische Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren haben Dosen von bis zu 1 mg / kg / Tag für Magengeschwüre und 2 mg / kg / Tag für GERD mit oder ohne Ösophagitis einschließlich Erosionen und Geschwüren angewendet.
Pathologische hypersekretorische Bedingungen (z., Zollinger-Ellison-Syndrom, multiple endokrine Adenome)
Die Dosierung von Lexmodin bei Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen variiert mit dem einzelnen Patienten. Die empfohlene orale Anfangsdosis für Erwachsene bei pathologischen hypersekretorischen Zuständen beträgt 20 mg q 6 h. Bei einigen Patienten kann eine höhere Anfangsdosis erforderlich sein. Die Dosen sollten an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden und so lange wie klinisch angezeigt fortgesetzt werden. Bei einigen erwachsenen Patienten mit schwerem Zollinger-Ellison-Syndrom wurden Dosen von bis zu 160 mg q 6 h verabreicht.
Gleichzeitige Anwendung von Antazida
Antazida können bei Bedarf gleichzeitig verabreicht werden.
Dosisanpassung bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz
Bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance <50 ml / min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance <10 ml / min) Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit von Lexmodin erhöht. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann sie 20 Stunden überschreiten und bei anurischen Patienten ungefähr 24 Stunden erreichen. Seit ZNS wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz Nebenwirkungen berichtet, um eine übermäßige Anreicherung des Arzneimittels bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden, Die Lexmodin-Dosis kann auf die Hälfte der Dosis reduziert werden, oder das Dosierungsintervall kann auf 36-48 Stunden verlängert werden, wie durch das klinische Ansprechen des Patienten angezeigt.
Basierend auf dem Vergleich der pharmakokinetischen Parameter für Lexmodin bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sollte eine Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz in Betracht gezogen werden.
Hypersensitivity to any component of this product. Cross sensitivity in this class of compounds has been observed. Therefore, Lexmodine should not be administered to patients with a history of hypersensitivity to other H2 -receptor antagonists.
Hypersensitivity to any component of these products. Cross sensitivity in this class of compounds has been observed. Therefore, Lexmodine should not be administered to patients with a history of hypersensitivity to other H2-receptor antagonists.
WARNINGS
No information provided.
PRECAUTIONS
General
Symptomatic response to therapy with famo-tidine injection does not preclude the presence of gastric malignancy.
Patients with Moderate or Severe Renal Insufficiency
Since CNSadverse effects have been reported in patients with moderate and severe renal insufficiency, longer intervals between doses or lower doses may need to be used in patients with moderate (creatinine clearance < 50 mL/min) or severe (creatinine clearance < 10 mL/min) renal insufficiency to adjust for the longer elimination half-life of Lexmodine. (See CLINICAL PHARMACOLOGY IN ADULTS, DOSAGE AND ADMINISTRATION.)
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
In a 106 week study in rats and a 92 week study in mice given oral doses of up to 2000 mg/kg/day (approximately 2500 times the recommended human dose for active duodenal ulcer), there was no evidence of carcinogenic potential for Lexmodine.
Lexmodine was negative in the microbial mutagen test (Ames test) using Salmonella typhimuriumand Escherichia coliwith or without rat liver enzyme activation at concentrations up to 10,000 mcg/plate. In in vivo studies in mice, with a micronucleus test and a chromosomal aberration test, no evidence of a mutagenic effect was observed.
In studies with rats given oral doses of up to 2000 mg/kg/day or intravenous doses of up to 200 mg/kg/day, fertility and reproductive performance were not affected.
Pregnancy
Pregnancy Category B
Reproductive studies have been performed in rats and rabbits at oral doses of up to 2000 and 500 mg/kg/day, respectively, and in both species at IV doses of up to 200 mg/kg/day, and have revealed no significant evidence ofimpaired fertility or harm to the fetus due to Lexmodine. While no direct fetotoxic effects have been observed, sporadic abortions occurring only in mothers displaying marked decreased food intake were seen in some rabbits at oral doses of 200 mg/kg/day (250 times the usual human dose) or higher. There are, however, no adequate or well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproductive studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.
Nursing Mothers
Studies performed in lactating rats have shown that Lexmodine is secreted into breast milk. Transient growth depression was observed in young rats suckling from mothers treated with maternotoxic doses of at least 600 times the usual human dose. Lexmodine is detectable in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Lexmodine, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
Use of Lexmodine in pediatric patients 1-16 years of age is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of famoti-dine in adults, and by thefollowing studies in pediatric patients: In published studies in small numbers of pediatric patients 1-15 years of age, clearance of Lexmodine was similar to that seen in adults. In pediatric patients 11-15 years of age, oral dosesof 0.5 mg/kg were associated with a mean area under the curve (AUC) similar to that seen in adults treated orally with 40 mg. Similarly, in pediatric patients 1-15 years of age, intravenous doses of 0.5 mg/kg were associated with a mean AUC similar to that seen in adults treated intravenously with 40 mg. Limited published studies also suggest that the relationship between serum concentration and acid suppression is similar in pediatric patients 1-15 years of age as compared with adults. These studies suggest that the starting dose for pediatric patients 1-16 years of age is 0.25 mg/kg intravenously (injected over a period of not less than two minutes or as a 15 minute infusion) q 12 h up to 40 mg/day.
