Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023
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Darreichungsformen Und Stärken
EVOTAZ Tabletten enthalten 342 mg atazanavir Sulfat, entspricht 300 mg atazanavir und 150 mg cobicistat und sind oval, bikonvex, rosa, filmbeschichtet und debossed mit “3641” auf einer Seite und Ebene auf die andere Seite.
Lagerung Und Handhabung
EVOTAZ ™ Tabletten, die 300 mg atazanavir und 150 mg cobicistat, sind oval, bikonvex, rosa, filmbeschichtet, debossed mit “3641” auf einem Seite und Ebene auf der anderen Seite. Jede Flasche enthält 30 Tabletten (NDC-0003-3641-11), ein silica-gel-Trockenmittel und ist mit einem Kinderfesten verschlossen Schließung.
Speichern Sie EVOTAZ Tabletten bei 25°C (77°F); Ausflüge erlaubt zwischen 15°C und 30°C (59°F und 86°F). Behälter dicht verschlossen halten.
Hergestellt für: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, NJ 08543 USA, Überarbeitet: Jan 2017
EVOTAZ® ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln zur Behandlung indiziert der humanen immunschwächevirus (HIV-1) Infektion bei Erwachsenen.
Einschränkungen Verwenden
- Verwendung von EVOTAZ in behandlungserfahrene Patienten sollten sich an der Anzahl der Grundlinien orientieren. protease-inhibitor Resistenz-Substitutionen.
Laboruntersuchungen Vor Beginn Und Während Behandlung mit EVOTAZ
Nierentest
Bewerten Sie vor Beginn von EVOTAZ die geschätzte Kreatinin-clearance weil cobicistat die geschätzte Kreatinin-clearance aufgrund von Hemmung verringert der tubulären Sekretion von Kreatinin ohne die tatsächliche renale glomeruläre Funktion. Wenn EVOTAZ mitregiert mit tenofovir disoproxilfumarat (tenofovir DF), beurteilen geschätzte Kreatinin clearance, urinzucker und urinprotein zu Studienbeginn und routinemäßige überwachung während der Behandlung.
Leber-Prüfung
Bei Patienten mit zugrunde liegender hepatitis B oder C viral Infektionen, Durchführung von leberlabortests vor Beginn der Therapie und während der Behandlung mit EVOTAZ.
Empfohlene Dosierung
EVOTAZ ist ein fest-Dosis-Kombination-Produkt mit 300 mg atazanavir und 150 mg cobicistat. In der Behandlung-naiv und-erfahren Erwachsene, die empfohlene Dosierung von EVOTAZ ist eine Tablette einmal täglich oral eingenommen mit Essen. Evotaz in Verbindung verwalten mit anderen antiretroviralen Mitteln.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit H2-rezeptorantagonisten oder Protonenpumpenhemmer, dosistrennung kann erforderlich sein.
Dosierung Bei Patienten Mit Nierenfunktionsstörung
EVOTAZ wird bei HIV-1-Behandlung nicht empfohlen-
EVOTAZ verabreicht mit tenofovir DF ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-clearance unter 70 mL / min. Coadministration von EVOTAZ und tenofovir DF in Kombination mit begleitenden oder die jüngste Verwendung eines nephrotoxischen mittels wird nicht empfohlen.
Nicht Empfohlen bei Patienten Mit Lebererkrankungen Beeinträchtigung
EVOTAZ wird bei Patienten mit einem Grad von leberfunktionsstörung.
EVOTAZ ist kontraindiziert:
- bei Patienten mit zuvor klinisch nachgewiesenen signifikante überempfindlichkeit (e.g. Stevens-Johnson-Syndrom, erythema multiforme oder toxische Hautausschläge) zu einem der Bestandteile dieses Produkts.
- bei koadministrierung mit stark abhängigen Arzneimitteln auf CYP3A oder UGT1A1 zur clearance und für die erhöhte Plasmakonzentrationen der wechselwirkenden Medikamente sind mit schweren und/oder lebensbedrohlichen verbunden Ereignisse (siehe Tabelle 1).
- bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die CYP3A stark induzieren und kann zu einer geringeren Exposition und einem Verlust der Wirksamkeit von EVOTAZ führen (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1 zeigt Medikamente, die kontraindiziert sind mit EVOTAZ.
Tabelle 1: Drogen, die sind
Kontraindiziert mit EVOTAZ
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Reizleitung Anomalien
Atazanavir verlängert die PR Intervall des Elektrokardiogramms bei einigen Patienten. Bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten waren Anomalien in der atrioventrikulären (AV) Leitung asymptomatisch und im Allgemeinen auf AV-block ersten Grades beschränkt. Es wurden Berichte über AV-block zweiten Grades und andere Leitungsstörungen. In klinischen Studien mit atazanavir, dass inklusive elektrokardiogrammen wurde ein asymptomatischer AV-block ersten Grades beobachtet in 6% der mit atazanavir behandelten Patienten (n=920) und 5% der behandelten Patienten (n=118) mit atazanavir coadministrator mit ritonavir. Wegen begrenzter klinischer Erfahrung bei Patienten mit vorbestehender leitungssystemkrankheit (e.g., markiert AV-block ersten Grades oder AV-block zweiten oder Dritten Grades), betrachten EKG überwachung bei diesen Patienten.
Schwere Hautreaktionen
Fälle von Stevens-Johnson - Syndrom, erythema multiforme und toxische Hautausschläge, einschließlich drogenausschlag, Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS-Syndrom) wurden bei Patienten berichtet empfangen von atazanavir. EVOTAZ sollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.
Leichte bis mittelschwere makulopapulöse Hautausschläge haben auch wurde in atazanavir klinischen Studien berichtet. Diese Reaktionen hatten eine mittlere Zeit zu Beginn von 7,3 Wochen und Mediane Dauer von 1,4 Woche und in der Regel nicht führen zum Abbruch der Behandlung.
Wirkungen auf Serumkreatinin
Cobicistat verringert die geschätzte Kreatinin-clearance aufgrund zur Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Funktion. Dieser Effekt sollte bei der Interpretation von änderungen berücksichtigt werden bei geschätzten Kreatinin-clearance bei Patienten initiieren EVOTAZ, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen oder Medikamenten, die überwacht werden müssen mit geschätzte Kreatinin-clearance.
Vor Beginn der Therapie mit EVOTAZ, beurteilen. Kreatinin-clearance. Dosierung Empfehlungen sind nicht verfügbar für Medikamente, die dosisanpassungen erfordern in cobicistat-behandelte Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Betrachten alternative Medikamente, die keine dosisanpassungen bei Patienten mit erfordern Nierenfunktionsstörung.
Obwohl cobicistat einen bescheidenen Anstieg des Serums verursachen kann Kreatinin und bescheidene Rückgänge der geschätzten Kreatinin-clearance ohne Beeinflussung der nierenglomerulären Funktion, Patienten, die eine bestätigte Anstieg des serumkreatinin von mehr als 0,4 mg / dL gegenüber dem Ausgangswert sollte sein engmaschige überwachung der nierensicherheit.
neu Auftretende Oder sich Verschlechternde Nierenfunktionsstörung Bei Anwendung mit Tenofovir DF
Nierenfunktionsstörung, einschließlich Fälle von akutem Nierenversagen und das Fanconi-Syndrom wurde berichtet, als cobicistat in einem antiretrovirale Therapie, die tenofovir enthielt.. Daher koadministration von EVOTAZ und tenofovir DF wird bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-clearance unter 70 mL/min.
- wenn EVOTAZ mit tenofovir DF verwendet WIRD, urinieren Glukose und urinprotein zu Studienbeginn und routinemäßige überwachung von geschätzte Kreatinin-clearance, urinzucker und urinprotein während Behandlung.
- Messen Sie serumphosphor bei Patienten mit einem Risiko für Nieren Wertminderung.
- Mitverwaltung von EVOTAZ und tenofovir DF in die Kombination mit der gleichzeitigen oder kürzlichen Anwendung eines nephrotoxischen mittels wird nicht empfohlen.
In einer klinischen Studie über 144 Wochen (N=692), 10 (2.9%) Probanden, die mit atazanavir coadministriert mit cobicistat und tenofovir behandelt wurden DF und 11 (3.2%) Probanden, die mit atazanavir koadministriert mit ritonavir behandelt wurden und tenofovir DF hat das Medikament aufgrund eines Nierenversagen abgesetzt. Sieben von die 10 Themen (2.0% insgesamt) in der cobicistat-Gruppe hatten Laborbefunde im Einklang mit der proximalen nierentubulopathie, die zum Medikament führt absetzen, im Vergleich zu 7 von 11 Probanden (2.0% insgesamt) im ritonavir Gruppe. Ein Subjekt in der cobicistat-Gruppe hatte zu Studienbeginn eine Nierenfunktionsstörung (e.g., geschätzte Kreatinin-clearance von weniger als 70 mL/min). Labor Ergebnisse in diese 7 Probanden mit Anzeichen einer proximalen tubulopathie verbessert, aber nicht vollständig gelöst in allen Fächern nach absetzen von cobicistat verabreicht mit atazanavir und tenofovir DF. Nierenersatztherapie war in keinem Fach erforderlich.
Nephrolithiasis Und Cholelithiasis
Fälle von nephrolithiasis und/oder cholelithiasis wurden berichtet während der postmarketing-überwachung bei HIV-infizierten Patienten, die atazanavir-Therapie. Einige Patienten benötigten einen Krankenhausaufenthalt für zusätzliche management und einige hatten Komplikationen. Weil diese Ereignisse gemeldet wurden freiwillig während der klinischen Praxis können keine frequenzschätzungen vorgenommen werden. Wenn Anzeichen oder Symptome von nephrolithiasis und / oder cholelithiasis treten vorübergehend auf Unterbrechung oder absetzen der Therapie kann in Betracht gezogen werden.
Hepatotoxizität
Patienten mit zugrunde liegender hepatitis B oder C viral Infektionen oder deutliche Erhöhungen der Transaminasen können ein erhöhtes Risiko für Entwicklung weiterer transaminase-Erhöhungen oder leberdekompensation. Darin Patienten, hepatische Labortests sollten vor Beginn durchgeführt werden Therapie mit EVOTAZ und während der Behandlung.
Risiko Schwerwiegender Nebenwirkungen Oder Verlust der Virologischen Reaktion Aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
Einleitung von EVOTAZ, einem CYP3A-inhibitor, bei Patienten, die Medikamente metabolisiert durch CYP3A oder Einleitung von Medikamenten metabolisiert durch CYP3A bei Patienten, die bereits EVOTAZ erhalten, kann die Plasmakonzentration erhöhen von Medikamenten, die durch CYP3A metabolisiert werden.
Einleitung von Medikamenten, die CYP3A hemmen oder induzieren, kann erhöhen oder verringern Sie die Konzentrationen von EVOTAZ.
