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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 28.03.2022
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Котеллик® ist zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation in Kombination mit Vemurafenib indiziert.
Patientenauswahl
Bestätigen Sie das Vorhandensein einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation in Tumorproben vor Beginn der Behandlung mit Котеллик mit Vemurafenib. Informationen zu von der FDA zugelassenen Tests zum Nachweis von BRAF V600-Mutationen im Melanom finden Sie unter: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Empfohlene Dosis
Das empfohlene Dosierungsschema von Котеллик beträgt 60 mg (drei 20-mg-Tabletten), die in den ersten 21 Tagen jedes 28-Tage-Zyklus einmal täglich oral eingenommen werden, bis die Krankheit fortschreitet oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Nehmen Sie Котеллик mit oder ohne Essen ein.
Wenn eine Dosis von Котеллик versäumt wird oder wenn bei Einnahme der Dosis Erbrechen auftritt, setzen Sie die Dosierung mit der nächsten geplanten Dosis fort.
Dosisänderungen
Gleichzeitige CYP3A-Inhibitoren
Nehmen Sie während der Einnahme von Котеллик keine starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren ein.
Wenn die gleichzeitige kurzfristige Anwendung (14 Tage oder weniger) von moderaten CYP3A-Inhibitoren bei Patienten, die Котеллик 60 mg einnehmen, unvermeidbar ist, reduzieren Sie die Dosis von Котеллик auf 20 mg. Setzen Sie nach Absetzen eines moderaten CYP3A-Inhibitors die vorherige Dosis von Котеллик 60 mg fort.
Verwenden Sie eine Alternative zu einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor bei Patienten, die eine reduzierte Dosis von Котеллик (40 oder 20 mg täglich) einnehmen.
Unerwünschte Reaktionen
Überprüfen Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen für Vemurafenib auf empfohlene Dosisänderungen.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionen für Котеллик
Erstes Dosisreduktions | 40 mg oral einmal täglich |
Zweite Dosisreduktion | 20 mg oral einmal täglich |
Nachfolgende Änderung | Stellen Sie Котеллик dauerhaft ein, wenn Sie 20 mg einmal täglich oral nicht vertragen können |
Tabelle 2: Empfohlene Dosisänderungen für Котеллик für Nebenwirkungen
Schweregrad der ungünstigen Reaktiona | Dosisänderung für Котеллик |
Neue primäre maligne Erkrankungen (kutan und nicht kutan) | Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. |
Blutung | |
Klasse 3 | Котеллик bis zu 4 Wochen zurückhalten.
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Klasse 4 | Dauerhaft abbrechen. |
Kardiomyopathie | |
Asymptomatische, absolute Abnahme des LVEF gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 10% und weniger als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) | Котеллик 2 Wochen zurückhalten; LVEF wiederholen. Bei der nächstniedrigeren Dosis fortfahren, wenn alle folgenden Punkte vorhanden sind
|
Symptomatische LVEF-Abnahme gegenüber dem Ausgangswert | Котеллик bis zu 4 Wochen zurückhalten, LVEF wiederholen. Bei der nächst niedrigeren Dosis fortfahren, wenn alle folgenden Punkte vorhanden sind:
|
Dermatologische Reaktionen | |
Klasse 2 (unerträglich), Klasse 3 oder 4 | Dosis zurückhalten oder reduzieren. |
Seröse Retinopathie oder Netzhautvenenverschluss | |
Schwerwiegende Retinopathie | Котеллик bis zu 4 Wochen zurückhalten.
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Netzhautvenenverschluss | Stellen Sie Котеллик dauerhaft ein. |
Leberlaboranomalien und Hepatotoxizität | |
Erstes Auftreten Grad 4 | Котеллик bis zu 4 Wochen zurückhalten.
|
Wiederkehrende Klasse 4 | Stellen Sie Котеллик dauerhaft ein. |
Rhabdomyolyse- und Kreatinphosphokinase (CPK) -Erhöhungen | |
| Котеллик bis zu 4 Wochen zurückhalten.
|
Lichtempfindlichkeit | |
Klasse 2 (unerträglich), Klasse 3 oder Klasse 4 | Котеллик bis zu 4 Wochen zurückhalten.
|
Andere | |
| Котеллик bis zu 4 Wochen zurückhalten.
|
Erstes Auftreten einer Nebenwirkung Grad 4 |
|
Wiederkehrende Nebenwirkung Grad 4 | Stellen Sie Котеллик dauerhaft ein. |
a Gemeinsame Terminologiekriterien des National Cancer Institute für unerwünschte Ereignisse Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) |
Keiner.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Informationen zu den schwerwiegenden Risiken von Vemurafenib finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen für Vemurafenib.
