Motidine

Die Motidininjektion, die als konzentrierte Lösung für die intravenöse Injektion geliefert wird, ist nur zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die Motidininjektion ist bei einigen Krankenhauspatienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen oder schwer zu behandelnden Geschwüren oder als Alternative zu den oralen Darreichungsformen für die kurzfristige Anwendung bei Patienten angezeigt, die unter folgenden Bedingungen keine oralen Medikamente einnehmen können:

1. Kurzzeitbehandlung von aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren. Die meisten erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 4 Wochen; Es gibt selten Grund, Motidin länger als 6 bis 8 Wochen in voller Dosierung zu verwenden. Studien haben die Sicherheit von Motidin bei unkomplizierten aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen nicht bewertet.
2. Erhaltungstherapie bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren in reduzierter Dosierung nach Heilung eines aktiven Geschwürs. Kontrollierte Studien bei Erwachsenen haben sich nicht über ein Jahr hinaus ausgedehnt.
3. Kurzzeitbehandlung von aktiven gutartigen Magengeschwüren. Die meisten erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 6 Wochen. Studien haben die Sicherheit oder Wirksamkeit von Motidin bei unkomplizierten aktiven gutartigen Magengeschwüren über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen nicht bewertet.
4. Kurzzeitbehandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD). Motidin ist zur kurzfristigen Behandlung von Patienten mit GERD-Symptomen indiziert (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE BEI ERWACHSEN, Klinische Studien).
   Motidin ist auch zur kurzfristigen Behandlung von Ösophagitis aufgrund von GERD einschließlich erosiver oder ulzerativer Erkrankungen, bei denen Endoskopie diagnostiziert wird, indiziert (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE BEI ERWACHSEN, Klinische Studien).
5. Behandlung von pathologischen hypersekretorischen Zuständen (z., Zollinger-Ellison-Syndrom, mehrere endokrine Adenome) (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE BEI ERWACHSEN, Klinische Studien).

Motidin ist angezeigt in:

1. Kurzzeitbehandlung von aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren. Die meisten erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 4 Wochen; Es gibt selten Grund, Motidin länger als 6 bis 8 Wochen in voller Dosierung zu verwenden. Studien haben die Sicherheit von Famotidin bei unkomplizierten aktiven Zwölffingerdarmgeschwüren über einen Zeitraum von mehr als acht Wochen nicht bewertet.
2. Erhaltungstherapie bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren in reduzierter Dosierung nach Heilung eines aktiven Geschwürs. Kontrollierte Studien bei Erwachsenen haben sich nicht über ein Jahr hinaus ausgedehnt.
3. Kurzzeitbehandlung von aktiven gutartigen Magengeschwüren. Die meisten erwachsenen Patienten heilen innerhalb von 6 Wochen. Studien haben die Sicherheit oder Wirksamkeit von Famotidin bei unkomplizierten aktiven gutartigen Magengeschwüren über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen nicht bewertet.
4. Kurzzeitbehandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD). Motidin ist zur Kurzzeitbehandlung von Patienten mit GERD-Symptomen indiziert (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).
   Motidin ist auch zur kurzfristigen Behandlung von Speiseröhrentzündung aufgrund von GERD einschließlich erosiver oder ulzerativer Erkrankungen, bei denen Endoskopie diagnostiziert wird, indiziert (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).
5. Behandlung von pathologischen hypersekretorischen Zuständen (z.B., Zollinger-Ellison-Syndrom, mehrere endokrine Adenome) (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).

Bei einigen Krankenhauspatienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen oder unlösbaren Geschwüren oder bei Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können, kann die Motidin-Injektion verabreicht werden, bis eine orale Therapie eingeleitet werden kann.

Die empfohlene Dosierung für die Motidin-Injektion bei erwachsenen Patienten beträgt 20 mg intravenös q 12 h.

Die Dosen und das Regime für die parenterale Verabreichung bei Patienten mit GERD wurden nicht festgelegt.

Dosierung für pädiatrische Patienten

Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN Pädiatrische Anwendung.

Die in beschriebenen Studien VORSICHTSMASSNAHMEN Pädiatrische Anwendung Schlagen Sie vor, dass die Anfangsdosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren intravenös 0,25 mg / kg beträgt (injiziert über einen Zeitraum von mindestens zwei Minuten oder als 15-minütige Infusion). Q 12 h bis 40 mg / Tag.

Während veröffentlichte unkontrollierte klinische Studien auf eine Wirksamkeit von Motidin bei der Behandlung von Magengeschwüren hinweisen, reichen die Daten bei pädiatrischen Patienten nicht aus, um ein prozentuales Ansprechen mit Dosis und Dauer der Therapie festzustellen. Daher sollten die Behandlungsdauer (ursprünglich basierend auf Empfehlungen zur Dauer des Erwachsenen) und die Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen und / oder der Bestimmung und Endoskopie des Magen-pH individualisiert werden. Veröffentlichte unkontrollierte Studien bei pädiatrischen Patienten haben eine Magensäuresuppression mit Dosen von bis zu 0,5 mg / kg intravenös q 12 h gezeigt.

Bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten vor.

Dosisanpassungen bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz

Bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance <50 ml / min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance <10 ml / min) Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit von Motidin erhöht. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann sie 20 Stunden überschreiten und bei anurischen Patienten ungefähr 24 Stunden erreichen. Seit ZNS wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz Nebenwirkungen berichtet, um eine übermäßige Anreicherung des Arzneimittels bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden, Die Dosis der Motidin-Injektion kann auf die Hälfte der Dosis reduziert werden, oder das Dosierungsintervall kann auf 36 bis 48 Stunden verlängert werden, wie durch das klinische Ansprechen des Patienten angezeigt..

Basierend auf dem Vergleich der pharmakokinetischen Parameter für Motidin bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sollte eine Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz in Betracht gezogen werden.

Pathologische hypersekretorische Bedingungen (z., Zollinger-Ellison-Syndrom, multiple endokrine Adenome)

Die Dosierung von Motidin bei Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen variiert mit dem einzelnen Patienten. Die empfohlene intravenöse Dosis für Erwachsene beträgt 20 mg q 12 h. Die Dosen sollten an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden und so lange wie klinisch angezeigt fortgesetzt werden. Bei einigen Patienten kann eine höhere Anfangsdosis erforderlich sein. Bei einigen erwachsenen Patienten mit schwerem Zollinger-Ellison-Syndrom wurden orale Dosen von bis zu 160 mg q 6 h verabreicht.

