Jakafi

Dosierungsformen und Stärken

5 mg Tabletten - rund und weiß mit „INCY“ auf der einen Seite und „5“ auf der anderen Seite.

10 mg Tabletten - rund und weiß mit „INCY“ auf der einen Seite und „10“ auf der anderen Seite.

15 mg Tabletten -oval und weiß mit „INCY“ auf der einen Seite und „15“ auf der anderen Seite.

20 mg Tabletten - kapselförmig und weiß mit „INCY“ auf der einen Seite und „20“ auf der anderen Seite.

25 mg Tabletten -oval und weiß mit „INCY“ auf der einen Seite und „25“ auf der anderen Seite.

Lagerung und Handhabung

Jakafi (Ruxolitinib) Tabletten sind wie folgt erhältlich:

Jakafi Handelspräsentationen

Bei Raumtemperatur von 20 ° C bis 25 ° C lagern; Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F).

Hergestellt für: Incyte Corporation Wilmington, DE 19803. Überarbeitet: Dezember 2017

Myelofibrose

Jakafi ist zur Behandlung von Patienten mit Myelofibrose mittlerer oder hoher Risiken (MF) indiziert, einschließlich primärer MF, Vera MF nach der Polyzythämie und MF nach der essentiellen Thrombozythämie

Polyzythämie Vera

Jakafi ist zur Behandlung von Patienten mit Polyzythämie vera (PV) indiziert, die auf Hydroxyharnstoff nur unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

Myelofibrose

Die empfohlene Anfangsdosis von Jakafi basiert auf der Thrombozytenzahl (Tabelle 1). Vor Beginn der Therapie muss alle 2 bis 4 Wochen ein vollständiges Blutbild (CBC) und eine Thrombozytenzahl durchgeführt werden, bis die Dosen stabilisiert sind, und dann, wie klinisch angezeigt. Dosen können je nach Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.

Tabelle 1: Jakafi-Startdosen für Myelofibrose

Richtlinien zur Dosisänderung für hämatologische Toxizität bei Patienten mit Myelofibrose Beginn der Behandlung mit einer Thrombozytenzahl von 100 x 10⁹/ L oder größer

Behandlungsunterbrechung und Neustart der Dosierung

Unterbrechen Sie die Behandlung von Thrombozytenzahlen unter 50 x 10⁹/ L oder absolute Neutrophilenzahl (ANC) weniger als 0,5 x 10⁹/L .

Nach Wiederherstellung der Thrombozytenzahl über 50 x 10⁹/ L und ANC über 0,75 x 10⁹/ L, die Dosierung kann neu gestartet werden. Tabelle 2 zeigt die maximal zulässige Dosis, die beim Neustart von Jakafi nach einer früheren Unterbrechung verwendet werden kann.

Tabelle 2: Myelofibrose: Maximale Neustartdosen für Jakafi nach Sicherheitsunterbrechung bei Thrombozytopenie bei Patienten, die mit der Behandlung mit einer Thrombozytenzahl von 100 x 10 beginnen⁹/ L oder größer

Nach der Unterbrechung der Behandlung für ANC unter 0,5 x 10⁹/ L, nachdem sich ANC erholt hat 0,75 x 10⁹/ L oder höher, Starten Sie die Dosierung mit der höheren Dosis von 5 mg einmal täglich oder 5 mg zweimal täglich unter der größten Dosis in der Woche vor der Unterbrechung der Behandlung neu.

Dosisreduktionen

Dosisreduktionen sollten in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahlen gemäß Tabelle 3 abnehmen, um Dosisunterbrechungen bei Thrombozytopenie zu vermeiden.

Tabelle 3: Myelofibrose: Dosierungsempfehlungen für Thrombozytopenie bei Patienten, die mit der Behandlung beginnen, mit einer Thrombozytenzahl von 100 x 10⁹/ L oder größer

Dosisänderung basierend auf unzureichendem Ansprechen bei Patienten mit Myelofibrose Beginn der Behandlung mit einer Thrombozytenzahl von 100 x 10⁹/ L oder größer

Wenn die Reaktion unzureichend ist und die Thrombozyten- und Neutrophilenzahlen angemessen sind, können die Dosen in Schritten von 5 mg zweimal täglich auf maximal 25 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosen sollten während der ersten 4 Wochen der Therapie nicht und nicht häufiger als alle 2 Wochen erhöht werden.

Betrachten Sie Dosiserhöhungen bei Patienten, die alle folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Versäumnis, eine Verringerung der abtastbaren Milzlänge um 50% gegenüber dem Ausgangswert der Vorbehandlung oder eine Verringerung des Milzvolumens um 35% zu erreichen, gemessen durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT);
2. Thrombozytenzahl größer als 125 x 10⁹/ L nach 4 Wochen und Thrombozytenzahl nie darunter 100 x 10⁹/L;
3. ANC-Werte größer als 0,75 x 10⁹/L .

Basierend auf begrenzten klinischen Daten hat eine Langzeitpflege bei einer zweimal täglichen Dosis von 5 mg keine Reaktionen gezeigt, und die fortgesetzte Anwendung bei dieser Dosis sollte auf Patienten beschränkt sein, bei denen der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Unterbrechen Sie Jakafi, wenn nach 6-monatiger Therapie keine Verringerung der Milzgröße oder Symptomverbesserung vorliegt.