While published uncontrolled clinical studies suggest effectiveness of Lexmodine in the treatment of peptic ulcer, data in pediatric patients are insufficient to establish percent response with dose and duration of therapy. Therefore, treatment duration (initially based on adult duration recommendations) and dose should be individualized based on clinical response and/or gastric pH determination and endoscopy. Published uncontrolled studies in pediatric patients have demonstrated gastric acid suppression with doses up to 0.5 mg/kg intravenously q 12 h.
No pharmacokinetic or pharmacodynamic data are available on pediatric patients under 1year of age.
Geriatric Use
Of the 4,966 subjects in clinical studies who were treated with Lexmodine, 488 subjects (9.8%) were 65 and older, and 88 subjects (1.7%) were greater than 75 years of age. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. However, greater sensitivity of some older patients cannot be ruled out.
No dosage adjustment is required based on age (see CLINICAL PHARMACOLOGY IN ADULTS, Pharmacokinetics). This drug is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function. Dosage adjustment in the case of moderate or severe renal impairment is necessary (see PRECAUTIONS, Patients with Moderate or Severe Renal Insufficiency and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosage Adjustment for Patients with Moderate or Severe Renal Insufficiency).
WARNINGS
No information provided
PRECAUTIONS
General
Symptomatic response to therapy with Lexmodine does not preclude the presence of gastric malignancy.
Patients With Moderate Or Severe Renal Insufficiency
Since CNS adverse effects have been reported in patients with moderate and severe renal insufficiency, longer intervals between doses or lower doses may need to be used in patients with moderate (creatinine clearance < 50 mL/min) or severe (creatinine clearance < 10 mL/min) renal insufficiency to adjust for the longer elimination half-life of famotidine (see CLINICAL PHARMACOLOGY in adults and DOSAGE AND ADMINISTRATION). Prolonged QT interval has been reported very rarely in patients with impaired renal function whose dose/dosing interval of famotidine may not have been adjusted appropriately.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
In a 106-week study in rats and a 92-week study in mice given oral doses of up to 2000 mg/kg/day (approximately 2500 times the recommended human dose for active duodenal ulcer), there was no evidence of carcinogenic potential for Lexmodine.
Famotidine was negative in the microbial mutagen test (Ames test) using Salmonella typhimurium and Escherichia coli with or without rat liver enzyme activation at concentrations up to 10,000 mcg/plate. In in vivo studies in mice, with a micronucleus test and a chromosomal aberration test, no evidence of a mutagenic effect was observed.
In studies with rats given oral doses of up to 2000 mg/kg/day or intravenous doses of up to 200 mg/kg/day, fertility and reproductive performance were not affected.
Pregnancy
Pregnancy Category B
Reproductive studies have been performed in rats and rabbits at oral doses of up to 2000 and 500 mg/kg/day, respectively, and in both species at I.V. doses of up to 200 mg/kg/day, and have revealed no significant evidence of impaired fertility or harm to the fetus due to Lexmodine. While no direct fetotoxic effects have been observed, sporadic abortions occurring only in mothers displaying marked decreased food intake were seen in some rabbits at oral doses of 200 mg/kg/day (250 times the usual human dose) or higher. There are, however, no adequate or well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproductive studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.
Nursing Mothers
Studies performed in lactating rats have shown that famotidine is secreted into breast milk. Transient growth depression was observed in young rats suckling from mothers treated with maternotoxic doses of at least 600 times the usual human dose. Famotidine is detectable in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Lexmodine, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Patients < 1 Year Of Age
Use of Lexmodine in pediatric patients < 1 year of age is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of Lexmodine in adults, and by the following studies in pediatric patients < 1 year of age.
Two pharmacokinetic studies in pediatric patients < 1 year of age (N=48) demonstrated that clearance of famotidine in patients > 3 months to 1 year of age is similar to that seen in older pediatric patients (1-15 years of age) and adults. In contrast, pediatric patients 0-3 months of age had famotidine clearance values that were 2- to 4-fold less than those in older pediatric patients and adults. These studies also show that the mean bioavailability in pediatric patients < 1 year of age after oral dosing is similar to older pediatric patients and adults. Pharmacodynamic data in pediatric patients 0-3 months of age suggest that the duration of acid suppression is longer compared with older pediatric patients, consistent with the longer famotidine half-life in pediatric patients 0-3 months of age. (See CLINICAL PHARMACOLOGY In Pediatric Patients, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics.)