Vorbereitung intravenöser Lösungen

Zur Herstellung von intravenösen Motidin-Lösungen, 2 ml Motidininjektion (Lösung mit 10 mg / ml) aseptisch mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion oder einer anderen kompatiblen intravenösen Lösung verdünnen (siehe Stabilität) auf ein Gesamtvolumen von entweder 5 ml oder 10 ml und über einen Zeitraum von mindestens 2 Minuten injizieren.

Zur Herstellung von intravenösen Motidin-Infusionslösungen, 2 ml Motidin-Injektion aseptisch mit 100 ml 5% Dextrose oder einer anderen kompatiblen Lösung verdünnen (siehe Stabilität) und über einen Zeitraum von 15 bis 30 Minuten infundieren.

Gleichzeitige Anwendung von Antazida

Antazida können bei Bedarf gleichzeitig verabreicht werden.

Stabilität

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Wenn es zu den am häufigsten verwendeten intravenösen Lösungen gegeben oder mit diesen verdünnt wird, z.Wasser zur Injektion, 0,9% Natriumchlorid-Injektion, 5% und 10% Dextrose-Injektion oder laktierte Ringer-Injektion, verdünnte Motidin-Injektion ist physikalisch und chemisch stabil (d. H., hält mindestens 90% der anfänglichen Wirksamkeit aufrecht) für 7 Tage bei Raumtemperatur - siehe WIE LIEFERT, Lagerung.

Bei Zugabe zu oder Verdünnung mit Natriumbicarbonat-Injektion, 5%, ist die Motidin-Injektion in einer Konzentration von 0,2 mg / ml (die empfohlene Konzentration von intravenösen Motidin-Infusionslösungen) physikalisch und chemisch stabil (d. H., hält mindestens 90% der Anfangspotenz) 7 Tage bei Raumtemperatur aufrecht - siehe WIE LIEFERT Lagerung Ein Niederschlag kann sich jedoch bei höheren Motidininjektionskonzentrationen (> 0,2 mg / ml) in Natriumbicarbonat-Injektion von 5% bilden.

Zwölffingerdarm Ulcer

Akute Therapie: Die empfohlene orale Dosierung für Erwachsene für aktives Zwölffingerdarmgeschwür beträgt 40 mg einmal täglich vor dem Schlafengehen. Die meisten Patienten heilen innerhalb von 4 Wochen; Es gibt selten Grund, Motidin länger als 6 bis 8 Wochen in voller Dosierung zu verwenden. Ein Regime von 20 mg b.i.d. ist auch wirksam.

Erhaltungstherapie: Die empfohlene orale Dosis für Erwachsene beträgt 20 mg einmal täglich vor dem Schlafengehen.

Gutartiger Magengeschwür

Akute Therapie: Die empfohlene orale Dosierung für Erwachsene für aktive gutartige Magengeschwüre beträgt 40 mg einmal täglich vor dem Schlafengehen.

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

Die empfohlene orale Dosierung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Symptomen von GERD beträgt 20 mg b.i.d. für bis zu 6 Wochen. Die empfohlene orale Dosierung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Ösophagitis einschließlich Erosionen und Geschwüren sowie begleitenden Symptomen aufgrund von GERD beträgt 20 oder 40 mg b.i.d. für bis zu 12 Wochen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Klinische Studien).

Dosierung für pädiatrische Patienten <GERD (Gastroösophageal Reflux Disease) im Alter von 1 Jahr

Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Pädiatrische Patienten <1 Jahr.

Die in PRECAUTIONS beschriebenen Studien, Pädiatrische Patienten <1 Jahr schlagen die folgenden Anfangsdosen bei pädiatrischen Patienten <1 Jahr vor: Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) -0,5 mg / kg / Dosis der Famotidin-Suspension zum Einnehmen zur Behandlung von GERD für bis zu 8 Wochen einmal täglich bei Patienten <3 Monate und 0,5 mg / kg / Dosis zweimal täglich bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis <1 Jahr. Patienten sollten auch konservative Maßnahmen erhalten (z., verdickte Fütterungen). Die Anwendung von intravenösem Famotidin bei pädiatrischen Patienten <1 Jahr mit GERD wurde nicht ausreichend untersucht.

Dosierung für pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren

Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren.

Die in PRECAUTIONS, Pediatric Patients im Alter von 1 bis 16 Jahren, beschriebenen Studien legen die folgenden Anfangsdosen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren nahe:

Magengeschwür - 0,5 mg / kg / Tag p.o. vor dem Schlafengehen oder geteilt b.i.d. bis zu 40 mg / Tag.

Gastroösophageale Refluxkrankheit mit oder ohne Ösophagitis einschließlich Erosionen und Geschwüren - 1,0 mg / kg / Tag p.o. geteilt b.i.d. bis zu 40 mg b.i.d.

Während veröffentlichte unkontrollierte Studien auf eine Wirksamkeit von Famotidin bei der Behandlung von gastroösophagealen Refluxkrankheiten und Magengeschwüren hinweisen, reichen die Daten bei pädiatrischen Patienten nicht aus, um ein prozentuales Ansprechen mit Dosis und Dauer der Therapie festzustellen. Daher sollten die Behandlungsdauer (ursprünglich basierend auf Empfehlungen zur Dauer des Erwachsenen) und die Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen und / oder der pH-Bestimmung (gastrisch oder ösphagisch) und der Endoskopie individualisiert werden. Veröffentlichte unkontrollierte klinische Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren haben Dosen von bis zu 1 mg / kg / Tag für Magengeschwüre und 2 mg / kg / Tag für GERD mit oder ohne Ösophagitis einschließlich Erosionen und Geschwüren angewendet.

Pathologische hypersekretorische Bedingungen (z., Zollinger-Ellison-Syndrom, multiple endokrine Adenome)

Die Dosierung von Motidin bei Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen variiert mit dem einzelnen Patienten. Die empfohlene orale Anfangsdosis für Erwachsene bei pathologischen hypersekretorischen Zuständen beträgt 20 mg q 6 h. Bei einigen Patienten kann eine höhere Anfangsdosis erforderlich sein. Die Dosen sollten an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden und so lange wie klinisch angezeigt fortgesetzt werden. Bei einigen erwachsenen Patienten mit schwerem Zollinger-Ellison-Syndrom wurden Dosen von bis zu 160 mg q 6 h verabreicht.

