Doribax

nosokomiale (nosokomiale) Lungenentzündung, einschließlich Lungenentzündung im Zusammenhang mit künstlicher Belüftung der Lunge (IVL);

komplizierte intraabdominale Infektionen;

komplizierte Infektionen des Harnsystems, einschließlich komplizierter und unkomplizierter Pyelonephritis und Fälle mit gleichzeitiger Bakteriämie.

BEI.

Empfohlene Verwendung von Doribax^® (Toripenem) in einer Dosis von 500 mg alle 8 Stunden für Erwachsene

* Infusionen werden empfohlen, um Patienten mit nosokomialer Lungenentzündung 1 Stunde lang zu behandeln. Wenn das Risiko einer Infektion mit weniger empfindlichen Mikroorganismen besteht, werden Infusionen innerhalb von 4 Stunden empfohlen.

** Die Therapiedauer beinhaltet einen möglichen Übergang zu einer geeigneten oralen Therapie nach 3 Tagen (wenigstens) parenterale Therapie, die eine klinische Verbesserung verursachte (beim Wechsel zur oralen Therapie, Fluorchinolons, In Kombination mit Clavulansäure kann eine breite Palette von Penicillinen verschrieben werden, sowie Antibiotika jeder Pharmakotherapie-Gruppe).

¹ Bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie kann die Therapiedauer 14 Tage erreichen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit Cl-Kreatinin> 50 ml / min benötigen keine Dosiskorrektur. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (Cl-Kreatinin von ≥ 30 bis ≤ 50 ml / min) sollte die Dosis des Doripenems alle 8 Stunden 250 mg betragen. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Cl-Kreatinin von> 10 bis <30 ml / min) sollte die Dosis alle 12 Stunden 250 mg betragen.

Dialysepatienten

Dosierungsempfehlungen für Doribax^® bei Patienten, die sich einer Langzeittherapie nach der Behandlung unterziehen

^a Bei Patienten mit akutem Nierenversagen und einer langfristigen Nachbehandlung beträgt die empfohlene Infusionszeit 4 Stunden, da bei Patienten mit akutem Nierenversagen die extrarenale Clearance von Carbapenems erhöht werden kann.

^b Bei Patienten mit chronisch eingeschränkter Nierenfunktion und einer Langzeit-Nachbehandlung ist eine 1- oder 4-stündige Infusion möglich. Laut Pharmakokinetik / Pharmakodynamik kann eine Infusion von 4 Stunden vorzuziehen sein, um die Zinszeit während des Dosierungsintervalls zu maximieren, wenn die Doripenemkonzentration im Plasma MIC (% T> MIC) überschreitet.

MIC-Dosierungsempfehlungen> 1 mg / ml wurden für eine langfristige Nierenersatztherapie aufgrund der möglichen Anreicherung von Doripenem und Metabolit - Doripenem-M-1 - nicht festgelegt. Bei Patienten, die sich aufgrund begrenzter klinischer Daten und einer möglichen Erhöhung der Systemexposition des Doripenem-M-1-Metaboliten einer langfristigen Nierenersatztherapie unterziehen, wird eine sorgfältige Sicherheitsüberwachung empfohlen. Derzeit gibt es nicht genügend Informationen, um Empfehlungen für Patienten in anderen Dialysearten zu formulieren.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten, deren Nierenfunktion ihrem Alter entspricht, ist keine Dosiskorrektur erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Solche Patienten brauchen keine Dosiskorrektur.

Anweisungen zur Vorbereitung und Handhabung der Lösung

Herstellung einer Dosis von 500 mg einer Infusionslösung :

- lösliches Doripenempulver in 10 ml steriles Wasser zur Injektion oder 0,9% ige Natriumchloridlösung (physiologische Lösung);

- Überprüfen Sie die Suspension visuell auf das Vorhandensein sichtbarer Fremdpartikel (diese fertige Suspension wird nicht zur direkten Verabreichung verwendet)

- Eine fertige Suspension mit einer Spritze und einer Nadel in ein Infusionspaket geben, das 100 ml physiologische Lösung oder 5% Glucoselösung enthält, und vorsichtig mischen, um die Auflösung abzuschließen.