Erhöhte EVOTAZKONZENTRATIONEN können dazu führen:
- klinisch signifikante Nebenwirkungen, potenziell führt zu schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Ereignissen durch höhere Expositionen von begleitmedikamente.
- klinisch signifikante Nebenwirkungen von höheren Expositionen von EVOTAZ.
Verminderte Konzentrationen von EVOTAZ können führen zu:
- Verlust der therapeutischen Wirkung von EVOTAZ und möglich Entwicklung von Widerstand.
Siehe Tabelle 5 für Schritte, um diese zu verhindern oder zu verwalten. und bekannte signifikante arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich dosierungsempfehlungen. Berücksichtigen Sie das Potenzial für arzneimittelwechselwirkungen vor und während der EVOTAZ-Therapie; überprüfen Sie begleitmedikamente während EVOTAZ Therapie; und überwachen Sie die Nebenwirkungen, die mit der begleitenden Medikament.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten kann EVOTAZ zur Folge haben bei anderen arzneimittelwechselwirkungen als bei atazanavir beobachtet oder erwartet verabreicht mit ritonavir. Komplexe oder unbekannte Mechanismen der Droge Wechselwirkungen schließen extrapolation von arzneimittelwechselwirkungen mit atazanavir aus coadministrator mit ritonavir zu bestimmten EVOTAZ Wechselwirkungen.
nicht Empfohlene Antiretrovirale Mittel
EVOTAZ wird nicht in Kombination mit anderen empfohlen antiretrovirale Medikamente, die eine CYP3A-Hemmung erfordern, um eine adäquate Expositionen (Z. B. andere HIV-proteaseinhibitoren oder elvitegravir) aufgrund der Dosierung Empfehlungen für solche Kombinationen wurden nicht festgelegt und coadministration kann zu verminderten Plasmakonzentrationen der antiretrovirale Mittel, die zum Verlust der therapeutischen Wirkung und Entwicklung von Widerstand.
EVOTAZ wird nicht in Kombination mit ritonavir empfohlen oder Produkte, die ritonavir aufgrund ähnlicher Wirkungen von cobicistat enthalten und ritonavir auf CYP3A.
Siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN für weitere Empfehlungen zur Verwendung mit anderen antiretroviralen Mitteln.
Hyperbilirubinämie
Die meisten Patienten, die atazanavir einnehmen, erleben asymptomatisch Erhöhungen des indirekten (unkonjugierten) bilirubins im Zusammenhang mit der Hemmung von UDP-glucuronosyltransferase (UGT). Diese Hyperbilirubinämie ist reversibel. absetzen von atazanavir. Leber-transaminase-Erhöhungen, die auftreten, mit Hyperbilirubinämie sollte auf alternative ätiologien untersucht werden. Keine langfristige Sicherheitsdaten für Patienten mit anhaltenden Erhöhungen in gesamtbilirubin größer als 5 mal die Obere Grenze der normalen (ULN). Alternative antiretrovirale Therapie zu EVOTAZ kann in Betracht gezogen werden, wenn Gelbsucht oder skleraler Ikterus im Zusammenhang mit bilirubinerhöhungen stellt kosmetische Bedenken dar für Patienten.
Immunrekonstitutionssyndrom
Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet in Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich atazanavir, eine Komponente von EVOTAZ. Während der Anfangsphase der Kombination antiretrovirale Behandlung, Patienten, deren Immunsystem reagiert, kann eine entzündliche entwickeln Reaktion auf indolente oder Verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium-Infektion, Zytomegalievirus, Pneumocystis-jiroveci Pneumonie, oder Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen kann.
Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, es wurde auch berichtet, dass polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom auftreten die Einstellung der immunrekonstitution; die Zeit bis zum Beginn ist jedoch mehr variabel und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Diabetes Mellitus/Hyperglykämie
Neu auftretender diabetes mellitus, Verschlimmerung der vorbestehenden diabetes mellitus und Hyperglykämie wurden während des postmarketing berichtet überwachung bei HIV-infizierten Patienten, die protease-inhibitor-Therapie. Einige Patienten erforderten entweder Initiierung oder Dosisanpassung von insulin oder oral hypoglykämische Mittel zur Behandlung dieser Ereignisse. In einigen Fällen Diabetiker Ketoazidose ist aufgetreten. Bei Patienten, die protease abgesetzt haben inhibitor-Therapie, Hyperglykämie blieb in einigen Fällen bestehen. Weil diese Ereignisse wurden freiwillig während der klinischen Praxis berichtet, Schätzungen der Häufigkeit kann nicht gemacht werden und ein kausaler Zusammenhang zwischen protease-inhibitor-Therapie und diese Ereignisse wurden nicht festgestellt.
Fettverteilung
Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentral Fettleibigkeit, dorsozervikale fettvergrößerung( büffelbuckel), periphere Verschwendung, gesichtsverschwendung, Brustvergrößerung, und “cushingoide Aussehen” wurden beobachtet bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten. Der Mechanismus und langfristige Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Ein kausal Beziehung wurde nicht hergestellt.
Hämophilie
Es gab Berichte über erhöhte Blutungen, einschließlich spontane hauthämatome und hämarthrose bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B mit proteaseinhibitoren behandelt. Bei einigen Patienten zusätzlicher Faktor VIII wurde gegeben. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle Behandlung mit protease es wurde fortgesetzt oder wieder eingeführt. Ein kausaler Zusammenhang zwischen protease-inhibitor-Therapie und diese Ereignisse wurden nicht nachgewiesen.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION ).
Gebrauchsanweisung
Patienten raten, EVOTAZ einzunehmen mit Essen jeden Tag und dass EVOTAZ immer in Kombination mit verwendet werden muss andere antiretrovirale Medikamente. Informieren Sie die Patienten, um fehlende Dosen zu vermeiden, wie es kann Ergebnis in der Entwicklung von Resistenzen, und nicht die Therapie ohne abzubrechen Beratung mit Ihrem Gesundheitsdienstleister. Beraten Patienten, wenn eine Dosis von EVOTAZ wird verpasst, sollten Sie die Dosis so schnell wie möglich einnehmen und dann zu Ihr normaler Zeitplan; wenn jedoch eine Dosis übersprungen wird, sollte der patient nicht verdoppeln Sie die nächste Dosis.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
EVOTAZ kann mit vielen interagieren Drogen; informieren Sie daher Patienten über das Potenzial für ernsthafte Drogen Wechselwirkungen mit EVOTAZ, und dass einige Medikamente mit EVOTAZ kontraindiziert sind und andere Medikamente erfordern eine Dosisanpassung. Raten Sie Patienten, sich bei Ihnen zu melden Gesundheitsdienstleister die Verwendung von anderen verschreibungspflichtigen, nicht verschreibungspflichtigen Medikamente oder pflanzliche Produkte, insbesondere Johanniskraut.
Patienten unterweisen hormonelle Kontrazeptiva zur Verwendung zusätzlicher oder alternativer nicht-hormoneller verhütungsmaßnahmen während der Therapie mit EVOTAZ, da keine Daten verfügbar sind Empfehlungen zur Verwendung von hormonellen Kontrazeptiva und atazanavir verabreicht mit cobicistat.
Reizleitung Anomalien
Informieren Sie Patienten, dass EVOTAZ kann erzeugen Sie änderungen im Elektrokardiogramm (Z. B. PR-Verlängerung). Beraten Patienten, die Ihren Arzt konsultieren, wenn Symptome auftreten wie Schwindel oder Benommenheit.
Schwere Hautreaktionen
Informieren Sie Patienten, dass leichte Hautausschläge ohne andere Symptome wurden mit atazanavir berichtet. Diese Ausschläge verschwinden innerhalb von zwei Wochen ohne änderung der Behandlung. Informieren Sie die Patienten jedoch über Berichte von schweren Hautreaktionen (e.g. Stevens-Johnson-Syndrom, erythema multiforme, und toxische Hautausschläge) mit atazanavir verwenden. Patienten beraten, einen Arzt aufzusuchen Bewertung sofort, wenn Anzeichen oder Symptome von schweren Hautreaktionen oder überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln sich (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweren Hautausschlag oder Hautausschlag begleitet von Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Muskel-oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen, Konjunktivitis oder Gesichtsödeme).
Nephrolithiasis Und Cholelithiasis
Informieren Sie Patienten, dass Nierensteine und / oder Gallensteine haben es wurde über atazanavir berichtet. Einige Patienten mit Nierensteinen und/oder Gallensteine erforderten einen Krankenhausaufenthalt für zusätzliches management und einige hatten Komplikation.
Hyperbilirubinämie
Informieren Sie Patienten, dass asymptomatische Erhöhungen bei Kindern bilirubin ist bei Patienten aufgetreten, die atazanavir, eine Komponente von EVOTAZ. Sagen Sie den Patienten, dass dies mit einer Gelbfärbung der Haut einhergehen kann oder weiß der Augen und alternative antiretrovirale Therapie können in Betracht gezogen werden, wenn Sie haben kosmetische Bedenken.
Fettumverteilung
Informieren Sie Patienten, dass Umverteilung oder Akkumulation von Körperfett kann bei Patienten auftreten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, einschließlich protease-Inhibitoren und dass die Ursache und langfristige gesundheitliche Auswirkungen dieser die Bedingungen sind zu diesem Zeitpunkt nicht bekannt.
Schwangerschaftsregister
Informieren Sie die Patienten über eine Schwangerschaft. Registrierung zur überwachung der fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen, die EVOTAZ ausgesetzt sind.
Stillzeit
Weisen Sie Frauen mit HIV-1-Infektion an, nicht zu stillen weil HIV-1 in der Muttermilch an das baby weitergegeben werden kann.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Atazanavir: langfristige karzinogenitätsstudien in Mäuse und Ratten wurden zwei Jahre lang mit atazanavir durchgeführt. In der Maus Studie Drogentoten steigt in hepatozellulären Adenome gefunden wurden, die in den Frauen bei 360 mg/kg/Tag. Die systemische arzneimittelexposition (AUC) am NOAEL bei Frauen, (120 mg / kg / Tag) war 2.8-mal und bei Männern (80 mg/kg/Tag) wurde 2.9-mal höher als die beim Menschen in der klinischen Dosis (300 mg / Tag atazanavir coadmin) mit 100 mg/Tag ritonavir, nichtschwangeren Patienten). In der rattenstudie Nein arzneimittelbedingte Erhöhungen der tumorinzidenz wurden bei Dosen bis zu 1200 beobachtet mg / kg / Tag, für die AUCs 1 waren.1 (Männchen) oder 3.9 (Frauen) mal diese gemessen am Menschen in der klinischen Dosis.
