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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 08.04.2022
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Kotellik® ist zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation in Kombination mit Vemurafenib indiziert.
Patientenauswahl
Bestätigen Sie das Vorhandensein einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation in Tumorproben vor Beginn der Behandlung mit Kotellik mit Vemurafenib. Informationen zu von der FDA zugelassenen Tests zum Nachweis von BRAF V600-Mutationen im Melanom finden Sie unter: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Empfohlene Dosis
Das empfohlene Dosierungsschema von Kotellik beträgt 60 mg (drei 20-mg-Tabletten), die in den ersten 21 Tagen jedes 28-Tage-Zyklus einmal täglich oral eingenommen werden, bis die Krankheit fortschreitet oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Nehmen Sie Kotellik mit oder ohne Essen.
Wenn eine Dosis Kotellik versäumt wird oder wenn bei Einnahme der Dosis Erbrechen auftritt, setzen Sie die Dosierung mit der nächsten geplanten Dosis fort.
Dosisänderungen
Gleichzeitige CYP3A-Inhibitoren
Nehmen Sie während der Einnahme von Kotellik keine starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren ein.
Wenn die gleichzeitige kurzfristige Anwendung (14 Tage oder weniger) von moderaten CYP3A-Inhibitoren bei Patienten, die Kotellik 60 mg einnehmen, unvermeidbar ist, reduzieren Sie die Kotellik-Dosis auf 20 mg. Setzen Sie nach Absetzen eines moderaten CYP3A-Inhibitors die vorherige Dosis von Kotellik 60 mg fort.
Verwenden Sie eine Alternative zu einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor bei Patienten, die eine reduzierte Dosis Kotellik einnehmen (40 oder 20 mg täglich).
Unerwünschte Reaktionen
Überprüfen Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen für Vemurafenib auf empfohlene Dosisänderungen.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionen für Kotellik
Erstes Dosisreduktions | 40 mg oral einmal täglich |
Zweite Dosisreduktion | 20 mg oral einmal täglich |
Nachfolgende Änderung | Setzen Sie Kotellik dauerhaft ab, wenn Sie 20 mg einmal täglich oral vertragen können |
Tabelle 2: Empfohlene Dosisänderungen für Kotellik für Nebenwirkungen
Schweregrad der ungünstigen Reaktiona | Dosisänderung für Kotellik |
Neue primäre maligne Erkrankungen (kutan und nicht kutan) | Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. |
Blutung | |
Klasse 3 | Kotellik bis zu 4 Wochen zurückhalten.
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Klasse 4 | Dauerhaft abbrechen. |
Kardiomyopathie | |
Asymptomatische, absolute Abnahme des LVEF gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 10% und weniger als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) | Kotellik 2 Wochen zurückhalten; LVEF wiederholen. Bei der nächst niedrigeren Dosis fortfahren, wenn alle folgenden Punkte vorhanden sind
|
Symptomatische LVEF-Abnahme gegenüber dem Ausgangswert | Halten Sie Kotellik bis zu 4 Wochen zurück und wiederholen Sie LVEF. Fahren Sie bei der nächst niedrigeren Dosis fort, wenn alle folgenden Punkte vorliegen:
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Dermatologische Reaktionen | |
Klasse 2 (unerträglich), Klasse 3 oder 4 | Dosis zurückhalten oder reduzieren. |
Seröse Retinopathie oder Netzhautvenenverschluss | |
Schwerwiegende Retinopathie | Kotellik bis zu 4 Wochen zurückhalten.
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Netzhautvenenverschluss | Kotellik dauerhaft einstellen. |
Leberlaboranomalien und Hepatotoxizität | |
Erstes Auftreten Grad 4 | Kotellik bis zu 4 Wochen zurückhalten.
|
Wiederkehrende Klasse 4 | Kotellik dauerhaft einstellen. |
Rhabdomyolyse- und Kreatinphosphokinase (CPK) -Erhöhungen | |
| Kotellik bis zu 4 Wochen zurückhalten.
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Lichtempfindlichkeit | |
Klasse 2 (unerträglich), Klasse 3 oder Klasse 4 | Kotellik bis zu 4 Wochen zurückhalten.
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Andere | |
| Kotellik bis zu 4 Wochen zurückhalten.