Herstellung einer Dosis von 250 mg einer Infusionslösung für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung:

- lösliches Doripenempulver in 10 ml steriles Wasser zur Injektion oder 0,9% ige Natriumchloridlösung (physiologische Lösung);

- Überprüfen Sie die Suspension visuell auf das Vorhandensein sichtbarer Fremdpartikel (diese fertige Suspension wird nicht zur direkten Verabreichung verwendet)

- Eine fertige Suspension mit einer Spritze und einer Nadel in ein Infusionspaket geben, das 100 ml physiologische Lösung oder 5% Glucoselösung enthält, und vorsichtig mischen, um die Auflösung abzuschließen. Wählen Sie 55 ml der Lösung aus dem Infusionspaket und entsorgen Sie sie (das verbleibende Volumen der Lösung enthält 250 mg Doripenem).

Lagerbedingungen für die fertige Lösung. Nach Zugabe von 0,9% der Injektionslösung (physiologische Lösung) zum Pulver aus sterilem Wasser zur Injektion oder 0,9% der Injektionslösung (physiologische Lösung) kann die Suspension 1 Stunde lang in einer Flasche gelagert werden, bevor sie mit einer Infusionslösung untersucht wird.

Die folgende Tabelle zeigt die Lagerzeiten der Verdünnungen des Doripenem mit einer physiologischen Lösung oder 5% mit einer Glucoselösung unter den Bedingungen ihrer Lagerung bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank.

Lagerung von Infusionslösungen, die auf einer physiologischen Lösung oder einer 5% igen Glucoselösung hergestellt wurden

^a Nach der Extraktion aus dem Kühlschrank muss die Infusionslösung während der zulässigen Lagerzeit bei Raumtemperatur in den Patienten eingeführt werden. Gleichzeitig sollten die Gesamtlagerzeit der Lösung im Kühlschrank, die Heizzeit der Lösung auf Raumtemperatur und der Zeitpunkt der Verabreichung der Lösung an den Patienten die zulässige Gesamtlagerzeit im Kühlschrank nicht überschreiten.

Infusion

Infusionslösungen des Arzneimittels Doribax^® reichen von transparenter und farbloser bis transparenter und leicht gelblicher Lösung. Mögliche Unterschiede in der Farbe der Lösung beeinträchtigen die Qualität des Produkts nicht.

Die Infusionslösung wird vor der Verabreichung visuell auf das Fehlen mechanischer Einschlüsse überprüft und, wenn letztere festgestellt werden, zurückgewiesen.

Nicht verwendete Doripenemlösung und andere Abfälle müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

Überempfindlichkeit gegen Doripenem oder andere Carbapeneme sowie gegen Beta-Lactam-Antibiotika;

Kindheit bis zu 18 Jahren.

Daten zur Anwendung von Doripenem bei einer kleinen Anzahl schwangerer Frauen zeigen, dass dieses Medikament die Schwangerschaft sowie die Gesundheit des Fötus und Neugeborenen nicht beeinträchtigt.

Bei der Behandlung schwangerer Frauen mit einem Doripen ist Vorsicht geboten.

Wenn Sie während der Stillzeit ein Doripenem verwenden, müssen Sie das Stillen beenden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (10%), Durchfall (9%) und Übelkeit (8%).

Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen wurde wie folgt klassifiziert: sehr oft ≥ 1/10; oft ≥1 / 100– <1/10; selten ≥1 / 1000– <1/100; selten ≥1 / 1000– <1/1000; sehr selten ≥1/10000–0 <1/10.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden festgestellt:

Von der Seite des Nervensystems : sehr oft - Kopfschmerzen.

Aus dem Herz-Kreislauf-System : oft - Venenentzündung.

Von der Seite des LCD : oft - Übelkeit, Durchfall; selten - Kolitis verursacht Clostridium Difficile.

