Nenvofam

Die Injektion von Nenvofam, die als konzentrierte Lösung zur intravenösen Injektion geliefert wird, ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Injektion von Nenvofam ist bei einigen hospitalisierten Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen oder hartnäckigen Geschwüren oder als alternative zu den oralen Darreichungsformen zur kurzfristigen Anwendung bei Patienten indiziert, die unter folgenden Bedingungen keine oralen Medikamente einnehmen können:

1. Kurzzeitbehandlung von aktivem Zwölffingerdarmgeschwür. Die meisten Erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 4 Wochen; es gibt selten einen Grund, Nenvofam länger als 6 bis 8 Wochen in voller Dosierung zu verwenden. Studien haben die Sicherheit von Nenvofam bei unkomplizierten aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen nicht bewertet.
2. Erhaltungstherapie bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren in reduzierter Dosierung nach Heilung eines aktiven Geschwürs. Kontrollierte Studien bei Erwachsenen erstrecken sich nicht über ein Jahr.
3. Kurzzeitbehandlung von aktiven gutartigen Magengeschwüren. die Meisten Erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 6 Wochen. Studien haben die Sicherheit oder Wirksamkeit von Nenvofam bei unkomplizierten aktiven gutartigen Magengeschwüren über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen nicht bewertet.
4. Kurzzeitbehandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD). Nenvofam ist zur kurzzeitbehandlung von Patienten mit Gerd-Symptomen indiziert (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei ERWACHSENEN, Klinische Studien).
   Nenvofam ist auch zur kurzzeitbehandlung von ösophagitis aufgrund von GERD einschließlich erosiver oder ulzerativer endoskopischer Erkrankungen indiziert (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei ERWACHSENEN, Klinische Studien).
5. Behandlung pathologischer hypersekretorischer Zustände (e.g., Zollinger-Ellison-Syndrom, multiple endokrine Adenome) (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei ERWACHSENEN, Klinische Studien).

Nenvofam ist indiziert in:

1. Kurzzeitbehandlung von aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren. Die meisten Erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 4 Wochen; es gibt selten einen Grund, Nenvofam länger als 6 bis 8 Wochen in voller Dosierung zu verwenden. Studien haben die Sicherheit von famotidin bei unkomplizierten aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren über einen Zeitraum von mehr als acht Wochen nicht bewertet.
2. Erhaltungstherapie bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren in reduzierter Dosierung nach Heilung eines aktiven Geschwürs. Kontrollierte Studien bei Erwachsenen erstrecken sich nicht über ein Jahr.
3. Kurzzeitbehandlung von aktiven gutartigen Magengeschwüren. die Meisten Erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 6 Wochen. Studien haben die Sicherheit oder Wirksamkeit von famotidin bei unkomplizierten aktiven gutartigen Magengeschwüren über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen nicht bewertet.
4. Kurzzeitbehandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD). Nenvofam ist indiziert zur kurzzeitbehandlung von Patienten MIT Gerd-Symptomen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).
   Nenvofam ist auch indiziert für die kurzzeitbehandlung von ösophagitis aufgrund von GERD einschließlich erosiver oder ulzerativer Erkrankungen, die endoskopisch diagnostiziert wurden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).
5. Behandlung pathologischer hypersekretorischer Zustände (e.g., Zollinger-Ellison-Syndrom, multiple endokrine Adenome) (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).

Bei einigen hospitalisierten Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen oder hartnäckigen Geschwüren oder bei Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können, kann die Injektion von Nenvofam verabreicht werden, bis eine orale Therapie eingeleitet werden kann.

Die empfohlene Dosierung für die Injektion von Nenvofam bei Erwachsenen Patienten beträgt 20 mg intravenös nach 12 H.

Die Dosen und das Regime für die parenterale Verabreichung bei Patienten mit GERD wurden nicht festgelegt.

Dosierung für Pädiatrische Patienten

Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Pädiatrische Anwendung.

Die in VORSICHTSMAßNAHMEN, Pädiatrische Anwendung beschriebenen Studien legen nahe, dass die Anfangsdosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren 0,25 mg/kg intravenös beträgt (injiziert über einen Zeitraum von nicht weniger als zwei Minuten oder als 15-minütige infusion) q 12 h bis zu 40 mg/Tag.

Während veröffentlichte unkontrollierte klinische Studien die Wirksamkeit von Nenvofam bei der Behandlung von Magengeschwüren nahelegen, reichen die Daten bei pädiatrischen Patienten nicht aus, um ein prozentuales ansprechen mit Dosis und Dauer der Therapie festzustellen. Daher sollten die Behandlungsdauer (zunächst basierend auf Empfehlungen für die Dauer von Erwachsenen) und die Dosis basierend auf dem klinischen ansprechen und/oder der Bestimmung des Magen-pH-Wertes und der Endoskopie individualisiert werden. Veröffentlichte unkontrollierte Studien bei pädiatrischen Patienten haben eine Unterdrückung der Magensäure mit Dosen von bis zu 0,5 mg/kg intravenös q 12 h gezeigt.

Bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten vor.

Dosisanpassungen Bei Patienten mit Mittelschwerer oder Schwerer Niereninsuffizienz

Bei Erwachsenen Patienten mit mäßiger (Kreatinin-clearance < 50 mL/min) oder schwerer (Kreatinin-clearance < 10 mL / min) Niereninsuffizienz, die eliminationshalbwertszeit von Nenvofam ist erhöht. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Sie 20 Stunden überschreiten und bei anurischen Patienten etwa 24 Stunden erreichen. Da bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz über ZNS-Nebenwirkungen berichtet wurde, kann die Dosis der Injektion von Nenvofam auf die Hälfte der Dosis reduziert werden, um eine übermäßige Ansammlung des Arzneimittels bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden das dosierungsintervall kann auf 36 bis 48 Stunden verlängert werden, wie durch das klinische ansprechen des Patienten angezeigt..

Basierend auf dem Vergleich der pharmakokinetischen Parameter für Nenvofam bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sollte eine Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz in Betracht gezogen werden.

Pathologische Hypersekretorische Zustände (Z. B. Zollinger-Ellison-Syndrom, Multiple Endokrine Adenome)

Die Dosierung von Nenvofam bei Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen variiert mit dem einzelnen Patienten. Die empfohlene intravenöse Dosis für Erwachsene beträgt 20 mg q 12 H. die Dosen sollten an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden und sollten so lange fortgesetzt werden, wie klinisch angezeigt. Bei einigen Patienten kann eine höhere Anfangsdosis erforderlich sein. Orale Dosen bis zu 160 mg q 6 h wurden einigen Erwachsenen Patienten mit schwerem Zollinger-Ellison-Syndrom verabreicht.

Herstellung Intravenöser Lösungen

zur Herstellung intravenöser Nenvofam-Lösungen verdünnen aseptisch 2 mL der Nenvofam-Injektion (Lösung mit 10 mg/mL) mit 0,9% Iger Natriumchloridinjektion oder einer anderen kompatiblen intravenösen Lösung (siehe< ) auf ein Gesamtvolumen von entweder 5 mL oder 10 mL und injizieren über einen Zeitraum von nicht weniger als 2 Minuten.

zur Herstellung von intravenösen Infusionslösungen von Nenvofam verdünnen Sie aseptisch 2 mL der Injektion von Nenvofam mit 100 mL 5% iger dextrose oder einer anderen kompatiblen Lösung (siehe < ) und infundieren Sie Sie über einen Zeitraum von 15 bis 30 Minuten.