In a double-blind, randomized, treatment-withdrawal study, 35 pediatric patients < 1 year of age who were diagnosed as having gastroesophageal reflux disease were treated for up to 4 weeks with famotidine oral suspension (0.5 mg/kg/dose or 1 mg/kg/dose). Although an intravenous famotidine formulation was available, no patients were treated with intravenous famotidine in this study. Also, caregivers were instructed to provide conservative treatment including thickened feedings. Enrolled patients were diagnosed primarily by history of vomiting (spitting up) and irritability (fussiness). The famotidine dosing regimen was once daily for patients < 3 months of age and twice daily for patients ≥ 3 months of age. After 4 weeks of treatment, patients were randomly withdrawn from the treatment and followed an additional 4 weeks for adverse events and symptomatology. Patients were evaluated for vomiting (spitting up), irritability (fussiness) and global assessments of improvement. The study patients ranged in age at entry from 1.3 to 10.5 months (mean 5.6 ± 2.9 months), 57% were female, 91% were white and 6% were black. Most patients (27/35) continued into the treatment-withdrawal phase of the study. Two patients discontinued famotidine due to adverse events. Most patients improved during the initial treatment phase of the study. Results of the treatment-withdrawal phase were difficult to interpret because of small numbers of patients. Of the 35 patients enrolled in the study, agitation was observed in 5 patients on famotidine that resolved when the medication was discontinued; agitation was not observed in patients on placebo (see ADVERSE REACTIONS, Pediatric Patients).
These studies suggest that a starting dose of 0.5 mg/kg/dose of famotidine oral suspension may be of benefit for the treatment of GERD for up to 4 weeks once daily in patients < 3 months of age and twice daily in patients 3 months to < 1 year of age; the safety and benefit of famotidine treatment beyond 4 weeks have not been established. Famotidine should be considered for the treatment of GERD only if conservative measures (e.g., thickened feedings) are used concurrently and if the potential benefit outweighs the risk.
Pediatric Patients 1-16 years Of Age
Use of Lexmodine in pediatric patients 1-16 years of age is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of Lexmodine in adults, and by the following studies in pediatric patients: In published studies in small numbers of pediatric patients 1-15 years of age, clearance of famotidine was similar to that seen in adults. In pediatric patients 11-15 years of age, oral doses of 0.5 mg/kg were associated with a mean area under the curve (AUC) similar to that seen in adults treated orally with 40 mg. Similarly, in pediatric patients 1-15 years of age, intravenous doses of 0.5 mg/kg were associated with a mean AUC similar to that seen in adults treated intravenously with 40 mg. Limited published studies also suggest that the relationship between serum concentration and acid suppression is similar in pediatric patients 1-15 years of age as compared with adults. These studies suggest a starting dose for pediatric patients 1-16 years of age as follows:
Peptic Ulcer - 0.5 mg/kg/day p.o. At Bedtime Or Divided b.i.d. Up To 40 mg/day.
Gastroesophageal Reflux Disease with or without esophagitis including erosions and ulcerations - 1.0 mg/kg/day p.o. divided b.i.d. up to 40 mg b.i.d.
While published uncontrolled studies suggest effectiveness of famotidine in the treatment of gastroesophageal reflux disease and peptic ulcer, data in pediatric patients are insufficient to establish percent response with dose and duration of therapy. Therefore, treatment duration (initially based on adult duration recommendations) and dose should be individualized based on clinical response and/or pH determination (gastric or esophageal) and endoscopy. Published uncontrolled clinical studies in pediatric patients have employed doses up to 1 mg/kg/day for peptic ulcer and 2 mg/kg/day for GERD with or without esophagitis including erosions and ulcerations.
Geriatric Use
Of the 4,966 subjects in clinical studies who were treated with famotidine, 488 subjects (9.8%) were 65 and older, and 88 subjects (1.7%) were greater than 75 years of age. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. However, greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.
No dosage adjustment is required based on age (see CLINICAL PHARMACOLOGY in adults, Pharmacokinetics). This drug is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function. Dosage adjustment in the case of moderate or severe renal impairment is necessary (see PRECAUTIONS, Patients with Moderate or Severe Renal Insufficiency and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosage Adjustment for Patients with Moderate or Severe Renal Insufficiency).
Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden in nationalen und internationalen klinischen Studien bei ungefähr 2500 Patienten berichtet. In jenen kontrollierten klinischen Studien, in denen Famoti-Dine-Tabletten mit Placebo verglichen wurden, war die Inzidenz von Nebenwirkungen in der Gruppe, die Lexmodin-Tabletten mit 40 mg vor dem Schlafengehen erhielt, ähnlich wie in der Placebo-Gruppe.
Es wurde berichtet, dass die folgenden Nebenwirkungen bei mehr als 1% der Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien mit Lexmodin behandelt wurden, auftreten und ursächlich mit dem Medikament zusammenhängen können: Kopfschmerzen (4,7%), Schwindel (1,3%), Verstopfung (1,2%) ) und Durchfall (1,7%).