Von der Haut und dem Unterhautgewebe : häufig - Juckreiz, Hautausschlag.

Allergische Reaktionen : selten - Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktischer Schock).

Aus der Leber : oft - zunehmende Leberenzyme.

Andere: oft - orale Candidiasis, Pilzinfektionen.

Während der Zeit nach der Anwendung des Doripenems nach Stress wurden unerwünschte Wirkungen beobachtet.

Aus dem Kreislauf- und Lymphsystem : sehr selten - Neutropenie.

Ärzte berichteten freiwillig über diese Reaktionen, ohne die Anzahl der Patienten anzugeben, die einen Doripen erhielten, und daher ist es unmöglich, die relative Häufigkeit von Neutropenie festzustellen.

Es werden keine Fälle einer Überdosierung von Doripenem beschrieben.

Symptome : Im Falle einer Überdosierung sollte die Einführung des Doripenem gestoppt und unterstützende Maßnahmen durchgeführt werden, bis es von den Nieren vollständig zurückgezogen wird.

Behandlung: Durchführung einer allgemeinen unterstützenden symptomatischen Therapie, einschließlich der Überwachung der grundlegenden physiologischen Indikatoren und der Überwachung des klinischen Zustands des Patienten. Doripenem wird mit Hämodialyse aus dem Körper entfernt, aber derzeit wird kein einziger Fall der Anwendung von Hämodialyse bei einer Überdosis Doripenem beschrieben.

Doripenem ist ein synthetisches Carbapenem-Antibiotikum mit einem breiten Wirkungsbereich, das strukturell nahe an anderen Beta-Lactam-Antibiotika liegt. Doripenem hat eine ausgeprägte Aktivität in vitro in Bezug auf aerobe und anaerobe grampositive und gramnegative Bakterien. Im Vergleich zu Mimik und Meropen ist es im Verhältnis 2-4 mal aktiver Pseudomonas aeruginosa.

Der Wirkungsmechanismus. Doripenem hat eine bakterizide Wirkung, indem es die Biosynthese der Bakterienzellwand stört. Es inaktiviert viele wichtige Penicillin-bindende Proteine (PSB) und führt zu einer Störung der Synthese der Zellwand von Bakterien und dem anschließenden Tod von Bakterienzellen. Doripenem hat die größte Affinität zu PSB Staphylococcus aureus In den Zellen. Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa Wir werden uns fest mit dem PSB in Verbindung setzen, das an der Aufrechterhaltung der Form der Bakterienzelle beteiligt ist.

Erfahrungen in vitro zeigte, dass Doripenem die Wirkung anderer Antibiotika schwach unterdrückt und auch ihre Wirkung nicht durch andere Antibiotika unterdrückt wird. Suchtaktivität oder schwache Synergien mit Amicacin und Lefloxacin in Bezug auf werden beschrieben Pseudomonas aeruginosasowie mit Daptomycin, Linesolid, Levofloxacin und Vanomycin für grampositive Bakterien.

Widerstandsmechanismen. Zu den Mechanismen der bakteriellen Resistenz gegen Doripenem gehören die Inaktivierung mit Enzymen, die Carbapene hydrolysieren, mutieren oder von PSB erworben werden, eine Abnahme der Durchlässigkeit der äußeren Membran und die aktive Ausbeute an Doripenem aus Bakterienzellen. Wir werden durch die meisten Beta-Lactamaz resistenter gegen Hydrolyse sein, einschließlich Penicillinasen und Cephalosporinasen, die von grampositiven und gramnegativen Bakterien produziert werden. Die Ausnahme sind relativ seltene Beta-Lactamasen, die mit einem Doripen hydrolysiert werden können.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Arten kann in verschiedenen geografischen Regionen und zu unterschiedlichen Zeiten variieren. Daher sind Informationen über die Struktur der lokalen Resistenz sehr nützlich, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Sie sollten sich von Mikrobiologen beraten lassen, wenn die Struktur der lokalen Resistenz so ist, dass die Verwendung eines bestimmten Arzneimittels, zumindest für einige Arten von Infektionen, zweifelhaft ist.