Gleichzeitige Anwendung von Antazida

Antazida können bei Bedarf gleichzeitig verabreicht werden.

Stabilität

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Bei Zugabe oder Verdünnung mit den am häufigsten verwendeten intravenösen Lösungen, Z. B. Wasser zur Injektion, 0,9% Natriumchlorid-Injektion, 5% und 10% Dextrose-Injektion oder Laktat-Ringer-Injektion, ist die verdünnte Nenvofam-Injektion physikalisch und chemisch stabil (D. H. hält mindestens 90% der anfänglichen Potenz) für 7 Tage bei Raumtemperatur – siehe WIE GELIEFERT, Lagerung.

Bei Zugabe oder Verdünnung mit Natriumbicarbonat-Injektion, 5%, Nenvofam Injektion in einer Konzentration von 0,2 mg / mL (die empfohlene Konzentration von nenvofam intravenösen Infusionslösungen) ist physikalisch und chemisch stabil (D. H. hält mindestens 90% der initialpotenz) für 7 Tage bei Raumtemperatur – siehe wie GELIEFERT, Lagerung. Bei höheren Konzentrationen von Nenvofam-Injektion kann sich jedoch ein Niederschlag bilden ( > 0,2 mg/mL) in Natriumhydrogencarbonat-Injektion, 5%.

Zwölffingerdarmgeschwür

Akuttherapie: die empfohlene orale Dosierung für Erwachsene bei aktivem Zwölffingerdarmgeschwür beträgt 40 mg einmal täglich vor dem Schlafengehen. Die meisten Patienten heilen innerhalb von 4 Wochen; es gibt selten einen Grund, Nenvofam länger als 6 bis 8 Wochen in voller Dosierung zu verwenden. Ein Regime von 20 mg B. I. D. ist ebenfalls wirksam.

Erhaltungstherapie: die empfohlene orale Dosis für Erwachsene beträgt 20 mg einmal täglich vor dem Schlafengehen.

Gutartiges Magengeschwür

Akuttherapie: die empfohlene orale Dosierung für Erwachsene für aktives gutartiges Magengeschwür beträgt 40 mg einmal täglich vor dem Schlafengehen.

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

Die empfohlene orale Dosierung zur Behandlung Erwachsener Patienten MIT Gerd-Symptomen beträgt 20 mg B. I. D. für bis zu 6 Wochen. Die empfohlene orale Dosierung für die Behandlung Erwachsener Patienten mit ösophagitis einschließlich Erosionen und Ulzerationen und begleitenden Symptomen aufgrund von GERD beträgt 20 oder 40 mg B. I. D. für bis zu 12 Wochen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).

Dosierung für Pädiatrische Patienten < 1 Jahr Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Pädiatrische Patienten < 1 Jahr alt.

Die in VORSICHTSMAßNAHMEN beschriebenen Studien, Pädiatrische Patienten < 1 Jahr schlagen die folgenden anfangsdosen bei pädiatrischen Patienten vor < 1 Jahr alt: Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) -0.5 mg/kg/Dosis famotidin suspension zum einnehmen zur Behandlung von GERD für bis zu 8 Wochen einmal täglich bei Patienten < 3 Monate alt und 0.5 mg / kg / Dosis zweimal täglich bei Patienten 3 Monate bis < 1 Jahr alt. Patienten sollten auch konservative Maßnahmen erhalten (e.g., verdickte Fütterungen). Die Verwendung von intravenösem famotidin bei pädiatrischen Patienten < 1 Jahr mit GERD wurde nicht ausreichend untersucht.

Dosierung für Pädiatrische Patienten 1-16 Jahre

Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Pädiatrische Patienten 1-16 Jahre alt.

Die in VORSICHTSMAßNAHMEN beschriebenen Studien bei Pädiatrischen Patienten im Alter von 1-16 Jahren legen die folgenden anfangsdosen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1-16 Jahren nahe:

Magengeschwür - 0,5 mg / kg / Tag P. O. vor dem Schlafengehen oder geteilt B. I. D. bis zu 40 mg / Tag.

Gastroösophageale Refluxkrankheit mit oder ohne ösophagitis einschließlich Erosionen und Ulzerationen- 1,0 mg / kg / Tag P. O. geteilt B. I. D. bis zu 40 mg B. I. D.

Während veröffentlichte unkontrollierte Studien die Wirksamkeit von famotidin bei der Behandlung von gastroösophagealen refluxkrankheiten und Magengeschwüren nahelegen, reichen die Daten bei pädiatrischen Patienten nicht aus, um ein prozentuales ansprechen mit Dosis und Therapiedauer festzustellen. Daher sollten die Behandlungsdauer (zunächst basierend auf Empfehlungen für die Dauer von Erwachsenen) und die Dosis basierend auf dem klinischen ansprechen und/oder der pH-Bestimmung (Magen-oder Speiseröhre) und der Endoskopie individualisiert werden. Veröffentlichte unkontrollierte klinische Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren haben Dosen von bis zu 1 mg/kg/Tag für Magengeschwüre und 2 mg/kg/Tag für GERD mit oder ohne ösophagitis einschließlich Erosionen und Ulzerationen verwendet.

Pathologische Hypersekretorische Zustände (e.g., Zollinger-Ellison-Syndrom, Multiple Endokrine Adenome)

Die Dosierung von Nenvofam bei Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen variiert mit dem einzelnen Patienten. Die empfohlene orale Anfangsdosis für Erwachsene bei pathologischen hypersekretorischen Zuständen beträgt 20 mg q 6 H. bei einigen Patienten kann eine höhere Anfangsdosis erforderlich sein. Die Dosen sollten an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden und so lange fortgesetzt werden, wie klinisch angezeigt. Dosen bis zu 160 mg q 6 h wurden einigen Erwachsenen Patienten mit schwerem Zollinger-Ellison-Syndrom verabreicht.

Gleichzeitige Anwendung von Antazida

Antazida können bei Bedarf gleichzeitig verabreicht werden.

Dosisanpassung Bei Patienten mit Mittelschwerer Oder Schwerer Niereninsuffizienz

Bei Erwachsenen Patienten mit mäßiger (Kreatinin-clearance < 50 mL/min) oder schwerer (Kreatinin-clearance < 10 mL / min) Niereninsuffizienz, die eliminationshalbwertszeit von Nenvofam ist erhöht. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Sie 20 Stunden überschreiten und bei anurischen Patienten etwa 24 Stunden erreichen. Da bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz über ZNS-Nebenwirkungen berichtet wurde, kann die Dosis von Nenvofam auf die Hälfte reduziert werden, um eine übermäßige Ansammlung des Arzneimittels bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden das dosierungsintervall kann auf 36-48 Stunden verlängert werden, wie durch das klinische ansprechen des Patienten angezeigt.