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Erstes Auftreten einer Nebenwirkung Grad 4 |
|
Wiederkehrende Nebenwirkung Grad 4 | Kotellik dauerhaft einstellen. |
a Gemeinsame Terminologiekriterien des National Cancer Institute für unerwünschte Ereignisse Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) |
Keiner.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Review the Full Prescribing Information for vemurafenib for information on the serious risks of vemurafenib.
New Primary Malignancies
New primary malignancies, cutaneous and non-cutaneous, can occur with Kotellik.
Cutaneous Malignancies
In Trial 1, the following cutaneous malignancies or premalignant conditions occurred in the Kotellik with vemurafenib arm and the vemurafenib arm, respectively: cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC) or keratoacanthoma (KA) (6% and 20%), basal cell carcinoma (4.5% and 2.4%), and second primary melanoma (0.8% and 2.4%). Among patients receiving Kotellik with vemurafenib, the median time to detection of first cuSCC/KA was 4 months (range: 2 to 11 months), and the median time to detection of basal cell carcinoma was 4 months (range: 27 days to 13 months). The time to onset in the two patients with second primary melanoma was 9 months and 12 months.
Perform dermatologic evaluations prior to initiation of therapy and every 2 months while on therapy. Manage suspicious skin lesions with excision and dermatopathologic evaluation. No dose modifications are recommended for Kotellik. Conduct dermatologic monitoring for 6 months following discontinuation of Kotellik when administered with vemurafenib.
Non-Cutaneous Malignancies
Based on its mechanism of action, vemurafenib may promote growth and development of malignancies [refer to the Full Prescribing Information for vemurafenib]. In Trial 1, 0.8% of patients in the Kotellik with vemurafenib arm and 1.2% of patients in the vemurafenib arm developed non-cutaneous malignancies.
Monitor patients receiving Kotellik, when administered with vemurafenib, for signs or symptoms of non-cutaneous malignancies.
Hemorrhage
Hemorrhage, including major hemorrhages defined as symptomatic bleeding in a critical area or organ, can occur with Kotellik.
In Trial 1, the incidence of Grade 3–4 hemorrhages was 1.2% in patients receiving Kotellik with vemurafenib and 0.8% in patients receiving vemurafenib. Hemorrhage (all grades) was 13% in patients receiving Kotellik with vemurafenib and 7% in patients receiving vemurafenib. Cerebral hemorrhage occurred in 0.8% of patients receiving Kotellik with vemurafenib and in none of the patients receiving vemurafenib. Gastrointestinal tract hemorrhage (3.6% vs 1.2%), reproductive system hemorrhage (2.0% vs 0.4%), and hematuria (2.4% vs 0.8%) also occurred at a higher incidence in patients receiving Kotellik with vemurafenib compared with patients receiving vemurafenib.
Withhold Kotellik for Grade 3 hemorrhagic events. If improved to Grade 0 or 1 within 4 weeks, resume Kotellik at a lower dose level. Discontinue Kotellik for Grade 4 hemorrhagic events and any Grade 3 hemorrhagic events that do not improve.
Cardiomyopathy
Cardiomyopathy, defined as symptomatic and asymptomatic decline in left ventricular ejection fraction (LVEF), can occur with Kotellik. The safety of Kotellik has not been established in patients with a baseline LVEF that is either below institutional lower limit of normal (LLN) or below 50%.
In Trial 1, patients were assessed for decreases in LVEF by echocardiograms or MUGA at baseline, Week 5, Week 17, Week 29, Week 43, and then every 4 to 6 months thereafter while receiving treatment. Grade 2 or 3 decrease in LVEF occurred in 26% of patients receiving Kotellik with vemurafenib and 19% of patients receiving vemurafenib. The median time to first onset of LVEF decrease was 4 months (range 23 days to 13 months). Of the patients with decreased LVEF, 22% had dose interruption and/or reduction and 14% required permanent discontinuation. Decreased LVEF resolved to above the LLN or within 10% of baseline in 62% of patients receiving Kotellik with a median time to resolution of 3 months (range: 4 days to 12 months).