Gleichzeitige Anwendung von Antazida

Antazida können bei Bedarf gleichzeitig verabreicht werden.

Dosisanpassung bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz

Bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance <50 ml / min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance <10 ml / min) Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit von Motidin erhöht. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann sie 20 Stunden überschreiten und bei anurischen Patienten ungefähr 24 Stunden erreichen. Seit ZNS wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz Nebenwirkungen berichtet, um eine übermäßige Anreicherung des Arzneimittels bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden, Die Motidin-Dosis kann auf die Hälfte der Dosis reduziert werden, oder das Dosierungsintervall kann auf 36-48 Stunden verlängert werden, wie durch das klinische Ansprechen des Patienten angezeigt.

Basierend auf dem Vergleich der pharmakokinetischen Parameter für Motidin bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sollte eine Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz in Betracht gezogen werden.

Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Produkts. Eine Kreuzempfindlichkeit in dieser Klasse von Verbindungen wurde beobachtet. Daher sollte Motidin nicht bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere H in der Vorgeschichte angewendet werden₂ -Rezeptorantagonisten.

Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieser Produkte. Eine Kreuzempfindlichkeit in dieser Klasse von Verbindungen wurde beobachtet. Daher sollte Motidin nicht an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere H2-Rezeptor-Antagonisten in der Vorgeschichte verabreicht werden.

WARNHINWEISE

Keine Informationen zur Verfügung gestellt.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Das symptomatische Ansprechen auf eine Therapie mit Famo-Tidin-Injektion schließt das Vorhandensein von Magenmalignität nicht aus.

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz

Seit ZNSadverse Effekte wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz berichtet, Bei Patienten mit mäßigen Dosen müssen möglicherweise längere Intervalle zwischen Dosen oder niedrigeren Dosen angewendet werden (Kreatinin-Clearance <50 ml / min) oder schwer (Kreatinin-Clearance <10 ml / min) Niereninsuffizienz zur Anpassung an die längere Eliminationshalbwertszeit von Motidin. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE IN ERWACHSEN, DOSIERUNG UND VERWALTUNG.)

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 106-wöchigen Studie an Ratten und einer 92-wöchigen Studie an Mäusen mit oralen Dosen von bis zu 2000 mg / kg / Tag (ungefähr das 2500-fache der empfohlenen menschlichen Dosis für aktives Zwölffingerdarmgeschwür) gab es keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial für Motidin.

Motidin war im mikrobiellen Mutagentest (Ames-Test) negativ Salmonella typhimuriumund Escherichia colimit oder ohne Aktivierung des Rattenleberenzyms in Konzentrationen von bis zu 10.000 µg / Platte. Im in vivo Studien an Mäusen mit einem Mikronukleus-Test und einem Chromosomenaberrationstest wurden keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung beobachtet.

In Studien mit Ratten, denen orale Dosen von bis zu 2000 mg / kg / Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 200 mg / kg / Tag verabreicht wurden, wurden Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung nicht beeinflusst.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 2000 bzw. 500 mg / kg / Tag und an beiden Arten in IV-Dosen von bis zu 200 mg / kg / Tag durchgeführt und ergaben keine signifikanten Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus durch Motidin. Obwohl keine direkten fetotoxischen Wirkungen beobachtet wurden, wurden bei einigen Kaninchen sporadische Abtreibungen, die nur bei Müttern mit einer deutlich verringerten Nahrungsaufnahme auftraten, in oralen Dosen von 200 mg / kg / Tag (250-fache der üblichen menschlichen Dosis) oder höher beobachtet. Es gibt jedoch keine angemessenen oder gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Studien an stillenden Ratten haben gezeigt, dass Motidin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine vorübergehende Wachstumsdepression wurde bei jungen Ratten beobachtet, die an Müttern saugten, die mit maternotoxischen Dosen von mindestens dem 600-fachen der üblichen menschlichen Dosis behandelt wurden. Motidin ist in der Muttermilch nachweisbar. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Motidin sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Die Anwendung von Motidin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren wird durch Hinweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Famoti-Dine bei Erwachsenen gestützt, und durch die folgenden Studien bei pädiatrischen Patienten: In veröffentlichten Studien bei einer kleinen Anzahl von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren, Die Clearance von Motidin war ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 11 bis 15 Jahren waren orale Dosen von 0,5 mg / kg mit einer mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) verbunden, die der bei Erwachsenen ähnelte, die oral mit 40 mg behandelt wurden. In ähnlicher Weise wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren intravenöse Dosen von 0,5 mg / kg mit einer mittleren AUC in Verbindung gebracht, die der bei Erwachsenen ähnelte, die intravenös mit 40 mg behandelt wurden. Begrenzte veröffentlichte Studien legen auch nahe, dass die Beziehung zwischen Serumkonzentration und Säureunterdrückung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen ähnlich ist. Diese Studien legen nahe, dass die Anfangsdosis für pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren intravenös 0,25 mg / kg beträgt (injiziert über einen Zeitraum von mindestens zwei Minuten oder als 15-minütige Infusion) q 12 h bis 40 mg / Tag.

Während veröffentlichte unkontrollierte klinische Studien auf eine Wirksamkeit von Motidin bei der Behandlung von Magengeschwüren hinweisen, reichen die Daten bei pädiatrischen Patienten nicht aus, um ein prozentuales Ansprechen mit Dosis und Dauer der Therapie festzustellen. Daher sollten die Behandlungsdauer (ursprünglich basierend auf Empfehlungen zur Dauer des Erwachsenen) und die Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen und / oder der Bestimmung und Endoskopie des Magen-pH individualisiert werden. Veröffentlichte unkontrollierte Studien bei pädiatrischen Patienten haben eine Magensäuresuppression mit Dosen von bis zu 0,5 mg / kg intravenös q 12 h gezeigt.

Bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten vor.

Geriatrische Anwendung

Von den 4.966 Probanden in klinischen Studien, die mit Motidin behandelt wurden, waren 488 Probanden (9,8%) 65 Jahre und älter, und 88 Probanden (1,7%) waren älter als 75 Jahre. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Je nach Alter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE IN ERWACHSENEN, Pharmakokinetik). Es ist bekannt, dass dieses Medikament wesentlich über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Medikament kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Dosisauswahl Vorsicht geboten sein, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen. Eine Dosisanpassung bei mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist erforderlich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Dosisanpassung bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz).