Neue primäre bösartige Erkrankungen
Bei Котеллик können neue primäre maligne Erkrankungen auftreten, die kutan und nicht kutan sind.
Hautmalignitäten
In Versuch 1 traten die folgenden kutanen malignen Erkrankungen oder prämalignen Zustände im Котеллик mit Vemurafenib-Arm bzw. Vemurafenib-Arm auf: kutanes Plattenepithelkarzinom (CusCC) oder Keratoacanthom (KA) (6% und 20%), Basalzellkarzinom (4,5%). Bei Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Nachweis des ersten CusCC / KA 4 Monate (Bereich: 2 bis 11 Monate), und die mediane Zeit bis zum Nachweis des Basalzellkarzinoms betrug 4 Monate (Bereich: 27 Tage bis 13 Monate). Die Zeit bis zum Einsetzen bei den beiden Patienten mit dem zweiten primären Melanom betrug 9 Monate und 12 Monate.
Führen Sie dermatologische Bewertungen vor Beginn der Therapie und alle 2 Monate während der Therapie durch. Verwalten Sie verdächtige Hautläsionen mit Exzision und dermatopathologischer Bewertung. Für Котеллик werden keine Dosisänderungen empfohlen. Führen Sie die dermatologische Überwachung 6 Monate nach Absetzen von Котеллик bei Verabreichung mit Vemurafenib durch.
Nicht kutane Malignitäten
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Vemurafenib das Wachstum und die Entwicklung von Malignitäten fördern [siehe die vollständigen Verschreibungsinformationen für Vemurafenib]. In Studie 1 entwickelten 0,8% der Patienten in der Котеллик mit Vemurafenib-Arm und 1,2% der Patienten im Vemurafenib-Arm nicht-kutane Malignitäten.
Überwachen Sie Patienten, die Котеллик erhalten, bei Verabreichung von Vemurafenib auf Anzeichen oder Symptome nicht kutaner Malignitäten.
Blutung
Bei Котеллик können Blutungen auftreten, einschließlich schwerer Blutungen, die als symptomatische Blutungen in einem kritischen Bereich oder Organ definiert sind.
In Studie 1 betrug die Inzidenz von Blutungen vom Grad 3 bis 4 1,2% bei Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, und 0,8% bei Patienten, die Vemurafenib erhielten. Die Blutung (alle Noten) betrug 13% bei Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, und 7% bei Patienten, die Vemurafenib erhielten. Eine zerebrale Blutung trat bei 0,8% der Patienten auf, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, und bei keinem der Patienten, die Vemurafenib erhielten. Eine Blutung des Magen-Darm-Trakts (3,6% gegenüber 1,2%), eine Blutung des Fortpflanzungssystems (2,0% gegenüber 0,4%) und eine Hämaturie (2,4% gegenüber 0,8%) traten bei Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, ebenfalls häufiger auf als bei Patienten, die Vemurafenib erhielten.
Halten Sie Котеллик für hämorrhagische Ereignisse der Klasse 3 zurück. Wenn innerhalb von 4 Wochen auf Grad 0 oder 1 verbessert, setzen Sie Котеллик in einer niedrigeren Dosis fort. Unterbrechen Sie Котеллик für hämorrhagische Ereignisse der Klasse 4 und alle hämorrhagischen Ereignisse der Klasse 3, die sich nicht verbessern.
Kardiomyopathie
Eine Kardiomyopathie, definiert als symptomatischer und asymptomatischer Rückgang der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), kann bei Котеллик auftreten. Die Sicherheit von Котеллик wurde bei Patienten mit einem LVEF zu Studienbeginn nicht nachgewiesen, der entweder unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) oder unter 50% liegt.