Evaluate LVEF prior to initiation, 1 month after initiation, and every 3 months thereafter until discontinuation of Kotellik. Manage events of left ventricular dysfunction through treatment interruption, reduction, or discontinuation. In patients restarting Kotellik after a dose reduction or interruption, evaluate LVEF at approximately 2 weeks, 4 weeks, 10 weeks, and 16 weeks, and then as clinically indicated.
Severe Dermatologic Reactions
Severe rash and other skin reactions can occur with Kotellik.
In Trial 1, Grade 3 to 4 rash, occurred in 16% of patients receiving Kotellik with vemurafenib and in 17% of patients receiving vemurafenib, including Grade 4 rash in 1.6% of patients receiving Kotellik with vemurafenib and 0.8% of the patients receiving vemurafenib. The incidence of rash resulting in hospitalization was 3.2% in patients receiving Kotellik with vemurafenib and 2.0% in patients receiving vemurafenib. In patients receiving Kotellik, the median time to onset of Grade 3 or 4 rash events was 11 days (range: 3 days to 2.8 months). Among patients with Grade 3 or 4 rash events, 95% experienced complete resolution with the median time to resolution of 21 days (range 4 days to 17 months).
Interrupt, reduce the dose, or discontinue Kotellik.
Serous Retinopathy And Retinal Vein Occlusion
Ocular toxicities can occur with Kotellik, including serous retinopathy (fluid accumulation under layers of the retina).
In Trial 1, ophthalmologic examinations including retinal evaluation were performed pretreatment and at regular intervals during treatment. Symptomatic and asymptomatic serous retinopathy was identified in 26% of patients receiving Kotellik with vemurafenib. The majority of these events were reported as chorioretinopathy (13%) or retinal detachment (12%). The time to first onset of serous retinopathy events ranged between 2 days to 9 months. The reported duration of serous retinopathy ranged between 1 day to 15 months. One patient in each arm developed retinal vein occlusion.
Perform an ophthalmological evaluation at regular intervals and any time a patient reports new or worsening visual disturbances. If serous retinopathy is diagnosed, interrupt Kotellik until visual symptoms improve. Manage serous retinopathy with treatment interruption, dose reduction, or with treatment discontinuation.
Hepatotoxicity
Hepatotoxicity can occur with Kotellik.
The incidences of Grade 3 or 4 liver laboratory abnormalities in Trial 1 among patients receiving Kotellik with vemurafenib compared to patients receiving vemurafenib were: 11% vs. 5% for alanine aminotransferase, 8% vs. 2.1% for aspartate aminotransferase, 1.6% vs. 1.2% for total bilirubin, and 7% vs. 3.3% for alkaline phosphatase. Concurrent elevation in ALT > 3 times the upper limit of normal (ULN) and bilirubin > 2 X ULN in the absence of significant alkaline phosphatase > 2 X ULN occurred in one patient (0.4%) receiving Kotellik with vemurafenib and no patients receiving single-agent vemurafenib.
Monitor liver laboratory tests before initiation of Kotellik and monthly during treatment, or more frequently as clinically indicated. Manage Grade 3 and 4 liver laboratory abnormalities with dose interruption, reduction, or discontinuation of Kotellik.
Rhabdomyolysis
Rhabdomyolysis can occur with Kotellik.
In Trial 1, Grade 3 or 4 CPK elevations, including asymptomatic elevations over baseline, occurred in 14% of patients receiving Kotellik with vemurafenib and 0.5% of patients receiving vemurafenib. The median time to first occurrence of Grade 3 or 4 CPK elevations was 16 days (range: 12 days to 11 months) in patients receiving Kotellik with vemurafenib; the median time to complete resolution was 15 days (range: 9 days to 11 months). Elevation of serum CPK increase of more than 10 times the baseline value with a concurrent increase in serum creatinine of 1.5 times or greater compared to baseline occurred in 3.6% of patients receiving Kotellik with vemurafenib and in 0.4% of patients receiving vemurafenib.
Obtain baseline serum CPK and creatinine levels prior to initiating Kotellik, periodically during treatment, and as clinically indicated. If CPK is elevated, evaluate for signs and symptoms of rhabdomyolysis or other causes. Depending on the severity of symptoms or CPK elevation, dose interruption or discontinuation of Kotellik may be required.
Severe Photosensitivity
Photosensitivity, including severe cases, can occur with Kotellik.