Dosisänderungen für hämatologische Toxizität bei Patienten mit Myelofibrose Beginn der Behandlung mit Thrombozytenzahlen von 50 x 10⁹/ L bis weniger als 100 x 10⁹/L

Dieser Abschnitt gilt nur für Patienten mit Thrombozytenzahlen von 50 x 10⁹/ L bis weniger als 100 x 10⁹/ L vor jeder Behandlung mit Jakafi. In Abschnitt 2.1.1 finden Sie Dosisänderungen für die hämatologische Toxizität bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 100 x 10⁹/ L oder mehr vor Beginn der Behandlung mit Jacafi.

Behandlungsunterbrechung und Neustart der Dosierung

Unterbrechen Sie die Behandlung von Thrombozytenzahlen unter 25 x 10⁹/ L oder ANC weniger als 0,5 x 10⁹/L .

Nach Wiederherstellung der Thrombozytenzahl über 35 x 10⁹/ L und ANC über 0,75 x 10⁹/ L, die Dosierung kann neu gestartet werden. Beginnen Sie die Dosierung mit einem höheren Wert von 5 mg einmal täglich oder 5 mg zweimal täglich unter der größten Dosis in der Woche, bevor die Thrombozytenzahl unter 25 x 10 abnimmt⁹/ L oder ANC unter 0,5 x 10⁹/ L, das zu einer Dosisunterbrechung führte.

Dosisreduktionen

Reduzieren Sie die Jakafi-Dosis für Thrombozytenzahlen von weniger als 35 x 10⁹/ L wie in Tabelle 4 beschrieben.

Tabelle 4: Myelofibrose: Dosierungsänderungen für Thrombozytopenie bei Patienten mit Start Thrombozytenzahl von 50 x 10⁹/ L bis weniger als 100 x 10⁹/L

Dosisänderungen basierend auf unzureichender Reaktion bei Patienten mit Myelofibrose und Anzahl der Startplättchen von 50 x 10⁹/ L bis weniger als 100 x 10⁹/L

Erhöhen Sie die Dosen während der ersten 4 Wochen der Therapie nicht und erhöhen Sie die Dosis nicht häufiger als alle 2 Wochen.

Wenn die Reaktion gemäß Abschnitt 2.1.2 nicht ausreicht, können die Dosen in Schritten von 5 mg täglich auf maximal 10 mg zweimal täglich erhöht werden, wenn:

1. Die Thrombozytenzahl ist mindestens 40 x 10 geblieben⁹/L und
2. Die Thrombozytenzahl ist in den letzten 4 Wochen nicht um mehr als 20% gesunken, und
3. Der ANC ist mehr als 1 x 10⁹/L und
4. Die Dosis wurde für ein unerwünschtes Ereignis oder eine hämatologische Dosis nicht reduziert oder unterbrochen Toxizität in den letzten 4 Wochen.

Die Fortsetzung der Behandlung über 6 Monate sollte auf Patienten beschränkt sein, bei denen der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Unterbrechen Sie Jakafi, wenn nach 6-monatiger Therapie keine Verringerung der Milzgröße oder Symptomverbesserung vorliegt.

Dosisänderung bei Blutungen

Unterbrechen Sie die Behandlung von Blutungen, die unabhängig von der aktuellen Thrombozytenzahl ein Eingreifen erfordern. Wenn das Blutungsereignis abgeklungen ist, sollten Sie die Behandlung in der vorherigen Dosis wieder aufnehmen, wenn die zugrunde liegende Blutungsursache kontrolliert wurde. Wenn das Blutungsereignis abgeklungen ist, die zugrunde liegende Ursache jedoch weiterhin besteht, sollten Sie die Behandlung mit Jakafi in einer niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.

Polyzythämie Vera

Die empfohlene Anfangsdosis von Jakafi beträgt 10 mg zweimal täglich. Dosen können je nach Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.

Richtlinien zur Dosisänderung für Patienten mit Polyzythämie Vera

Vor Beginn der Therapie muss alle 2 bis 4 Wochen ein vollständiges Blutbild (CBC) und eine Thrombozytenzahl durchgeführt werden, bis die Dosen stabilisiert sind, und dann, wie klinisch angezeigt.

Dosisreduktionen

Dosisreduktionen sollten in Betracht gezogen werden, wenn die Hämoglobin- und Thrombozytenzahl abnimmt, wie in Tabelle 5 beschrieben.

Tabelle 5: Polyzythämie Vera: Dosisreduktionen

Behandlungsunterbrechung und Neustart der Dosierung

Unterbrechen Sie die Behandlung von Hämoglobin unter 8 g / dl, Thrombozytenzahlen unter 50 x 10⁹/L oder ANC weniger als 1,0 x 10⁹/L .

Nach Wiederherstellung der hämatologischen Parameter auf akzeptable Werte kann die Dosierung neu gestartet werden.

Tabelle 6 zeigt die Dosis, die beim Neustart von Jakafi nach einer früheren Unterbrechung verwendet werden kann.

Tabelle 6: Polyzythämie Vera: Neustart der Dosen für Jakafi nach Sicherheitsunterbrechung für hämatologische Parameter

Benutze das schwerste Kategorie Hämoglobin, Thrombozytenzahl oder ANC-Anomalie eines Patienten zur Bestimmung der entsprechenden maximalen Neustartdosis.