In Studie 1 wurden die Patienten zu Studienbeginn, Woche 5, Woche 17, Woche 29, Woche 43 und danach alle 4 bis 6 Monate während der Behandlung auf eine Abnahme des LVEF durch Echokardiogramme oder MUGA untersucht. Eine Abnahme des LVEF vom 2. oder 3. Grades trat bei 26% der Patienten auf, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, und bei 19% der Patienten, die Vemurafenib erhielten. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen des LVEF-Rückgangs betrug 4 Monate (Bereich 23 Tage bis 13 Monate). Von den Patienten mit verringertem LVEF hatten 22% eine Dosisunterbrechung und / oder -reduktion und 14% erforderten einen dauerhaften Abbruch. Bei 62% der Patienten, die Котеллик mit einer mittleren Zeit bis zur Auflösung von 3 Monaten erhielten, wurde die LVEF auf über dem LLN oder innerhalb von 10% des Ausgangswerts gesenkt (Bereich: 4 Tage bis 12 Monate).
Bewerten Sie LVEF vor der Einweihung, 1 Monat nach der Einweihung und danach alle 3 Monate bis zur Einstellung von Котеллик. Verwalten Sie Ereignisse der linksventrikulären Dysfunktion durch Unterbrechung, Reduktion oder Absetzen der Behandlung. Bewerten Sie bei Patienten, die Котеллик nach einer Dosisreduktion oder -unterbrechung neu starten, die LVEF nach ungefähr 2 Wochen, 4 Wochen, 10 Wochen und 16 Wochen und dann, wie klinisch angezeigt,.
Schwere dermatologische Reaktionen
Bei Котеллик können schwere Hautausschläge und andere Hautreaktionen auftreten.
In Studie 1, Grad 3 bis 4, trat Hautausschlag bei 16% der Patienten auf, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, und bei 17% der Patienten, die Vemurafenib erhielten, einschließlich Hautausschlag 4. Grades bei 1,6% der Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib und 0,8% der Patienten erhielten Vemurafen. Die Inzidenz von Hautausschlägen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten, betrug 3,2% bei Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, und 2,0% bei Patienten, die Vemurafenib erhielten. Bei Patienten, die Котеллик erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen von Hautausschlagsereignissen 3. oder 4. Grades 11 Tage (Bereich: 3 Tage bis 2,8 Monate). Bei Patienten mit Hautausschlagsereignissen 3. oder 4. Grades zeigten 95% eine vollständige Auflösung mit einer mittleren Zeit bis zur Auflösung von 21 Tagen (Bereich 4 Tage bis 17 Monate).
Unterbrechen, die Dosis reduzieren oder Котеллик absetzen.
Seröse Retinopathie und Netzhautvenenverschluss
Bei Котеллик können Augentoxizitäten auftreten, einschließlich einer serösen Retinopathie (Flüssigkeitsansammlung unter Schichten der Netzhaut).
In Versuch 1 wurden ophthalmologische Untersuchungen einschließlich der Netzhautbewertung vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung durchgeführt. Bei 26% der Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, wurde eine symptomatische und asymptomatische seröse Retinopathie festgestellt. Die Mehrzahl dieser Ereignisse wurde als Chorioretinopathie (13%) oder Netzhautablösung (12%) gemeldet. Die Zeit bis zum ersten Auftreten seröser Retinopathieereignisse lag zwischen 2 Tagen und 9 Monaten. Die gemeldete Dauer der serösen Retinopathie lag zwischen 1 Tag und 15 Monaten. Ein Patient in jedem Arm entwickelte eine Netzhautvenenverschluss.
Führen Sie in regelmäßigen Abständen und jederzeit eine ophthalmologische Bewertung durch, wenn ein Patient neue oder sich verschlimmernde Sehstörungen meldet. Wenn eine seröse Retinopathie diagnostiziert wird, unterbrechen Sie Котеллик, bis sich die visuellen Symptome verbessern. Verwalten Sie eine seröse Retinopathie mit Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung.
Hepatotoxizität
Hepatotoxizität kann bei Котеллик auftreten.