In Trial 1, photosensitivity was reported in 47% of patients receiving Kotellik with vemurafenib: 43% of patients with Grades 1 or 2 photosensitivity and the remaining 4% with Grade 3 photosensitivity. Median time to first onset of photosensitivity of any grade was 2 months (range: 1 day to 14 months) in patients receiving Kotellik with vemurafenib, and the median duration of photosensitivity was 3 months (range: 2 days to 14 months). Among the 47% of patients with photosensitivity reactions on Kotellik with vemurafenib, 63% experienced resolution of photosensitivity reactions.
Advise patients to avoid sun exposure, wear protective clothing and use a broad-spectrum UVA/UVB sunscreen and lip balm (SPF ≥ 30) when outdoors. Manage intolerable Grade 2 or greater photosensitivity with dose modifications.
Embryo-Fetal Toxicity
Based on its mechanism of action and findings from animal reproduction studies, Kotellik can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In animal reproduction studies, oral administration of cobimetinib in pregnant rats during the period of organogenesis was teratogenic and embryotoxic at doses resulting in exposures [area under the curves (AUCs)] that were 0.9 to 1.4-times those observed in humans at the recommended human dose of 60 mg. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Kotellik, and for 2 weeks following the final dose of Kotellik.
Patient Counseling Information
See FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION).
Inform patients of the following:
New Primary Cutaneous Malignancies
Advise patients to contact their health care provider immediately for change in or development of new skin lesions.
Hemorrhage
Instruct patients to contact their healthcare provider to seek immediate medical attention for signs or symptoms of unusual severe bleeding or hemorrhage.
Cardiomyopathy
Advise patients to report any history of cardiac disease and of the requirement for cardiac monitoring prior to and during Kotellik administration. Instruct patients to immediately report any signs or symptoms of left ventricular dysfunction to their healthcare provider.
Serious Dermatologic Reactions
Instruct patients to contact their healthcare provider to immediately report severe skin changes.
Serious Retinopathy And Retinal Vein Occlusion
Instruct patients to immediately contact their healthcare provider if they experience any changes in their vision.
Hepatotoxicity
Advise patients that treatment with Kotellik requires monitoring of their liver function. Instruct patients to report any signs or symptoms of liver dysfunction.
Rhabdomyolysis
Instruct patients to report any signs and symptoms of muscle pain or weakness to their healthcare provider.
Severe Photosensitivity
Advise patients to avoid sun exposure, wear protective clothing, and use broad spectrum UVA/UVB sunscreen and lip balm (SPF ≥ 30) when outdoors.
Embryo-fetal Toxicity
Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females to contact their healthcare provider if they become pregnant, or if pregnancy is suspected, during treatment with Kotellik.
Females of Reproductive Potential
Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Kotellik and for at least 2 weeks after the final dose of Kotellik.
Lactation
Advise females not to breastfeed during treatment with Kotellik and for 2 weeks after the final dose.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenicity studies with cobimetinib have not been conducted. Cobimetinib was not genotoxic in studies evaluating reverse mutations in bacteria, chromosomal aberrations in mammalian cells, and micronuclei in bone marrow of rats.
No dedicated fertility studies have been performed with cobimetinib in animals; however, effects on reproductive tissues observed in general toxicology studies conducted in animals suggest that there is potential for cobimetinib to impair fertility. In female rats, degenerative changes included increased apoptosis/necrosis of corpora lutea and vaginal epithelial cells at cobimetinib doses approximately twice those in humans at the clinically recommended dose of 60 mg based on body surface area. In male dogs, testicular degeneration occurred at exposures as low as approximately 0.1 times the exposure in humans at the clinically recommended dose of 60 mg.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Risk Summary
Based on findings from animal reproduction studies and its mechanism of action, Kotellik can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no available data on the use of Kotellik during pregnancy. In animal reproduction studies, oral administration of cobimetinib in pregnant rats during organogenesis was teratogenic and embryotoxic at exposures (AUC) that were 0.9 to 1.4-times those observed in humans at the recommended human dose of 60 mg. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.
In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively.
Data
Animal Data
Administration of cobimetinib to pregnant rats during the period of organogenesis resulted in increased post-implantation loss, including total litter loss, at exposures (AUC) of 0.9–1.4 times those in humans at the recommended dose of 60 mg. Post-implantation loss was primarily due to early resorptions. Fetal malformations of the great vessels and skull (eye sockets) occurred at the same exposures.
