Examples include Dantrium

Beispiele HIERFÜR sind Dantrium-Kapseln, die zur Behandlung chronischer, schwerer spastizität der Skelettmuskulatur bei Erwachsenen indiziert sind.

Posologie

Dosierung Zur Anwendung bei Spastik bei Erwachsenen

Für den einzelnen Patienten wird die niedrigste Dosis empfohlen, die mit optimalem ansprechen kompatibel ist. Eine empfohlene Dosierung Inkrement-Skala ist unten dargestellt:

Jede dosierungsstufe sollte sieben Tage lang beibehalten werden, um die Reaktion des Patienten zu bestimmen. Die Therapie mit einer viermal täglichen Dosis kann einigen Patienten maximalen nutzen bieten. Die maximale Tagesdosis sollte 400 mg nicht überschreiten. In Anbetracht des Potenzials für Hepatotoxizität bei langfristiger Anwendung sollte die Therapie abgebrochen werden, wenn aus der Verabreichung von Beispielen wie Dantrium nach insgesamt 6-8 Wochen kein beobachtbarer nutzen abgeleitet wird.

Ältere

Ein ähnlicher dosierungstitrationsplan sollte bei älteren Menschen angewendet werden.

Pädiatrische population

Beispiele sind Dantrium ist nicht für den Einsatz bei Kindern empfohlen.

Art der Anwendung

Für den oralen Gebrauch.

Beispiele sind dantrium ist kontraindiziert, wenn spastizität verwendet wird, um aufrecht Haltung und Gleichgewicht in der Fortbewegung zu erhalten oder wenn Spastik verwendet wird, um eine erhöhte Funktion zu erhalten oder aufrechtzuerhalten.

Beispiele sind Dantrium ist bei Patienten mit Anzeichen einer leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Beispiele sind Dantrium ist nicht zur Behandlung von akuten skelettmuskelkrämpfen indiziert. Beispiele sind Dantrium sollte nicht an Kinder verabreicht werden.

Beispiele HIERFÜR sind Dantrium ist bei Patienten mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz kontraindiziert, der Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollte dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe.

Tödliche und nicht tödliche Lebererkrankungen eines idiosynkratischen oder überempfindlichkeitstyps können auftreten, einschließlich Dantriumtherapie.

Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt zu Kontaktieren, wenn während der Therapie Anzeichen oder Symptome einer Hepatotoxizität (Z. B. Verfärbter Kot, generalisierter Juckreiz, Gelbsucht, Anorexie, übelkeit, Erbrechen) auftreten.

Faktoren, die das Risiko einer Hepatotoxizität erhöhen können, sind:

- Höhere Tagesdosen (Dosen über 400 mg täglich)

- Dauer der Therapie (am häufigsten zwischen 2 und 12 Monaten der Behandlung berichtet)

- Weibliches Geschlecht

- Alter größer als 30 Jahre

- Vorgeschichte von Lebererkrankungen / Funktionsstörungen

- Gleichzeitige Einnahme anderer hepatotoxischer Therapien.

Spontane Berichte deuten auch auf einen höheren Anteil von leberereignissen mit tödlichem Ausgang bei älteren Patienten hin.

Zu Beginn von Beispielen, die die Dantriumtherapie umfassen, ist es wünschenswert, leberfunktionsstudien (SGOT/AST, SGPT/ALT, alkalische phosphatase, gesamtbilirubin) zu einem Ausgangswert durchzuführen oder festzustellen, ob eine Lebererkrankung vorliegt. Wenn leberanomalien im ausgangsstadium vorliegen und bestätigt werden, besteht die klare Möglichkeit, dass das Potenzial für Beispiele Wie dantrium-Hepatotoxizität erhöht werden könnte, obwohl eine solche Möglichkeit noch nicht nachgewiesen wurde.

Leberfunktionsstudien (Z. B. serum, SGOT/AST, SGPT / ALT) sollten in geeigneten Intervallen durchgeführt werden, während Beispiele die Dantriumtherapie umfassen. Wenn solche Studien abnormale Werte aufdecken, sollte die Therapie im Allgemeinen abgebrochen werden. Nur wenn der nutzen des Arzneimittels für den Patienten von großer Bedeutung war, sollte eine erneute Einführung oder Fortsetzung der Therapie in Betracht gezogen werden. Einige Patienten haben angesichts der fortgesetzten Therapie eine Rückkehr zu normalen Laborwerten gezeigt, andere nicht.