Patienten, die eine Dosisunterbrechung benötigt hatten, während sie zweimal täglich eine Dosis von 5 mg erhielten, kann mit einer Dosis von 5 mg zweimal täglich oder 5 mg einmal täglich neu starten, aber nicht höher, einmal ist Hämoglobin größer oder gleich 10 g / dl, Die Thrombozytenzahl ist größer oder gleich 75 x 10⁹/ L und ANC ist größer oder gleich 1,5 x 10⁹/L .

Dosismanagement nach dem Neustart der Behandlung

Nach dem Neustart von Jakafi nach einer Unterbrechung der Behandlung können die Dosen titriert werden. Die maximale tägliche Gesamtdosis sollte jedoch 5 mg weniger als die Dosis nicht überschreiten, die zur Dosisunterbrechung geführt hat. Eine Ausnahme bildet die Dosisunterbrechung nach einer mit Phlebotomie assoziierten Anämie. In diesem Fall wäre die maximal zulässige tägliche Gesamtdosis nach dem Neustart von Jakafi nicht begrenzt.

Dosisänderungen basierend auf unzureichender Reaktion bei Patienten mit Polyzythämie Vera

Wenn die Reaktion unzureichend ist und die Anzahl der Blutplättchen, Hämoglobins und Neutrophilen ausreichend ist, können die Dosen in Schritten von 5 mg zweimal täglich auf maximal 25 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosen sollten in den ersten 4 Wochen der Therapie nicht und nicht häufiger als alle zwei Wochen erhöht werden.

Betrachten Sie Dosiserhöhungen bei Patienten, die alle folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Unzureichende Wirksamkeit, wie durch eine oder mehrere der folgenden Faktoren gezeigt:
   • Fortgesetzte Notwendigkeit einer Phlebotomie
   • WBC größer als die Obergrenze des Normalbereichs
   • Thrombozytenzahl größer als die Obergrenze des Normalbereichs
   • Palpable Milz, die gegenüber Baseline um weniger als 25% reduziert ist
2. Thrombozytenzahl größer oder gleich 140 x 10⁹/L
3. Hämoglobin größer oder gleich 12 g / dl
4. ANC größer oder gleich 1,5 x 10⁹/L

Dosisänderungen zur gleichzeitigen Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder Fluconazol

Ändern Sie die Jakafi-Dosis in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren und Fluconazol-Dosen von weniger als oder gleich 200 mg gemäß Tabelle 7.

Zusätzliche Dosisänderungen sollten unter häufiger Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit vorgenommen werden.

Vermeiden Sie die Verwendung von Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich bei Jakafi.

Tabelle 7: Dosisänderungen bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder Fluconazol

Dosisänderungen bei Organbeeinträchtigung

Nierenfunktionsstörung

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung

Ändern Sie die Jakafi-Dosis für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung gemäß Tabelle 8.

Tabelle 8: Dosisänderungen bei Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium bei Dialyse

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit MF mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) bei Dialyse beträgt 15 mg einmal nach einer Dialysesitzung für Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100 x 10⁹/ L und 200 x 10⁹/ L oder 20 mg einmal nach einer Dialysesitzung für Patienten mit einer Thrombozytenzahl von mehr als 200 x 10⁹/L .

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit PV mit ESRD bei Dialyse beträgt 10 mg.

Nehmen Sie zusätzliche Dosisänderungen vor, indem Sie häufig die Sicherheit und Wirksamkeit überwachen. Vermeiden Sie die Anwendung von Jakafi bei Patienten mit ESRD (CLcr weniger als 15 ml / min), bei denen keine Dialyse erforderlich ist.

Leberfunktionsstörung

Ändern Sie die Jakafi-Dosis für Patienten mit Leberfunktionsstörung gemäß Tabelle 9.

Tabelle 9: Dosisänderungen bei Leberfunktionsstörungen

Art der Verabreichung

Jakafi wird oral verabreicht und kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste übliche verschriebene Dosis einnehmen.

Wenn die Jakafi-Therapie aus anderen Gründen als Thrombozytopenie abgebrochen wird, kann eine allmähliche Verjüngung der Jakafi-Dosis in Betracht gezogen werden, beispielsweise um 5 mg zweimal täglich pro Woche.

Bei Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, kann Jakafi wie folgt über ein Nasogastric-Röhrchen (8 Französisch oder höher) verabreicht werden:

• Eine Tablette unter Rühren ca. 10 Minuten in ca. 40 ml Wasser absetzen.
• Innerhalb von 6 Stunden nach der Dispergierung der Tablette kann die Suspension mit einer geeigneten Spritze über ein Nasogastric-Rohr verabreicht werden.

Das Rohr sollte mit ca. 75 ml Wasser gespült werden. Die Wirkung von Rohrfütterungspräparaten auf die Jakafi-Exposition während der Verabreichung durch ein nasogastrisches Rohr wurde nicht bewertet.

Keiner.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie

Die Behandlung mit Jakafi kann Thrombozytopenie und Anämie verursachen und Neutropenie..

Verwalten Sie Thrombozytopenie, indem Sie die Dosis reduzieren oder Jacafi vorübergehend unterbrechen. Thrombozyten-Transfusionen können erforderlich sein.

Patienten, die eine Anämie entwickeln, benötigen möglicherweise Bluttransfusionen und / oder Dosisänderungen von Jakafi.

Schwere Neutropenie (ANC weniger als 0,5 x 10⁹/L) war im Allgemeinen reversibel, indem Jakafi bis zur Genesung zurückgehalten wird.