Lactation
Risk Summary
There is no information regarding the presence of cobimetinib in human milk, effects on the breastfed infant, or effects on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant, advise a nursing woman not to breastfeed during treatment with Kotellik and for 2 weeks after the final dose.
Females And Males Of Reproductive Potential
Contraception
Females
Kotellik can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Kotellik and for 2 weeks after the final dose of Kotellik.
Infertility
Females and Males
Based on findings in animals, Kotellik may reduce fertility in females and males of reproductive potential.
Pediatric Use
The safety and effectiveness of Kotellik have not been established in pediatric patients.
Juvenile Animal Data
In a 4-week juvenile rat toxicology study, daily oral doses of 3 mg/kg (approximately 0.13–0.5 times the adult human AUC at the recommended dose of 60 mg) between postnatal Days 10–17 (approximately equivalent to ages 1–2 years in humans) were associated with mortality, the cause of which was not defined.
Geriatric Use
Clinical studies of cobimetinib did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older to determine whether they respond differently from younger patients.
Hepatic Impairment
Adjustment in the starting dose of Kotellik is not required in patients with mild (Child-Pugh score A), moderate (Child-Pugh B) or severe (Child-Pugh C) hepatic impairment.
Renal Impairment
No dedicated pharmacokinetic trial in patients with renal impairment has been conducted. Dose adjustment is not recommended for mild to moderate renal impairment (CLcr 30 to 89 mL/min) based on the results of the population pharmacokinetic analysis. A recommended dose has not been established for patients with severe renal impairment.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:
- Neue primäre kutane Malignome
- Blutung
- Kardiomyopathie
- Schwerwiegende dermatologische Reaktionen
- Seröse Retinopathie und Netzhautvenenverschluss
- Hepatotoxizität
- Rhabdomyolyse
- Schwere Lichtempfindlichkeit
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Sicherheit von Kotellik wurde in Studie 1 bewertet, einer randomisierten (1: 1) doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei zuvor unbehandelten Patienten mit mutationspositivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom BRAF V600. Alle Patienten erhielten an den Tagen 1 bis 28 zweimal täglich 960 mg Vemurafenib und erhielten an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus entweder Kotellik 60 mg einmal täglich (n = 247) oder Placebo (n = 246) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptable Toxizität. Im Kotellik plus Vemurafenib-Arm waren 66% der Patienten länger als 6 Monate exponiert und 24% der Patienten waren länger als 1 Jahr exponiert. Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests, akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten, Hinweisen auf eine Herzinsuffizienz der Klasse II oder eine stärkere Herzinsuffizienz (New York Heart Association), aktiven Läsionen des Zentralnervensystems oder Hinweisen auf eine Netzhautpathologie wurden aus Studie 1 ausgeschlossen. Die Demografie und die Grundlinien-Tumoreigenschaften von Patienten, die in Studie 1 aufgenommen wurden, sind in klinischen Studien zusammengefasst.
In Studie 1 traten bei 15% der Patienten, die Kotellik erhielten, Nebenwirkungen auf, die zum dauerhaften Absetzen von Kotellik führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen führten, waren Leberlaboranomalien, die als erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (2,4%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT) (1,6%) und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (1,6%) definiert waren ); Hautausschlag (1,6%); Pyrexie (. Unter den 247 Patienten, die Kotellik erhielten, führten Nebenwirkungen zu einer Dosisunterbrechung oder einer Verringerung um 55%. Die häufigsten Gründe für Dosisunterbrechungen oder -reduktionen von Kotellik waren Hautausschlag (11%), Durchfall (9%), Chorioretinopathie (7%), Pyrexie (6%), Erbrechen (6%), Übelkeit (5%) und erhöht Kreatinphosphokinase (CPK) (4,9%). Die häufigsten (≥ 20%) Nebenwirkungen von Kotellik waren Durchfall, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Übelkeit, Pyrexie und Erbrechen.