Die Inzidenzen von Leberlaboranomalien 3. oder 4. Grades in Studie 1 bei Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Vemurafenib erhielten, betrugen: 11% vs. 5% für Alaninaminotransferase, 8% vs. 2,1% für Aspartataminotransferase, 1,6% vs. 1,2% für Gesamtbilirubin und 7% vs. 3,3% für alkalische Phosphatase. Gleichzeitige Erhöhung der ALT> 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Bilirubins> 2 X ULN in Abwesenheit einer signifikanten alkalischen Phosphatase> 2 X ULN trat bei einem Patienten (0,4%) auf, der Котеллик mit Vemurafenib und ohne Patienten erhielt Einzelt Vemurafenib.
Überwachen Sie Leberlabortests vor Beginn von Котеллик und monatlich während der Behandlung oder häufiger, wie klinisch angezeigt. Verwalten Sie Leberlaboranomalien 3. und 4. Grades mit Dosisunterbrechung, Reduktion oder Absetzen von Котеллик.
Rhabdomyolyse
Rhabdomyolyse kann bei Котеллик auftreten.
In Studie 1 traten bei 14% der Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, und bei 0,5% der Patienten, die Vemurafenib erhielten, CPK-Erhöhungen 3. oder 4. Grades, einschließlich asymptomatischer Erhöhungen über dem Ausgangswert, auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von CPK-Erhöhungen 3. oder 4. Grades betrug 16 Tage (Bereich: 12 Tage bis 11 Monate) bei Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten. Die mediane Zeit bis zur vollständigen Auflösung betrug 15 Tage (Bereich: 9 Tage bis 11 Monate). Eine Erhöhung des Serum-CPK-Anstiegs um mehr als das Zehnfache des Basiswerts bei gleichzeitigem Anstieg des Serumkreatinins um das 1,5-fache oder mehr im Vergleich zum Ausgangswert trat bei 3,6% der Patienten auf, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, und bei 0,4% der Patienten, die Vemurafenib erhielten.
Erhalten Sie vor Beginn der Behandlung periodisch und wie klinisch angezeigt die CPK- und Kreatininspiegel im Basisserum. Wenn die CPK erhöht ist, bewerten Sie Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse oder anderer Ursachen. Abhängig von der Schwere der Symptome oder der CPK-Erhöhung kann eine Dosisunterbrechung oder ein Absetzen von Котеллик erforderlich sein.
Schwere Lichtempfindlichkeit
Mit Котеллик kann Lichtempfindlichkeit, einschließlich schwerer Fälle, auftreten.
In Studie 1 wurde über Lichtempfindlichkeit bei 47% der Patienten berichtet, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten: 43% der Patienten mit Lichtempfindlichkeit der Klassen 1 oder 2 und die restlichen 4% mit Lichtempfindlichkeit der Klasse 3. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Lichtempfindlichkeit eines jeden Grades betrug 2 Monate (Bereich: 1 Tag bis 14 Monate) bei Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhielten, und die mediane Dauer der Lichtempfindlichkeit betrug 3 Monate (Bereich: 2 Tage bis 14 Monate). Unter den 47% der Patienten mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen auf Котеллик mit Vemurafenib zeigten 63% eine Auflösung von Lichtempfindlichkeitsreaktionen.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, Sonneneinstrahlung zu vermeiden, Schutzkleidung zu tragen und im Freien einen UVA / UVB-Sonnenschutz und Lippenbalsam (SPF ≥ 30) mit breitem Spektrum zu verwenden. Verwalten Sie unerträgliche Lichtempfindlichkeit Grad 2 oder höher mit Dosisänderungen.
Embryo-Fetal-Toxizität
Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus und den Ergebnissen von Tierreproduktionsstudien kann Котеллик bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. In Tierreproduktionsstudien war die orale Verabreichung von Cobimetinib bei trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese teratogen und embryotoxisch bei Dosen, die zu Expositionen führten [Fläche unter den Kurven (AUCs)], die 0,9- bis 1,4-mal so hoch waren wie die beim Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis von 60 mg. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der Behandlung mit Котеллик und 2 Wochen nach der endgültigen Dosis von Котеллик eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN).