Cobicistat: in einer Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Mäusen wurden keine medikamentösen Erhöhungen der tumorinzidenz bei Dosen bis zu 50 und 100 mg / kg / Tag (Männer und Frauen, beziehungsweise). Cobicistat Belichtungen bei diesen Dosen waren etwa 7 (Männlich) und 16 (weiblich) mal, jeweils die systemische Exposition des Menschen bei der therapeutischen Tagesdosis. In einem Langzeit-karzinogenitätsstudie von cobicistat bei Ratten eine erhöhte Inzidenz von follikelzelladenomen und / oder Karzinomen in der Schilddrüse beobachtet bei Dosen von 25 und 50 mg / kg / Tag bei Männern und bei 30 mg / kg/Tag bei Frauen. Follikelpunktion zellbefunde gelten als rattenspezifisch, Sekundär zu hepatisch mikrosomale enzyminduktion und Ungleichgewicht der Schilddrüsenhormone und sind nicht relevant für Menschen. Bei den höchsten in der rattenkarzinogenitätsstudie getesteten Dosen, systemische Expositionen waren ungefähr das 2-fache der menschlichen systemischen Exposition bei die therapeutische Tagesdosis.
Mutagenese
Atazanavir: Atazanavir bei in positiv getestet vitro-clastogenitätstest mit primären humanen Lymphozyten, in Abwesenheit und Vorhandensein von metabolischer Aktivierung. Atazanavir negativ getestet in der in vitro Ames reverse-mutation-assay, in vivo Mikronukleus-und DNA-reparaturtests bei Ratten und in vivo DNA Schaden test in Ratte duodenum (comet assay).
Cobicistat: Cobicistat war nicht genotoxisch in der reverse mutation bakterielle test (Ames-test), Maus Lymphom oder Ratte mikronucleus Assays.
Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Atazanavir: bei der systemischen arzneimittelexposition (AUC) 0,9 (bei männlichen Ratten) oder 2,3 (bei weiblichen Ratten) mal die der menschlichen klinische Dosis (300 mg/Tag atazanavir verabreicht mit 100 mg/Tag ritonavir) signifikante Auswirkungen auf Paarung, Fruchtbarkeit oder frühe Embryonalentwicklung waren nicht beobachtet.
Cobicistat: Cobicistat hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit in männliche oder weibliche Ratten bei täglicher Exposition (AUC) etwa 3-Fach höher als Exposition des Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg. Fruchtbarkeit war normal in die Nachkommen von Ratten ausgesetzt täglich von vor der Geburt (in utero) durch sexuelle Laufzeit bei tagesexpositionen (AUC) von ungefähr ähnlichen menschlichen Expositionen bei die empfohlene 150 mg Tagesdosis.
Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschafts-Expositionsregister
Es gibt ein schwangerschaftsexpositionsregister, das überwacht schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die EVOTAZ während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Gesundheitswesen Anbieter werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem Sie das Antiretrovirale Schwangerschaftsregister (APR) unter 1-800-258-4263.
Risikoübersicht
Prospektive schwangerschaftsdaten aus dem Antiretroviralen Schwangerschaftsregister (APR) reichen nicht aus, um das Risiko von Geburtsfehler oder Fehlgeburt. Cobicistat Verwendung bei Frauen während der Schwangerschaft hat nicht ausgewertet worden; die Anwendung von atazanavir während der Schwangerschaft wurde jedoch in eine begrenzte Anzahl von Frauen. Die Pharmakokinetik von EVOTAZ war nicht bewertet bei schwangeren Patienten. Die verfügbaren Daten aus dem APR zeigen keinen Unterschied in das Risiko für insgesamt schwerwiegende Geburtsfehler bei atazanavir im Vergleich zu den hintergrundrate für schwere Geburtsfehler von 2.7% in einem U.R. referenzpopulation von der Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
In tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf schädliche Entwicklungsergebnisse wurden nach oraler Verabreichung des Bestandteile von EVOTAZ (atazanavir oder cobicistat) für schwangere Ratten und Kaninchen. Während der Organogenese bei Ratte und Kaninchen, atazanavir. (AUC) waren denen ähnlich, die bei der klinischen Dosis des Menschen (300 mg/Tag) beobachtet wurden atazanavir verstärkt mit 100 mg/Tag ritonavir), während die Exposition bis zu 1,4 Betrug (Ratten) und 3,3 (Kaninchen) - fache Exposition des Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis (MRHD) von 150 mg.
Das hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene population ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben eine hintergrund Risiko von Geburtsfehlern, Verlust oder anderen nachteiligen Folgen. In den USA Allgemeine Bevölkerung, das geschätzte hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2-4% und 15-20%, jeweils.
Klinische Überlegungen
Dosisanpassung Während der Schwangerschaft und der Postpartalen Zeit
Dosierungsempfehlungen können nicht abgegeben werden, da die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von EVOTAZ können nicht vorhergesagt werden von Studien anderer atazanavir-haltiger Produkte bei schwangeren.
Mütterliche Nebenwirkungen
Atazanavir
Fälle von Laktatazidose-Syndrom, manchmal tödlich, und symptomatische hyperlaktatämie sind bei schwangeren Frauen aufgetreten, die atazanavir in Kombination mit nukleosidanaloga, die mit einer erhöhten Risiko des Laktatazidose-Syndroms.
Hyperbilirubinämie tritt Häufig bei Patienten auf, die atazanavir, einschließlich schwangerer Frauen. Siehe die atazanavir-Verschreibung Informationen zur Anwendung von atazanavir in der Schwangerschaft.
Beraten schwangere Frauen über die potenziellen Risiken von Milchsäure Azidose-Syndrom und Hyperbilirubinämie.
Fetale/Neonatale Nebenwirkungen
Atazanavir
Alle Säuglinge, einschließlich Neugeborener, die atazanavir ausgesetzt sind in utero, sollte auf die Entwicklung einer schweren Hyperbilirubinämie überwacht werden in den ersten Tagen des Lebens. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für Neugeborene. Siehe die atazanavir-verschreibungsinformationen zur Verwendung von atazanavir in der Schwangerschaft.
Daten
Menschliche Daten
Atazanavir
Basierend auf prospektiven berichten aus dem interim APR von ungefähr 1600 Lebendgeburten nach Exposition gegenüber atazanavir-haltigen Therapien (einschließlich 1037 Lebendgeburten bei Säuglingen, die im ersten trimester exponiert waren und 569 exponiert im zweiten/Dritten Trimester), gab es keinen Unterschied in der Gesamtrate für Geburtsfehler bei atazanavir (2,3%) im Vergleich zum hintergrund Geburtenrate von 2,7% in der US-referenzbevölkerung der MACDP. Basierend auf prospektiven berichten an den APR, die Prävalenz von Geburtsfehlern bei Lebendgeburten Betrug 2,1% nach Exposition im ersten trimester atazanavir-haltige Therapien.
Cobicistat
Unzureichende Anzahl von Schwangerschaften mit Exposition gegenüber cobicistat wurde dem APR gemeldet, um die rate der Geburtsfehler zu schätzen.
Tierdaten
Atazanavir
Atazanavir wurde schwangeren Ratten oral verabreicht (at 0, 200, 600 und 1920 mg / kg / Tag) und Kaninchen (bei 0, 4, 15 und 60 mg / kg / Tag) während der Organogenese (an den schwangerschaftstagen 6 bis 15 und 7 bis 19, jeweils). Keine signifikanten toxikologischen Wirkungen wurden bei embryo-fetale toxizitätsstudien mit atazanavir bei Exposition (AUC) etwa 1.2 mal höher (Ratten) und 0.7 mal (Kaninchen) menschliche Exposition bei der MRHD. In einer Prä-und postnatalen entwicklungsstudie an Ratten war atazanavir oral verabreicht in Dosen von 0, 50, 220 und 1000 mg / kg / Tag ab der Schwangerschaft Tag 6 bis postnataler Tag 20. Bei einer mütterlichen toxischen Dosis (1000 mg / kg / Tag), atazanavir verursacht körpergewichtsverlust oder Gewichtszunahme Unterdrückung im Tier Nachkommen bei atazanavir-Exposition (AUC) von etwa 1.3-mal höher als menschliche Expositionen bei der MRHD.
Cobicistat
Cobicistat wurde schwangeren Ratten oral verabreicht bei Dosen von 0, 25, 50, 125 mg / kg / Tag am Tag der Schwangerschaft 6 bis 17. Mütterliche Toxizität wurde bei 125 mg/kg/Tag festgestellt und war mit einem Anstieg der postimplantationsverlust und vermindertes Fetales Gewicht. Es wurden keine Fehlbildungen festgestellt bei Dosen bis zu 125 mg/kg/Tag. Die systemische Exposition (AUC) bei 50 mg/kg/Tag in schwangere Frauen waren 1.4-mal höher als die menschlichen Expositionen bei der MRHD. In schwangere Kaninchen, cobicistat wurde oral in Dosen von 0, 20, 50 verabreicht und 100 mg / kg / Tag während der trächtigkeitstage 7 bis 20. Keine Mutter oder embryo / Fötus Wirkungen wurden bei der höchsten Dosis von 100 mg/kg/Tag festgestellt. Systemische Expositionen (AUC) bei 100 mg/kg/Tag waren 3.3-mal höher als Expositionen bei der MRHD.
In einer Prä-und postnatalen entwicklungsstudie an Ratten, cobicistat wurde oral in Dosen von 0, 10, 30 und 75 mg / kg von schwangerschaftstag 6 bis postnataler Tag 20, 21 oder 22. Bei Dosen von 75 mg / kg / Tag von cobicistat, weder mütterliche noch entwicklungstoxizität wurde festgestellt. Die systemische Exposition (AUC) bei dieser Dosis waren 0,9-mal niedriger als die Exposition bei der MRHD.
Stillzeit
Risikoübersicht
Die Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention empfehlen dass HIV-infizierte Mütter Ihre Säuglinge nicht stillen, um Risiken zu vermeiden postnatale übertragung von HIV.
Es gibt keine Informationen über die Auswirkungen von EVOTAZ auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion.
Atazanavir wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Keine Daten sind verfügbar in Bezug auf atazanavir Auswirkungen auf die Milchproduktion. Cobicistat ist in rattenmilch vorhanden. Es gibt keine Informationen über die Vorhandensein von cobicistat in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Wegen des Potenzials für (1) HIV übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen), (2) Entwicklung einer Virusresistenz (in HIV-positive Säuglinge) und (3) Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, weisen Sie Frauen an, nicht zu stillen.
Daten
Tierdaten
Cobicistat: Während der pränatalen und postnatalen Entwicklung toxikologische Studie bei Dosen bis 75 mg / kg / Tag, mittleres Verhältnis von cobicistat-Milch zu plasma von bis zu 1,9 wurde 2 Stunden nach Verabreichung an Ratten am laktationstag gemessen 10.