Tabelle 3: Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei ≥ 10% (alle Klassen) der Patienten, die Kotellik mit Vemurafenib erhalten, und bei höherer Inzidenz * als bei Patienten, die Vemurafenib in Studie 1 erhalten
Nebenwirkungen | Kotellik + Vemurafenib (n = 247) | Placebo + Vemurafenib (n = 246) | ||
Alle Klassena (%) | Klasse 3-4 (%) | Alle Klassen (%) | Klasse 3-4 (%) | |
GASTROINTESTINAL DISORDERS | ||||
Durchfall | 60 | 6 | 31 | 1 |
Übelkeit | 41 | 1 | 25 | 1 |
Erbrechen | 24 | 1 | 13 | 1 |
Stomatitisb | 14 | 1 | 8 | 0 |
HAUT- UND UNTERSCHIEDLICHE WAHRENVERTEILUNGEN | ||||
Lichtempfindlichkeitsreaktionc | 46 | 4 | 35 | 0 |
Akneiform Dermatitis | 16 | 2 | 11 | 1 |
ALLGEMEINE STELLER UND VERWALTUNGSWEISE BEDINGUNGEN | ||||
Pyrexie | 28 | 2 | 23 | 0 |
Schüttelfrost | 10 | 0 | 5 | 0 |
VASCULAR DISORDERS | ||||
Hypertonie | 15 | 4 | 8 | 2 |
Blutungd | 13 | 1 | 7 | <1 |
AUGENDISORDER | ||||
Sehbehinderunge | 15 | <1 | 4 | 0 |
Chorioretinopathie | 13 | <1 | <1 | 0 |
Netzhautablösungf | 12 | 2 | <1 | 0 |
* ≥ 5% für alle Klassen oder ≥ 2% für die Inzidenz der Klassen 3 bis 4 bei Patienten, die Kotellik mit Vemurafenib erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Vemurafenib als Einzelwirkstoff erhielten a NCI CTCAE, v4.0. b Beinhaltet Stomatitis, aphthous Stomatitis, Mundgeschwüre und Schleimhautentzündungen c Beinhaltet Sonnendermatitis, Sonnenbrand und Lichtempfindlichkeitsreaktion d Beinhaltet Blutung, Rektalblutung, Melena, Hämorrhoidenblutung, Magen-Darm-Blutung, Hämatemese, Hämatochezie, Zahnfleischblutung, Metrorrhagie, Uterusblutung, hämorrhagische Ovarialzyste, Menometrrhagie, Vaginalblutung, Hämoptyse, Lungen-, Gehirnblutung e Beinhaltet verschwommenes Sehen, reduzierte Sehschärfe und Sehbehinderung f Beinhaltet Netzhautablösung, Ablösung des Netzhautpigmentepithels, Ablösung des Makularetenpigmentepithels |
Nebenwirkungen von Vemurafenib, die bei Patienten, die Kotellik plus Vemurafenib erhielten, mit geringerer Rate auftraten, waren Alopezie (15%), Hyperkeratose (11%) und Erythem (10%).
Die folgenden Nebenwirkungen (alle Grade) von Kotellik wurden in Versuch 1 mit einer Inzidenz von <10% berichtet:
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Pneumonitis
Tabelle 4: Inzidenz von Laboranomalien bei ≥ 10% (alle Klassen) oder ≥ 2% (Klasse 3–4) der Patienten in Studie 1 *
Labor | Kotellik + Vemurafenib | Placebo + Vemurafenib | ||
Alle Klassena % | Klasse 3-4a % | Alle Klassena % | Klasse 3-4a % | |
Chemie | ||||
Erhöhtes Kreatinin | 99,6 | 3.3 | 99,6 | 0,4 |
Erhöhte AST | 73 | 8 | 44 | 2.1 |
Erhöhte ALT | 68 | 11 | 55 | 5 |
Erhöhte alkalische Phosphatase | 71 | 7 | 56 | 3.3 |
Erhöhte Kreatinphosphokinaseb | 79 | 14 | 16 | 0,5 |
Hypophosphatämie | 68 | 12 | 38 | 6 |
Erhöhte GGT | 65 | 21 | 61 | 17 |
Hyponatriämie | 38 | 6 | 33 | 2.1 |
Hypoalbuminämie | 42 | 0,8 | 20 | 0,4 |
Hypokaliämie | 25 | 4.5 | 17 | 3.3 |
Hyperkaliämie | 26 | 2.9 | 15 | 0,4 |
Hypokalzämie | 24 | 0,4 | 10 | 1.7 |
Hämatologie | ||||
Anämie | 69 | 2.5 | 57 | 3.3 |
Lymphopeniec | 73 | 10 | 55 | 8 |
Thrombozytopenie | 18 | 0 | 10 | 0 |
AST - Aspartataminotransferase, ALT - Alaninaminotransferase, GGT - Gamma-Glutamyltransferase * Alle Prozentsätze basieren auf der Anzahl der Patienten mit einem Basisegebnis und mindestens einem Labortest während der Studie. Die Laborergebnisse sind für insgesamt 233 ~ 244 Patienten für Kotellik und 232 ~ 243 für Vemurafenib verfügbar, sofern nicht anders angegeben. a NCI CTCAE v4.0. b Erhöhen Sie die Kreatinphosphokinase, n = 213 für Kotellik und 217 für Vemurafenib. c Lymphopenia, n = 185 für Kotellik und 181 für Vemurafenib. |
Es gibt keine Informationen zur Überdosierung von Kotellik.