Führen Sie eine vollständige Blutuntersuchung (CBC) vor der Behandlung durch und Überwachen Sie die CBCs alle 2 bis 4 Wochen, bis die Dosen stabilisiert sind, und dann wie klinisch angezeigt..

Infektionsrisiko

Schwerwiegende Bakterien, Mykobakterien, Pilze und Viren Infektionen sind aufgetreten. Verzögern Sie den Beginn der Therapie mit Jakafi bis zur Aktivität schwere Infektionen sind abgeklungen. Beobachten Sie Patienten, die Jakafi erhalten, auf Anzeichen und Symptome einer Infektion und sofort behandeln.

Tuberkulose

Bei Patienten wurde über eine Tuberkulose-Infektion berichtet Jakafi empfangen. Beobachten Sie Patienten, die Jakafi erhalten, auf Anzeichen und Symptome von aktive Tuberkulose und sofort verwalten.

Vor Beginn von Jakafi sollten die Patienten untersucht werden auf Tuberkulose-Risikofaktoren und solche mit höherem Risiko sollten getestet werden latente Infektion. Zu den Risikofaktoren zählen unter anderem der vorherige Aufenthalt in oder reisen in Länder mit einer hohen Prävalenz von Tuberkulose, enger Kontakt mit einer Person mit aktiver Tuberkulose und einer Geschichte von aktiv oder latent Tuberkulose, bei der ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann.

Für Patienten mit Anzeichen von aktiv oder latent Tuberkulose, konsultieren Sie einen Arzt mit Fachkenntnissen in der Behandlung von Tuberkulose vor dem Start von Jakafi. Die Entscheidung, Jakafi während fortzusetzen Die Behandlung der aktiven Tuberkulose sollte auf dem Gesamtrisiko-Nutzen basieren Bestimmung.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) hat trat bei Jakafi Behandlung auf. Wenn PML vermutet wird, stoppen Sie Jakafi und bewerten Sie.

Herpes Zoster

Informieren Sie die Patienten über frühe Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster und bei Verdacht so früh wie möglich eine Behandlung zu suchen.

Hepatitis B

Die Hepatitis B-Viruslast (HBV-DNA-Titer) nimmt mit oder zu ohne damit verbundene Erhöhungen der Alaninaminotransferase und des Aspartats Aminotransferase wurde bei Patienten mit chronischen HBV-Infektionen berichtet Jakafi nehmen. Die Wirkung von Jakafi auf die Virusreplikation bei Patienten mit chronische HBV-Infektionen sind unbekannt. Patienten mit chronischer HBV-Infektion sollten sein behandelt und gemäß den klinischen Richtlinien überwacht.

Symptomverschlimmerung nach Unterbrechung oder Absetzen Von der Behandlung mit Jakafi

Nach Absetzen von Jakafi Symptome von Myeloproliferative Neoplasmen können über einen bestimmten Zeitraum zu den Vorbehandlungsniveaus zurückkehren ungefähr eine Woche. Einige Patienten mit MF haben einen oder mehrere von ihnen erlebt die folgenden unerwünschten Ereignisse nach Absetzen von Jakafi: Fieber, Atemwege Not, Hypotonie, DIC oder Multiorganversagen. Wenn einer oder mehrere davon nach Absetzen oder während der Verjüngung der Jakafi-Dosis auftreten, bewerten für und behandeln Sie jede interkurrente Krankheit und erwägen Sie einen Neustart oder eine Zunahme die Dosis von Jakafi. Weisen Sie die Patienten an, Jakafi nicht zu unterbrechen oder abzusetzen Therapie ohne Rücksprache mit ihrem Arzt. Beim Absetzen oder Unterbrechen Bei einer Therapie mit Jakafi aus anderen Gründen als Thrombozytopenie oder Neutropenie wird eine Verjüngung der Jacafi-Dosis in Betracht gezogen allmählich anstatt abrupt abzusetzen.

Nicht-Melanom-Hautkrebs

Nicht-Melanom-Hautkrebs einschließlich Basalzelle, Plattenepithel Bei mit Jakafi behandelten Patienten traten Zell- und Merkelzellkarzinome auf. Führen Sie regelmäßige Hautuntersuchungen durch.

Lipid Höhen

Die Behandlung mit Jakafi wurde mit Erhöhungen in Verbindung gebracht in Lipidparametern einschließlich Gesamtcholesterin, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) Cholesterin und Triglyceride. Die Wirkung dieser Lipidparameter-Erhöhungen über kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bei Patienten nicht bestimmt mit Jakafi behandelt. Bewerten Sie die Lipidparameter ungefähr 8-12 Wochen später Einleitung der Jakafi-Therapie. Je nach klinischer Überwachung überwachen und behandeln Richtlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassener Patient Kennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN).

Besprechen Sie Folgendes mit Patienten vor und während der Behandlung mit Jakafi:

Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie

Informieren Sie die Patienten, dass Jacafi ist verbunden mit Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie und der Notwendigkeit Überwachung des vollständigen Blutbildes vor und während der Behandlung. Beraten Sie die Patienten dazu Blutungen beobachten und melden.

Infektionen

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Infektion und solche Anzeichen und Symptome unverzüglich zu melden.

Informieren Sie die Patienten über die frühe Anzeichen und Symptome von Herpes zoster und progressiv multifokal Leukoenzephalopathie und raten den Patienten, sich von einem Kliniker beraten zu lassen, wenn dies der Fall ist Symptome werden beobachtet.