Pädiatrische Anwendung
Atazanavir, eine Komponente von EVOTAZ, wird nicht empfohlen für Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Monaten aufgrund des Risikos von kernicterus.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von EVOTAZ bei pädiatrischen Patienten 3 Monate bis unter 18 Jahre wurden nicht festgelegt.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit den Komponenten von EVOTAZ nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren einbeziehen, um festzustellen, ob Sie reagieren anders als jüngere Patienten. Im Allgemeinen angemessene Vorsicht sollte bei der Verabreichung und überwachung von EVOTAZ bei älteren Menschen ausgeübt werden Patienten, die die höhere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapie.
Nierenfunktionsstörung
EVOTAZ wird nicht zur Verwendung in HIV-Behandlung-erfahrene Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die mit Hämodialyse.
Leberfunktionsstörung
EVOTAZ wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit Grad der leberfunktionsstörung.
Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden diskutiert in mehr detail in anderen Abschnitten der Kennzeichnung:
- herzleitungsstörungen
- Ausschlag
- Wirkungen auf serumkreatinin
- neu einsetzende oder sich verschlechternde Nierenfunktionsstörung bei Anwendung mit tenofovir DF
- chronische Nierenerkrankung
- nephrolithiasis und cholelithiasis
- Hepatotoxizität
- Hyperbilirubinämie
Für zusätzliche Sicherheitsinformationen über atazanavir und cobicistat, konsultieren Sie die vollständigen verschreibungsinformationen für diese einzelnen Produkte.
Klinische Studienerfahrung bei Erwachsenen
Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Medikament kann nicht direkt mit raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten raten widerspiegeln.
Die Sicherheit von atazanavir und cobicistat verabreicht als single agents basiert auf Woche 144 Daten aus einer Phase-3-Studie, Studie 114, in welche 692 HIV-1-infizierte, antiretrovirale Behandlung-naive Probanden erhielten:
- atazanavir verabreicht mit cobicistat und emtricitabin/tenofovir DF (N=344) oder
- atazanavir verabreicht mit ritonavir und emtricitabin/tenofovir DF (N=348).
Die häufigsten Nebenwirkungen (Klasse 2-4) und berichtet in ≥5% der Patienten im atazanavir verabreicht mit cobicistat Gruppe waren Gelbsucht (6%) und Hautausschlag (5%).
Der Anteil der Probanden, die das Studium abgebrochen haben
die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse unabhängig vom Schweregrad Betrug 11% in beiden
atazanavir verabreicht mit cobicistat und atazanavir verabreicht mit
ritonavir Gruppen. Tabelle 2 listet die Häufigkeit von Nebenwirkungen auf (Klasse 2-4)
auftreten bei mindestens 2% der Probanden im atazanavir coadministriert mit
cobicistat-Gruppe in Studie 114.max.
b Hautausschlag Ereignisse umfassen Dermatitis allergisch, Drogen überempfindlichkeit,
pruritus generalisiert, eosinophile pustulöse Follikulitis, Hautausschlag, Hautausschlag
generalisiert, Hautausschlag Makula, Hautausschlag makulopapulös, Hautausschlag morbilliform, Hautausschlag papulös,
und Urtikaria.
Weniger Häufige Nebenwirkungen
Ausgewählte Nebenwirkungen von mindestens mittlerer schwere (≥ Grad 2) tritt bei weniger als 2% der Patienten auf, die atazanavir erhalten verabreicht mit cobicistat und emtricitabin/tenofovir DF sind unten aufgeführt. Diese Ereignisse wurden aufgrund der Einschätzung des Ermittlers aufgenommen mögliche kausale Beziehung und wurden als ernst angesehen oder wurden berichtet bei mehr als einem mit atazanavir behandelten Subjekt koadministriert mit cobicistat und berichtete mit größerer Häufigkeit im Vergleich zum atazanavir verabreicht mit ritonavir-Gruppe.
Gastrointestinale Störungen: Erbrechen, Obere Bauchschmerzen
Allgemeine Störungen und Bedingungen An der Verabreichungsstelle: Müdigkeit
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Rhabdomyolyse
Psychiatrische Störungen: depression, abnormal Träume, Schlaflosigkeit
Nieren-und Harnwegserkrankungen: Nephropathie, Fanconi Syndrom erworben, nephrolithiasis
Laboranomalien
Die Häufigkeit von laboranomalien (Klasse 3-4) auftreten bei mindestens 2% der Probanden im atazanavir coadministriert mit cobicistat-Gruppe in Studie 114 ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Laboranomalien (Klasse 3-4)
Berichtet in ≥2% der HIV-1-Infizierten Behandlung-Naive Erwachsene in der
Atazanavir Koadministriert mit der Cobicistat-Gruppe in Studie 114 (Woche 144
Analyse)
| Medikamentenklasse | Medikamente innerhalb der Klasse, die mit EVOTAZ kontraindiziert sind | Klinischer Kommentar |
| Alpha 1-Adrenorezeptor-Antagonist | Alfuzosin | Potenzial für erhöhte alfuzosinkonzentrationen, die zu Hypotonie führen können. |
| Antianginal | Ranolazin | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen. |
| Antiarrhythmika | Dronedarone | Potenzial für erhöhte Konzentrationen dronedarone. |
| Antikonvulsivum | Carbamazepin, phenobarbital, phenytoin | Potenzial für verminderte atazanavir-Plasmakonzentrationen, die zum Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Entwicklung von Resistenzen führen können. |
| Antigout | Colchicin | Kontraindiziert bei Patienten mit Nieren-und / oder leberfunktionsstörung aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender und / oder lebensbedrohlicher Reaktionen. |
| Antimykobakterien | Rifampin | Rifampin reduziert die Plasmakonzentrationen von atazanavir erheblich, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Entwicklung von Resistenzen führen kann. |
| Antineoplastik | Irinotecan | Atazanavir hemmt UGT1A1 und kann den Metabolismus von irinotecan stören, was zu erhöhten Irinotecan-toxizitäten führt. |
| Antipsychotikum | Lurasidon Pimozid |
Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen. Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
| Benzodiazepine | Triazolam, oral verabreichtes midazolama | Triazolam und oral verabreichtes midazolam werden weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von triazolam oder oral verabreichtem midazolam mit atazanavir kann zu einem starken Anstieg der Konzentration dieser Benzodiazepine führen. Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Ereignisse wie verlängerte oder erhöhte Sedierung oder Atemdepression. |
| Mutterkornderivate | Dihydroergotamin, Ergotamin, methylergonovin | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Ereignisse wie akute ergottoxizität, gekennzeichnet durch peripheren Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe. |
| GI-Motilität-Agent | Cisaprid | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
| Hepatitis C Direkt Wirkende Virostatika | Elbasvir/grazoprevir | kann das Risiko von ALT-Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der grazoprevir-Plasmakonzentrationen durch OATP1B1/3-Hemmung erhöhen. |
| Pflanzliche Produkte | St. John’s Würze (Hypericum perforatum) | Coadministration von Produkten, die St enthalten. John’s Würze und EVOTAZ kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und Entwicklung von Resistenzen führen. |
| HMG-CoA-Reduktase-Hemmer | Lovastatin, simvastatin | Potenzial für schwerwiegende Reaktionen wie Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse. |
| nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren | Nevirapin | Nevirapin verringert die Atazanavir-Exposition erheblich, was zum Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Entwicklung von Resistenzen führen kann. Potenzielles Risiko für nevirapin-assoziierte Nebenwirkungen aufgrund erhöhter nevirapin-Exposition. |
| Phosphodiesterase-5 (PDE-5-Hemmer) | Sildenafilb bei Verabreichung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie | Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, Priapismus und Synkope). |
| Proteaseinhibitoren | Indinavir | sowohl atazanavir als auch indinavir sind mit Indirekter (unkonjugierter) Hyperbilirubinämie assoziiert. |
| a Siehe DROGE
WECHSELWIRKUNGEN, Tabelle 5 für parenteral verabreichtes midazolam. b Siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle 5 für sildenafil. verabreicht für erektile Dysfunktion. |
Anstieg Des Serumkreatinin
Cobicistat, eine Komponente von EVOTAZ, wurde gezeigt erhöhen Sie serumkreatinin und verringern Sie die geschätzte Kreatinin-clearance aufgrund von Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin ohne die tatsächliche renale glomeruläre Funktion. In Studie 114 erhöht sich das serumkreatinin und nimmt ab in die geschätzte Kreatinin-clearance trat zu Beginn der Behandlung im atazanavir auf verabreicht mit cobicistat-Gruppe, nach dem Sie stabilisiert. Der Mittelwert (± SD) Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) durch Cockcroft-Gault Methode nach 144 Wochen Behandlung war -15.1 ± 16.5 mL/min in die atazanavir verabreicht mit cobicistat Gruppe und -8.0 ± 16.8 mL/min in die atazanavir coadministrator mit ritonavir Gruppe.
Serumlipide
Änderungen gegenüber dem Ausgangswert des gesamtcholesterins, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceride sind in Tabelle 4 dargestellt. In beiden Gruppen blieben die Mittelwerte für serumlipide im normalen Bereich für jeden Labortest. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.max.
Postmarketing Erfahrung
Siehe die vollständigen verschreibungsinformationen für atazanavir für postmarketing Informationen über atazanavir.
Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN
EVOTAZ kann Andere Medikamente Beeinflussen
Atazanavir ist ein inhibitor von CYP3A und UGT1A1 und ein schwaches inhibitor von CYP2C8. Cobicistat ist ein inhibitor von CYP3A und CYP2D6. Der Transporter, die cobicistat hemmt, umfassen P-Glykoprotein( P-gp), BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
Coadministration von EVOTAZ mit Drogen stark abhängig von CYP3A zur clearance und für die erhöhte Plasmakonzentrationen assoziiert sind bei schweren und / oder lebensbedrohlichen Ereignissen ist kontraindiziert. Coadministration von EVOTAZ und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A, UGT1A1 metabolisiert werden und/oder CYP2D6 oder Arzneimittel, die Substrate von P-gp, BCRP, OATP1B1 und/oder OATP1B3 kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen des anderen Arzneimittels führen, das könnte seine therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen erhöhen oder verlängern, die kann dosisanpassungen und/oder zusätzliche überwachung erfordern, wie in Tabelle 5 gezeigt. Die Verwendung von EVOTAZ wird nicht empfohlen, wenn es zusammen mit Medikamenten verabreicht wird. abhängig von CYP2C8 für clearance mit engen therapeutischen Indizes (e.g., paclitaxel, repaglinid).