Basierend auf dem Vergleich der pharmakokinetischen Parameter für Nenvofam bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sollte eine Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz in Betracht gezogen werden.

Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Produkts. Kreuzempfindlichkeit in dieser Klasse von verbindungen wurde beobachtet. Daher sollte Nenvofam nicht bei Patienten mit einer überempfindlichkeit in der Vorgeschichte gegen andere h₂ -rezeptorantagonisten angewendet werden.

Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieser Produkte. Kreuzempfindlichkeit in dieser Klasse von verbindungen wurde beobachtet. Daher sollte Nenvofam nicht bei Patienten mit überempfindlichkeit gegen andere H2-rezeptor-Antagonisten in der Vorgeschichte angewendet werden.

WARNUNGEN

Keine Informationen zur Verfügung gestellt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Das symptomatische ansprechen auf die Therapie mit famo-tidin-Injektion schließt das Vorhandensein von Magen-Malignität nicht aus.

Patienten mit Mittelschwerer oder Schwerer Niereninsuffizienz

Da CNSadverse Wirkungen bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz berichtet wurden, müssen möglicherweise längere Intervalle zwischen Dosen oder niedrigeren Dosen bei Patienten mit mäßiger (Kreatinin-clearance < 50 mL/min) oder schwerer (Kreatinin-clearance < 10 mL / min) Niereninsuffizienz zur Anpassung an die längere eliminationshalbwertszeit von Nenvofam. (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei ERWACHSENEN, DOSIERUNG und VERABREICHUNG.)

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 106-wöchigen Studie an Ratten und einer 92-wöchigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 2000 mg/kg/Tag erhielten (ungefähr das 2500-fache der empfohlenen menschlichen Dosis für aktives Zwölffingerdarmgeschwür), gab es keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial für Nenvofam.

Nenvofam war im mikrobiellen mutagentest (Ames-test) unter Verwendung von Salmonella typhimuriumund Escherichia colimit oder ohne Aktivierung von rattenleberenzymen bei Konzentrationen bis zu 10.000 mcg/Platte negativ. In in vivo - Studien an Mäusen mit einem mikronukleustest und einem chromosomenaberrationstest wurden keine Hinweise auf eine Mutagene Wirkung beobachtet.

In Studien mit Ratten, denen orale Dosen von bis zu 2000 mg/kg/Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie B

Reproduktionsstudien wurden bei Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 2000 bzw. 500 mg/kg/Tag und bei beiden Arten in IV-Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag durchgeführt und haben keine signifikanten Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus aufgrund von Nenvofam ergeben. Während keine direkten fetotoxischen Wirkungen beobachtet wurden, wurden bei einigen Kaninchen sporadische Abtreibungen beobachtet, die nur bei Müttern auftraten, die eine deutlich verringerte Nahrungsaufnahme zeigten, in oralen Dosen von 200 mg / kg / Tag (250-fache der üblichen menschlichen Dosis) oder höher. Es gibt jedoch keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte dieses Medikament nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Studien, die an stillenden Ratten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Nenvofam in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine vorübergehende wachstumsdepression wurde bei Jungen Ratten beobachtet, die von Müttern säugten, die mit maternotoxischen Dosen von mindestens dem 600-fachen der üblichen menschlichen Dosis behandelt wurden. Nenvofam ist in der Muttermilch nachweisbar. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von Nenvofam sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Die Anwendung von Nenvofam bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren wird durch Nachweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien von famoti-dine bei Erwachsenen und durch folgende Studien bei pädiatrischen Patienten gestützt: in veröffentlichten Studien bei einer kleinen Anzahl von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren war die clearance von Nenvofam ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten 11-15 Jahre alt, orale dosienvon 0.5 mg / kg waren mit einer mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) assoziiert, ähnlich der bei Erwachsenen, die oral mit 40 mg behandelt wurden. Ebenso bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1-15 Jahren intravenöse Dosen von 0.5 mg / kg waren mit einer mittleren AUC assoziiert, die der bei Erwachsenen ähnlich war, die intravenös mit 40 mg behandelt wurden. Begrenzte veröffentlichte Studien legen auch nahe, dass der Zusammenhang zwischen serumkonzentration und säureunterdrückung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen ähnlich ist. Diese Studien legen nahe, dass die Anfangsdosis für Pädiatrische Patienten im Alter von 1-16 Jahren 0 beträgt.25 mg / kg intravenös (über einen Zeitraum von mindestens zwei Minuten oder als 15-minütige infusion injiziert) q 12 h bis zu 40 mg / Tag.

Während veröffentlichte unkontrollierte klinische Studien die Wirksamkeit von Nenvofam bei der Behandlung von Magengeschwüren nahelegen, reichen die Daten bei pädiatrischen Patienten nicht aus, um ein prozentuales ansprechen mit Dosis und Dauer der Therapie festzustellen. Daher sollten die Behandlungsdauer (zunächst basierend auf Empfehlungen für die Dauer von Erwachsenen) und die Dosis basierend auf dem klinischen ansprechen und/oder der Bestimmung des Magen-pH-Wertes und der Endoskopie individualisiert werden. Veröffentlichte unkontrollierte Studien bei pädiatrischen Patienten haben eine Unterdrückung der Magensäure mit Dosen von bis zu 0,5 mg/kg intravenös q 12 h gezeigt.

Bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten vor.

Geriatrische Anwendung

Von den 4.966 Probanden in klinischen Studien, die mit Nenvofam behandelt wurden, waren 488 Probanden (9, 8%) 65 Jahre und älter und 88 Probanden (1, 7%) älter als 75 Jahre. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Je nach Alter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei ERWACHSENEN, Pharmakokinetik). Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel im wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen. Dosisanpassung bei mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist erforderlich (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Patienten mit Mittelschwerer oder Schwerer Niereninsuffizienz und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Dosisanpassung bei Patienten mit Mittelschwerer oder Schwerer Niereninsuffizienz).

WARNUNGEN

Keine Angaben

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Das symptomatische ansprechen auf die Therapie mit Nenvofam schließt das Vorhandensein von Magen-Malignität nicht aus.

Patienten Mit Mittelschwerer Oder Schwerer Niereninsuffizienz

Da bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz über Nebenwirkungen des ZNS berichtet wurde, müssen bei Patienten mit mäßiger (Kreatinin-clearance < 50 mL/min) oder schwerer (Kreatinin-clearance < 10 mL / min) Niereninsuffizienz zur Anpassung an die längere eliminationshalbwertszeit von famotidin (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, deren Dosis/dosierungsintervall von famotidin möglicherweise nicht angemessen angepasst wurde, wurde sehr selten über ein verlängertes QT-Intervall berichtet.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

In einer 106-wöchigen Studie an Ratten und einer 92-wöchigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 2000 mg/kg/Tag erhielten (ungefähr das 2500-fache der empfohlenen menschlichen Dosis für aktives Zwölffingerdarmgeschwür), gab es keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial für Nenvofam.