WARNHINWEISE

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Das symptomatische Ansprechen auf eine Therapie mit Motidin schließt das Vorhandensein von Magenmalignität nicht aus.

Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz

Seit ZNS wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz Nebenwirkungen berichtet, Bei Patienten mit mäßigen Dosen müssen möglicherweise längere Intervalle zwischen Dosen oder niedrigeren Dosen angewendet werden (Kreatinin-Clearance <50 ml / min) oder schwer (Kreatinin-Clearance <10 ml / min) Niereninsuffizienz zur Anpassung an die längere Eliminationshalbwertszeit von Famotidin (sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Ein verlängertes QT-Intervall wurde sehr selten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berichtet, deren Dosis / Dosierungsintervall von Famotidin möglicherweise nicht angemessen angepasst wurde.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 106-wöchigen Studie an Ratten und einer 92-wöchigen Studie an Mäusen mit oralen Dosen von bis zu 2000 mg / kg / Tag (ungefähr das 2500-fache der empfohlenen menschlichen Dosis für aktives Zwölffingerdarmgeschwür) gab es keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial für Motidin.

Famotidin war im mikrobiellen Mutagentest (Ames-Test) negativ Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne Aktivierung des Rattenleberenzyms in Konzentrationen von bis zu 10.000 µg / Platte. In In-vivo-Studien an Mäusen mit einem Mikronukleus-Test und einem Chromosomenaberrationstest wurde kein Hinweis auf eine mutagene Wirkung beobachtet.

In Studien mit Ratten, denen orale Dosen von bis zu 2000 mg / kg / Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 200 mg / kg / Tag verabreicht wurden, wurden Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung nicht beeinflusst.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 2000 bzw. 500 mg / kg / Tag und an beiden Arten bei I.V. Dosen von bis zu 200 mg / kg / Tag und haben keine signifikanten Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder einen Schaden für den Fötus aufgrund von Motidin ergeben. Obwohl keine direkten fetotoxischen Wirkungen beobachtet wurden, wurden bei einigen Kaninchen sporadische Abtreibungen, die nur bei Müttern mit einer deutlich verringerten Nahrungsaufnahme auftraten, in oralen Dosen von 200 mg / kg / Tag (250-fache der üblichen menschlichen Dosis) oder höher beobachtet. Es gibt jedoch keine angemessenen oder gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Studien an stillenden Ratten haben gezeigt, dass Famotidin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine vorübergehende Wachstumsdepression wurde bei jungen Ratten beobachtet, die an Müttern saugten, die mit maternotoxischen Dosen von mindestens dem 600-fachen der üblichen menschlichen Dosis behandelt wurden. Famotidin ist in der Muttermilch nachweisbar. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Motidin sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Patienten <1 Jahr alt

Die Anwendung von Motidin bei pädiatrischen Patienten <1 Jahr wird durch Hinweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Motidin bei Erwachsenen und durch die folgenden Studien bei pädiatrischen Patienten <1 Jahr gestützt.

Zwei pharmakokinetische Studien bei pädiatrischen Patienten <1 Jahr (N = 48) zeigten, dass die Clearance von Famotidin bei Patienten> 3 Monate bis 1 Jahr ähnlich ist wie bei älteren pädiatrischen Patienten (1-15 Jahre) und Erwachsenen . Im Gegensatz dazu hatten pädiatrische Patienten im Alter von 0 bis 3 Monaten Famotidin-Clearance-Werte, die 2- bis 4-fach niedriger waren als bei älteren pädiatrischen Patienten und Erwachsenen. Diese Studien zeigen auch, dass die mittlere Bioverfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten <1 Jahr nach oraler Dosierung älteren pädiatrischen Patienten und Erwachsenen ähnlich ist. Pharmakodynamische Daten bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 3 Monaten legen nahe, dass die Dauer der Säureunterdrückung im Vergleich zu älteren pädiatrischen Patienten länger ist, was mit der längeren Famotidinhalbwertszeit bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 3 Monaten übereinstimmt. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE Bei pädiatrischen Patienten, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.)

In einer doppelblinden, randomisierten Studie zum Behandlungsabzug wurden 35 pädiatrische Patienten <1 Jahr, bei denen eine gastroösophageale Refluxkrankheit diagnostiziert wurde, bis zu 4 Wochen lang mit einer Suspension zum Einnehmen von Famotidin (0,5 mg / kg / Dosis oder 1 mg) behandelt / kg / Dosis). Obwohl eine intravenöse Famotidinformulierung verfügbar war, wurden in dieser Studie keine Patienten mit intravenösem Famotidin behandelt. Außerdem wurden die Pflegekräfte angewiesen, eine konservative Behandlung einschließlich verdickter Fütterungen anzubieten. Eingeschriebene Patienten wurden hauptsächlich durch Erbrechen (Spucken) und Reizbarkeit (Aufregung) in der Vorgeschichte diagnostiziert. Das Famotidin-Dosierungsschema war einmal täglich bei Patienten <3 Monate und zweimal täglich bei Patienten ≥ 3 Monate. Nach 4-wöchiger Behandlung wurden die Patienten zufällig aus der Behandlung zurückgezogen und folgten weiteren 4 Wochen für unerwünschte Ereignisse und Symptomatik. Die Patienten wurden auf Erbrechen (Aufspucken), Reizbarkeit (Aufheben) und globale Bewertungen der Verbesserung untersucht. Die Studienpatienten waren bei der Einreise zwischen 1,3 und 10,5 Monaten (Mittelwert 5,6 ± 2,9 Monate) alt, 57% waren weiblich, 91% waren weiß und 6% waren schwarz. Die meisten Patienten (27/35) setzten sich in die Phase des Behandlungsabzugs der Studie fort. Zwei Patienten brachen Famotidin aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Die meisten Patienten verbesserten sich während der anfänglichen Behandlungsphase der Studie. Die Ergebnisse der Behandlungsabhebungsphase waren aufgrund der geringen Anzahl von Patienten schwer zu interpretieren. Von den 35 in die Studie eingeschriebenen Patienten wurde bei 5 Patienten unter Famotidin eine Unruhe beobachtet, die verschwand, als das Medikament abgesetzt wurde. Bei Patienten unter Placebo wurde keine Unruhe beobachtet (siehe NEBENWIRKUNGEN, Pädiatrische Patienten).