Wenn Symptome auftreten, die mit hepatitis vereinbar sind, begleitet von Anomalien bei leberfunktionstests oder Gelbsucht, sollten Beispiele wie Dantrium abgesetzt werden. Wenn dies durch Beispiele wie Dantrium verursacht und frühzeitig erkannt wird, sind die Anomalien der Leberfunktion beim absetzen des Arzneimittels wieder normal geworden.

Beispiele HIERFÜR sind Dantrium wurde bei einigen Patienten wieder eingeführt, die klinische Anzeichen oder erhöhte serumenzyme einer hepatozellulären Verletzung entwickelt haben.

Die Wiedereinführung von Beispielen für die Dantriumtherapie sollte nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, die das Medikament eindeutig benötigen, und erst nach vollständiger Umkehrung der Anzeichen von hepatotoxizitäts-und leberfunktionstests. Patienten, die mit Beispielen erneut herausgefordert werden, darunter Dantrium, sollten stationär behandelt werden, und kleine, allmählich zunehmende Dosen sollten verwendet werden. Die überwachung von Labortests sollte Häufig erfolgen, und das Arzneimittel sollte sofort abgesetzt werden, wenn Anzeichen für eine wiederkehrende leberanomalie vorliegen. Einige Patienten haben bei Verabreichung einer bestimmten Dosis mit unverwechselbaren Anzeichen einer leberanomalie reagiert, andere nicht.

Die Verwendung von Beispielen wie Dantrium mit anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln sollte vermieden werden.

Es gibt Einzelfälle von möglicherweise signifikanten Auswirkungen von Beispielen wie Dantrium auf das Herz-Kreislauf-und Atmungssystem. Diese Fälle weisen auch andere Merkmale auf, die auf eine Prädisposition für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und eine beeinträchtigte Atemfunktion, insbesondere eine obstruktive Lungenerkrankung, hindeuten. Beispiele sind Dantrium sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Beruhigungsmitteln und Alkohol ist Vorsicht geboten.

Patienten sollten davon abgeraten werden, ein Kraftfahrzeug zu fahren oder potenziell gefährliche arbeiten auszuführen, bis sich die Dantrium-Therapie stabilisiert Hat, da bei einigen Patienten Schläfrigkeit und Schwindelgefühl auftreten.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Beispielen sind Schläfrigkeit, Schwindel, Schwäche, Allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit und Durchfall. Diese Effekte sind im Allgemeinen vorübergehend, treten früh in der Behandlung auf und können oft durch sorgfältige Bestimmung und Regulierung der Dosierung vermieden werden. Diarrhöe kann schwerwiegend sein, und kann einen vorübergehenden Entzug von Beispielen umfassen Dantrium erfordern. Wenn Diarrhöe bei Wiedereinführung von Beispielen wie Dantrium wiederkehrt, sollten Beispiele wie die dantriumtherapie wahrscheinlich dauerhaft zurückgezogen werden.

Beispiele sind Dantrium hat ein Potenzial für Hepatotoxizität. Symptomatische hepatitis (tödlich und nicht tödlich) wurde in verschiedenen Dosierungen berichtet, obwohl die Inzidenz bei Patienten, die mehr als 400 mg/Tag einnehmen, größer ist. Leberfunktionsstörungen, die allein durch Chemische Anomalien im Blut (Erhöhung des leberenzyms) belegt werden, wurden bei Patienten beobachtet, die Beispielen wie Dantrium für unterschiedliche Zeiträume ausgesetzt waren.

Eine offene hepatitis trat in unterschiedlichen Intervallen nach Beginn der Therapie auf, wurde jedoch am häufigsten zwischen dem zweiten und zwölften behandlungsmonat beobachtet. Das Risiko einer Leberschädigung scheint bei Frauen, bei Patienten über 30 Jahren und bei Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, größer zu sein. Es gibt einige Hinweise darauf, dass Leberschäden bei Patienten, die gleichzeitig orales östrogen verwenden, wahrscheinlicher sind.

max

Es ist keine Konstellation von Symptomen mit akuter überdosierung bekannt. Zu den Symptomen, die auftreten können, gehören Muskelschwäche, Veränderungen im Bewusstseinszustand (e.g. Lethargie, Koma), Erbrechen und Durchfall. Bei akuter überdosierung sollten Allgemeine unterstützende Maßnahmen und Magenspülung sowie Maßnahmen zur Verringerung der Resorption von Beispielen wie Dantrium angewendet werden. Die theoretische Möglichkeit einer Kristallurie bei überdosierung wurde nicht für Beispiele wie Dantrium berichtet, sondern würde nach Allgemeinen Prinzipien behandelt, einschließlich der Verabreichung von Flüssigkeiten. Der Wert der Dialyse bei Dantrolen-Natrium-überdosierung ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxantien, direkt wirkende Mittel, ATC-code: M03CA01