Famotidin war im mikrobiellen mutagentest (Ames-test) unter Verwendung von Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne Aktivierung von rattenleberenzymen bei Konzentrationen bis zu 10.000 mcg/Platte negativ. In in-vivo-Studien an Mäusen mit einem mikronukleustest und einem chromosomenaberrationstest wurden keine Hinweise auf eine Mutagene Wirkung beobachtet.

In Studien mit Ratten, denen orale Dosen von bis zu 2000 mg/kg/Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie B

Reproduktionsstudien wurden bei Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 2000 bzw. 500 mg/kg/Tag und bei beiden Arten bei I durchgeführt.V. Dosen von bis zu 200 mg / kg / Tag und haben keine signifikanten Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus aufgrund von Nenvofam ergeben. Während keine direkten fetotoxischen Wirkungen beobachtet wurden, wurden bei einigen Kaninchen sporadische Abtreibungen beobachtet, die nur bei Müttern auftraten, die eine deutlich verringerte Nahrungsaufnahme zeigten, in oralen Dosen von 200 mg / kg / Tag (250-fache der üblichen menschlichen Dosis) oder höher. Es gibt jedoch keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte dieses Medikament nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Studien an stillenden Ratten haben gezeigt, dass famotidin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine vorübergehende wachstumsdepression wurde bei Jungen Ratten beobachtet, die von Müttern säugten, die mit maternotoxischen Dosen von mindestens dem 600-fachen der üblichen menschlichen Dosis behandelt wurden. Famotidin ist in der Muttermilch nachweisbar. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von Nenvofam sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Patienten < 1 Jahr alt

Verwendung von Nenvofam bei pädiatrischen Patienten < 1 Jahr Alter wird durch Beweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien von Nenvofam bei Erwachsenen und durch die folgenden Studien bei pädiatrischen Patienten unterstützt < 1 Jahr alt.

Zwei pharmakokinetische Studien bei pädiatrischen Patienten < 1 Jahr alt (N=48) zeigte, dass die clearance von famotidin bei Patienten > 3 Monate bis 1 Jahr ist ähnlich wie bei älteren pädiatrischen Patienten (1-15 Jahre) und Erwachsenen. Im Gegensatz dazu hatten Pädiatrische Patienten im Alter von 0 bis 3 Monaten famotidin-clearance-Werte, die 2-bis 4-Fach niedriger waren als bei älteren pädiatrischen Patienten und Erwachsenen. Diese Studien zeigen auch, dass die mittlere Bioverfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten < 1 Jahr nach oraler Dosierung ist ähnlich wie bei älteren pädiatrischen Patienten und Erwachsenen. Pharmakodynamische Daten bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 3 Monaten legen nahe, dass die Dauer der säureunterdrückung im Vergleich zu älteren pädiatrischen Patienten länger ist, was mit der längeren famotidin-Halbwertszeit bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 3 Monaten übereinstimmt. (Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Pädiatrischen Patienten, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.)

In einer doppelblinden, randomisierten behandlungsentzugsstudie 35 Pädiatrische Patienten < 1-jährige, bei denen eine gastroösophageale Refluxkrankheit diagnostiziert wurde, wurden bis zu 4 Wochen lang mit famotidin suspension zum einnehmen behandelt (0.5 mg/kg/Dosis oder 1 mg/kg/Dosis). Obwohl eine intravenöse famotidinformulierung verfügbar war, wurden in dieser Studie keine Patienten mit intravenösem famotidin behandelt. Außerdem wurden die Pflegekräfte angewiesen, eine konservative Behandlung einschließlich verdickter Fütterungen durchzuführen. Eingeschriebene Patienten wurden hauptsächlich durch Erbrechen in der Vorgeschichte (spucken) und Reizbarkeit (Aufregung) diagnostiziert). Das famotidin-Dosierungsschema war einmal täglich für Patienten < 3 Monate alt und zweimal täglich für Patienten ≥ 3 Monate alt. Nach 4-wöchiger Behandlung wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip von der Behandlung zurückgezogen und folgten weiteren 4-Wochen für unerwünschte Ereignisse und Symptomatik. Die Patienten wurden auf Erbrechen (spucken), Reizbarkeit (Aufregung) und Globale verbesserungsbewertungen untersucht. Die studienpatienten reichten im Alter bei Eintritt von 1.3 bis 10.5 Monate (Mittelwert 5.6 ± 2.9 Monate), 57% waren weiblich, 91% waren weiß und 6% waren schwarz. Die meisten Patienten (27/35) setzten sich in der Behandlungs-entzugsphase der Studie Fort. Zwei Patienten Gaben famotidin aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Die meisten Patienten verbesserten sich während der ersten Behandlungsphase der Studie. Die Ergebnisse der Behandlungs-entzugsphase waren aufgrund der geringen Anzahl von Patienten schwer zu interpretieren. Von den 35 Patienten, die an der Studie Teilnahmen, wurde bei 5 Patienten unter famotidin eine Unruhe beobachtet, die sich nach absetzen des Medikaments auflöste; bei Patienten unter placebo wurde keine Unruhe beobachtet (siehe NEBENWIRKUNGEN, Pädiatrische Patienten).

Diese Studien legen nahe, dass eine Anfangsdosis von 0, 5 mg/kg/Dosis famotidin suspension zum einnehmen für die Behandlung von GERD für bis zu 4 Wochen einmal täglich bei Patienten von Vorteil sein kann < 3 Monate alt und zweimal täglich bei Patienten 3 Monate bis < 1 Jahr alt; die Sicherheit und der nutzen der famotidin-Behandlung über 4 Wochen hinaus wurden nicht nachgewiesen. Famotidin sollte nur dann zur Behandlung von GERD in Betracht gezogen werden, wenn konservative Maßnahmen (Z. B. verdickte Fütterungen) gleichzeitig angewendet werden und der potenzielle nutzen das Risiko überwiegt.

Pädiatrische Patienten 1-16 Jahre

Die Anwendung von Nenvofam bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren wird durch Nachweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien von Nenvofam bei Erwachsenen und durch die folgenden Studien bei pädiatrischen Patienten gestützt: in veröffentlichten Studien bei kleinen zahlen von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren war die clearance von famotidin ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten 11-15 Jahre alt, orale Dosen von 0.5 mg / kg waren mit einer mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) assoziiert, ähnlich der bei Erwachsenen, die oral mit 40 mg behandelt wurden. Ebenso bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1-15 Jahren intravenöse Dosen von 0.5 mg / kg waren mit einer mittleren AUC assoziiert, die der bei Erwachsenen ähnlich war, die intravenös mit 40 mg behandelt wurden. Begrenzte veröffentlichte Studien legen auch nahe, dass der Zusammenhang zwischen serumkonzentration und säureunterdrückung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen ähnlich ist. Diese Studien legen eine Anfangsdosis für Pädiatrische Patienten im Alter von 1-16 Jahren wie folgt nahe:

Magengeschwür-0.5 mg/kg/Tag p.O. Vor dem Schlafengehen Oder Geteilt b.ich.d. Bis Zu 40 mg/Tag.

Gastroösophageale Refluxkrankheit mit oder ohne ösophagitis einschließlich Erosionen und Ulzerationen- 1,0 mg / kg / Tag P. O. geteilt B. I. D. bis zu 40 mg B. I. D.