Die folgenden anderen Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder seit der Vermarktung des Arzneimittels selten berichtet. Die Beziehung zur Therapie mit Lexmodin war in vielen Fällen unklar. Innerhalb jeder Kategorie werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt:
Körper als Ganzes: Fieber, Asthenie, Müdigkeit
Herz-Kreislauf: Arrhythmie, AV-Block, Herzklopfen
Gastrointestinal: cholestatischer Ikterus, Leberenzymanomalien, Erbrechen, Übelkeit, Bauchbeschwerden, Anorexie, trockener Mund
Hämatologisch: seltene Fälle von Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie
Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Angioödem, Orbital- oder Gesichtsödem, Urtikaria, Hautausschlag, konjuk-tivale Injektion
Bewegungsapparat: muskuloskelettale Schmerzen einschließlich Muskelkrämpfe, Arthralgie
Nervensystem / Psychiatrie: Grand-Mal-Anfall; psychische Störungen, die in Fällen, für die Folgemaßnahmen ergriffen wurden, reversibel waren, einschließlich Halluzinationen, Verwirrung, Unruhe, Depression, Angst, verminderte Libido; Parästhesie; Schlaflosigkeit; Schläfrigkeit
Atemwege: Bronchospasmus
Haut: toxische epidermale Nekrolyse (sehr selten), Alopezie, Akne, Juckreiz, trockene Haut, Erröten
Besondere Sinne: Tinnitus, Geschmacksstörung
Andere: seltene Fälle von Impotenz und seltene Fälle von Gynäkomastie wurden berichtet; In kontrollierten klinischen Studien waren die Inzi-Denzen jedoch nicht größer als die mit Placebo beobachteten.
Die für Lexmodin-Tabletten berichteten Nebenwirkungen können auch bei Lexmodin zur Suspension zum Einnehmen, bei Lexmodin-Tabletten zum oralen Zerfall, bei Lexmodin-Injektionskonservierungsmittel, das frei in Kunststoffbehältern ist, oder bei Lexmodin-Injektionen auftreten.
Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden in nationalen und internationalen klinischen Studien bei ungefähr 2500 Patienten berichtet. In jenen kontrollierten klinischen Studien, in denen Lexmodin-Tabletten mit Placebo verglichen wurden, war die Inzidenz von Nebenwirkungen in der Gruppe, die Lexmodin-Tabletten mit 40 mg vor dem Schlafengehen erhielt, ähnlich wie in der Placebogruppe.
Es wurde berichtet, dass die folgenden Nebenwirkungen bei mehr als 1% der Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien mit Lexmodin behandelt wurden, auftreten und ursächlich mit dem Medikament zusammenhängen können: Kopfschmerzen (4,7%), Schwindel (1,3%), Verstopfung (1,2%) ) und Durchfall (1,7%).
Die folgenden anderen Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder seit der Vermarktung des Arzneimittels selten berichtet. Der Zusammenhang mit der Therapie mit Lexmodin war in vielen Fällen unklar. Innerhalb jeder Kategorie werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt:
Körper als Ganzes: Fieber, Asthenie, Müdigkeit
Herz-Kreislauf: Arrhythmie, AV-Block, Herzklopfen. Über ein verlängertes QT-Intervall bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde sehr selten berichtet.
Gastrointestinal: cholestatischer Ikterus, Hepatitis, Leberenzymanomalien, Erbrechen, Übelkeit, Bauchbeschwerden, Anorexie, Mundtrockenheit
Hämatologisch: seltene Fälle von Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie
Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Angioödem, Orbital- oder Gesichtsödem, Urtikaria, Hautausschlag, Bindehautinjektion
Bewegungsapparat: Rhabdomyolyse, muskuloskelettale Schmerzen einschließlich Muskelkrämpfe, Arthralgie
Nervensystem / Psychiatrie: Grand-Mal-Anfall; psychische Störungen, die in Fällen, für die Folgemaßnahmen ergriffen wurden, reversibel waren, einschließlich Halluzinationen, Verwirrung, Unruhe, Depression, Angst, verminderte Libido; Parästhesie; Schlaflosigkeit; Schläfrigkeit. Krämpfe bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden sehr selten berichtet.
Atemwege: Bronchospasmus, interstitielle Lungenentzündung
Haut: toxische epidermale Nekrolyse / Stevens-Johnson-Syndrom (sehr selten), Alopezie, Akne, Juckreiz, trockene Haut, Erröten
Besondere Sinne: Tinnitus, Geschmacksstörung
Andere: seltene Fälle von Impotenz und seltene Fälle von Gynäkomastie wurden berichtet; In kontrollierten klinischen Studien waren die Inzidenzen jedoch nicht größer als die mit Placebo beobachteten.
Die für Lexmodine Tablets gemeldeten Nebenwirkungen können auch bei Lexmodin zur oralen Suspension auftreten.
Pädiatrische Patienten
In einer klinischen Studie bei 35 pädiatrischen Patienten <1 Jahr mit GERD-Symptomen [z.Erbrechen (Spucken), Reizbarkeit (Aufheben)], Unruhe wurde bei 5 Patienten unter Famotidin beobachtet, die verschwanden, als das Medikament abgesetzt wurde.
Bisher gibt es keine Erfahrung mit einer absichtlichen Überdosierung. Erwachsene Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Erkrankungen ohne schwerwiegende nachteilige Auswirkungen wurden orale Dosen von bis zu 640 mg / Tag verabreicht. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Nicht absorbiertes Material sollte aus dem Magen-Darm-Trakt entfernt, der Patient überwacht und eine unterstützende Therapie angewendet werden.