Symptom Exazerbation folgt Unterbrechung oder Einstellung der Behandlung mit Jakafi

Informieren Sie die Patienten darüber nach Absetzen der Behandlung Es wird erwartet, dass Anzeichen und Symptome von myeloproliferativen Neoplasmen zurückkehren. Weisen Sie die Patienten an, die Jakafi-Therapie nicht ohne zu unterbrechen oder abzubrechen ihren Arzt konsultieren.

Nicht-Melanom-Hautkrebs

Informieren Sie die Patienten, auf die Jakafi ihr Risiko erhöhen kann bestimmte Nicht-Melanom-Hautkrebsarten. Weisen Sie die Patienten an, ihre Gesundheitsversorgung zu informieren Anbieter, wenn sie jemals Hautkrebs hatten oder wenn sie welche beobachten neue oder wechselnde Hautläsionen.

Lipid Höhen

Informieren Sie die Patienten, dass Jakafi das Blut erhöhen kann Cholesterin und die Notwendigkeit, den Cholesterinspiegel im Blut zu überwachen.

Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen

Weisen Sie die Patienten an, ihre Gesundheitsdienstleister darüber zu informieren alle Medikamente, die sie einnehmen, einschließlich rezeptfreier Medikamente, Kräuter Produkte und Nahrungsergänzungsmittel.

Dialyse

Informieren Sie Patienten über Dialyse, dass ihre Dosis nicht sein sollte vor der Dialyse, aber nur nach der Dialyse eingenommen.

Stillzeit

Informieren Sie Frauen, während der Behandlung mit nicht zu stillen Jakafi und für zwei Wochen nach der letzten Dosis.

Konformität

Weisen Sie die Patienten an, Jakafi jeden Tag weiter einzunehmen solange ihr Arzt es ihnen sagt und dass dies eine Langzeitbehandlung ist. Patienten sollten die Dosis nicht ändern oder die Einnahme von Jakafi ohne vorherige Rücksprache abbrechen ihr Arzt. Die Patienten sollten sich darüber im Klaren sein, dass nach Absetzen von Behandlung, Anzeichen und Symptome von myeloproliferativen Neoplasmen werden erwartet zurückkehren.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Ruxolitinib war in der 6-monatigen Tg.rasH2 nicht krebserregend transgenes Mausmodell oder in einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an der Ratte.

Ruxolitinib war in einer bakteriellen Mutagenität nicht mutagen Assay (Ames-Test) oder klastogen im In-vitro-Chromosomenaberrationstest (kultivierte humane periphere Blutlymphozyten) oder in vivo in einem Rattenknochenmark Mikronukleus-Assay.

In einer Fruchtbarkeitsstudie wurde Ruxolitinib verabreicht männliche Ratten vor und während der Paarung und weibliche Ratten vor der Paarung und bis zum Implantationstag (Gestationstag 7). Ruxolitinib hatte keine Auswirkungen auf Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfunktion bei männlichen oder weiblichen Ratten in Dosen von 10, 30 oder 60 mg / kg / Tag. Bei weiblichen Ratten sind jedoch Dosen größer oder gleich 30 mg / kg / Tag führte zu einem erhöhten Verlust nach der Implantation. Die Exposition (AUC) bei Die Dosis von 30 mg / kg / Tag beträgt ungefähr 34% der klinischen Exposition bei der empfohlene Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Bei Verabreichung schwangerer Ratten und Kaninchen Ruxolitinib während des Zeitraums der Organogenese nachteilige Entwicklungsergebnisse trat bei Dosen auf, die mit maternaler Toxizität verbunden waren (siehe Daten). Dort Es gibt keine Studien mit der Anwendung von Jacafi bei schwangeren Frauen, um dies zu informieren drogenassoziierte Risiken.

Das Hintergrundrisiko schwerwiegender Geburtsfehler und Eine Fehlgeburt für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Unerwünschte Ergebnisse in Eine Schwangerschaft tritt unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Anwendung von auf Medikamente. Das Hintergrundrisiko in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung bei Hauptgeburten Defekte betragen 2% bis 4% und Fehlgeburten 15% bis 20% des klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Ruxolitinib wurde trächtigen Ratten oder oral verabreicht Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von 15, 30 oder 60 mg / kg / Tag in Ratten und 10, 30 oder 60 mg / kg / Tag bei Kaninchen. Es gab keine behandlungsbedingten Missbildungen. Unerwünschte Entwicklungsergebnisse wie Abnahmen von Bei Ratten mit dem höchsten und dem höchsten Gehalt wurden ungefähr 9% der fetalen Gewichte festgestellt maternaltoxische Dosis von 60 mg / kg / Tag. Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC) das ist ungefähr das Zweifache der klinischen Exposition bei dem empfohlenen Maximum Dosis von 25 mg zweimal täglich. Bei Kaninchen niedrigere fetale Gewichte von ungefähr 8% und erhöhte späte Resorptionen wurden am höchsten und maternaltoxischsten festgestellt Dosis von 60 mg / kg / Tag. Diese Dosis beträgt ungefähr 7% der klinischen Exposition bei die empfohlene Höchstdosis.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten Schwangeren wurde von der Implantation bis zur Laktation Ruxolitinib verabreicht bei Dosen bis zu 30 mg / kg / Tag. Es gab keine arzneimittelbedingten nachteiligen Befunde in Welpen für Fruchtbarkeitsindizes oder für das Überleben, Wachstum und Wachstum von Müttern oder Embryofetten Entwicklungsparameter bei der höchsten bewerteten Dosis (34% der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es sind keine Daten zum Vorhandensein von verfügbar Ruxolitinib in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf Milchproduktion. Ruxolitinib und / oder seine Metaboliten waren in der Milch vorhanden von stillenden Ratten (siehe Daten). Weil viele Medikamente beim Menschen vorhanden sind Milch und wegen des Potenzials für Thrombozytopenie und Anämie gezeigt für Jakafi in Humanstudien, das Stillen während der Behandlung mit Jakafi abbrechen und für zwei Wochen nach der endgültigen Dosis.