Diese Studien legen nahe, dass eine Anfangsdosis von 0,5 mg / kg / Dosis der Famotidin-Suspension zum Einnehmen für die Behandlung von GERD für bis zu 4 Wochen einmal täglich bei Patienten <3 Monate und zweimal täglich bei Patienten von 3 Monaten bis <1 Jahr alt; Die Sicherheit und der Nutzen einer Famotidinbehandlung über 4 Wochen hinaus wurden nicht nachgewiesen. Famotidin sollte für die Behandlung von GERD nur in Betracht gezogen werden, wenn konservative Maßnahmen (z., verdickte Fütterungen) werden gleichzeitig verwendet und wenn der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt.

Pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren

Die Anwendung von Motidin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren wird durch Hinweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Motidin bei Erwachsenen gestützt, und durch die folgenden Studien bei pädiatrischen Patienten: In veröffentlichten Studien bei einer kleinen Anzahl von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren, Die Clearance von Famotidin war ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 11 bis 15 Jahren waren orale Dosen von 0,5 mg / kg mit einer mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) verbunden, die der bei Erwachsenen ähnelte, die oral mit 40 mg behandelt wurden. In ähnlicher Weise wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren intravenöse Dosen von 0,5 mg / kg mit einer mittleren AUC in Verbindung gebracht, die der bei Erwachsenen ähnelte, die intravenös mit 40 mg behandelt wurden. Begrenzte veröffentlichte Studien legen auch nahe, dass die Beziehung zwischen Serumkonzentration und Säureunterdrückung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen ähnlich ist. Diese Studien legen eine Anfangsdosis für pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren wie folgt nahe:

Magengeschwür - 0,5 mg / kg / Tag p.o. Bei Bedtime Or Divided b.i.d. Bis zu 40 mg / Tag.

Gastroösophageale Refluxkrankheit mit oder ohne Ösophagitis einschließlich Erosionen und Geschwüren - 1,0 mg / kg / Tag p.o. geteilt b.i.d. bis zu 40 mg b.i.d.

Während veröffentlichte unkontrollierte Studien auf eine Wirksamkeit von Famotidin bei der Behandlung von gastroösophagealen Refluxkrankheiten und Magengeschwüren hinweisen, reichen die Daten bei pädiatrischen Patienten nicht aus, um ein prozentuales Ansprechen mit Dosis und Dauer der Therapie festzustellen. Daher sollten die Behandlungsdauer (ursprünglich basierend auf Empfehlungen zur Dauer des Erwachsenen) und die Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen und / oder der pH-Bestimmung (gastrisch oder ösphagisch) und der Endoskopie individualisiert werden. Veröffentlichte unkontrollierte klinische Studien bei pädiatrischen Patienten haben Dosen von bis zu 1 mg / kg / Tag für Magengeschwüre und 2 mg / kg / Tag für GERD mit oder ohne Ösophagitis einschließlich Erosionen und Geschwüren angewendet.

Geriatrische Anwendung

Von den 4.966 Probanden in klinischen Studien, die mit Famotidin behandelt wurden, waren 488 Probanden (9,8%) 65 Jahre und älter, und 88 Probanden (1,7%) waren älter als 75 Jahre. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Je nach Alter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE bei Erwachsenen, Pharmakokinetik). Es ist bekannt, dass dieses Medikament wesentlich über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Medikament kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Dosisauswahl Vorsicht geboten sein, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen. Eine Dosisanpassung bei mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist erforderlich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Dosisanpassung bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz).

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden in nationalen und internationalen klinischen Studien bei ungefähr 2500 Patienten berichtet. In jenen kontrollierten klinischen Studien, in denen Famoti-Dine-Tabletten mit Placebo verglichen wurden, war die Inzidenz von Nebenwirkungen in der Gruppe, die Motidin-Tabletten mit 40 mg vor dem Schlafengehen erhielt, ähnlich wie in der Placebo-Gruppe.

Es wurde berichtet, dass die folgenden Nebenwirkungen bei mehr als 1% der Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien mit Motidin behandelt wurden, auftreten und ursächlich mit dem Medikament zusammenhängen können: Kopfschmerzen (4,7%), Schwindel (1,3%), Verstopfung (1,2%) ) und Durchfall (1,7%).

Die folgenden anderen Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder seit der Vermarktung des Arzneimittels selten berichtet. Die Beziehung zur Therapie mit Motidin war in vielen Fällen unklar. Innerhalb jeder Kategorie werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt:

Körper als Ganzes: Fieber, Asthenie, Müdigkeit

Herz-Kreislauf: Arrhythmie, AV-Block, Herzklopfen

Gastrointestinal: cholestatischer Ikterus, Leberenzymanomalien, Erbrechen, Übelkeit, Bauchbeschwerden, Anorexie, trockener Mund

Hämatologisch: seltene Fälle von Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie

Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Angioödem, Orbital- oder Gesichtsödem, Urtikaria, Hautausschlag, konjuk-tivale Injektion

Bewegungsapparat: muskuloskelettale Schmerzen einschließlich Muskelkrämpfe, Arthralgie

Nervensystem / Psychiatrie: Grand-Mal-Anfall; psychische Störungen, die in Fällen, für die Folgemaßnahmen ergriffen wurden, reversibel waren, einschließlich Halluzinationen, Verwirrung, Unruhe, Depression, Angst, verminderte Libido; Parästhesie; Schlaflosigkeit; Schläfrigkeit

Atemwege: Bronchospasmus

Haut: toxische epidermale Nekrolyse (sehr selten), Alopezie, Akne, Juckreiz, trockene Haut, Erröten

Besondere Sinne: Tinnitus, Geschmacksstörung

Andere: seltene Fälle von Impotenz und seltene Fälle von Gynäkomastie wurden berichtet; In kontrollierten klinischen Studien waren die Inzi-Denzen jedoch nicht größer als die mit Placebo beobachteten.

Die für Motidin-Tabletten berichteten Nebenwirkungen können auch bei Motidin zur Suspension zum Einnehmen, bei Motidin-Tabletten zum oralen Zerfall, bei Motidin-Injektionskonservierungsmittel, das frei in Kunststoffbehältern ist, oder bei Motidin-Injektionen auftreten.