Während veröffentlichte unkontrollierte Studien die Wirksamkeit von famotidin bei der Behandlung von gastroösophagealen refluxkrankheiten und Magengeschwüren nahelegen, reichen die Daten bei pädiatrischen Patienten nicht aus, um ein prozentuales ansprechen mit Dosis und Therapiedauer festzustellen. Daher sollten die Behandlungsdauer (zunächst basierend auf Empfehlungen für die Dauer von Erwachsenen) und die Dosis basierend auf dem klinischen ansprechen und/oder der pH-Bestimmung (Magen-oder Speiseröhre) und der Endoskopie individualisiert werden. Veröffentlichte unkontrollierte klinische Studien bei pädiatrischen Patienten haben Dosen von bis zu 1 mg/kg/Tag für Magengeschwüre und 2 mg/kg/Tag für GERD mit oder ohne ösophagitis einschließlich Erosionen und Ulzerationen verwendet.

Geriatrische Anwendung

Von den 4.966 Probanden in klinischen Studien, die mit famotidin behandelt wurden, waren 488 Probanden (9, 8%) 65 Jahre und älter und 88 Probanden (1, 7%) älter als 75 Jahre. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Eine größere Sensibilität einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Je nach Alter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Pharmakokinetik). Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel im wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen. Eine Dosisanpassung bei mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist erforderlich (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Patienten mit Mittelschwerer oder Schwerer Niereninsuffizienz und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Dosisanpassung bei Patienten mit Mittelschwerer oder Schwerer Niereninsuffizienz).

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden in nationalen und internationalen klinischen Studien bei etwa 2500 Patienten berichtet. In diesen kontrollierten klinischen Studien, in denen famoti-dine-Tabletten mit placebo verglichen wurden, war die Häufigkeit unerwünschter Erfahrungen in der Gruppe, die Nenvofam-Tabletten (40 mg vor dem Schlafengehen) erhielt, ähnlich der in der Placebogruppe.

Es wurde berichtet, dass die folgenden Nebenwirkungen bei mehr als 1% der Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien mit Nenvofam behandelt wurden, auftreten und ursächlich mit dem Arzneimittel zusammenhängen können: Kopfschmerzen (4, 7%), Schwindel (1, 3%), Verstopfung (1, 2%) und Durchfall (1, 7%).

Die folgenden anderen Nebenwirkungen wurden selten in klinischen Studien oder seit der Vermarktung des Arzneimittels berichtet.Der Zusammenhang zur Therapie mit Nenvofam ist in vielen Fällen unklar. Innerhalb jeder Kategorie sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge Abnehmender schwere aufgeführt:

Körper als Ganzes: Fieber, Asthenie, Müdigkeit

Herz-Kreislauf: Arrhythmie, AV-Blockade, Herzklopfen

Gastrointestinal: cholestatischer Ikterus, leberenzymanomalien, Erbrechen, übelkeit, Bauchbeschwerden, Anorexie, trockener Mund

Hämatologisch: seltene Fälle von agranulozyto-sis, Panzytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie

Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Angioödem, orbital-oder gesichtsödem, Urtikaria, Hautausschlag, conjuc-tival Injektion

Muskel-Skelett - : Muskel-Skelett-Schmerzen einschließlich Muskelkrämpfe, Arthralgie

Nervensystem / Psychiatrie: grand mal Anfall; psychische Störungen, die in Fällen reversibel waren, für die follow-up erhalten wurde, einschließlich Halluzinationen, Verwirrung, Unruhe, depression, Angst, verminderte libido; Parästhesien; Schlaflosigkeit; Somnolenz

Atemwege: Bronchospasmus

Haut: toxische epidermale Nekrolyse( sehr selten), Alopezie, Akne, Juckreiz, trockene Haut, Spülung

Besondere Sinne: tinnitus, geschmacksstörung

Sonstige: es wurden seltene Fälle von Impotenz und seltene Fälle von Gynäkomastie berichtet; in kontrollierten klinischen Studien waren die Inzi-denzen jedoch nicht größer als bei placebo.

Die Nebenwirkungen, über die bei Nenvofam-Tabletten berichtet wird, können auch bei Nenvofam zur suspension zum einnehmen, nenvofam oral zerfallenden Tabletten, nenvofam injection preservative free in plastic container oder Nenvofam injection auftreten.

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden in nationalen und internationalen klinischen Studien bei etwa 2500 Patienten berichtet. In diesen kontrollierten klinischen Studien, in denen Nenvofam-Tabletten mit placebo verglichen wurden, war die Häufigkeit unerwünschter Erfahrungen in der Gruppe, die Nenvofam-Tabletten (40 mg vor dem Schlafengehen) erhielt, ähnlich der in der Placebogruppe.

Es wurde berichtet, dass die folgenden Nebenwirkungen bei mehr als 1% der Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien mit Nenvofam behandelt wurden, auftreten und ursächlich mit dem Arzneimittel zusammenhängen können: Kopfschmerzen (4, 7%), Schwindel (1, 3%), Verstopfung (1, 2%) und Durchfall (1, 7%).

Die folgenden anderen Nebenwirkungen wurden selten in klinischen Studien oder seit der Vermarktung des Arzneimittels berichtet. Die Beziehung zur Therapie mit Nenvofam war in vielen Fällen unklar. Innerhalb jeder Kategorie sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge Abnehmender schwere aufgeführt:

Körper als Ganzes: Fieber, Asthenie, Müdigkeit

Herz-Kreislauf: Arrhythmie, AV-block, Herzklopfen. Ein verlängertes QT-Intervall bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde sehr selten berichtet.

Gastrointestinal: cholestatische Gelbsucht, hepatitis, leberenzymanomalien, Erbrechen, übelkeit, Bauchbeschwerden, Anorexie, trockener Mund

Hämatologisch: seltene Fälle von Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie

Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Angioödem, orbital-oder gesichtsödem, Urtikaria, Hautausschlag, bindehautinjektion

Muskel-Skelett -: Rhabdomyolyse, Muskel-Skelett-Schmerzen einschließlich Muskelkrämpfe, Arthralgie

Nervensystem / Psychiatrie: grand mal Anfall; psychische Störungen, die in Fällen reversibel waren, für die follow-up erhalten wurde, einschließlich Halluzinationen, Verwirrung, Erregung, depression, Angst, verminderte libido; Parästhesien; Schlaflosigkeit; Somnolenz. Krämpfe bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden sehr selten berichtet.

Atemwege: Bronchospasmus, interstitielle Pneumonie

Haut: toxische epidermale Nekrolyse / Stevens-Johnson-Syndrom( sehr selten), Alopezie, Akne, Juckreiz, trockene Haut, Spülung

Besondere Sinne: tinnitus, Geschmacksstörungen

Sonstiges: es wurden seltene Fälle von Impotenz und seltene Fälle von Gynäkomastie berichtet; in kontrollierten klinischen Studien waren die Inzidenz jedoch nicht größer als bei placebo.

Die Nebenwirkungen, die bei Nenvofam-Tabletten berichtet werden, können auch bei Nenvofam zur Suspension zum Einnehmen auftreten.