Daten

Tierdaten

Stillende Ratten erhielten eine Einzeldosis von [¹⁴C] -beschriftet Ruxolitinib (30 mg / kg) am postnatalen Tag 10, danach Plasma- und Milchproben wurden für bis zu 24 Stunden gesammelt. Die AUC für die gesamte Radioaktivität in Milch war ungefähr das 13-fache der mütterlichen Plasma-AUC. Zusätzliche Analyse zeigte die Vorhandensein von Ruxolitinib und mehreren seiner Metaboliten in Milch in allen Mengen höher als die im mütterlichen Plasma.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakafi bei Kindern Patienten wurden nicht etabliert.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten mit MF in klinischer Sprache Studien mit Jakafi, 52% waren 65 Jahre und älter, 15% waren 75 Jahre und älter. Insgesamt gab es keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Jakafi beobachtet zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten.

Nierenfunktionsstörung

Reduzieren Sie die Jakafi-Dosis, wenn Sie Jakafi verabreichen Patienten mit MF und mittelschwer (CLcr 30 ml / min bis 59 ml / min, geschätzt unter Verwendung Cockcroft-Gault) oder schwere Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 ml / min bis 29 ml / min) mit eine Thrombozytenzahl zwischen 50 x 10⁹/ L und 150 x 10⁹/L .

Reduzieren Sie die Jakafi-Dosis für Patienten mit PV und mäßig (CLcr 30 bis 59 ml / min) oder schwere Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml / min).

Reduzieren Sie die Jakafi-Dosis für alle Patienten mit ESRD Dialyse.

Leberfunktionsstörung

Reduzieren Sie die Jakafi-Dosis, wenn Sie Jakafi verabreichen Patienten mit MF und jeglichem Grad an Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B und C) und mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50 x 10⁹/ L und 150 x 10⁹/L .

Reduzieren Sie die Jakafi-Dosis für Patienten mit PV und Leber Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse A, B und C).

Fluconazol

Simulationen legen nahe, dass Fluconazol (ein dualer CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitor) die Ruxolitinib-AUC im Steady-State nach gleichzeitiger zweimal täglicher Verabreichung von 10 mg Jakafi mit 100 mg bis 400 mg Fluconazol einmal täglich um etwa 100% bis 300% erhöht.

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte Ruxolitinib Cmax um 33% und AUC um 91%. Ketoconazol verlängerte auch die Ruxolitinib-Halbwertszeit von 3,7 Stunden auf 6 Stunden.

Mäßige CYP3A4-Inhibitoren

Erythromycin (ein moderater CYP3A4-Inhibitor) erhöhte Ruxolitinib Cmax um 8% und AUC um 27%.

Starke CYP3A4-Induktoren

Rifampin (ein starker CYP3A4-Induktor) verringerte die Ruxolitinib-Cmax um 32% und die AUC um 61%. Das Die relative Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten von Ruxolitinib stieg um etwa 100%.

In-Vitro-Studien

Ruxolitinib und sein M18-Metabolit hemmten CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 nicht. Ruxolitinib induzierte CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 nicht in klinisch relevanten Konzentrationen.

Ruxolitinib und sein M18-Metaboliten hemmten die Transportsysteme P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 oder OAT3 nicht in klinisch relevanten Konzentrationen. Ruxolitinib ist kein Substrat für den P-gp-Transporter.

Risikozusammenfassung

Bei Verabreichung schwangerer Ratten und Kaninchen Ruxolitinib während des Zeitraums der Organogenese nachteilige Entwicklungsergebnisse trat bei Dosen auf, die mit maternaler Toxizität verbunden waren (siehe Daten). Dort Es gibt keine Studien mit der Anwendung von Jacafi bei schwangeren Frauen, um dies zu informieren drogenassoziierte Risiken.

Das Hintergrundrisiko schwerwiegender Geburtsfehler und Eine Fehlgeburt für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Unerwünschte Ergebnisse in Eine Schwangerschaft tritt unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Anwendung von auf Medikamente. Das Hintergrundrisiko in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung bei Hauptgeburten Defekte betragen 2% bis 4% und Fehlgeburten 15% bis 20% des klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Ruxolitinib wurde trächtigen Ratten oder oral verabreicht Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von 15, 30 oder 60 mg / kg / Tag in Ratten und 10, 30 oder 60 mg / kg / Tag bei Kaninchen. Es gab keine behandlungsbedingten Missbildungen. Unerwünschte Entwicklungsergebnisse wie Abnahmen von Bei Ratten mit dem höchsten und dem höchsten Gehalt wurden ungefähr 9% der fetalen Gewichte festgestellt maternaltoxische Dosis von 60 mg / kg / Tag. Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC) das ist ungefähr das Zweifache der klinischen Exposition bei dem empfohlenen Maximum Dosis von 25 mg zweimal täglich. Bei Kaninchen niedrigere fetale Gewichte von ungefähr 8% und erhöhte späte Resorptionen wurden am höchsten und maternaltoxischsten festgestellt Dosis von 60 mg / kg / Tag. Diese Dosis beträgt ungefähr 7% der klinischen Exposition bei die empfohlene Höchstdosis.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten Schwangeren wurde von der Implantation bis zur Laktation Ruxolitinib verabreicht bei Dosen bis zu 30 mg / kg / Tag. Es gab keine arzneimittelbedingten nachteiligen Befunde in Welpen für Fruchtbarkeitsindizes oder für das Überleben, Wachstum und Wachstum von Müttern oder Embryofetten Entwicklungsparameter bei der höchsten bewerteten Dosis (34% der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich).