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden in nationalen und internationalen klinischen Studien bei ungefähr 2500 Patienten berichtet. In jenen kontrollierten klinischen Studien, in denen Motidin-Tabletten mit Placebo verglichen wurden, war die Inzidenz von Nebenwirkungen in der Gruppe, die Motidin-Tabletten erhielt, 40 mg vor dem Schlafengehen, ähnlich wie in der Placebo-Gruppe.

Es wurde berichtet, dass die folgenden Nebenwirkungen bei mehr als 1% der Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien mit Motidin behandelt wurden, auftreten und ursächlich mit dem Medikament zusammenhängen können: Kopfschmerzen (4,7%), Schwindel (1,3%), Verstopfung (1,2%) ) und Durchfall (1,7%).

Die folgenden anderen Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder seit der Vermarktung des Arzneimittels selten berichtet. Die Beziehung zur Therapie mit Motidin war in vielen Fällen unklar. Innerhalb jeder Kategorie werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt:

Körper als Ganzes: Fieber, Asthenie, Müdigkeit

Herz-Kreislauf: Arrhythmie, AV-Block, Herzklopfen. Über ein verlängertes QT-Intervall bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde sehr selten berichtet.

Gastrointestinal: cholestatischer Ikterus, Hepatitis, Leberenzymanomalien, Erbrechen, Übelkeit, Bauchbeschwerden, Anorexie, Mundtrockenheit

Hämatologisch: seltene Fälle von Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie

Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Angioödem, Orbital- oder Gesichtsödem, Urtikaria, Hautausschlag, Bindehautinjektion

Bewegungsapparat: Rhabdomyolyse, muskuloskelettale Schmerzen einschließlich Muskelkrämpfe, Arthralgie

Nervensystem / Psychiatrie: Grand-Mal-Anfall; psychische Störungen, die in Fällen, für die Folgemaßnahmen ergriffen wurden, reversibel waren, einschließlich Halluzinationen, Verwirrung, Unruhe, Depression, Angst, verminderte Libido; Parästhesie; Schlaflosigkeit; Schläfrigkeit. Krämpfe bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden sehr selten berichtet.

Atemwege: Bronchospasmus, interstitielle Lungenentzündung

Haut: toxische epidermale Nekrolyse / Stevens-Johnson-Syndrom (sehr selten), Alopezie, Akne, Juckreiz, trockene Haut, Erröten

Besondere Sinne: Tinnitus, Geschmacksstörung

Andere: seltene Fälle von Impotenz und seltene Fälle von Gynäkomastie wurden berichtet; In kontrollierten klinischen Studien waren die Inzidenzen jedoch nicht größer als die mit Placebo beobachteten.

Die für Motidin-Tabletten berichteten Nebenwirkungen können auch bei Motidin zur oralen Suspension auftreten.

Pädiatrische Patienten

In einer klinischen Studie bei 35 pädiatrischen Patienten <1 Jahr mit GERD-Symptomen [z.Erbrechen (Spucken), Reizbarkeit (Aufheben)], Unruhe wurde bei 5 Patienten unter Famotidin beobachtet, die verschwanden, als das Medikament abgesetzt wurde.

Bisher gibt es keine Erfahrung mit einer absichtlichen Überdosierung. Erwachsene Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Erkrankungen ohne schwerwiegende nachteilige Auswirkungen wurden orale Dosen von bis zu 640 mg / Tag verabreicht. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Nicht absorbiertes Material sollte aus dem Magen-Darm-Trakt entfernt, der Patient überwacht und eine unterstützende Therapie angewendet werden.

Die intravenöse LD50 von Motidin für Mäuse und Ratten lag zwischen 254 und 563 mg / kg, und die minimale tödliche Einzeldosis IV bei Hunden betrug ungefähr 300 mg / kg. Anzeichen einer akuten Vergiftung bei mit IV behandelten Hunden waren Erbrechen, Unruhe, Blässe der Schleimhäute oder Rötung von Mund und Ohren, Hypotonie, Tachykardie und Kollaps. Die orale LD50 von Motidin bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen betrug mehr als 3000 mg / kg, und die minimale letale akute orale Dosis bei Hunden lag über 2000 mg / kg. Motidin erzeugte bei Mäusen, Ratten, Katzen und Hunden keine offenen Wirkungen bei hohen oralen Dosen, induzierte jedoch eine signifikante Anorexie und Wachstumsdepression bei Kaninchen, beginnend mit 200 mg / kg / Tag oral.

Die Nebenwirkungen in Fällen einer Überdosierung ähneln den Nebenwirkungen, die bei normaler klinischer Erfahrung auftreten (siehe NEBENWIRKUNGEN). Erwachsene Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Erkrankungen ohne schwerwiegende nachteilige Auswirkungen wurden orale Dosen von bis zu 640 mg / Tag verabreicht. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Nicht absorbiertes Material sollte aus dem Magen-Darm-Trakt entfernt, der Patient überwacht und eine unterstützende Therapie angewendet werden.

Die orale LD50 von Famotidin bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen betrug mehr als 3000 mg / kg, und die minimale letale akute orale Dosis bei Hunden lag über 2000 mg / kg. Famotidin hatte bei Mäusen, Ratten, Katzen und Hunden keine offensichtlichen Wirkungen bei hohen oralen Dosen, induzierte jedoch eine signifikante Anorexie und Wachstumsdepression bei Kaninchen, beginnend mit 200 mg / kg / Tag oral. Die intravenöse LD50 von Famotidin für Mäuse und Ratten lag zwischen 254 und 563 mg / kg und die minimale tödliche einzelne I.V. Die Dosis bei Hunden betrug ungefähr 300 mg / kg. Anzeichen einer akuten Vergiftung in I.V. behandelte Hunde waren Erbrechen, Unruhe, Blässe der Schleimhäute oder Rötung von Mund und Ohren, Hypotonie, Tachykardie und Kollaps.

Orally administered Motidine is incompletely absorbed and its bioavailability is 40 to 45%. Motidine undergoes minimal first-pass metabolism. After oral doses, peak plasma levels occur in 1to 3 hours. Plasma levels after multiple doses are similar to those after single doses. Fifteen to 20% of Motidine in plasma is protein bound. Motidine has an elimination half-life of 2.5 to 3.5 hours. Motidine is eliminated by renal (65 to 70%) and metabolic (30 to 35%) routes. Renal clearance is 250 to 450 mL/min, indicating some tubular excretion. Twenty-five to 30% of an oral dose and 65 to 70% of an intravenous dose are recovered in the urine as unchanged compound. The only metabolite identified in man is the S-oxide.