Empfindlich gegenüber dem Doripenem :

Normalerweise empfindliche Arten : grampositive Airbars - Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindliche Stämme) Staphylococcus epidermidis (Methicillin-empfindliche Stämme) Staphylococcus haemolyticus (Methicillin-empfindliche Stämme) Streptococcus agalactiae (einschließlich makrolidresistenter Stämme), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (einschließlich Stämme, die gegen Penicillin oder Ceftriaxon resistent sind), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (einschließlich mäßig empfindlicher und resistenter Stämme gegen Penicillin); gramnegative Airbars - Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (einschließlich gegen Ceftazim resistenter Stämme), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (einschließlich gegen Ceftazim resistenter Stämme), Haemophilus influenzae (einschließlich Stämme, die Beta-Lactamasen produzieren oder gegen Ampicillin-Stämme, die keine Beta-Lactamase produzieren, repistent sind), Escherichia coli (einschließlich Stämme, die gegen Leftofloxacin resistent sind, und Stämme, die Beta-Lactamasen des erweiterten Spektrums produzieren), Klebsiella Lungenentzündung * (einschließlich Stämme, die ESBL produzieren), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (einschließlich Stämme, die ESBL produzieren), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa * (einschließlich gegen Ceftazim resistenter Stämme), Arten der Gattung Salmonellen, Serratia marcescens (einschließlich gegen Ceftazim resistenter Stämme), Arten der Gattung Shigella; Anaerobes - Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia Arten der Gattung Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Arten der Gattung Porphyromonas Arten der Gattung Prevotella, Suterella Wadsworthia.

Resistente Mikroorganismen : grampositive Aeroben - Staphylococci, resistent gegen Methicillin Enterococcus faecium; gramnegative Airbars - Stenotrophomonas maltophila.

* Arten, für die Doripen in klinischen Studien aktiv war.

Erworbene Beständigkeit kann haben Burkholderia cepacia.

Die Konzentrationen des Doripenems im Plasma: Die durchschnittlichen Konzentrationen im Plasma (mg / l) des Doripenems nach 1 c / in Infusion für 1 und 4 h 500 mg und 1 in / in Infusion für 4 h 1 g sind nachstehend aufgeführt die Tabelle.

Tabelle

Die durchschnittlichen Konzentrationen des Doripenems im Plasma nach Einführung einer Dosis

Pharmakokinetik von Doripenem

C_max und AUC ist linear im Dosisbereich von 500 mg - 1 g mit In / In-Infusion für 1 oder 4 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gab es nach Mehrfach-in / in Infusionen von 500 mg oder 1 g alle 8 Stunden 7-10 Tage keine Anzeichen einer Doripenem-Kumulation.

Verteilung: Der durchschnittliche Bindungsgrad des Doripenems mit Plasmaproteinen betrug 8,1% und hing nicht von seiner Konzentration im Blutplasma ab. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 16,8 Liter, was nahe am Volumen der extrazellulären Flüssigkeit beim Menschen liegt (18,2 l). Doripenem dringt gut in eine Reihe von Geweben und biologischen Flüssigkeiten ein, beispielsweise Uterusgewebe, Retroperitonealflüssigkeit, Prostatagewebe, Gallenblasgewebe und Urin, und erreicht Konzentrationen, die über der minimalen Hemmkonzentration liegen.

Stoffwechsel : Die biologische Bildung des Doripenems in mikrobiologisch inaktivem Metaboliten erfolgt hauptsächlich unter dem Einfluss von Dehydropeptidase-1. In vitro Der Doripenem-Metabolismus wurde unter dem Einfluss von Isoperika des CYP450-Systems und anderer Enzyme sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Nicotinamidedenindinukleotidphosphat (NADF) beobachtet.