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie
• Infektionsrisiko
• Symptom Exazerbation nach Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung mit Jakafi
• Nicht-Melanom-Hautkrebs

Erfahrung in klinischen Studien bei Myelofibrose

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheit von Jakafi wurde bei 617 Patienten in sechs klinischen Studien mit einer mittleren Follow-up-Dauer von 10,9 Monaten bewertet, darunter 301 Patienten mit MF in zwei Phase-3-Studien.

In diesen beiden Phase-3-Studien hatten die Patienten eine mittlere Expositionsdauer gegenüber Jakafi von 9,5 Monaten (Bereich 0,5 bis 17 Monate), wobei 89% der Patienten länger als 6 Monate und 25% länger als 12 Monate behandelt wurden. Einhundertelf (111) Patienten begannen zweimal täglich mit 15 mg und 190 Patienten mit 20 mg zweimal täglich. Bei Patienten, die zweimal täglich mit 15 mg beginnen (Vorbehandlungsplättchenzahlen von 100 bis 200 x 10)⁹/ L) und 20 mg zweimal täglich (Vorbehandlungsplättchenzahlen größer als 200 x 10⁹/ L) 65% bzw. 25% der Patienten erforderten innerhalb der ersten 8 Wochen nach der Therapie eine Dosisreduktion unter die Anfangsdosis.

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit Jakafi waren unter den 155 mit Jakafi behandelten Patienten die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen Thrombozytopenie und Anämie. Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie sind dosisabhängige Wirkungen. Die drei häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Blutergüsse, Schwindel und Kopfschmerzen.

Bei 11% der mit Jakafi behandelten Patienten und 11% der mit Placebo behandelten Patienten wurde ein Absetzen bei unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität beobachtet.

Tabelle 10 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Jakafi in der doppelblinden, placebokontrollierten Studie während der randomisierten Behandlung erhielten.

Tabelle 10: Myelofibrose: Unerwünschte Reaktionen bei Patienten unter Jakafi in der doppelblinden, placebokontrollierten Studie während der randomisierten Behandlung

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Anämie

In den beiden klinischen Phase-3-Studien betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten CTCAE-Anämie Grad 2 oder höher ungefähr 6 Wochen. Ein Patient (<1%) brach die Behandlung wegen Anämie ab. Bei Patienten, die Jakafi erhielten, erreichte die mittlere Abnahme des Hämoglobins nach 8 bis 12 Wochen Therapie einen Nadir von ungefähr 1,5 bis 2,0 g / dl unter dem Ausgangswert und erholte sich dann allmählich, um einen neuen stationären Zustand zu erreichen, der ungefähr 1,0 g / dl unter dem Ausgangswert lag. Dieses Muster wurde bei Patienten beobachtet, unabhängig davon, ob sie während der Therapie Transfusionen erhalten hatten.

In der randomisierten, placebokontrollierten Studie erhielten 60% der mit Jakafi behandelten Patienten und 38% der Patienten, die Placebo erhielten, während der randomisierten Behandlung Transfusionen roter Blutkörperchen. Bei transfundierten Patienten betrug die mittlere Anzahl der pro Monat transfundierten Einheiten 1,2 bei mit Jakafi behandelten Patienten und 1,7 bei mit Placebo behandelten Patienten.

Thrombozytopenie

In den beiden klinischen Phase-3-Studien betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei Patienten mit Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades ungefähr 8 Wochen. Die Thrombozytopenie war im Allgemeinen mit Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung reversibel. Die mittlere Zeit bis zur Wiederherstellung der Thrombozytenzahlen über 50 x 10⁹/ L war 14 Tage. Thrombozyten-Transfusionen wurden 5% der Patienten, die Jakafi erhielten, und 4% der Patienten, die Kontrollschemata erhielten, verabreicht. Ein Absetzen der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie trat bei <1% der Patienten auf, die Jakafi erhielten, und <1% der Patienten, die Kontrollschemata erhielten. Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 100 x 10⁹/ L bis 200 x 10⁹/ L vor dem Start von Jakafi hatte eine höhere Häufigkeit von Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades im Vergleich zu Patienten mit einer Thrombozytenzahl von mehr als 200 x 10⁹/ L (17% gegenüber 7%).

Neutropenie

In den beiden klinischen Phase-3-Studien reduzierte oder stoppte 1% der Patienten Jakafi aufgrund von Neutropenie.

Tabelle 11 enthält die Häufigkeit und den Schweregrad klinischer hämatologischer Anomalien, die in der placebokontrollierten Studie bei Patienten berichtet wurden, die eine Behandlung mit Jakafi oder Placebo erhielten.