Informieren Sie die Patienten über Folgendes:
Neue primäre kutane Malignome
Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, um neue Hautläsionen zu ändern oder zu entwickeln.
Blutung
Weisen Sie die Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden, um sofort einen Arzt aufzusuchen, um Anzeichen oder Symptome einer ungewöhnlichen schweren Blutung oder Blutung zu erhalten.
Kardiomyopathie
Weisen Sie die Patienten an, vor und während der Verabreichung von Котеллик eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen und die Anforderung einer Herzüberwachung zu melden. Weisen Sie die Patienten an, ihrem Gesundheitsdienstleister unverzüglich Anzeichen oder Symptome einer linksventrikulären Dysfunktion zu melden.
Schwerwiegende dermatologische Reaktionen
Weisen Sie die Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden, um sofort schwere Hautveränderungen zu melden.
Schwere Netzhaut- und Netzhautvenenverschluss
Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sich ihre Sehkraft ändert.
Hepatotoxizität
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Behandlung mit Котеллик eine Überwachung ihrer Leberfunktion erfordert. Weisen Sie die Patienten an, Anzeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung zu melden.
Rhabdomyolyse
Weisen Sie die Patienten an, Anzeichen und Symptome von Muskelschmerzen oder -schwäche ihrem Gesundheitsdienstleister zu melden.
Schwere Lichtempfindlichkeit
Weisen Sie die Patienten darauf hin, Sonneneinstrahlung zu vermeiden, Schutzkleidung zu tragen und im Freien UVA / UVB-Sonnenschutzmittel und Lippenbalsam (SPF ≥ 30) mit breitem Spektrum zu verwenden.
Embryo-fetale Toxizität
Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential des potenziellen Risikos für einen Fötus. Weibchen empfehlen, sich während der Behandlung mit Котеллик an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht.
Frauen mit Fortpflanzungspotential
Weibchen mit Fortpflanzungspotential empfehlen, während der Behandlung mit Котеллик und mindestens 2 Wochen nach der endgültigen Dosis von Котеллик eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Stillzeit
Weibchen empfehlen, während der Behandlung mit Котеллик und 2 Wochen nach der endgültigen Dosis nicht zu stillen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien mit Cobimetinib wurden nicht durchgeführt. Cobimetinib war in Studien zur Bewertung von Reverse Mutationen in Bakterien, Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen und Mikrokernen im Knochenmark von Ratten nicht genotoxisch.
Es wurden keine speziellen Fruchtbarkeitsstudien mit Cobimetinib bei Tieren durchgeführt. Die in allgemeinen toxikologischen Studien an Tieren beobachteten Auswirkungen auf das Fortpflanzungsgewebe legen jedoch nahe, dass Cobimetinib die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann. Bei weiblichen Ratten umfassten degenerative Veränderungen eine erhöhte Apoptose / Nekrose von Corpora lutea und vaginalen Epithelzellen in Cobimetinib-Dosen, die ungefähr doppelt so hoch waren wie die beim Menschen in der klinisch empfohlenen Dosis von 60 mg basierend auf der Körperoberfläche. Bei männlichen Hunden trat eine Hodendegeneration bei Expositionen auf, die das 0,1-fache der Exposition beim Menschen in der klinisch empfohlenen Dosis von 60 mg betrugen.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Basierend auf Erkenntnissen aus Tierreproduktionsstudien und seinem Wirkungsmechanismus kann Котеллик bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Котеллик während der Schwangerschaft vor. In Tierreproduktionsstudien war die orale Verabreichung von Cobimetinib bei trächtigen Ratten während der Organogenese bei Expositionen (AUC) teratogen und embryotoxisch, die 0,9- bis 1,4-mal so hoch waren wie die beim Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis von 60 mg beobachteten. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.
In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2–4% bzw. 15–20%.