There is a close relationship between crea-tinine clearance values and the elimination half-life of Motidine. In patients with severe renal insufficiency, i.e., creatinine clearance less than 10 mL/min, the elimination half-life ofMotidine may exceed 20 hours and adjustment ofdose or dosing intervals in moderate and severe renal insufficiency may be necessary (see PRECAUTIONS, DOSAGE AND ADMINISTRATION).

In elderly patients, there are no clinically significant age-related changes in the pharma-cokinetics of Motidine. However, in elderly patients with decreased renal function, the clearance of the drug may be decreased (see PRECAUTIONS, Geriatric Use).

OVERDOSE

The adverse reactions in overdose cases are similar to the adverse reactions encountered in normal clinical experience (see ADVERSE REACTIONS). Oral doses of up to 640 mg/day have been given to adult patients with pathological hypersecretory conditions with no serious adverse effects. In the event of overdosage, treatment should be symptomatic and supportive. Unabsorbed material should be removed from the gastrointestinal tract, the patient should be monitored, and supportive therapy should be employed.

The oral LD50 of famotidine in male and female rats and mice was greater than 3000 mg/kg and the minimum lethal acute oral dose in dogs exceeded 2000 mg/kg. Famotidine did not produce overt effects at high oral doses in mice, rats, cats and dogs, but induced significant anorexia and growth depression in rabbits starting with 200 mg/kg/day orally. The intravenous LD50 of famotidine for mice and rats ranged from 254-563 mg/kg and the minimum lethal single I.V. dose in dogs was approximately 300 mg/kg. Signs of acute intoxication in I.V. treated dogs were emesis, restlessness, pallor of mucous membranes or redness of mouth and ears, hypotension, tachycardia and collapse.

CONTRAINDICATIONS

Hypersensitivity to any component of these products. Cross sensitivity in this class of compounds has been observed. Therefore, Motidine should not be administered to patients with a history of hypersensitivity to other H2-receptor antagonists.

CLINICAL PHARMACOLOGY

Clinical Pharmacology In Adults

GI Effects

Motidine is a competitive inhibitor of histamine H2-receptors. The primary clinically important pharmacologic activity of Motidine is inhibition of gastric secretion. Both the acid concentration and volume of gastric secretion are suppressed by Motidine, while changes in pepsin secretion are proportional to volume output.

In normal volunteers and hypersecretors, Motidine inhibited basal and nocturnal gastric secretion, as well as secretion stimulated by food and pentagastrin. After oral administration, the onset of the antisecretory effect occurred within one hour; the maximum effect was dose-dependent, occurring within one to three hours. Duration of inhibition of secretion by doses of 20 and 40 mg was 10 to 12 hours.

Single evening oral doses of 20 and 40 mg inhibited basal and nocturnal acid secretion in all subjects; mean nocturnal gastric acid secretion was inhibited by 86% and 94%, respectively, for a period of at least 10 hours. The same doses given in the morning suppressed food-stimulated acid secretion in all subjects. The mean suppression was 76% and 84%, respectively, 3 to 5 hours after administration, and 25% and 30%, respectively, 8 to 10 hours after administration. In some subjects who received the 20-mg dose, however, the antisecretory effect was dissipated within 6-8 hours. There was no cumulative effect with repeated doses. The nocturnal intragastric pH was raised by evening doses of 20 and 40 mg of Motidine to mean values of 5.0 and 6.4, respectively. When Motidine was given after breakfast, the basal daytime interdigestive pH at 3 and 8 hours after 20 or 40 mg of Motidine was raised to about 5.

Motidine had little or no effect on fasting or postprandial serum gastrin levels. Gastric emptying and exocrine pancreatic function were not affected by Motidine.

Other Effects

Systemic effects of Motidine in the CNS, cardiovascular, respiratory or endocrine systems were not noted in clinical pharmacology studies. Also, no antiandrogenic effects were noted. (See ADVERSE REACTIONS.) Serum hormone levels, including prolactin, cortisol, thyroxine (T4), and testosterone, were not altered after treatment with Motidine.

Pharmacokinetics

Motidine is incompletely absorbed. The bioavailability of oral doses is 40-45%. Bioavailability may be slightly increased by food, or slightly decreased by antacids; however, these effects are of no clinical consequence. Motidine undergoes minimal first-pass metabolism. After oral doses, peak plasma levels occur in 1-3 hours. Plasma levels after multiple doses are similar to those after single doses. Fifteen to 20% of Motidine in plasma is protein bound. Motidine has an elimination half-life of 2.5-3.5 hours. Motidine is eliminated by renal (65-70%) and metabolic (30-35%) routes. Renal clearance is 250-450 mL/min, indicating some tubular excretion. Twenty-five to 30% of an oral dose and 65-70% of an intravenous dose are recovered in the urine as unchanged compound. The only metabolite identified in man is the S-oxide.

There is a close relationship between creatinine clearance values and the elimination half-life of Motidine. In patients with severe renal insufficiency, i.e., creatinine clearance less than 10 mL/min, the elimination half-life of Motidine may exceed 20 hours and adjustment of dose or dosing intervals in moderate and severe renal insufficiency may be necessary (see PRECAUTIONS, DOSAGE AND ADMINISTRATION).

In elderly patients, there are no clinically significant age-related changes in the pharmacokinetics of Motidine. However, in elderly patients with decreased renal function, the clearance of the drug may be decreased (see PRECAUTIONS, Geriatric Use).

Clinical Studies

Duodenal Ulcer

In a U.S. multicenter, double-blind study in outpatients with endoscopically confirmed duodenal ulcer, orally administered Motidine was compared to placebo. As shown in Table 1, 70% of patients treated with Motidine 40 mg h.s. were healed by week 4.

Table 1 : Outpatients with Endoscopically Confirmed Healed Duodenal Ulcers

Patients not healed by week 4 were continued in the study. By week 8, 83% of patients treated with Motidine had healed versus 45% of patients treated with placebo. The incidence of ulcer healing with Motidine was significantly higher than with placebo at each time point based on proportion of endoscopically confirmed healed ulcers.