Tabelle 11: Myelofibrose: Die schlimmsten Hämatologielaboranomalien in der placebokontrollierten Studie^a

Zusätzliche Daten aus der placebokontrollierten Studie

25% der mit Jacafi behandelten Patienten und 7% der mit Placebo behandelten Patienten entwickelten neu auftretende oder sich verschlechternde Anomalien 1. Grades bei Alanintransaminase (ALT). Die Inzidenz von Erhöhungen der Klasse 2 betrug mindestens 2% für Jakafi mit 1% Grad 3 und keinen ALT-Erhöhungen der Klasse 4.

17% der mit Jacafi behandelten Patienten und 6% der mit Placebo behandelten Patienten entwickelten neu auftretende oder sich verschlechternde Anomalien 1. Grades bei Aspartattransaminase (AST). Die Inzidenz von AST-Erhöhungen 2. Grades betrug <1% für Jakafi ohne AST-Erhöhungen 3. oder 4. Grades.

17% der mit Jacafi behandelten Patienten und <1% der mit Placebo behandelten Patienten entwickelten neu auftretende oder sich verschlechternde Cholesterinerhöhungen 1. Grades. Die Inzidenz von Cholesterinanstiefen Grad 2 betrug <1% für Jakafi ohne Cholesterinanstieg Grad 3 oder 4.

Erfahrung in klinischen Studien in Polyzythämie Vera

In einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studie erhielten 110 Patienten mit PV, die gegen Hydroxyharnstoff resistent oder intolerant waren, Jakafi und 111 Patienten die beste verfügbare Therapie. Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung war Anämie. Tabelle 12 zeigt die häufigsten nicht hämatologischen Behandlungsereignisse, die bis Woche 32 auftreten.

Bei 4% der mit Jakafi behandelten Patienten wurde ein Absetzen unerwünschter Ereignisse unabhängig von der Kausalität beobachtet.

Tabelle 12: Polyzythämie Vera: Behandlung neu auftretender unerwünschter Ereignisse, die bei ≥ 6% der Patienten unter Jakafi in der offenen, aktiv kontrollierten Studie bis Woche 32 der randomisierten Behandlung auftreten

Andere klinisch wichtige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die bei weniger als 6% der mit Jakafi behandelten Patienten beobachtet wurden, waren:

Gewichtszunahme, Bluthochdruck und Harnwegsinfektionen

Klinisch relevante Laboranomalien sind in Tabelle 13 gezeigt.

Tabelle 13: Polyzythämie Vera: Ausgewählte Laboranomalien in der offenen, aktiv kontrollierten Studie bis Woche 32 der randomisierten Behandlung^a

Es ist kein Gegenmittel gegen Überdosierungen mit Jakafi bekannt. Einzeldosen bis zu 200 mg wurden mit akzeptabler akuter Verträglichkeit gegeben. Höhere als empfohlene Wiederholungsdosen sind zugeordnet mit erhöhter Myelosuppression einschließlich Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie. Eine angemessene unterstützende Behandlung sollte gegeben werden.

Es wird nicht erwartet, dass die Hämodialyse die Beseitigung von Jakafi verbessert.

Jakafi hemmt die durch Zytokin induzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut bei Patienten mit MF und PV. Die Verabreichung von Jakafi führte 2 Stunden nach der Dosierung zu einer maximalen Hemmung der STAT3-Phosphorylierung, die bei Patienten mit MF und PV um 10 Stunden zu nahe dem Ausgangswert zurückkehrte

Herzelektrophysiologie

Bei einer Dosis von 1,25 bis 10-mal der höchsten empfohlenen Anfangsdosis verlängert Jakafi das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Die mittlere maximale Plasmakonzentration von Ruxolitinib (Cmax) und die AUC stiegen proportional über einen Einzeldosisbereich von 5 mg bis 200 mg. Der mittlere Ruxolitinib-Cmax lag zwischen 205 nM und 7100 nM, und die AUC lag zwischen 862 nM * h und 30700 nM * h über einen Einzeldosisbereich von 5 mg bis 200 mg.

Absorption

Ruxolitinib erreicht Cmax innerhalb von 1 Stunde bis 2 Stunden nach der Dosis. Die orale Absorption von Ruxolitinib wird auf mindestens 95% geschätzt.

Lebensmitteleffekt

Bei Verabreichung von Jakafi mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (ungefähr 800 bis 1000 Kalorien, von denen 50% aus Fett stammen) wurden keine klinisch relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Ruxolitinib beobachtet.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 72 l (Variationskoeffizient [CV] 29%) bei Patienten mit MF und 75 l (23%) bei Patienten mit PV

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt ungefähr 97%, hauptsächlich an Albumin.

Beseitigung

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Ruxolitinib beträgt ungefähr 3 Stunden und die mittlere Halbwertszeit von Ruxolitinib + Metaboliten beträgt ungefähr 5,8 Stunden.

Die Ruxolitinib-Clearance betrug bei Frauen 17,7 l / h und bei Männern mit MF 22,1 l / h (39% Variabilität zwischen den Probanden).

Die Ruxolitinib-Clearance betrug bei Patienten mit PV 12,7 l / h (42% Variabilität zwischen den Probanden).

Stoffwechsel

Ruxolitinib wird durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2C9 metabolisiert.

Ausscheidung

Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ruxolitinib erfolgte die Elimination überwiegend durch den Stoffwechsel, wobei 74% der Radioaktivität im Urin und 22% Ausscheidung über den Kot ausgeschieden wurden. Das unveränderte Arzneimittel machte weniger als 1% der ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität aus.