Herzelektrophysiologie
Klinisch relevante QT-Verlängerung wurde mit Vemurafenib berichtet, eine weitere QTc-Verlängerung wurde nicht beobachtet, wenn Cobimetinib 60 mg täglich zusammen mit Vemurafenib verabreicht wurde. Überwachen Sie EKG und Elektrolyte vor Beginn der Behandlung und routinemäßig während der Behandlung mit Cobimetinib, wenn Sie mit Vemurafenib verabreicht werden. Weitere Informationen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen für Vemurafenib.
Die Pharmakokinetik von Cobimetinib wurde bei gesunden Probanden und Krebspatienten untersucht. Cobimetinib zeigt eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 3,5 bis 100 mg (d. H.0,06- bis 1,7-fache empfohlene Dosierung). Nach oraler Verabreichung von Kotellik 60 mg einmal täglich wurde der Steady-State um 9 Tage mit einem mittleren Akkumulationsverhältnis von 2,4-fach (44% CV) erreicht.
Absorption
Nach oraler Dosierung von 60 mg einmal täglich bei Krebspatienten betrug die mediane Zeit zum Erreichen der maximalen Plasmaspiegel (Tmax) 2,4 (Bereich: 1–24) Stunden, die geometrische mittlere AUC0-24h im Steady-State betrug 4340 ng · h / ml (61% CV) und Cmax betrug 273 ng / ml (60% CV). Die absolute Bioverfügbarkeit von Kotellik betrug 46% (90% CI: 40%, 53%) bei gesunden Probanden. Eine fettreiche Mahlzeit (bestehend aus ungefähr 150 Kalorien aus Protein, 250 Kalorien aus Kohlenhydraten und 500–600 Kalorien aus Fett) hatte keinen Einfluss auf die AUC und Cmax von Cobimetinib, nachdem gesunden Probanden eine einzelne 20 mg Kotellik verabreicht worden war.
Verteilung
Cobimetinib ist zu 95% an menschliche Plasmaproteine gebunden in vitrounabhängig von der Arzneimittelkonzentration. Es wurde keine bevorzugte Bindung an menschliche rote Blutkörperchen beobachtet (Verhältnis von Blut zu Plasma von 0,93). Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Krebspatienten 806 l, basierend auf einer Populations-PK-Analyse.
Beseitigung
Nach oraler Verabreichung von Kotellik 60 mg einmal täglich bei Krebspatienten betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) 44 (Bereich: 23–70) Stunden und die mittlere scheinbare Clearance (CL / F) 13,8 l / h (61%) CV).
Stoffwechsel
CYP3A-Oxidation und UGT2B7-Glucuronidierung waren die Hauptwege des Cobimetinib-Metabolismus in vitro Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Cobimetinib-Dosis von 20 mg wurden keine oxidativen Metaboliten> 10% der gesamten zirkulierenden Radioaktivität beobachtet.
Ausscheidung
Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Cobimetinib-Dosis von 20 mg wurden 76% der Dosis im Kot (mit 6,6% als unverändertes Arzneimittel) und 17,8% der Dosis im Urin (mit 1,6% als unverändertes Arzneimittel) zurückgewonnen.