Die intravenöse LD50 von Lexmodin für Mäuse und Ratten lag zwischen 254 und 563 mg / kg, und die minimale tödliche Einzeldosis IV bei Hunden betrug ungefähr 300 mg / kg. Anzeichen einer akuten Vergiftung bei mit IV behandelten Hunden waren Erbrechen, Unruhe, Blässe der Schleimhäute oder Rötung von Mund und Ohren, Hypotonie, Tachykardie und Kollaps. Die orale LD50 von Lexmodin bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen betrug mehr als 3000 mg / kg, und die minimale letale akute orale Dosis bei Hunden lag über 2000 mg / kg. Lexmodin hatte bei Mäusen, Ratten, Katzen und Hunden keine offensichtlichen Wirkungen bei hohen oralen Dosen, induzierte jedoch eine signifikante Anorexie und Wachstumsdepression bei Kaninchen, beginnend mit 200 mg / kg / Tag oral.
Die Nebenwirkungen in Fällen einer Überdosierung ähneln den Nebenwirkungen, die bei normaler klinischer Erfahrung auftreten (siehe NEBENWIRKUNGEN). Erwachsene Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Erkrankungen ohne schwerwiegende nachteilige Auswirkungen wurden orale Dosen von bis zu 640 mg / Tag verabreicht. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Nicht absorbiertes Material sollte aus dem Magen-Darm-Trakt entfernt, der Patient überwacht und eine unterstützende Therapie angewendet werden.
Die orale LD50 von Famotidin bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen betrug mehr als 3000 mg / kg, und die minimale letale akute orale Dosis bei Hunden lag über 2000 mg / kg. Famotidin hatte bei Mäusen, Ratten, Katzen und Hunden keine offensichtlichen Wirkungen bei hohen oralen Dosen, induzierte jedoch eine signifikante Anorexie und Wachstumsdepression bei Kaninchen, beginnend mit 200 mg / kg / Tag oral. Die intravenöse LD50 von Famotidin für Mäuse und Ratten lag zwischen 254 und 563 mg / kg und die minimale tödliche einzelne I.V. Die Dosis bei Hunden betrug ungefähr 300 mg / kg. Anzeichen einer akuten Vergiftung in I.V. behandelte Hunde waren Erbrechen, Unruhe, Blässe der Schleimhäute oder Rötung von Mund und Ohren, Hypotonie, Tachykardie und Kollaps.
Orally administered Lexmodine is incompletely absorbed and its bioavailability is 40 to 45%. Lexmodine undergoes minimal first-pass metabolism. After oral doses, peak plasma levels occur in 1to 3 hours. Plasma levels after multiple doses are similar to those after single doses. Fifteen to 20% of Lexmodine in plasma is protein bound. Lexmodine has an elimination half-life of 2.5 to 3.5 hours. Lexmodine is eliminated by renal (65 to 70%) and metabolic (30 to 35%) routes. Renal clearance is 250 to 450 mL/min, indicating some tubular excretion. Twenty-five to 30% of an oral dose and 65 to 70% of an intravenous dose are recovered in the urine as unchanged compound. The only metabolite identified in man is the S-oxide.
There is a close relationship between crea-tinine clearance values and the elimination half-life of Lexmodine. In patients with severe renal insufficiency, i.e., creatinine clearance less than 10 mL/min, the elimination half-life ofLexmodine may exceed 20 hours and adjustment ofdose or dosing intervals in moderate and severe renal insufficiency may be necessary (see PRECAUTIONS, DOSAGE AND ADMINISTRATION).
In elderly patients, there are no clinically significant age-related changes in the pharma-cokinetics of Lexmodine. However, in elderly patients with decreased renal function, the clearance of the drug may be decreased (see PRECAUTIONS, Geriatric Use).
OVERDOSE
The adverse reactions in overdose cases are similar to the adverse reactions encountered in normal clinical experience (see ADVERSE REACTIONS). Oral doses of up to 640 mg/day have been given to adult patients with pathological hypersecretory conditions with no serious adverse effects. In the event of overdosage, treatment should be symptomatic and supportive. Unabsorbed material should be removed from the gastrointestinal tract, the patient should be monitored, and supportive therapy should be employed.
The oral LD50 of famotidine in male and female rats and mice was greater than 3000 mg/kg and the minimum lethal acute oral dose in dogs exceeded 2000 mg/kg. Famotidine did not produce overt effects at high oral doses in mice, rats, cats and dogs, but induced significant anorexia and growth depression in rabbits starting with 200 mg/kg/day orally. The intravenous LD50 of famotidine for mice and rats ranged from 254-563 mg/kg and the minimum lethal single I.V. dose in dogs was approximately 300 mg/kg. Signs of acute intoxication in I.V. treated dogs were emesis, restlessness, pallor of mucous membranes or redness of mouth and ears, hypotension, tachycardia and collapse.
CONTRAINDICATIONS
Hypersensitivity to any component of these products. Cross sensitivity in this class of compounds has been observed. Therefore, Lexmodine should not be administered to patients with a history of hypersensitivity to other H2-receptor antagonists.