Pädiatrische Patienten

In einer klinischen Studie bei 35 pädiatrischen Patienten < 1 Jahr alt mit GERD-Symptomen [Z. B. Erbrechen (spucken), Reizbarkeit (Aufregung)], Erregung wurde bei 5 Patienten unter famotidin beobachtet, die sich nach absetzen des Medikaments auflösten.

Es gibt bisher keine Erfahrung mit absichtlicher überdosierung. Orale Dosen von bis zu 640 mg/Tag wurden Erwachsenen Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen ohne schwerwiegende Nebenwirkungen verabreicht. Im Falle einer überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Nicht absorbiertes material sollte aus dem Gastrointestinaltrakt entfernt, der patient überwacht und eine unterstützende Therapie angewendet werden.

Die intravenöse LD50 von Nenvofam für Mäuse und Ratten reichte von 254 bis 563 mg / kg und die minimale letale Einzeldosis IV bei Hunden Betrug ungefähr 300 mg / kg. Anzeichen einer akuten Intoxikation bei IV behandelten Hunden waren emesis, Unruhe, Blässe der Schleimhäute oder Rötung von Mund und Ohren, Hypotonie, Tachykardie und Kollaps. Die orale LD50 von Nenvofam bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen war größer als 3000 mg / kg und die minimale letale akute orale Dosis bei Hunden überschritt 2000 mg / kg. Nenvofam zeigte bei Mäusen, Ratten, Katzen und Hunden keine offensichtlichen Wirkungen bei hohen oralen Dosen, induzierte jedoch signifikante Anorexie und wachstumsdepression bei Kaninchen, beginnend mit 200 mg/kg/Tag oral.

Die Nebenwirkungen in überdosierungsfällen ähneln den Nebenwirkungen, die in normalen klinischen Erfahrungen aufgetreten sind (siehe NEBENWIRKUNGEN). Orale Dosen von bis zu 640 mg/Tag wurden Erwachsenen Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen ohne schwerwiegende Nebenwirkungen verabreicht. Im Falle einer überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Nicht absorbiertes material sollte aus dem Gastrointestinaltrakt entfernt, der patient überwacht und eine unterstützende Therapie angewendet werden.

Die orale LD50 von famotidin bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen war größer als 3000 mg / kg und die minimale letale akute orale Dosis bei Hunden überschritt 2000 mg / kg. Famotidin erzeugte bei Mäusen, Ratten, Katzen und Hunden keine offensichtlichen Wirkungen bei hohen oralen Dosen, induzierte jedoch signifikante Anorexie und wachstumsdepression bei Kaninchen, beginnend mit 200 mg/kg/Tag oral. Die intravenöse LD50 von famotidin für Mäuse und Ratten reichte von 254-563 mg / kg und die minimale letale single I.V. Dosis bei Hunden war ungefähr 300 mg/kg. Anzeichen einer akuten Intoxikation bei I.V. behandelte Hunde waren emesis, Unruhe, Blässe der Schleimhäute oder Rötung von Mund und Ohren, Hypotonie, Tachykardie und Kollaps.

Oral verabreichtes Nenvofam wird unvollständig resorbiert und seine Bioverfügbarkeit beträgt 40 bis 45%. Nenvofam unterliegt minimalem first-pass-Stoffwechsel. Nach oralen Dosen treten spitzenplasmaspiegel in 1 bis 3 Stunden auf. Plasmaspiegel nach mehreren Dosen sind ähnlich denen nach Einzeldosen. Fünfzehn bis 20% von Nenvofam im plasma sind proteingebunden. Nenvofam hat eine eliminationshalbwertszeit von 2.5 zu 3.5 Stunden. Nenvofam wird durch renale (65 bis 70%) und metabolische (30 bis 35%) eliminiert.. Die renale clearance beträgt 250 bis 450 mL/ min, was auf eine tubuläre Ausscheidung hinweist. Fünfundzwanzig bis 30% einer oralen Dosis und 65 bis 70% einer intravenösen Dosis werden im Urin als unveränderte Verbindung zurückgewonnen. Der einzige beim Menschen identifizierte Metabolit ist das S-OXID.

Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen den Crea-tinin-clearance-Werten und der eliminationshalbwertszeit von Nenvofam. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, D. H. einer Kreatinin-clearance von weniger als 10 mL/min, kann die eliminationshalbwertszeit von nierenvofam 20 Stunden überschreiten, und eine Anpassung der Dosis-oder dosierungsintervalle bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz kann erforderlich sein (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Bei älteren Patienten gibt es keine klinisch signifikanten altersbedingten Veränderungen in der pharma-cokinetik von Nenvofam. Bei älteren Patienten mit verminderter Nierenfunktion kann die clearance des Arzneimittels jedoch verringert sein (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Geriatrische Anwendung).

ÜBERDOSIERUNG

Die Nebenwirkungen in überdosierungsfällen ähneln den Nebenwirkungen, die in normalen klinischen Erfahrungen aufgetreten sind (siehe NEBENWIRKUNGEN). Orale Dosen von bis zu 640 mg/Tag wurden Erwachsenen Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen ohne schwerwiegende Nebenwirkungen verabreicht. Im Falle einer überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Nicht absorbiertes material sollte aus dem Gastrointestinaltrakt entfernt, der patient überwacht und eine unterstützende Therapie angewendet werden.

Die orale LD50 von famotidin bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen war größer als 3000 mg / kg und die minimale letale akute orale Dosis bei Hunden überschritt 2000 mg / kg. Famotidin erzeugte bei Mäusen, Ratten, Katzen und Hunden keine offensichtlichen Wirkungen bei hohen oralen Dosen, induzierte jedoch signifikante Anorexie und wachstumsdepression bei Kaninchen, beginnend mit 200 mg/kg/Tag oral. Die intravenöse LD50 von famotidin für Mäuse und Ratten reichte von 254-563 mg / kg und die minimale letale single I.V. Dosis bei Hunden war ungefähr 300 mg/kg. Anzeichen einer akuten Intoxikation bei I.V. behandelte Hunde waren emesis, Unruhe, Blässe der Schleimhäute oder Rötung von Mund und Ohren, Hypotonie, Tachykardie und Kollaps.

GEGENANZEIGEN

Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil dieser Produkte. Kreuzempfindlichkeit in dieser Klasse von verbindungen wurde beobachtet. Daher sollte Nenvofam nicht bei Patienten mit überempfindlichkeit gegen andere H2-rezeptor-Antagonisten in der Vorgeschichte angewendet werden.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Klinische Pharmakologie bei Erwachsenen

gi-Effekte

Nenvofam ist ein kompetitiver inhibitor von Histamin-H2-Rezeptoren. Die primäre klinisch wichtige pharmakologische Aktivität von Nenvofam ist die Hemmung der Magensekretion. Sowohl die Säurekonzentration als auch das Volumen der Magensekretion werden durch Nenvofam unterdrückt, während änderungen der pepsinsekretion proportional zur volumenausgabe sind.