Fazit: Doripenem wird hauptsächlich von den Nieren in unveränderter Form eliminiert. Gesunde junge Erwachsene haben ein durchschnittliches letztes T_1/2 Die Plasmatoleranz beträgt ca. 1 h und die Plasma-Clearance ca. 15,9 l / h. Die durchschnittliche renale Clearance beträgt 10,3 l / h. Der Wert dieses Indikators sowie eine signifikante Abnahme der Elimination von Doripenem bei seiner Einführung gleichzeitig mit der Sonde zeigen, dass sowohl die Keulenfilterung als auch die Nierensekretion Doripenem ausgesetzt sind. Bei gesunden jungen Erwachsenen, die 1 Dosis (500 mg) Doripenem erhielten, wurden 71% der Dosis im Urin in Form eines konstanten Doripenems bzw. 15% in Form eines Metaboliten mit offenem Ring gefunden. Nach der Einführung von 1 Dosis (500 mg) radioaktiv markiertem Doripenem im Kot durch junge gesunde Erwachsene wurde weniger als 1% der gesamten Radioaktivität nachgewiesen.

Patienten mit Nierenversagen : nach Verabreichung 1 Dosis (500 mg) Doripenem bei Patienten mit milden (Cl Kreatinin 51–79 ml / min) mäßig ausgedrückt (Cl Kreatinin 31–50 ml / min) und schwer (Cl Kreatinin ≤ 30 ml / min) Das AUC-Nierenversagen nahm 1,6-mal zu, beziehungsweise, 2,8-mal und 5,1-mal im Vergleich zur AUC bei gesunden Menschen mit normaler Nierenfunktion (Cl Kreatinin ≥ 80 ml / min).

Die Dosis des Doripenem sollte bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion : Derzeit liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Doripenem bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Doripenem ist in der Leber praktisch keinem Stoffwechsel ausgesetzt, und daher wird angenommen, dass eine Verletzung der Funktion dieses Organs seine Pharmakokinetik nicht beeinträchtigen sollte.

Ältere Patienten : Im Vergleich zu jungen Erwachsenen hat die AUC bei älteren Menschen einen Anstieg von 49%. Diese Veränderungen sind hauptsächlich auf altersbedingte Veränderungen des Cl-Kreatinins zurückzuführen. Bei älteren Patienten mit normaler (für ihr Alter) Nierenfunktion muss die Doripenem-Dosis nicht reduziert werden.

Sexuelle Unterschiede : Bei Frauen war die AUC um 13% höher als bei Männern. Männern und Frauen wird empfohlen, die gleichen Dosen des Doripenem einzuführen.

Rassenzugehörigkeit : Bei der Anwendung dieses Arzneimittels zwischen verschiedenen Rassengruppen gab es keine signifikante Diskrepanz in der Krye des Doripenem, daher wird nicht empfohlen, die Dosis anzupassen.

• Antibiotika, Carbapen [Carbapenema]

Die Prothese konkurriert mit der topischen Sekretion in den Nieren und reduziert die renale Clearance des Doripenem. Probenezid erhöht die AUC von Doripenem um 75% und T_1/2 aus Plasma um 53%. Daher wird nicht empfohlen, Probeneocide und Doripenem gleichzeitig zu verwenden.

Doripenem hemmt nicht die Hauptisopheren des Cytochrom P450-Systems und interagiert daher höchstwahrscheinlich nicht mit Arzneimitteln, die durch die angegebenen Enzyme metabolisiert werden. Doripenem, gemessen an den Ergebnissen der Forschung in vitrohat nicht die Fähigkeit, Enzymaktivität zu induzieren.

Bei gesunden Probanden reduzierte das Präripenium die Konzentration von Brieftaschensäure im Plasma auf das subtherapeutische Niveau (AUC von Walperetic-Säure verringerte sich auf 63%), was auch mit den Ergebnissen anderer Carbapenes übereinstimmt. Die Pharmakokinetik von Doripenem hat sich nicht geändert. Während der Einnahme von Doripenem und Valproesäure sollte deren Konzentration überwacht und die Möglichkeit einer weiteren Behandlung in Betracht gezogen werden.