Clinical PharmacologyCLINICAL PHARMACOLOGY
Clinical Pharmacology In Adults
GI Effects
Lexmodine is a competitive inhibitor of histamine H2-receptors. The primary clinically important pharmacologic activity of Lexmodine is inhibition of gastric secretion. Both the acid concentration and volume of gastric secretion are suppressed by Lexmodine, while changes in pepsin secretion are proportional to volume output.
In normal volunteers and hypersecretors, Lexmodine inhibited basal and nocturnal gastric secretion, as well as secretion stimulated by food and pentagastrin. After oral administration, the onset of the antisecretory effect occurred within one hour; the maximum effect was dose-dependent, occurring within one to three hours. Duration of inhibition of secretion by doses of 20 and 40 mg was 10 to 12 hours.
Single evening oral doses of 20 and 40 mg inhibited basal and nocturnal acid secretion in all subjects; mean nocturnal gastric acid secretion was inhibited by 86% and 94%, respectively, for a period of at least 10 hours. The same doses given in the morning suppressed food-stimulated acid secretion in all subjects. The mean suppression was 76% and 84%, respectively, 3 to 5 hours after administration, and 25% and 30%, respectively, 8 to 10 hours after administration. In some subjects who received the 20-mg dose, however, the antisecretory effect was dissipated within 6-8 hours. There was no cumulative effect with repeated doses. The nocturnal intragastric pH was raised by evening doses of 20 and 40 mg of Lexmodine to mean values of 5.0 and 6.4, respectively. When Lexmodine was given after breakfast, the basal daytime interdigestive pH at 3 and 8 hours after 20 or 40 mg of Lexmodine was raised to about 5.
Lexmodine had little or no effect on fasting or postprandial serum gastrin levels. Gastric emptying and exocrine pancreatic function were not affected by Lexmodine.
Other Effects
Systemic effects of Lexmodine in the CNS, cardiovascular, respiratory or endocrine systems were not noted in clinical pharmacology studies. Also, no antiandrogenic effects were noted. (See ADVERSE REACTIONS.) Serum hormone levels, including prolactin, cortisol, thyroxine (T4), and testosterone, were not altered after treatment with Lexmodine.
Pharmacokinetics
Lexmodine is incompletely absorbed. The bioavailability of oral doses is 40-45%. Bioavailability may be slightly increased by food, or slightly decreased by antacids; however, these effects are of no clinical consequence. Lexmodine undergoes minimal first-pass metabolism. After oral doses, peak plasma levels occur in 1-3 hours. Plasma levels after multiple doses are similar to those after single doses. Fifteen to 20% of Lexmodine in plasma is protein bound. Lexmodine has an elimination half-life of 2.5-3.5 hours. Lexmodine is eliminated by renal (65-70%) and metabolic (30-35%) routes. Renal clearance is 250-450 mL/min, indicating some tubular excretion. Twenty-five to 30% of an oral dose and 65-70% of an intravenous dose are recovered in the urine as unchanged compound. The only metabolite identified in man is the S-oxide.
There is a close relationship between creatinine clearance values and the elimination half-life of Lexmodine. In patients with severe renal insufficiency, i.e., creatinine clearance less than 10 mL/min, the elimination half-life of Lexmodine may exceed 20 hours and adjustment of dose or dosing intervals in moderate and severe renal insufficiency may be necessary (see PRECAUTIONS, DOSAGE AND ADMINISTRATION).
In elderly patients, there are no clinically significant age-related changes in the pharmacokinetics of Lexmodine. However, in elderly patients with decreased renal function, the clearance of the drug may be decreased (see PRECAUTIONS, Geriatric Use).
Clinical Studies
Duodenal Ulcer
In a U.S. multicenter, double-blind study in outpatients with endoscopically confirmed duodenal ulcer, orally administered Lexmodine was compared to placebo. As shown in Table 1, 70% of patients treated with Lexmodine 40 mg h.s. were healed by week 4.
Table 1 : Outpatients with Endoscopically Confirmed Healed Duodenal Ulcers
| Lexmodine 40 mg h.s. (N = 89) | Lexmodine 20 mg b.i.d. (N = 84) | Placebo h.s. (N = 97) | |
| Week 2 | **32% | **38% | 17% |
| Week 4 | **70% | **67% | 31% |
| **Statistically significantly different than placebo (p < 0.001) |
Patients not healed by week 4 were continued in the study. By week 8, 83% of patients treated with Lexmodine had healed versus 45% of patients treated with placebo. The incidence of ulcer healing with Lexmodine was significantly higher than with placebo at each time point based on proportion of endoscopically confirmed healed ulcers.
In this study, time to relief of daytime and nocturnal pain was significantly shorter for patients receiving Lexmodine than for patients receiving placebo; patients receiving Lexmodine also took less antacid than the patients receiving placebo.
Long-Term Maintenance Treatment of Duodenal Ulcers
Lexmodine, 20 mg p.o. h.s., was compared to placebo h.s. as maintenance therapy in two double-blind, multicenter studies of patients with endoscopically confirmed healed duodenal ulcers. In the U.S. study the observed ulcer incidence within 12 months in patients treated with placebo was 2.4 times greater than in the patients treated with Lexmodine. The 89 patients treated with Lexmodine had a cumulative observed ulcer incidence of 23.4% compared to an observed ulcer incidence of 56.6% in the 89 patients receiving placebo (p < 0.01). These results were confirmed in an international study where the cumulative observed ulcer incidence within 12 months in the 307 patients treated with Lexmodine was 35.7%, compared to an incidence of 75.5% in the 325 patients treated with placebo (p < 0.01).