Potenzial Für andere Medikamente, EVOTAZ zu Beeinflussen
Atazanavir und cobicistat sind CYP3A4-Substrate; daher können Medikamente, die CYP3A4 induzieren, atazanavir und cobicistat verringern Plasmakonzentrationen und reduzieren die therapeutische Wirkung von EVOTAZ, was zu Entwicklung der Resistenz gegen atazanavir (siehe Tabelle 5). Cobicistat ist auch metabolisiert durch CYP2D6 in geringem Maße.
Coadministration von EVOTAZ mit anderen Medikamenten, die hemmen CYP3A4 kann die Plasmakonzentrationen von cobicistat und atazanavir erhöhen (siehe Tabelle 5).
Die Atazanavir-Löslichkeit nimmt mit zunehmendem pH-Wert ab. Reduzieren Plasmakonzentrationen von atazanavir werden erwartet, wenn Protonenpumpenhemmer, Antazida, gepufferte Medikamente oder H2-rezeptor-Antagonisten werden verabreicht mit EVOTAZ.
Etablierte und andere Potenziell Signifikante Drogen Wechselwirkungen
Tabelle 5 enthält dosierungsempfehlungen als Ergebnis von Wechselwirkungen mit den Komponenten von EVOTAZ. Diese Empfehlungen sind basierend entweder auf beobachteten arzneimittelwechselwirkungen in Studien von cobicistat, atazanavir oder atazanavir coadministriert mit ritonavir oder dem Medikament Interaktionen basierend auf dem erwarteten Ausmaß der Interaktion und Potenzial für schwerwiegende Ereignisse oder Verlust der therapeutischen Wirkung von EVOTAZ.max. Die gleichzeitige Verabreichung von Didanosin EC und atazanavir mit Lebensmitteln führt zu einer Abnahme der didanosinexposition. Daher sollten EVOTAZ und Didanosin EC zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden.
Arzneimittel Ohne Beobachtete oder Vorhergesagte Wechselwirkungen mit Dem Komponenten Von EVOTAZ
Basierend auf bekannten stoffwechselprofilen klinisch signifikant arzneimittelwechselwirkungen zwischen EVOTAZ und acetaminophen, atenolol, sind nicht zu erwarten, dapon, Fluconazol, trimethoprim / Sulfamethoxazol oder azithromycin.
Schwangerschafts-Expositionsregister
Es gibt ein schwangerschaftsexpositionsregister, das überwacht schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die EVOTAZ während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Gesundheitswesen Anbieter werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem Sie das Antiretrovirale Schwangerschaftsregister (APR) unter 1-800-258-4263.
Risikoübersicht
Prospektive schwangerschaftsdaten aus dem Antiretroviralen Schwangerschaftsregister (APR) reichen nicht aus, um das Risiko von Geburtsfehler oder Fehlgeburt. Cobicistat Verwendung bei Frauen während der Schwangerschaft hat nicht ausgewertet worden; die Anwendung von atazanavir während der Schwangerschaft wurde jedoch in eine begrenzte Anzahl von Frauen. Die Pharmakokinetik von EVOTAZ war nicht bewertet bei schwangeren Patienten. Die verfügbaren Daten aus dem APR zeigen keinen Unterschied in das Risiko für insgesamt schwerwiegende Geburtsfehler bei atazanavir im Vergleich zu den hintergrundrate für schwere Geburtsfehler von 2.7% in einem U.R. referenzpopulation von der Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
In tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf schädliche Entwicklungsergebnisse wurden nach oraler Verabreichung des Bestandteile von EVOTAZ (atazanavir oder cobicistat) für schwangere Ratten und Kaninchen. Während der Organogenese bei Ratte und Kaninchen, atazanavir. (AUC) waren denen ähnlich, die bei der klinischen Dosis des Menschen (300 mg/Tag) beobachtet wurden atazanavir verstärkt mit 100 mg/Tag ritonavir), während die Exposition bis zu 1,4 Betrug (Ratten) und 3,3 (Kaninchen) - fache Exposition des Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis (MRHD) von 150 mg.
Das hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene population ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben eine hintergrund Risiko von Geburtsfehlern, Verlust oder anderen nachteiligen Folgen. In den USA Allgemeine Bevölkerung, das geschätzte hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2-4% und 15-20%, jeweils.
Klinische Überlegungen
Dosisanpassung Während der Schwangerschaft und der Postpartalen Zeit
Dosierungsempfehlungen können nicht abgegeben werden, da die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von EVOTAZ können nicht vorhergesagt werden von Studien anderer atazanavir-haltiger Produkte bei schwangeren.
Mütterliche Nebenwirkungen
Atazanavir
Fälle von Laktatazidose-Syndrom, manchmal tödlich, und symptomatische hyperlaktatämie sind bei schwangeren Frauen aufgetreten, die atazanavir in Kombination mit nukleosidanaloga, die mit einer erhöhten Risiko des Laktatazidose-Syndroms.
Hyperbilirubinämie tritt Häufig bei Patienten auf, die atazanavir, einschließlich schwangerer Frauen. Siehe die atazanavir-Verschreibung Informationen zur Anwendung von atazanavir in der Schwangerschaft.
Beraten schwangere Frauen über die potenziellen Risiken von Milchsäure Azidose-Syndrom und Hyperbilirubinämie.
Fetale/Neonatale Nebenwirkungen
Atazanavir
Alle Säuglinge, einschließlich Neugeborener, die atazanavir ausgesetzt sind in utero, sollte auf die Entwicklung einer schweren Hyperbilirubinämie überwacht werden in den ersten Tagen des Lebens. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für Neugeborene. Siehe die atazanavir-verschreibungsinformationen zur Verwendung von atazanavir in der Schwangerschaft.
Daten
Menschliche Daten
Atazanavir
Basierend auf prospektiven berichten aus dem interim APR von ungefähr 1600 Lebendgeburten nach Exposition gegenüber atazanavir-haltigen Therapien (einschließlich 1037 Lebendgeburten bei Säuglingen, die im ersten trimester exponiert waren und 569 exponiert im zweiten/Dritten Trimester), gab es keinen Unterschied in der Gesamtrate für Geburtsfehler bei atazanavir (2,3%) im Vergleich zum hintergrund Geburtenrate von 2,7% in der US-referenzbevölkerung der MACDP. Basierend auf prospektiven berichten an den APR, die Prävalenz von Geburtsfehlern bei Lebendgeburten Betrug 2,1% nach Exposition im ersten trimester atazanavir-haltige Therapien.
Cobicistat
Unzureichende Anzahl von Schwangerschaften mit Exposition gegenüber cobicistat wurde dem APR gemeldet, um die rate der Geburtsfehler zu schätzen.
Tierdaten
Atazanavir
Atazanavir wurde schwangeren Ratten oral verabreicht (at 0, 200, 600 und 1920 mg / kg / Tag) und Kaninchen (bei 0, 4, 15 und 60 mg / kg / Tag) während der Organogenese (an den schwangerschaftstagen 6 bis 15 und 7 bis 19, jeweils). Keine signifikanten toxikologischen Wirkungen wurden bei embryo-fetale toxizitätsstudien mit atazanavir bei Exposition (AUC) etwa 1.2 mal höher (Ratten) und 0.7 mal (Kaninchen) menschliche Exposition bei der MRHD. In einer Prä-und postnatalen entwicklungsstudie an Ratten war atazanavir oral verabreicht in Dosen von 0, 50, 220 und 1000 mg / kg / Tag ab der Schwangerschaft Tag 6 bis postnataler Tag 20. Bei einer mütterlichen toxischen Dosis (1000 mg / kg / Tag), atazanavir verursacht körpergewichtsverlust oder Gewichtszunahme Unterdrückung im Tier Nachkommen bei atazanavir-Exposition (AUC) von etwa 1.3-mal höher als menschliche Expositionen bei der MRHD.
Cobicistat
Cobicistat wurde schwangeren Ratten oral verabreicht bei Dosen von 0, 25, 50, 125 mg / kg / Tag am Tag der Schwangerschaft 6 bis 17. Mütterliche Toxizität wurde bei 125 mg/kg/Tag festgestellt und war mit einem Anstieg der postimplantationsverlust und vermindertes Fetales Gewicht. Es wurden keine Fehlbildungen festgestellt bei Dosen bis zu 125 mg/kg/Tag. Die systemische Exposition (AUC) bei 50 mg/kg/Tag in schwangere Frauen waren 1.4-mal höher als die menschlichen Expositionen bei der MRHD. In schwangere Kaninchen, cobicistat wurde oral in Dosen von 0, 20, 50 verabreicht und 100 mg / kg / Tag während der trächtigkeitstage 7 bis 20. Keine Mutter oder embryo / Fötus Wirkungen wurden bei der höchsten Dosis von 100 mg/kg/Tag festgestellt. Systemische Expositionen (AUC) bei 100 mg/kg/Tag waren 3.3-mal höher als Expositionen bei der MRHD.
In einer Prä-und postnatalen entwicklungsstudie an Ratten, cobicistat wurde oral in Dosen von 0, 10, 30 und 75 mg / kg von schwangerschaftstag 6 bis postnataler Tag 20, 21 oder 22. Bei Dosen von 75 mg / kg / Tag von cobicistat, weder mütterliche noch entwicklungstoxizität wurde festgestellt. Die systemische Exposition (AUC) bei dieser Dosis waren 0,9-mal niedriger als die Exposition bei der MRHD.
Die folgenden Nebenwirkungen werden diskutiert in mehr detail in anderen Abschnitten der Kennzeichnung:
- herzleitungsstörungen
- Ausschlag
- Wirkungen auf serumkreatinin
- neu einsetzende oder sich verschlechternde Nierenfunktionsstörung bei Anwendung mit tenofovir DF
- chronische Nierenerkrankung
- nephrolithiasis und cholelithiasis
- Hepatotoxizität
- Hyperbilirubinämie
Für zusätzliche Sicherheitsinformationen über atazanavir und cobicistat, konsultieren Sie die vollständigen verschreibungsinformationen für diese einzelnen Produkte.
Klinische Studienerfahrung bei Erwachsenen
Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Medikament kann nicht direkt mit raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten raten widerspiegeln.
Die Sicherheit von atazanavir und cobicistat verabreicht als single agents basiert auf Woche 144 Daten aus einer Phase-3-Studie, Studie 114, in welche 692 HIV-1-infizierte, antiretrovirale Behandlung-naive Probanden erhielten:
- atazanavir verabreicht mit cobicistat und emtricitabin/tenofovir DF (N=344) oder
- atazanavir verabreicht mit ritonavir und emtricitabin/tenofovir DF (N=348).
Die häufigsten Nebenwirkungen (Klasse 2-4) und berichtet in ≥5% der Patienten im atazanavir verabreicht mit cobicistat Gruppe waren Gelbsucht (6%) und Hautausschlag (5%).