Daten
Tierdaten
Die Verabreichung von Cobimetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese führte zu einem erhöhten Verlust nach der Implantation, einschließlich des vollständigen Abfallverlusts, bei Expositionen (AUC) von 0,9 bis 1,4-mal so viel wie beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 60 mg. Der Verlust nach der Implantation war hauptsächlich auf frühe Resorptionen zurückzuführen. Fetale Missbildungen der großen Gefäße und des Schädels (Augenhöhlen) traten bei gleicher Exposition auf.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Cobimetinib in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Raten Sie einer stillenden Frau, während der Behandlung mit Котеллик und für 2 Wochen nach der endgültigen Dosis nicht zu stillen, da bei einem gestillten Säugling schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Frauen
Котеллик kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Weibchen mit Fortpflanzungspotential empfehlen, während der Behandlung mit Котеллик und 2 Wochen nach der endgültigen Dosis von Котеллик eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Unfruchtbarkeit
Frauen und Männer
Basierend auf Befunden bei Tieren kann Котеллик die Fruchtbarkeit bei Frauen und Männern mit Fortpflanzungspotential verringern.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Котеллик wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Daten zu jugendlichen Tieren
In einer 4-wöchigen toxikologischen Studie an jugendlichen Ratten, tägliche orale Dosen von 3 mg / kg (ungefähr das 0,13–0,5-fache der erwachsenen menschlichen AUC in der empfohlenen Dosis von 60 mg) zwischen den postnatalen Tagen 10–17 (ungefähr gleich Alter von 1–2 Jahren beim Menschen) waren mit Sterblichkeit verbunden, deren Ursache nicht definiert wurde.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu Cobimetinib umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Score A), mittelschwerer (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Котеллик erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Es wurde keine spezielle pharmakokinetische Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Eine Dosisanpassung wird für eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 89 ml / min) basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse nicht empfohlen. Eine empfohlene Dosis wurde für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht festgelegt.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:
- Neue primäre kutane Malignome
- Blutung
- Kardiomyopathie
- Schwerwiegende dermatologische Reaktionen
- Seröse Retinopathie und Netzhautvenenverschluss
- Hepatotoxizität
- Rhabdomyolyse
- Schwere Lichtempfindlichkeit
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Sicherheit von Котеллик wurde in Studie 1 bewertet, einer randomisierten (1: 1) doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei zuvor unbehandelten Patienten mit mutierpositivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom BRAF V600. Alle Patienten erhielten an den Tagen 1 bis 28 zweimal täglich 960 mg Vemurafenib und erhielten an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus entweder Котеллик 60 mg einmal täglich (n = 247) oder Placebo (n = 246) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptable Toxizität. Im Arm Котеллик plus vemurafenib waren 66% der Patienten länger als 6 Monate exponiert und 24% der Patienten waren länger als 1 Jahr exponiert. Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests, akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten, Hinweisen auf eine Herzinsuffizienz der Klasse II oder eine stärkere Herzinsuffizienz (New York Heart Association), aktiven Läsionen des Zentralnervensystems oder Hinweisen auf eine Netzhautpathologie wurden aus Studie 1 ausgeschlossen. Die Demografie und die Grundlinien-Tumoreigenschaften von Patienten, die in Studie 1 aufgenommen wurden, sind in klinischen Studien zusammengefasst.
In Studie 1 zeigten 15% der Patienten, die Котеллик erhielten, eine Nebenwirkung, die zum dauerhaften Absetzen von Котеллик führte. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen führten, waren Leberlaboranomalien, die als erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (2,4%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT) (1,6%) und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (1,6%) definiert waren ); Hautausschlag (1,6%); Pyrexie (. Unter den 247 Patienten, die Котеллик erhielten, führten Nebenwirkungen zu einer Dosisunterbrechung oder einer Verringerung um 55%. Die häufigsten Gründe für Dosisunterbrechungen oder -reduktionen von Котеллик waren Hautausschlag (11%), Durchfall (9%), Chorioretinopathie (7%), Pyrexie (6%), Erbrechen (6%), Übelkeit (5%) und erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) (4,9%). Die häufigsten (≥ 20%) Nebenwirkungen von Котеллик waren Durchfall, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Übelkeit, Pyrexie und Erbrechen.