Gastric Ulcer
In both a U.S. and an international multicenter, double-blind study in patients with endoscopically confirmed active benign gastric ulcer, orally administered Lexmodine, 40 mg h.s., was compared to placebo h.s. Antacids were permitted during the studies, but consumption was not significantly different between the Lexmodine and placebo groups. As shown in Table 2, the incidence of ulcer healing (dropouts counted as unhealed) with Lexmodine was statistically significantly better than placebo at weeks 6 and 8 in the U.S. study, and at weeks 4, 6 and 8 in the international study, based on the number of ulcers that healed, confirmed by endoscopy.
Table 2 : Patients with Endoscopically Confirmed Healed Gastric Ulcers
| U.S. Study | International Study | |||
| Lexmodine 40 mg h.s. (N=74) | Placebo h.s. (N=75) | Lexmodine 40 mg h.s. (N=149) | Placebo h.s. (N=145) | |
| Week 4 | 45% | 39% | †47% | 31% |
| Week 6 | †66% | 44% | †65% | 46% |
| Week 8 | ***78% | 64% | †80% | 54% |
| ***,† Statistically significantly better than placebo (p ≤ 0.05, p ≤ 0.01 respectively) |
Time to complete relief of daytime and nighttime pain was statistically significantly shorter for patients receiving Lexmodine than for patients receiving placebo; however, in neither study was there a statistically significant difference in the proportion of patients whose pain was relieved by the end of the study (week 8).
Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)
Orally administered Lexmodine was compared to placebo in a U.S. study that enrolled patients with symptoms of GERD and without endoscopic evidence of erosion or ulceration of the esophagus. Lexmodine 20 mg b.i.d. was statistically significantly superior to 40 mg h.s. and to placebo in providing a successful symptomatic outcome, defined as moderate or excellent improvement of symptoms (Table 3).
Table 3 : % Successful Symptomatic Outcome
| Lexmodine 20 mg b.i.d. (N=154) | Lexmodine 40 mg h.s. (N=149) | Placebo (N=73) | |
| Week 6 | 82†† | 69 | 62 |
| †† p ≤ 0.01 vs Placebo |
By two weeks of treatment, symptomatic success was observed in a greater percentage of patients taking Lexmodine 20 mg b.i.d. compared to placebo (p ≤ 0.01).
Symptomatic improvement and healing of endoscopically verified erosion and ulceration were studied in two additional trials. Healing was defined as complete resolution of all erosions or ulcerations visible with endoscopy. The U.S. study comparing Lexmodine 40 mg p.o. b.i.d. to placebo and Lexmodine 20 mg p.o. b.i.d. showed a significantly greater percentage of healing for Lexmodine 40 mg b.i.d. at weeks 6 and 12 (Table 4).
Table 4 : % Endoscopic Healing - U.S. Study
| Lexmodine 40 mg b.i.d. (N=127) | Lexmodine 20 mg b.i.d. (N=125) | Placebo (N=66) | |
| Week 6 | 48†††,‡‡ | 32 | 18 |
| Week 12 | 69†††,‡ | 54††† | 29 |
| ††† p ≤ 0.01 vs Placebo ‡ p ≤ 0.05 vs Lexmodine 20 mg b.i.d. ‡‡ p ≤ 0.01 vs Lexmodine 20 mg b.i.d. |
As compared to placebo, patients who received Lexmodine had faster relief of daytime and nighttime heartburn and a greater percentage of patients experienced complete relief of nighttime heartburn. These differences were statistically significant.
In the international study, when Lexmodine 40 mg p.o. b.i.d. was compared to ranitidine 150 mg p.o. b.i.d., a statistically significantly greater percentage of healing was observed with Lexmodine 40 mg b.i.d. at week 12 (Table 5). There was, however, no significant difference among treatments in symptom relief.
Table 5 : % Endoscopic Healing - International Study
| Lexmodine 40 mg b.i.d. (N=175) | Lexmodine 20 mg b.i.d. (N=93) | Ranitidine 150 mg b.i.d. (N=172) | |
| Week 6 | 48 | 52 | 42 |
| Week 12 | 71‡‡‡ | 68 | 60 |
| ‡‡‡ p ≤ 0.05 vs Ranitidine 150 mg b.i.d. |
Pathological Hypersecretory Conditions (e.g., Zollinger-Ellison Syndrome, Multiple Endocrine Adenomas)
In studies of patients with pathological hypersecretory conditions such as Zollinger-Ellison Syndrome with or without multiple endocrine adenomas, Lexmodine significantly inhibited gastric acid secretion and controlled associated symptoms. Orally administered doses from 20 to 160 mg q 6 h maintained basal acid secretion below 10 mEq/hr; initial doses were titrated to the individual patient need and subsequent adjustments were necessary with time in some patients. Lexmodine was well tolerated at these high dose levels for prolonged periods (greater than 12 months) in eight patients, and there were no cases reported of gynecomastia, increased prolactin levels, or impotence which were considered to be due to the drug.