In this study, time to relief of daytime and nocturnal pain was significantly shorter for patients receiving Motidine than for patients receiving placebo; patients receiving Motidine also took less antacid than the patients receiving placebo.

Long-Term Maintenance Treatment of Duodenal Ulcers

Motidine, 20 mg p.o. h.s., was compared to placebo h.s. as maintenance therapy in two double-blind, multicenter studies of patients with endoscopically confirmed healed duodenal ulcers. In the U.S. study the observed ulcer incidence within 12 months in patients treated with placebo was 2.4 times greater than in the patients treated with Motidine. The 89 patients treated with Motidine had a cumulative observed ulcer incidence of 23.4% compared to an observed ulcer incidence of 56.6% in the 89 patients receiving placebo (p < 0.01). These results were confirmed in an international study where the cumulative observed ulcer incidence within 12 months in the 307 patients treated with Motidine was 35.7%, compared to an incidence of 75.5% in the 325 patients treated with placebo (p < 0.01).

Gastric Ulcer

In both a U.S. and an international multicenter, double-blind study in patients with endoscopically confirmed active benign gastric ulcer, orally administered Motidine, 40 mg h.s., was compared to placebo h.s. Antacids were permitted during the studies, but consumption was not significantly different between the Motidine and placebo groups. As shown in Table 2, the incidence of ulcer healing (dropouts counted as unhealed) with Motidine was statistically significantly better than placebo at weeks 6 and 8 in the U.S. study, and at weeks 4, 6 and 8 in the international study, based on the number of ulcers that healed, confirmed by endoscopy.

Table 2 : Patients with Endoscopically Confirmed Healed Gastric Ulcers

Time to complete relief of daytime and nighttime pain was statistically significantly shorter for patients receiving Motidine than for patients receiving placebo; however, in neither study was there a statistically significant difference in the proportion of patients whose pain was relieved by the end of the study (week 8).

Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)

Orally administered Motidine was compared to placebo in a U.S. study that enrolled patients with symptoms of GERD and without endoscopic evidence of erosion or ulceration of the esophagus. Motidine 20 mg b.i.d. was statistically significantly superior to 40 mg h.s. and to placebo in providing a successful symptomatic outcome, defined as moderate or excellent improvement of symptoms (Table 3).

Table 3 : % Successful Symptomatic Outcome

By two weeks of treatment, symptomatic success was observed in a greater percentage of patients taking Motidine 20 mg b.i.d. compared to placebo (p ≤ 0.01).

Symptomatic improvement and healing of endoscopically verified erosion and ulceration were studied in two additional trials. Healing was defined as complete resolution of all erosions or ulcerations visible with endoscopy. The U.S. study comparing Motidine 40 mg p.o. b.i.d. to placebo and Motidine 20 mg p.o. b.i.d. showed a significantly greater percentage of healing for Motidine 40 mg b.i.d. at weeks 6 and 12 (Table 4).

Table 4 : % Endoscopic Healing - U.S. Study

As compared to placebo, patients who received Motidine had faster relief of daytime and nighttime heartburn and a greater percentage of patients experienced complete relief of nighttime heartburn. These differences were statistically significant.

In the international study, when Motidine 40 mg p.o. b.i.d. was compared to ranitidine 150 mg p.o. b.i.d., a statistically significantly greater percentage of healing was observed with Motidine 40 mg b.i.d. at week 12 (Table 5). There was, however, no significant difference among treatments in symptom relief.

Table 5 : % Endoscopic Healing - International Study

Pathological Hypersecretory Conditions (e.g., Zollinger-Ellison Syndrome, Multiple Endocrine Adenomas)

In studies of patients with pathological hypersecretory conditions such as Zollinger-Ellison Syndrome with or without multiple endocrine adenomas, Motidine significantly inhibited gastric acid secretion and controlled associated symptoms. Orally administered doses from 20 to 160 mg q 6 h maintained basal acid secretion below 10 mEq/hr; initial doses were titrated to the individual patient need and subsequent adjustments were necessary with time in some patients. Motidine was well tolerated at these high dose levels for prolonged periods (greater than 12 months) in eight patients, and there were no cases reported of gynecomastia, increased prolactin levels, or impotence which were considered to be due to the drug.

Clinical Pharmacology In Pediatric Patients

Pharmacokinetics

Table 6 presents pharmacokinetic data from clinical trials and a published study in pediatric patients ( < 1 year of age; N=27) given famotidine I.V. 0.5 mg/kg and from published studies of small numbers of pediatric patients (1-15 years of age) given famotidine intravenously. Areas under the curve (AUCs) are normalized to a dose of 0.5 mg/kg I.V. for pediatric patients 1-15 years of age and compared with an extrapolated 40 mg intravenous dose in adults (extrapolation based on results obtained with a 20 mg I.V. adult dose).

Table 6 : Pharmacokinetic Parameters^a of Intravenous Famotidine

Plasma clearance is reduced and elimination half-life is prolonged in pediatric patients 0-3 months of age compared to older pediatric patients. The pharmacokinetic parameters for pediatric patients, ages > 3 months-15 years, are comparable to those obtained for adults.

Bioavailability studies of 8 pediatric patients (11-15 years of age) showed a mean oral bioavailability of 0.5 compared to adult values of 0.42 to 0.49. Oral doses of 0.5 mg/kg achieved AUCs of 645 ± 249 ng-hr/mL and 580 ± 60 ng-hr/mL in pediatric patients < 1 year of age (N=5) and in pediatric patients 11-15 years of age, respectively, compared to 482 ± 181 ng-hr/mL in adults treated with 40 mg orally.

Pharmacodynamics

Pharmacodynamics of famotidine were evaluated in 5 pediatric patients 2-13 years of age using the sigmoid Emax model. These data suggest that the relationship between serum concentration of famotidine and gastric acid suppression is similar to that observed in one study of adults (Table 7).

Table 7 : Pharmacodynamics of famotidine using the sigmoid Emax model

Five published studies (Table 8) examined the effect of famotidine on gastric pH and duration of acid suppression in pediatric patients. While each study had a different design, acid suppression data over time are summarized as follows:

Table 8

The duration of effect of famotidine I.V. 0.5 mg/kg on gastric pH and acid suppression was shown in one study to be longer in pediatric patients < 1 month of age than in older pediatric patients. This longer duration of gastric acid suppression is consistent with the decreased clearance in pediatric patients < 3 months of age (see Table 6).