Der Anteil der Probanden, die das Studium abgebrochen haben
die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse unabhängig vom Schweregrad Betrug 11% in beiden
atazanavir verabreicht mit cobicistat und atazanavir verabreicht mit
ritonavir Gruppen. Tabelle 2 listet die Häufigkeit von Nebenwirkungen auf (Klasse 2-4)
auftreten bei mindestens 2% der Probanden im atazanavir coadministriert mit
cobicistat-Gruppe in Studie 114.max.
b Hautausschlag Ereignisse umfassen Dermatitis allergisch, Drogen überempfindlichkeit,
pruritus generalisiert, eosinophile pustulöse Follikulitis, Hautausschlag, Hautausschlag
generalisiert, Hautausschlag Makula, Hautausschlag makulopapulös, Hautausschlag morbilliform, Hautausschlag papulös,
und Urtikaria.
Weniger Häufige Nebenwirkungen
Ausgewählte Nebenwirkungen von mindestens mittlerer schwere (≥ Grad 2) tritt bei weniger als 2% der Patienten auf, die atazanavir erhalten verabreicht mit cobicistat und emtricitabin/tenofovir DF sind unten aufgeführt. Diese Ereignisse wurden aufgrund der Einschätzung des Ermittlers aufgenommen mögliche kausale Beziehung und wurden als ernst angesehen oder wurden berichtet bei mehr als einem mit atazanavir behandelten Subjekt koadministriert mit cobicistat und berichtete mit größerer Häufigkeit im Vergleich zum atazanavir verabreicht mit ritonavir-Gruppe.
Gastrointestinale Störungen: Erbrechen, Obere Bauchschmerzen
Allgemeine Störungen und Bedingungen An der Verabreichungsstelle: Müdigkeit
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Rhabdomyolyse
Psychiatrische Störungen: depression, abnormal Träume, Schlaflosigkeit
Nieren-und Harnwegserkrankungen: Nephropathie, Fanconi Syndrom erworben, nephrolithiasis
Laboranomalien
Die Häufigkeit von laboranomalien (Klasse 3-4) auftreten bei mindestens 2% der Probanden im atazanavir coadministriert mit cobicistat-Gruppe in Studie 114 ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Laboranomalien (Klasse 3-4)
Berichtet in ≥2% der HIV-1-Infizierten Behandlung-Naive Erwachsene in der
Atazanavir Koadministriert mit der Cobicistat-Gruppe in Studie 114 (Woche 144
Analyse)
| Labor-Parameter Anomalie | 144 Wochen Atazanavir koregistriert mit cobicistat und emtricitabin / tenofovir DF (n=344) |
144 Wochen Atazanavir koregistriert mit ritonavir und emtricitabin / tenofovir DF (n=348) |
| Gesamt-Bilirubin (>2.5 x ULN) | 73% | 66% |
| Kreatinkinase (≥10.0 x ULN) | 8% | 9% |
| Urin RBC (Hämaturie) (!(RBC / HPF) | 6% | 3% |
| ALT-Taste (>5.0 x ULN) | 6% | 3% |
| AST (>5.0 x ULN) | 4% | 3% |
| GGT (>5.0 x ULN) | 4% | 2% |
| Serumamylasea (>2.0 x ULN) | 4% | 2% |
| Uringlukose (Glykosurie & ge; 1000 mg / dL) | 3% | 3% |
| Neutrophilen Granulozyten (<750 mm³) | 3% | 2% |
| Serum-Glukose (Hyperglykämie) (≥250 mg/dL) | 2% | 2% |
| a für Probanden mit serumamylase >1.5 x Obergrenze des normalen lipase-Tests wurde ebenfalls durchgeführt. Die Häufigkeit von erhöhte lipase (Klasse 3-4), die im atazanavir coadministriert mit cobicistat-Gruppe (N=46) und atazanavir koregistriert mit ritonavir-Gruppe (N=35) Betrug 7% bzw. 3%. | ||
| tenofovir disoproxilfumarat | ↓atazanavir ↑ tenofovir |
Patienten, die EVOTAZ und tenofovir erhalten, sollten auf tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. |
| HIV-Antiretrovirale Wirkstoffe: Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Für kontraindizierte NNRTIs,. |
||
| efavirenz | ↓atazanavir ↓cobicistat ↔efavirenz |
Coadministration von EVOTAZ mit efavirenz wird nicht empfohlen, weil es, weil es atazanavir. |
| etravirin | ↓atazanavir ↓cobicistat |
die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit etravirin wird nicht empfohlen, da dies zum Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Entwicklung einer Resistenz gegen atazanavir führen kann. |
| HIV-Antiretrovirale Wirkstoffe: CCR5-Antagonist | ||
| maraviroc | ↑ maraviroc | bei gleichzeitiger Anwendung von maraviroc und EVOTAZ sollten Patienten zweimal täglich 150 mg maraviroc erhalten. |
| HIV-Antiretrovirale Mittel: Proteaseinhibitor Für kontraindizierte proteaseinhibitoren,. |
||
| ritonavir oder Produkte, die ritonavir enthalten | ↑ atazanavir | die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ und ritonavir oder ritonavir-haltigen Therapien wird aufgrund ähnlicher Wirkungen von cobicistat und ritonavir auf CYP3A nicht empfohlen . |
| antivirale HCV-Wirkstoffe | ||
| boceprevir | atazanavir: Effekte unbekannt | es liegen Keine Daten zur arzneimittelinteraktion vor. Coadministration von EVOTAZ mit boceprevir oder simeprevir wird nicht empfohlen. |
| simeprevir | boceprevir: Effekte unbekannt | |
| Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir | ↑ voxilaprevir | Coadministration mit EVOTAZ wird nicht empfohlen. |
| Andere Agenten | ||
| Antazida (siehe auch H2-rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer unten) | ↓atazanavir | bei gleichzeitiger Anwendung im Abstand von mindestens 2 Stunden verabreichen. |
| Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin Lidocain (systemisch), Disopyramid, flecainid Mexiletin, propafenon | ↑ Antiarrhythmika | für kontraindizierte Antiarrhythmika,. Eine klinische überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Antiarrhythmika empfohlen. |
| digoxin | ↑ digoxin | bei gleichzeitiger Verabreichung von EVOTAZ mit digoxin die digoxin-Dosis Titrieren und die digoxin-Konzentrationen überwachen. |
| antibakterielle Mittel (macrol | ↑ atazanavir ↑ cobicistat |
Alternative Antibiotika in Betracht Ziehen. |
| clarithromycin | ↑ clarithromycin | |
| erythromycin | ↑ erythromycin | |
| telithromycin | ↑ telithromycin | |
| Antikrebsmittel: (e.g., dasatinib, nilotinib, vinblastin, Vincristin) | & uarr; antikrebsmittel | eine Verringerung der Dosierung oder eine Anpassung des dosierungsintervalls von dasatinib oder nilotinib kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit EVOTAZ erforderlich sein. Konsultieren Sie die dasatinib und nilotinib vollständige verschreibungsinformationen für dosierungsanweisungen. Für Vincristin und vinblastin, monitor für hämatologische oder gastrointestinale Nebenwirkungen. |
| Antikoagulans: apixaban, rivaroxaban | ↑ apixaban ↑ rivaroxaban |
die Gleichzeitige Anwendung von apixaban oder rivaroxaban und EVOTAZ wird nicht empfohlen. |
| dabigatranetexilat | ↑ dabigatran | die Gleichzeitige Anwendung von dabigatranetexilat und EVOTAZ wird bei bestimmten nierenfunktionsgruppen für bestimmte Indikationen nicht empfohlen. Weitere dosierungsempfehlungen für dabigatranetexilat, wenn es mit P-gp-Inhibitoren koadministriert wird, finden Sie in den Informationen zur Verschreibung von dabigatran. |
| warfarin | warfarin: Wirkung unbekannt | überwachen Sie das International Normalized Ratio (INR), wenn Sie mit warfarin koadministriert sind. |
| Antikonvulsiva: Antikonvulsiva mit CYP3A-induktionseffekten, die nicht kontraindiziert sind (e.g., eslicarbazepin, oxcarbazepin) | ↓atazanavir ↓cobicistat |
für kontraindizierte Antikonvulsiva,. Erwägen Sie eine alternative antikonvulsive oder antiretrovirale Therapie, um mögliche expositionsänderungen zu vermeiden. Wenn eine koadministration erforderlich ist, überwachen Sie das fehlen oder den Verlust der virologischen Reaktion. |
| Antikonvulsiva, die durch CYP3A (e) metabolisiert werden.g., clonazepam) | ↑ clonazepam | Klinische überwachung von Antikonvulsiva wird mit EVOTAZ coadministration empfohlen. |
| Andere Antikonvulsiva (e.g., Lamotrigin) | Lamotrigin: Effekte unbekannt | Überwachung der Lamotrigin-Konzentrationen wird mit EVOTAZ coadministration empfohlen. |
| Antidepressiva: Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) (e.g., Paroxetin) | SSRIs: Effekte unbekannt | Bei gleichzeitiger Verabreichung mit SSRIs, TCAs oder trazodon wird eine sorgfältige dosistitration des Antidepressivums auf die gewünschte Wirkung unter Verwendung der niedrigstmöglichen anfangs-oder Erhaltungsdosis und eine überwachung der antidepressivumantwort empfohlen. |
| Trizyklische Antidepressiva (TCAs) (e.g., Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, nortriptylin) | ↑ TCAs | |
| Andere Antidepressiva (e.g., trazodone) | & uarr; trazodon | |
| Antimykotika: Ketoconazol, Itraconazol | & uarr; atazanavir ↑ cobicistat ↑ Ketoconazol ↑ Itraconazol |
Spezifische dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von EVOTAZ mit Itraconazol oder Ketoconazol liegen nicht vor. |
| Voriconazol | Effekte unbekannt | die Gleichbehandlung mit Voriconazol wird nur empfohlen, wenn die nutzen-Risiko-Bewertung die Anwendung von Voriconazol rechtfertigt. |
| Antigout: colchicine | & uarr; Colchicin | die koverwaltung von EVOTAZ mit Colchicin bei Patienten mit Nieren-oder leberfunktionsstörung ist kontraindiziert. Empfohlene Dosierung von Colchicin bei Verabreichung mit EVOTAZ: Behandlung von Gicht Fackeln: 0.6 mg (1 Tablette) für 1 Dosis, gefolgt von 0.3 mg (halbe Tablette) 1 Stunde später. Der Behandlungsverlauf sollte nicht früher als 3 Tage wiederholt werden. Prophylaxe von Gicht Fackeln: Wenn das ursprüngliche Regime 0 war.6 mg zweimal täglich sollte das Regime auf 0 eingestellt werden.3 mg einmal täglich. Wenn das ursprüngliche Regime 0 war.6 mg einmal täglich sollte das Regime auf 0 eingestellt werden.3 mg einmal jeden zweiten Tag. Behandlung des familiären mittelmeerfiebers (FMF): Maximale Tagesdosis von 0.6 mg (kann als 0 gegeben werden.3 mg zweimal täglich). |
| Antimykobakterien: rifabutin | atazanavir: Wirkung unbekannt | für kontraindizierte antimykobakterien,. |
| cobicistat: Wirkung unbekannt ↑ rifabutin |
eine rifabutin-Dosisreduktion von bis zu 75% (e.g., 150 mg jeden zweiten Tag oder 3 mal pro Woche) wird empfohlen. Eine verstärkte überwachung von rifabutin-assoziierten Nebenwirkungen, einschließlich Neutropenie und uveitis, ist gerechtfertigt. | |
| Antipsychotika: quetiapine |