Clinical Pharmacology In Pediatric Patients
Pharmacokinetics
Table 6 presents pharmacokinetic data from clinical trials and a published study in pediatric patients ( < 1 year of age; N=27) given famotidine I.V. 0.5 mg/kg and from published studies of small numbers of pediatric patients (1-15 years of age) given famotidine intravenously. Areas under the curve (AUCs) are normalized to a dose of 0.5 mg/kg I.V. for pediatric patients 1-15 years of age and compared with an extrapolated 40 mg intravenous dose in adults (extrapolation based on results obtained with a 20 mg I.V. adult dose).
Table 6 : Pharmacokinetic Parametersa of Intravenous Famotidine
| Age (N=number of patients) | Area Under the Curve (AUC) (ng-hr/mL) | Total Clearance (Cl) (L/hr/kg) | Volume of Distribution (Vd) (L/kg) | Elimination Half-life (T½) (hours) |
| 0-1 monthc(N=10) | NA | 0.13 + 0.06 | 1.4 + 0.4 | 10.5 + 5.4 |
| 0-3 monthsd(N=6) | 2688 + 847 | 0.21 + 0.06 | 1.8 + 0.3 | 8.1 + 3.5 |
| > 3-12 monthsd | 1160+474 | 0.49 + 0.17 | 2.3 + 0.7 | 4.5 + 1.1 |
| (N=11) 1-11 yrs (N=20) | 1089 ±834 | 0.54 ± 0.34 | 2.07 ± 1.49 | 3.38 ± 2.60 |
| 11-15 yrs (N=6) | 1140±320 | 0.48 ± 0.14 | 1.5 ± 0.4 | 2.3 ± 0.4 |
| Adult (N=16) | 1726b | 0.39 ± 0.14 | 1.3 ± 0.2 | 2.83 ± 0.99 |
| aValues are presented as means ± SD unless indicated otherwise. bMean value only. cSingle center study. dMulticenter study. |
Plasma clearance is reduced and elimination half-life is prolonged in pediatric patients 0-3 months of age compared to older pediatric patients. The pharmacokinetic parameters for pediatric patients, ages > 3 months-15 years, are comparable to those obtained for adults.
Bioavailability studies of 8 pediatric patients (11-15 years of age) showed a mean oral bioavailability of 0.5 compared to adult values of 0.42 to 0.49. Oral doses of 0.5 mg/kg achieved AUCs of 645 ± 249 ng-hr/mL and 580 ± 60 ng-hr/mL in pediatric patients < 1 year of age (N=5) and in pediatric patients 11-15 years of age, respectively, compared to 482 ± 181 ng-hr/mL in adults treated with 40 mg orally.
Pharmacodynamics
Pharmacodynamics of famotidine were evaluated in 5 pediatric patients 2-13 years of age using the sigmoid Emax model. These data suggest that the relationship between serum concentration of famotidine and gastric acid suppression is similar to that observed in one study of adults (Table 7).
Table 7 : Pharmacodynamics of famotidine using the sigmoid Emax model
| EC50 (ng/mL)* | |
| Pediatric Patients | 26 ± 13 |
| Data from one study | |
| a) healthy adult subjects | 26.5 ± 10.3 |
| b) adult patients with upper GI bleeding | 18.7 ± 10.8 |
| *Serum concentration of famotidine associated with 50% maximum gastric acid reduction. Values are presented as means ± SD. |
Five published studies (Table 8) examined the effect of famotidine on gastric pH and duration of acid suppression in pediatric patients. While each study had a different design, acid suppression data over time are summarized as follows:
Table 8
| Dosage | Route | Effecta | Number of Patients (age range) |
| 0.5 mg/kg, single dose | I.V. | gastric pH > 4 for 19.5 hours (17.3, 21.8)c | 11 (5-19 days) |
| 0.3 mg/kg, single dose | I.V. | gastric pH > 3.5 for 8.7 ± 4.7b hours | 6 (2-7 years) |
| 0.4-0.8 mg/kg | I.V. | gastric pH > 4 for 6-9 hours | 18 (2-69 months) |
| 0.5 mg/kg, single dose | I.V. | a > 2 pH unit increase above baseline in gastric pH for > 8 hours | 9 (2-13 years) |
| 0.5 mg/kg b.i.d. | I.V. | gastric pH > 5 for 13.5 ± 1.8b hours | 4 (6-15 years) |
| 0.5 mg/kg b.i.d. | oral | gastric pH > 5 for 5.0 ± 1.1b hours | 4 (11-15 years) |
| aValues reported in published literature. bMeans ± SD. cMean (95% confidence interval). |
The duration of effect of famotidine I.V. 0.5 mg/kg on gastric pH and acid suppression was shown in one study to be longer in pediatric patients < 1 month of age than in older pediatric patients. This longer duration of gastric acid suppression is consistent with the decreased clearance in pediatric patients < 3 months of age (see Table 6).
However, we will provide data for each active ingredient