Tabelle 3: Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei ≥ 10% (alle Klassen) der Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhalten, und bei höherer Inzidenz * als bei Patienten, die Vemurafenib in Studie 1 erhalten
Nebenwirkungen | Котеллик + Vemurafenib (n = 247) | Placebo + Vemurafenib (n = 246) | ||
Alle Klassena (%) | Klasse 3-4 (%) | Alle Klassen (%) | Klasse 3-4 (%) | |
GASTROINTESTINAL DISORDERS | ||||
Durchfall | 60 | 6 | 31 | 1 |
Übelkeit | 41 | 1 | 25 | 1 |
Erbrechen | 24 | 1 | 13 | 1 |
Stomatitisb | 14 | 1 | 8 | 0 |
HAUT- UND UNTERSCHIEDLICHE WAHRENVERTEILUNGEN | ||||
Lichtempfindlichkeitsreaktionc | 46 | 4 | 35 | 0 |
Akneiform Dermatitis | 16 | 2 | 11 | 1 |
ALLGEMEINE STELLER UND VERWALTUNGSWEISE BEDINGUNGEN | ||||
Pyrexie | 28 | 2 | 23 | 0 |
Schüttelfrost | 10 | 0 | 5 | 0 |
VASCULAR DISORDERS | ||||
Hypertonie | 15 | 4 | 8 | 2 |
Blutungd | 13 | 1 | 7 | <1 |
AUGENDISORDER | ||||
Sehbehinderunge | 15 | <1 | 4 | 0 |
Chorioretinopathie | 13 | <1 | <1 | 0 |
Netzhautablösungf | 12 | 2 | <1 | 0 |
* ≥ 5% für alle Klassen oder ≥ 2% für die Inzidenz der Klassen 3 bis 4 bei Patienten, die Котеллик mit Vemurafenib erhalten, im Vergleich zu Patienten, die Vemurafenib als Einzelwirkstoff erhalten a NCI CTCAE, v4.0. b Beinhaltet Stomatitis, aphthous Stomatitis, Mundgeschwüre und Schleimhautentzündungen c Beinhaltet Sonnendermatitis, Sonnenbrand und Lichtempfindlichkeitsreaktion d Beinhaltet Blutung, Rektalblutung, Melena, Hämorrhoidenblutung, Magen-Darm-Blutung, Hämatemese, Hämatochezie, Zahnfleischblutung, Metrorrhagie, Uterusblutung, hämorrhagische Ovarialzyste, Menometrrhagie, Vaginalblutung, Hämoptyse, Lungen-, Gehirnblutung e Beinhaltet verschwommenes Sehen, reduzierte Sehschärfe und Sehbehinderung f Beinhaltet Netzhautablösung, Ablösung des Netzhautpigmentepithels, Ablösung des Makularetenpigmentepithels |
Nebenwirkungen von Vemurafenib, die bei Patienten, die Котеллик plus Vemurafenib erhielten, mit geringerer Rate auftraten, waren Alopezie (15%), Hyperkeratose (11%) und Erythem (10%).
Die folgenden Nebenwirkungen (alle Grade) von Котеллик wurden in Versuch 1 mit einer Inzidenz von <10% berichtet:
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Pneumonitis
Tabelle 4: Inzidenz von Laboranomalien bei ≥ 10% (alle Klassen) oder ≥ 2% (Klasse 3–4) der Patienten in Studie 1 *
Labor | Котеллик + Vemurafenib | Placebo + Vemurafenib | ||
Alle Klassena % | Klasse 3-4a % | Alle Klassena % | Klasse 3-4a % | |
Chemie | ||||
Erhöhtes Kreatinin | 99,6 | 3.3 | 99,6 | 0,4 |
Erhöhte AST | 73 | 8 | 44 | 2.1 |
Erhöhte ALT | 68 | 11 | 55 | 5 |
Erhöhte alkalische Phosphatase | 71 | 7 | 56 | 3.3 |
Erhöhte Kreatinphosphokinaseb | 79 | 14 | 16 | 0,5 |
Hypophosphatämie | 68 | 12 | 38 | 6 |
Erhöhte GGT | 65 | 21 | 61 | 17 |
Hyponatriämie | 38 | 6 | 33 | 2.1 |
Hypoalbuminämie | 42 | 0,8 | 20 | 0,4 |
Hypokaliämie | 25 | 4.5 | 17 | 3.3 |
Hyperkaliämie | 26 | 2.9 | 15 | 0,4 |
Hypokalzämie | 24 | 0,4 | 10 | 1.7 |
Hämatologie | ||||
Anämie | 69 | 2.5 | 57 | 3.3 |
Lymphopeniec | 73 | 10 | 55 | 8 |
Thrombozytopenie | 18 | 0 | 10 | 0 |
AST - Aspartataminotransferase, ALT - Alaninaminotransferase, GGT - Gamma-Glutamyltransferase * Alle Prozentsätze basieren auf der Anzahl der Patienten mit einem Basisegebnis und mindestens einem Labortest während der Studie. Die Laborergebnisse sind für insgesamt 233 ~ 244 Patienten für Котеллик und 232 ~ 243 für Vemurafenib verfügbar, sofern nicht anders angegeben. a NCI CTCAE v4.0. b Erhöhen Sie die Kreatinphosphokinase, n = 213 für Котеллик und 217 für Vemurafenib. c Lymphopenia, n = 185 für Котеллик und 181 für Vemurafenib. |
Es gibt keine Informationen zur Überdosierung von Котеллик.