↑ Quetiapin | für kontraindizierte Antipsychotika,. Einleitung von EVOTAZ bei Patienten, die Quetiapin einnehmen: Erwägen Sie eine alternative antiretrovirale Therapie, um eine Zunahme der Quetiapin-Exposition zu vermeiden. Wenn eine koadministration erforderlich ist, reduzieren Sie die Quetiapin-Dosis auf 1/6 der aktuellen Dosis und überwachen Sie die mit Quetiapin assoziierten Nebenwirkungen. Empfehlungen zur überwachung von Nebenwirkungen finden Sie in den Informationen zur Verschreibung von Quetiapin. Einleitung von Quetiapin bei Patienten, die EVOTAZ einnehmen: Informationen zur erstdosierung und titration von Quetiapin finden Sie in den Informationen zur Verschreibung von Quetiapin. |
| (e.g., perphenazin, Risperidon, Thioridazin) | ↑ Antipsychotikum | eine Abnahme der Dosis von Antipsychotika, die durch CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden, kann erforderlich sein, wenn Sie zusammen mit EVOTAZ verabreicht WERDEN. |
| Betablocker: (e.g., metoprolol, carvedilol, timolol) | ↔atazanavir & uarr; Betablocker |
Klinische überwachung wird empfohlen, wenn Betablocker, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, mit EVOTAZ koadministriert WERDEN. |
| Calcium-Kanal-Blocker: (e.g., Amlodipin, diltiazem, felodipin, Nifedipin, und verapamil) |
& uarr; Kalziumkanalblocker | Klinische überwachung wird für die koadministration mit calciumkanalblockern empfohlen, die durch CYP3A metabolisiert werden. EKG-überwachung wird empfohlen. |
| Kortikosteroide (systemisch): Dexamethason und andere Kortikosteroide | ↓atazanavir ↓cobicistat ↑ Kortikosteroide |
die Gleichzeitige Anwendung mit Dexamethason oder anderen Kortikosteroiden, die induzierencyp3a kann zum Verlust der therapeutischen Wirkung von EVOTAZ und zur Entwicklung einer Resistenz gegen atazanavir führen. Alternative Kortikosteroide sollten in Betracht gezogen werden. Coadministration mit Kortikosteroiden, die durch CYP3A metabolisiert werden, insbesondere für den langzeitgebrauch kann das Risiko für die Entwicklung von systemische Kortikosteroid Effekte, einschließlich Cushing’s-Syndrom und Nebennieren Unterdrückung. Berücksichtigen Sie den potenziellen nutzen der Behandlung gegenüber dem Risiko von systemische Kortikosteroid Effekte. |
| Endothelin-rezeptor-Antagonisten: bosentan | ↓atazanavir ↓cobicistat ↑ bosentan |
Einleitung von bosentan bei Patienten, die EVOTAZ einnehmen: Bei Patienten, die EVOTAZ seit mindestens 10 Tagen erhalten haben, beginnen Sie bosentan bei 62.5 mg einmal täglich oder jeden zweiten Tag basierend auf individueller Verträglichkeit. Einleitung von EVOTAZ bei Patienten, die bosentan einnehmen: Beenden Sie bosentan mindestens 36 Stunden vor Beginn von EVOTAZ. Nach mindestens 10 Tage nach Beginn der EVOTAZ, Wiederaufnahme bosentan bei 62.5 mg einmal täglich oder jeden zweiten Tag basierend auf individueller Verträglichkeit. Wechsel von atazanavir coadministrator mit ritonavir zu EVOTAZ: Pflegen bosentan-Dosis. |
| H2-Rezeptor-Antagonisten (H2RA): (e.g., famotidin) | ↓atazanavir | die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit tenofovir DF und einer H2RA bei behandlungserfahrenen Patienten wird nicht empfohlen. EVOTAZ entweder gleichzeitig oder mindestens 10 Stunden nach einer H2RA-Dosis verabreichen. Die Dosis der H2RA sollte eine Dosis, die mit famotidin 40 mg zweimal täglich bei naiven Patienten oder 20 mg zweimal täglich bei behandlungserfahrenen Patienten vergleichbar ist, nicht überschreiten. |
| HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: | ↑ HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren | für kontraindizierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, |
| atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin | Coadministration von EVOTAZ mit atorvastatin wird nicht empfohlen. Für HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die mit EVOTAZ nicht kontraindiziert SIND, beginnen Sie mit der niedrigsten empfohlenen Dosis und Titrieren Sie während der überwachung auf Sicherheit (e.g., Myopathie). Dosierungsempfehlungen mit rosuvastatin sind wie folgt. Die rosuvastatin-Dosis sollte 10 mg/Tag nicht überschreiten. |
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| Hormonelle Kontrazeptiva: (e.g., Gestagen/östrogen) | Gestagen und östrogen: Wirkungen unbekannt | für kontraindizierte hormonelle Kontrazeptiva,. Es liegen keine Daten vor, um Empfehlungen zur Gleichbehandlung von EVOTAZ und oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva abzugeben. Alternative nichthormonale Formen der Empfängnisverhütung sollten in Betracht gezogen werden. |
| Immunsuppression: (e.g., Cyclosporin, everolimus, sirolimus, tacrolimus) | ↑ Immunsuppressiva | Therapeutische konzentrationsüberwachung wird für diese Immunsuppressiva empfohlen, wenn Sie mit EVOTAZ koadministriert werden. |
| Inhalativen beta-Agonisten: salmeterol | ↑ salmeterol | die Gleichbehandlung mit salmeterol wird aufgrund eines erhöhten Risikos kardiovaskulärer Nebenwirkungen im Zusammenhang mit salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Herzklopfen und Sinustachykardie, nicht empfohlen. |
| Inhalierte / nasale Steroide: budesonid, Fluticason und andere inhalierte oder nasale Steroide | ↑ Kortikosteroide | eine Koadministration mit inhalativen oder nasalen Kortikosteroiden, die durch CYP3A metabolisiert werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle nutzen für den Patienten überwiegt die Risiken. Erwägen Sie alternative Kortikosteroide, insbesondere für den langfristigen Gebrauch. |
| Narkotische Analgetika: Zur Behandlung von opioid Abhängigkeit: Buprenorphin, Naloxon, Methadon |
Buprenorphin oder Buprenorphin/ Naloxon: Wirkungen unbekannt Methadon: Wirkungen unbekannt | Einleitung von Buprenorphin, Buprenorphin / Naloxon oder Methadon bei Patienten unter EVOTAZ: Titrieren Sie die Dosis von Buprenorphin, Buprenorphin/Naloxon oder Methadon vorsichtig auf den gewünschten Effekt; verwenden Sie die niedrigste mögliche anfangs-oder Erhaltungsdosis. |
| fentanyl | ↑ fentanyl |
Einleitung von EVOTAZ bei Patienten, die Buprenorphin, Buprenorphin/Naloxon oder Methadon einnehmen: Eine Dosisanpassung für Buprenorphin, Buprenorphin/Naloxon oder Methadon kann erforderlich sein. Überwachen Sie klinische Anzeichen und Symptome. Wenn EVOTAZ zusammen mit fentanyl verabreicht WIRD, wird eine sorgfältige überwachung der therapeutischen und nachteiligen Wirkungen von fentanyl (einschließlich potenziell tödlicher Atemdepression) empfohlen. |
| tramadol | ↑ tramadol |
wenn EVOTAZ mit tramadol koadministriert IST, kann eine verminderte tramadol-Dosis erforderlich sein. |
| Phosphodiesterase-5 (PDE-5) - Hemmer: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil | ↑ PDE-5 Hemmer | für kontraindizierte PDE-5-Inhibitoren,. Die Gleichbehandlung mit avanafil wird nicht empfohlen, da kein Sicheres und wirksames avanafil-Dosierungsschema festgelegt wurde. Die gleichzeitige Verabreichung mit EVOTAZ kann zu einem Anstieg der PDE-5-inhibitor-assoziierten Nebenwirkungen führen, einschließlich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und Priapismus. Verwendung von PDE-5-Inhibitoren für pulmonale arterielle Hypertonie (PAH): Sildenafil bei der Behandlung von PAH ist mit EVOTAZ kontraindiziert. Tadalafil: die folgenden dosisanpassungen werden für die Verwendung von empfohlen tadalafil mit EVOTAZ: Einleitung von tadalafil bei Patienten, die EVOTAZ einnehmen:
wechseln EVOTAZ:
Sildenafil: Reduzierte Dosierung auf 25 mg alle 48 Stunden mit erhöhten überwachung auf Nebenwirkungen. Tadalafil: Reduzierte Dosierung auf 10 mg alle 72 Stunden mit erhöhtem überwachung auf Nebenwirkungen. Vardenafil: reduzierte Dosierung auf nicht mehr als 2.5 mg alle 72 Stunden mit verstärkte überwachung von Nebenwirkungen. |
| Protonenpumpenhemmer (PPI): (e.g., omeprazole) | ↓atazanavir | bei Behandlungs-naiven Patienten EVOTAZ mindestens 12 Stunden nach Verabreichung des PPI verabreichen. Die Dosis des PPI sollte eine Dosis, die mit Omeprazol 20 mg täglich vergleichbar ist, nicht überschreiten. Bei behandlungserfahrenen Patienten wird die gleichzeitige Verabreichung von EVOTAZ mit PPI nicht empfohlen. |
| Sedativa / Hypnotika: Buspiron, diazepam, zolpidem und parenteral verabreichtes midazolam | & uarr; Beruhigungsmittel / Hypnotika | für kontraindizierte Sedativa / Hypnotika,. Parenteral verabreichtes midazolam:die Koadministration sollte in einer Umgebung erfolgen, die eine enge klinische überwachung und ein angemessenes medizinisches management bei Atemdepression und/oder längerer Sedierung gewährleistet. Dosisreduktion für midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn mehr als ein Einzeldosis von midazolam wird verabreicht. die Gleichzeitige Anwendung mit oralem midazolam und triazolam ist kontraindiziert. Mit anderen Sedativa / Hypnotika, die CYP3A metabolisiert werden, eine Dosisreduktion kann notwendig sein und eine klinische überwachung wird empfohlen. |
| a für die Größe der Wechselwirkungen siehe KLINISCH
PHARMAKOLOGIE, Tabelle 7. b ↑ = Erhöhen, ↓ = Verringern, ↔ = keine änderung. |
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Anstieg Des Serumkreatinin
Cobicistat, eine Komponente von EVOTAZ, wurde gezeigt erhöhen Sie serumkreatinin und verringern Sie die geschätzte Kreatinin-clearance aufgrund von Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin ohne die tatsächliche renale glomeruläre Funktion. In Studie 114 erhöht sich das serumkreatinin und nimmt ab in die geschätzte Kreatinin-clearance trat zu Beginn der Behandlung im atazanavir auf verabreicht mit cobicistat-Gruppe, nach dem Sie stabilisiert. Der Mittelwert (± SD) Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) durch Cockcroft-Gault Methode nach 144 Wochen Behandlung war -15.1 ± 16.5 mL/min in die atazanavir verabreicht mit cobicistat Gruppe und -8.0 ± 16.8 mL/min in die atazanavir coadministrator mit ritonavir Gruppe.