Bei normalen Freiwilligen und hypersekretoren hemmte Nenvofam die basale und nächtliche Magensekretion sowie die durch Nahrung und pentagastrin stimulierte Sekretion. Nach oraler Verabreichung trat der antisekretorische Effekt innerhalb einer Stunde auf; die maximale Wirkung war dosisabhängig und trat innerhalb von ein bis drei Stunden auf. Die Dauer der Hemmung der Sekretion durch Dosen von 20 und 40 mg Betrug 10 bis 12 Stunden.

Einzelne orale abenddosen von 20 und 40 mg hemmten die basale und nächtliche säuresekretion bei allen Probanden; die mittlere nächtliche magensäuresekretion wurde für einen Zeitraum von mindestens 10 Stunden um 86% bzw.. Die gleichen Dosen, die morgens verabreicht wurden, Unterdrückten die durch Nahrung stimulierte säuresekretion bei allen Probanden. Die mittlere Unterdrückung Betrug 76% bzw. 84% 3 bis 5 Stunden nach der Verabreichung und 25% bzw.. Bei einigen Probanden, die die 20-mg-Dosis erhielten, wurde die antisekretorische Wirkung jedoch innerhalb von 6-8 Stunden abgebaut. Es gab keinen kumulativen Effekt bei wiederholten Dosen. Der nächtliche intragastrische pH-Wert wurde durch abenddosen von 20 und 40 mg Nenvofam auf Mittelwerte von 5 erhöht.0 und 6.4, bzw.. Wenn Nenvofam nach dem Frühstück verabreicht wurde, wurde der interdigestive pH-Wert des basalen Tages bei 3 und 8 Stunden nach 20 oder 40 mg Nenvofam auf etwa 5 erhöht.

Nenvofam hatte wenig oder keinen Einfluss auf den Fasten-oder postprandialen serum-gastrin-Spiegel. Magenentleerung und exokrine pankreasfunktion wurden von Nenvofam nicht beeinflusst.

Andere Effekte

Systemische Wirkungen von Nenvofam im ZNS -, Herz-Kreislauf -, Atmungs-oder endokrinen System wurden in klinischen pharmakologischen Studien nicht festgestellt. Es wurden auch keine antiandrogenen Wirkungen festgestellt. (Siehe Nebenwirkungen.) Die serumhormonspiegel, einschließlich Prolaktin, cortisol, Thyroxin (T4) und Testosteron, wurden nach der Behandlung mit Nenvofam nicht verändert.

Pharmakokinetik

Nenvofam wird unvollständig absorbiert. Die Bioverfügbarkeit von oralen Dosen beträgt 40-45%. Die Bioverfügbarkeit kann durch Nahrung leicht erhöht oder durch Antazida leicht verringert sein; diese Wirkungen haben jedoch keine klinische Konsequenz. Nenvofam unterliegt minimalem first-pass-Stoffwechsel. Nach oralen Dosen treten in 1-3 Stunden spitzenplasmaspiegel auf. Plasmaspiegel nach mehreren Dosen sind ähnlich denen nach Einzeldosen. Fünfzehn bis 20% von Nenvofam im plasma sind proteingebunden. Nenvofam hat eine eliminationshalbwertszeit von 2.5-3.5 Stunden. Nenvofam wird durch renale (65-70%) und metabolische (30-35%) eliminiert.. Die renale clearance beträgt 250-450 mL/ min, was auf eine tubuläre Ausscheidung hinweist. Fünfundzwanzig bis 30% einer oralen Dosis und 65-70% einer intravenösen Dosis werden im Urin als unveränderte Verbindung zurückgewonnen. Der einzige beim Menschen identifizierte Metabolit ist das S-OXID.

Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen den Kreatinin-clearance-Werten und der eliminationshalbwertszeit von Nenvofam. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, D. H. einer Kreatinin-clearance von weniger als 10 mL/min, kann die eliminationshalbwertszeit von Nenvofam 20 Stunden überschreiten und eine Anpassung der Dosis oder dosierungsintervalle bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz kann erforderlich sein (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Bei älteren Patienten gibt es keine klinisch signifikanten altersbedingten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Nenvofam. Bei älteren Patienten mit verminderter Nierenfunktion kann die clearance des Arzneimittels jedoch verringert sein (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Geriatrische Anwendung).

Klinische Studien

Zwölffingerdarmgeschwür

In einem U.R. multizentrische Doppelblindstudie bei ambulanten Patienten mit endoskopisch bestätigtem Zwölffingerdarmgeschwür, oral verabreichtes Nenvofam wurde mit placebo verglichen. Wie in Tabelle 1 gezeigt, 70% der mit Nenvofam 40 mg h behandelten Patienten.r. wurden von Woche 4 geheilt.

Tabelle 1: ambulante Patienten mit Endoskopisch Bestätigten geheilten Zwölffingerdarmgeschwüren

Patienten, die in Woche 4 nicht geheilt wurden, wurden in der Studie fortgesetzt. In Woche 8 waren 83% der mit Nenvofam behandelten Patienten geheilt, gegenüber 45% der mit placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz der ulkusheilung mit Nenvofam war zu jedem Zeitpunkt signifikant höher als mit placebo, basierend auf dem Anteil endoskopisch bestätigter geheilter Geschwüre.

In dieser Studie war die Zeit bis zur Linderung von Tages-und nachtschmerzen bei Patienten, die Nenvofam erhielten, signifikant kürzer als bei Patienten, die placebo erhielten; Patienten, die Nenvofam erhielten, nahmen auch weniger Antazida ein als die Patienten, die placebo erhielten.

langfristige Erhaltungsbehandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren

Nenvofam, 20 mg p.O. h.r., wurde mit placebo h verglichen.r. als Erhaltungstherapie in zwei doppelblinden, multizentrischen Studien von Patienten mit endoskopisch bestätigten geheilten Zwölffingerdarmgeschwüren. In der U.R. Studie die beobachtete ulkusinzidenz innerhalb von 12 Monaten bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden, Betrug 2.4-mal größer als bei den mit Nenvofam behandelten Patienten. Die 89 mit Nenvofam behandelten Patienten hatten eine kumulative beobachtete ulkusinzidenz von 23.4% im Vergleich zu einer beobachteten ulkusinzidenz von 56.6% der 89 Patienten, die placebo erhielten (p < 0.01). Diese Ergebnisse wurden in einer internationalen Studie bestätigt, in der die kumulativ beobachtete ulkusinzidenz innerhalb von 12 Monaten bei den 307 mit Nenvofam behandelten Patienten 35 Betrug.7%, verglichen mit einer Inzidenz von 75.5% der 325 mit placebo behandelten Patienten (p < 0.01).

Magengeschwür

In beiden a U.R. und eine internationale multizentrische Doppelblindstudie an Patienten mit endoskopisch bestätigtem aktivem gutartigem Magengeschwür, oral verabreichtem Nenvofam, 40 mg h.r., wurde mit placebo h verglichen.r. Antazida waren während der Studien erlaubt, der Konsum Unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen den Gruppen von Nenvofam und placebo. Wie in Tabelle 2 gezeigt, war die Inzidenz der ulkenheilung (als nicht geheilt gezählt Aussetzer) mit Nenvofam in den Wochen 6 und 8 in der U statistisch signifikant besser als placebo.R. Studie, und in den Wochen 4, 6 und 8 in der internationalen Studie, basierend auf der Anzahl der geheilten Geschwüre, bestätigt durch Endoskopie.