Wirkungsmechanismus

Das rezeptormolekül für Dantrolen-Natrium wurde nicht identifiziert. Radioaktiv markiertes Dantrolen-Natrium bindet an bestimmte Komponenten der gestreiften Muskelzelle, nämlich die t-Tubuli und das sarkoplasmatische Retikulum; die Kinetik der Bindung variiert jedoch zwischen diesen beiden Organellen. Es wird angenommen, dass die Bindung von Ryanodin mit der Bindung von Kalzium in diesen Organellen konkurriert; ein weiterer Beweis für die Spezifität der Bindung ist, dass Dantrolen-Natrium die Bindung des Insektizids Ryanodin an schwere sarkoplasmatische retikulumbläschen aus dem kaninchenskelettmuskel hemmt. Unter einigen Bedingungen senkt Dantrolen-Natrium die intra-sarkoplasmatischen calciumkonzentrationen im Ruhezustand. Dies kann bei erkrankten Muskeln (e) wichtiger sein.g. bei maligner Hyperthermie beim Menschen und schweinestresssyndrom) als bei Muskeln mit normaler Funktion.

Dantrolen-Natrium bindet nicht an die gleichen stellen wie kalziumkanalblockierende Medikamente wie nitrendipin oder calmodulin. Es gibt keine elektrophysiologischen Beweise dafür, dass Dantrolen-Natrium den kalziumeinfluss von außerhalb der Zelle stört. Dies kann ein Grund sein, warum Lähmungen durch Dantrolen-Natrium bei Tieren oder Menschen nie berichtet wurden; die Muskelzelle hat alternative kalziumquellen, die nicht durch Dantrolen-Natrium beeinflusst werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Unabhängig vom molekularen Mechanismus besteht die Haupteigenschaft von Dantrolen-Natrium darin, dass es die intrazelluläre calciumkonzentration im Skelettmuskel senkt. Calciumkonzentrationen können sowohl im Ruhezustand als auch infolge einer Verringerung der calciumfreisetzung das sarkoplasmatische Retikulum als Reaktion auf einen standardreiz bilden. Dieser Effekt wurde bei quergestreiften Muskelfasern verschiedener Arten beobachtet und ist im Myokard nicht zu sehen. Schnelle Fasern können empfindlicher als langsame Fasern auf die Wirkung von Dantrolen-Natrium reagieren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Verschiedene andere Eigenschaften von Dantrolen-Natrium wurden in vitro und in Tierversuchen beobachtet. Dantrolen-Natrium kann die Freisetzung von Kalzium aus dem glatten endoplasmatischen Retikulum der glatten Muskulatur hemmen, aber die Bedeutung dieser Beobachtung ist fraglich; zum Beispiel hat Dantrolen-Natrium keinen Einfluss auf die glatte Muskulatur der menschlichen Harnblase. Calciumabhängige, präsynaptische neurotransmitterfreisetzung kann auch durch Dantrolen-Natrium gehemmt werden. Auch hier wurde die klinische Bedeutung nicht nachgewiesen.

Studien zu Isolierten, Funktionellen Muskeln

Die Erhöhung der intrazellulären, freien calciumionenkonzentration ist ein obligatorischer Schritt bei der Anregung-Kontraktion-Kopplung der Skelettmuskulatur. Dantrolen-Natrium wirkt daher als Muskelrelaxans durch einen peripheren Mechanismus, der sich stark unterscheidet und leicht von neuromuskulären kreuzungsblockierenden Medikamenten zu unterscheiden ist. Im Gegensatz zu verbindungen, die die Skelettmuskulatur entspannen, indem Sie hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem einwirken, wirkt Dantrolen-Natrium direkt auf skelettmuskelzellen. In kaninchenatrien hat Dantrolen-Natrium keine Wirkung allein, aber es kann inotrope Mittel antagonisieren, die durch Erhöhung des intramyokardialen zellkalziums E wirken.g. das experimentelle Medikament anthopleurin-A.

Absorption

Dantrolen-Natrium wird leicht und fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Nach der Dosierung auf nüchternen Magen erreichen die plasma-Dantrolen-natriumspiegel bei den meisten Probanden innerhalb von drei Stunden Ihren Höhepunkt.