Serumlipide
Änderungen gegenüber dem Ausgangswert des gesamtcholesterins, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceride sind in Tabelle 4 dargestellt. In beiden Gruppen blieben die Mittelwerte für serumlipide im normalen Bereich für jeden Labortest. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.max.
Postmarketing Erfahrung
Siehe die vollständigen verschreibungsinformationen für atazanavir für postmarketing Informationen über atazanavir.
Die Behandlung einer überdosierung mit EVOTAZ sollte bestehen aus Allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich der überwachung von Vitalzeichen und EKG, und Beobachtungen des klinischen status des Patienten. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für überdosierung mit EVOTAZ. Da atazanavir weitgehend metabolisiert wird durch die Leber und sowohl atazanavir als auch cobicistat sind hochgebundene Plasmaproteine, es ist unwahrscheinlich, dass EVOTAZ durch Hämodialyse signifikant entfernt wird oder Peritonealdialyse.
Atazanavir: Menschliche Erfahrung einer akuten überdosierung mit atazanavir ist begrenzt. Eine einzelne selbst verabreichte überdosis von 29,2 g atazanavir bei einem HIV-infizierten Patienten (73-fache der empfohlenen 400-mg-Dosis von atazanavir (verabreicht ohne CYP3A-inhibitor) war assoziiert mit asymptomatische bifaszikuläre Blockade und PR-intervallverlängerung. Diese Ereignisse spontan gelöst. Bei atazanavir-Dosen, was zu hohen atazanavir-Dosen führt Expositionen, Gelbsucht aufgrund Indirekter (unkonjugierter) Hyperbilirubinämie (ohne assoziierte leberfunktionsteständerungen) oder PR-intervallverlängerung kann sein beobachten.
Kardiale Elektrophysiologie
Atazanavir: In einer gründlichen QT/QTc-Studie an 72 gesunden Probanden, atazanavir 400 mg und 800 mg (Cmax war 1.2 mal und 2.4 mal die CMAX beobachtet mit der empfohlenen Dosierung von EVOTAZ, beziehungsweise) ohne einen CYP3A-inhibitor verlängerte das QTc-Intervall nicht klinisch relevanter Umfang. Asymptomatische Verlängerung des PR Intervalls wurde festgestellt Subjekte, die atazanavir erhalten. Die mittlere (±SD) maximale änderung des PR-Intervalls aus der predose für atazanavir 400 mg (n=65), 800 mg atazanavir (n=66), und placebo (n=67) 24 (±15) MS, 60 (±25) MS, und 13 (±11) msec bzw.. Steady state atazanavir Expositionen (Cmax und AUCtau) beobachtet in diesem gesunden die Studie übertraf die bei Patienten, die mit atazanavir behandelt wurden verabreicht mit cobicistat. Es gibt nur begrenzte Informationen über das Potenzial für eine Pharmakodynamische Wechselwirkung beim Menschen zwischen atazanavir und anderen Arzneimitteln das verlängert das PR-Intervall des Elektrokardiogramms.
In 1793 HIV-infizierten Patienten, die antiretrovirale Therapien, QTc-Verlängerung war vergleichbar in der atazanavir-haltigen und Komparator-Regime. Kein mit atazanavir behandeltes gesundes Subjekt oder HIV-infiziert patient in klinischen Studien hatte ein QTc-Intervall > 500 msec.
Cobicistat: In einer gründlichen QT/QTc-Studie, die in 48 gesunden Probanden, cobicistat 250 mg (1.7-fache der empfohlenen Dosierung in EVOTAZ) und 400 mg (2,7-fache der empfohlenen Dosierung in EVOTAZ) nicht verlängert das QTc-Intervall in jedem klinisch relevanten Ausmaß. Asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls wurde bei Probanden, die cobicistat erhielten, festgestellt. Das maximale Mittel (95% Obere konfidenzgrenze) Unterschied in der PR von placebo nach dem Ausgangswert die Korrektur Betrug 9,5 (12,1) msec für 250 mg und 20,2 (22,8) msec für 400 mg Dosis von cobicistat.
Wirkungen auf Serumkreatinin
Die Wirkung von cobicistat auf serumkreatinin war untersucht in einer Studie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR & ge; 80 mL/min, N=12) und leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 50-79 mL/min, N=18). Eine statistisch signifikante Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate, berechnet durch Cockcroft-Gault-Methode (eGFRCG) von baseline, wurde nach 7 Tagen beobachtet die Behandlung mit cobicistat 150 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (-9.9 ± 13.1 mL / min) und leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung (-11.9 ± 7.0 mL/min). Es wurden keine statistisch signifikanten Veränderungen des eGFRCG beobachtet im Vergleich zum Ausgangswert bei Probanden mit normaler Nierenfunktion oder leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung 7 Tage nach absetzen von cobicistat. Der tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, wie durch die clearance des Arzneimittels bestimmt iohexol wurde nach der Behandlung mit cobicistat gegenüber dem Ausgangswert nicht verändert bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion Beeinträchtigung, was darauf hinweist, dass cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin, reflektiert als eine Reduktion von eGFRCG, ohne die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate.
Absorption, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung
Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften der Komponenten EVOTAZ (atazanavir 300 mg und cobicistat 150 mg) wurden bei gesunden Erwachsene freiwillige. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6 : Pharmakokinetische Eigenschaften der Komponenten
von EVOTAZ
| Labor-Parameter Anomalie | 144 Wochen Atazanavir koregistriert mit cobicistat und emtricitabin / tenofovir DF (n=344) |
144 Wochen Atazanavir koregistriert mit ritonavir und emtricitabin / tenofovir DF (n=348) |
| Gesamt-Bilirubin (>2.5 x ULN) | 73% | 66% |
| Kreatinkinase (≥10.0 x ULN) | 8% | 9% |
| Urin RBC (Hämaturie) (!(RBC / HPF) | 6% | 3% |
| ALT-Taste (>5.0 x ULN) | 6% | 3% |
| AST (>5.0 x ULN) | 4% | 3% |
| GGT (>5.0 x ULN) | 4% | 2% |
| Serumamylasea (>2.0 x ULN) | 4% | 2% |
| Uringlukose (Glykosurie & ge; 1000 mg / dL) | 3% | 3% |
| Neutrophilen Granulozyten (<750 mm³) | 3% | 2% |
| Serum-Glukose (Hyperglykämie) (≥250 mg/dL) | 2% | 2% |
| a für Probanden mit serumamylase >1.5 x Obergrenze des normalen lipase-Tests wurde ebenfalls durchgeführt. Die Häufigkeit von erhöhte lipase (Klasse 3-4), die im atazanavir coadministriert mit cobicistat-Gruppe (N=46) und atazanavir koregistriert mit ritonavir-Gruppe (N=35) Betrug 7% bzw. 3%. |
Die Pharmakokinetik von atazanavir wurde bei HIV-1-infizierten Probanden untersucht, die atazanavir 300 erhielten mg verabreicht mit cobicistat 150 mg in Kombination mit emtricitabin/tenofovir DF. Die stationären pharmakokinetischen Parameter von atazanavir verabreicht mit cobicistat sind in Tabelle 7.
Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) der
Atazanavir in der Pharmakokinetischen Studie 114
| Atazanavir | Cobicistat | |
| Absorption | ||
| Tmax (h) | 2.0 | 2.0 |
| Wirkung von Licht Mahlzeit (relativ zu Fasten) AUC Verhältnisb | 1.28 (1.17,1.40) | 1.24 (1.15,1.34) |
| Wirkung von hoher Fett Mahlzeit (relativ zu Fasten) AUC Verhältnisb | 0.96 (0.81,1.13) | 1.12 (1.01,1.23) |
| Wirkung von Licht Mahlzeit (relativ zu Fasten) C24 Verhältnisb | 1.35 (1.22,1.50) | ND |
| Wirkung von fettreichen Mahlzeit (relativ zu Fasten) C24 Verhältnisb | 1.23 (1.02,1.48) | ND |
| Verteilung | ||
| % Gebunden an menschliche Plasmaproteine | 86 | ~98 |
| Quelle der proteinbindungsdaten | In vitro | In vitro |
| Blut-plasma-Verhältnis | ND | 0.5 |
| > | ||
| Stoffwechsel | CYP3A (major) Glucuronidation, N-dealkylierung, Hydrolyse, Sauerstoffversorgung mit Dehydrierung (minor) | CYP3A (Dur) CYP2D6 (Moll) |
| Beseitigung | ||
| Hauptweg der Beseitigung | Stoffwechsel | Stoffwechsel |
| t½ (h) | 7.2a | 3.5 |
| % der im Urin ausgeschiedenen Dosis | ND | 8.2c |
| % der im Kot ausgeschiedenen Dosis | ND | 86.2c |
| a Nach EVOTAZ-Dosierung unter Fasten
Geschäftsbedingungen. B Werte beziehen sich auf geometrisches mittelverhältnis (gefüttert / fastet) und (90% Konfidenzintervall). C Dosierung in der massenbilanzstudie: cobicistat (Einzeldosis Verabreichung von [14C] cobicistat nach mehrfachdosierung von cobicistat für sechs Days). ND = nicht ermittelt. |
||
Verfügbar in Ländern
| Parameter | Atazanavir koregistriert mit cobicistat und emtricitabin / tenofovir DF (n=22) |
| AUC (μg•h/mL) | 46.13 ± 26.18 |
| Cmax (μg/mL) | 3.91 ± 1.94 |
| Ctau (μg/mL) | 0.80 ± 0.72 |