Tabelle 2: Patienten mit Endoskopisch Bestätigten Geheilten Magengeschwüren

Die Zeit bis zur vollständigen Linderung der Tag - und nachtschmerzen war bei Patienten, die Nenvofam erhielten, statistisch signifikant kürzer als bei Patienten, die placebo erhielten; in keiner der Studien gab es jedoch einen statistisch signifikanten Unterschied im Anteil der Patienten, deren Schmerzen am Ende der Studie gelindert wurden (Woche 8).

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

Oral verabreichtes Nenvofam wurde in einem U mit placebo verglichen.R. Studie, die Patienten mit Symptomen von GERD und ohne endoskopische Anzeichen von erosion oder Ulzeration der Speiseröhre einschrieb. Nenvofam 20 mg b.ich.d. war statistisch signifikant höher als 40 mg h.r. und zu placebo bei der Bereitstellung eines erfolgreichen symptomatischen Ergebnisses, definiert als moderate oder ausgezeichnete Verbesserung der Symptome (Tabelle 3).

Tabelle 3: % Erfolgreiches Symptomatisches Ergebnis

Nach zweiwöchiger Behandlung wurde bei einem größeren Prozentsatz der Patienten, die Nenvofam 20 mg B. I. D. Einnahmen, ein symptomatischer Erfolg beobachtet als bei placebo (P ≤ 0,01).

Symptomatische Verbesserung und Heilung von endoskopisch Verifizierter erosion und Ulzeration wurden in zwei weiteren Studien untersucht. Heilung wurde definiert als vollständige Auflösung aller Erosionen oder Ulzerationen sichtbar mit Endoskopie. Die U.R. Studie zum Vergleich von Nenvofam 40 mg p.O. B.ich.d. zu placebo und Nenvofam 20 mg p.O. B.ich.d. zeigte einen signifikant höheren Prozentsatz der Heilung für Nenvofam 40 mg b.ich.d. in den Wochen 6 und 12 (Tabelle 4).

Tabelle 4 : % Endoskopische Heilung - U.R. Studie

Im Vergleich zu placebo hatten Patienten, die Nenvofam erhielten, eine schnellere Linderung von tagsüber und nachts Sodbrennen und ein größerer Prozentsatz der Patienten eine vollständige Linderung von nächtlichem Sodbrennen. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant.

In der internationalen Studie, wenn Nenvofam 40 mg p.O. B.ich.d. wurde mit Ranitidin 150 mg P verglichen.O. B.ich.d., ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz der Heilung wurde mit Nenvofam 40 mg b beobachtet.ich.d. in Woche 12 (Tabelle 5). Es war jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen, in die Linderung der Symptome.

Tabelle 5: % Endoskopische Heilung-Internationale Studie

Pathologische Hypersekretorische Zustände (e.g., Zollinger-Ellison-Syndrom, Multiple Endokrine Adenome)

In Studien an Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen wie dem Zollinger-Ellison-Syndrom mit oder ohne multiple endokrine Adenome hemmte Nenvofam signifikant die magensäuresekretion und kontrollierte die damit verbundenen Symptome. Oral verabreichte Dosen von 20 bis 160 mg q 6 h behielten die basalsäuresekretion unter 10 mEq/h bei; anfangsdosen wurden auf den individuellen patientenbedarf titriert und nachfolgende Anpassungen waren bei einigen Patienten mit der Zeit erforderlich. Nenvofam wurde bei diesen hohen Dosierungen über einen längeren Zeitraum (mehr als 12 Monate) bei acht Patienten gut vertragen, und es wurden keine Fälle von Gynäkomastie, erhöhten prolaktinspiegeln oder Impotenz berichtet, die als auf das Medikament zurückzuführen galten.

Klinische Pharmakologie bei Pädiatrischen Patienten

Pharmakokinetik

Tabelle 6 enthält pharmakokinetische Daten aus klinischen Studien und eine veröffentlichte Studie an pädiatrischen Patienten (< 1 Jahr alt; N=27) gegeben famotidin I.V. 0.5 mg / kg und aus veröffentlichten Studien mit einer kleinen Anzahl von pädiatrischen Patienten (1-15 Jahre alt), die famotidin intravenös erhalten. Bereiche unter der Kurve (AUCs) werden auf eine Dosis von 0 normalisiert.5 mg/kg I.V. für Pädiatrische Patienten im Alter von 1-15 Jahren und verglichen mit einer extrapolierten intravenösen 40 mg-Dosis bei Erwachsenen (extrapolation basierend auf den Ergebnissen, die mit einer 20 mg I.V. Erwachsene Dosis).

Tabelle 6 : pharmakokinetische Parameter_a von intravenösem famotidin

Die plasmaclearance ist reduziert und die eliminationshalbwertszeit bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 3 Monaten im Vergleich zu älteren pädiatrischen Patienten verlängert. Die pharmakokinetischen Parameter für Pädiatrische Patienten, Alter > 3 Monate-15 Jahre, sind vergleichbar mit denen für Erwachsene erhalten.

Bioverfügbarkeitsstudien an 8 pädiatrischen Patienten (11-15 Jahre) zeigten eine mittlere orale Bioverfügbarkeit von 0, 5 im Vergleich zu Erwachsenen Werten von 0, 42 bis 0, 49. Orale Dosen von 0,5 mg/kg erreicht AUCs von 645 ± 249 ng hr/mL und 580 ± 60 ng-h/mL bei pädiatrischen Patienten < 1 Jahr (N=5) und bei pädiatrischen Patienten im Alter von 11-15 Jahren im Vergleich zu 482 ± 181 ng-hr/mL bei Erwachsenen, die mit 40 mg oral behandelt wurden.

Pharmakodynamik

Die Pharmakodynamik von famotidin wurde bei 5 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 13 Jahren unter Verwendung des sigmoid-Emax-Modells untersucht. Diese Daten legen nahe, dass die Beziehung zwischen der serumkonzentration von famotidin und der Unterdrückung der Magensäure der in einer Studie an Erwachsenen beobachteten ähnelt (Tabelle 7).

Tabelle 7: Pharmakodynamik von famotidin unter Verwendung des sigmoid-Emax-Modells

Fünf veröffentlichte Studien (Tabelle 8) untersuchten die Wirkung von famotidin auf den pH-Wert des Magens und die Dauer der säureunterdrückung bei pädiatrischen Patienten. Während jede Studie ein anderes design hatte, werden die Daten zur säureunterdrückung im Laufe der Zeit wie folgt zusammengefasst:

Tabelle 8

Die Wirkungsdauer von famotidin I. V. 0, 5 mg / kg auf den pH-Wert des Magens und die säureunterdrückung wurde in einer Studie bei pädiatrischen Patienten länger gezeigt < 1 Monat älter als bei älteren pädiatrischen Patienten. Diese längere Dauer der magensäuresuppression stimmt mit der verringerten clearance bei pädiatrischen Patienten überein < 3 Monate alt (siehe Tabelle 6).