Verteilung

Dantrolen-Natrium ist ein hoch lipophobisch Droge. Außerdem fehlt es an Hydrophilie. Dantrolen-Natrium bindet an humanes serumalbumin (HSA) mit einem Molaren Verhältnis von 0.95 bis 1.68 in-vitro -. Die assoziationskonstante in vitro ist höher (2.3 bis 5.4 x 10 -5 pro mol). In-vitro-Dantrolen-Natrium kann durch warfarin, clofibrat und tolbutamid aus HSA verdrängt werden, aber diese Wechselwirkungen wurden beim Menschen nicht bestätigt (re. Datenbank des Herstellers). Studien zur intravenösen Einzeldosis legen nahe, dass das primäre Verteilungsvolumen etwa 15 Liter beträgt. Einzelne orale Dosen erreichen eine maximale Plasmakonzentration von etwa einem Viertel derjenigen für eine ähnlich große intravenöse Dosis.

Metabolismus und Elimination

Die biologische Halbwertszeit im plasma liegt bei den meisten menschlichen Probanden zwischen 5 und 9 Stunden, obwohl die Halbwertszeit bei 12 liegt.1 ± 1.9 Stunden wurden nach einer einzelnen intravenösen Dosis berichtet. Die Inaktivierung erfolgt zunächst durch den Leberstoffwechsel. Es gibt zwei alternative Wege. Der größte Teil des Arzneimittels ist zu 5-hydroxy-Dantrolen hydroxyliert. Der Nebenweg beinhaltet nitro-Reduktion zu amino-Dantrolen, das dann acetyliert wird (Verbindung F-490). Der 5-hydroxy-Metabolit ist ein Muskelrelaxans mit fast der gleichen Wirksamkeit wie das elternmolekül und kann eine längere Halbwertszeit als die elternverbindung haben. Verbindung F-490 ist viel weniger stark und ist wahrscheinlich inaktiv bei den Konzentrationen in klinischen Proben erreicht. Metaboliten werden anschließend im Verhältnis von 79 5-hydroxy-Dantrolen im Urin ausgeschieden: 17 Verbindung F-490: 4 unverändertes Dantrolen (Salz oder freie Säure). Der Anteil des im Kot ausgeschiedenen Arzneimittels hängt von der dosisgröße ab.

Karzinogenität

Dantrolen-Natrium zeigte einige Hinweise auf tumorgenität bei hohen Dosierungen bei weiblichen Sprague-Dawley-Ratten. Diese Effekte wurden jedoch in anderen Studien an Fischer 344 Ratten oder HaM/ICR-Mäusen nicht beobachtet. Es gibt keine klinischen Hinweise auf Karzinogenität beim Menschen; diese Möglichkeit kann jedoch nicht absolut ausgeschlossen werden.

Weibliche Ratten von Sprague-Dawley, die 18 Monate lang mit Dantrolen-Natrium in Dosierungen von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag gefüttert wurden, zeigten im Vergleich zu gleichzeitigen Kontrollen eine erhöhte Inzidenz von gutartigen und bösartigen Brusttumoren. Bei der höchsten Dosis gab es eine Zunahme der Inzidenz von gutartigen leberlymphatischen Neoplasmen. In einer 30-monatigen Studie mit den gleichen Dosierungen auch bei Sprague-Dawley-Ratten führte Dantrolen-Natrium zu einer Abnahme des Zeitpunkts des Auftretens von brustneoplasmen. Weibliche Ratten mit der höchsten Dosis zeigten eine erhöhte Inzidenz von leberlymphangiomen und leberangiosarkomen.

Die einzige medikamentöse Wirkung, die in einer 30-monatigen Studie an Fischer-344-Ratten beobachtet wurde, war eine dosisabhängige Verringerung des Zeitpunkts des Auftretens von Brust-und Hodentumoren. Eine 24-monatige Studie an HaM/ICR-Mäusen ergab keine Hinweise auf Karzinogene Aktivität.

Die Bedeutung von karzinogenitätsdaten in Bezug auf die Verwendung von Dantrolen-Natrium beim Menschen ist unbekannt.

Mutagenität

Dantrolen-Natrium hat positive Ergebnisse im Ames S. Typhimurium bakterielle Mutagenese-assay in Gegenwart und Abwesenheit eines leberaktivierungssystems hervorgebracht.

reproduktionstoxizität

Dantrolen-Natrium, das männlichen und weiblichen Ratten in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg/Tag verabreicht wurde, zeigte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Allgemeine fortpflanzungsleistung.

Nicht anwendbar.

Keine besonderen Anforderungen.

zur Verwendung und Handhabung des Produkts wird eine Patientenbroschüre bereitgestellt.