Herzelektrophysiologie
Klinisch relevante QT-Verlängerung wurde mit Vemurafenib berichtet, eine weitere QTc-Verlängerung wurde nicht beobachtet, wenn Cobimetinib 60 mg täglich zusammen mit Vemurafenib verabreicht wurde. Überwachen Sie EKG und Elektrolyte vor Beginn der Behandlung und routinemäßig während der Behandlung mit Cobimetinib, wenn Sie mit Vemurafenib verabreicht werden. Weitere Informationen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen für Vemurafenib.
Die Pharmakokinetik von Cobimetinib wurde bei gesunden Probanden und Krebspatienten untersucht. Cobimetinib zeigt eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 3,5 bis 100 mg (d. H.0,06- bis 1,7-fache empfohlene Dosierung). Nach oraler Verabreichung von Котеллик 60 mg einmal täglich wurde der Steady-State um 9 Tage mit einem mittleren Akkumulationsverhältnis von 2,4-fach (44% CV) erreicht.
Absorption
Nach oraler Dosierung von 60 mg einmal täglich bei Krebspatienten betrug die mediane Zeit zum Erreichen der maximalen Plasmaspiegel (Tmax) 2,4 (Bereich: 1–24) Stunden, die geometrische mittlere AUC0-24h im Steady-State betrug 4340 ng · h / ml (61% CV) und Cmax betrug 273 ng / ml (60% CV). Die absolute Bioverfügbarkeit von Котеллик betrug 46% (90% CI: 40%, 53%) bei gesunden Probanden. Eine fettreiche Mahlzeit (bestehend aus ungefähr 150 Kalorien aus Protein, 250 Kalorien aus Kohlenhydraten und 500–600 Kalorien aus Fett) hatte keinen Einfluss auf die AUC und Cmax von Cobimetinib, nachdem gesunden Probanden 20 mg Котеллик verabreicht worden waren.
Verteilung
Cobimetinib ist zu 95% an menschliche Plasmaproteine gebunden in vitrounabhängig von der Arzneimittelkonzentration. Es wurde keine bevorzugte Bindung an menschliche rote Blutkörperchen beobachtet (Verhältnis von Blut zu Plasma von 0,93). Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Krebspatienten 806 l, basierend auf einer Populations-PK-Analyse.
Beseitigung
Nach oraler Verabreichung von Котеллик 60 mg einmal täglich bei Krebspatienten betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) 44 (Bereich: 23–70) Stunden und die mittlere scheinbare Clearance (CL / F) betrug 13,8 l / h (61%) CV).
Stoffwechsel
CYP3A-Oxidation und UGT2B7-Glucuronidierung waren die Hauptwege des Cobimetinib-Metabolismus in vitro Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Cobimetinib-Dosis von 20 mg wurden keine oxidativen Metaboliten> 10% der gesamten zirkulierenden Radioaktivität beobachtet.
Ausscheidung
Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Cobimetinib-Dosis von 20 mg wurden 76% der Dosis im Kot (mit 6,6% als unverändertes Arzneimittel) und 17,8% der Dosis im Urin (mit 1,6% als unverändertes Arzneimittel) zurückgewonnen.