Dorinem

Dorinem

Doripenem

krankenhaus (nosokomiale) Pneumonie, einschließlich Pneumonie im Zusammenhang mit künstlicher Beatmung (Beatmung),

schwierige intraabdominale Infektion,

komplizierte Infektionen des Harnsystems, einschließlich komplexer und unkomplizierter Pyelonephritis und Fälle mit begleitender Bakteriämie.

In / in.

Die empfohlene Verwendung des Medikaments Dorinem^® (Doripenema) in einer Dosis von 500 mg alle 8 Stunden für Erwachsene

* Für die Behandlung von Patienten mit nosokomialer Pneumonie werden Infusionen innerhalb von 1 Stunden empfohlen. Wenn das Risiko einer Infektion mit weniger empfindlichen Mikroorganismen besteht, werden Infusionen innerhalb von 4 Stunden empfohlen.

** Die Dauer der Therapie umfasst einen möglichen Übergang zu einer geeigneten oralen Therapie nach 3-Tage (mindestens) parenterale Therapie, verursacht klinische Verbesserung (beim Übergang zur oralen Therapie können Fluorchinolone, Penicilline Breitspektrum in Kombination mit Clavulansäure, sowie Antibiotika jeder pharmakotherapeutischen Gruppe verschrieben werden).

¹ Bei Patienten mit begleitender Bakteriämie kann die Dauer der Therapie 14 Tage erreichen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Cl Kreatinin >50 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion (Cl Kreatinin ≥30 bis ≤50 ml / min) sollte die Dosis von Doripenem 250 mg alle 8 Stunden betragen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion (Cl Kreatinin >10 bis <30 ml / min) sollte die Dosis 250 mg alle 12 Stunden betragen.

Dialysepatienten

Überlegungen zur Dosierung von Dorinem^® bei Patienten, die sich auf eine langfristige Nierenersatztherapie befinden

^a Bei Patienten mit akuter Niereninsuffizienz und bei längerer Nierenersatztherapie beträgt die empfohlene Infusionszeit 4 Stunden, angesichts der Möglichkeit, die extrarenale Clearance von Carbapenemen bei Patienten mit akuter Niereninsuffizienz zu erhöhen.

^b Bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung und bei längerer Nierenersatztherapie ist eine 1 - oder 4-stündige Infusion möglich. Nach Angaben der Pharmakokinetik / Pharmakodynamik, Infusion für 4 h kann mehr bevorzugt werden, um die prozentuale Zeit während des Dosierungsintervalls zu maximieren, wenn die Konzentration von Doripenem im Plasma MIC (%T > MIC) überschreitet.

Dosierungsempfehlungen bei MIC >1 mg / ml wurden wegen der möglichen Akkumulation von Doripenem und Metaboliten-Doripenem — M-1 nicht für eine langfristige Nierenersatztherapie nachgewiesen. Eine sorgfältige Überwachung der Sicherheit für Patienten, die sich auf eine langfristige Nierenersatztherapie befinden, wird aufgrund begrenzter klinischer Daten und einer möglichen Erhöhung der systemischen Exposition des Doripenem-M-1-Metaboliten empfohlen. Derzeit gibt es keine ausreichenden Informationen, um Empfehlungen für Patienten mit anderen Arten von Dialyse zu formulieren.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten, deren Nierenfunktion ihrem Alter entspricht, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei solchen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anweisungen zur Herstellung und Handhabung der Lösung

Vorbereitung einer Dosis von 500 mg Infusionslösung:

- doripenem Pulver in 10 ml sterilem Wasser zur Injektion oder 0,9% Natriumchloridlösung (Kochsalzlösung) auflösen),

- die Suspension visuell auf sichtbare Fremdpartikel überprüfen (diese fertige Suspension wird nicht zur direkten Verabreichung verwendet),

- die fertige Suspension wird mit einer Spritze und einer Nadel in den Infusionspaket mit 100 ml Kochsalzlösung oder 5% Glucoselösung gegeben und vorsichtig gemischt, bis sie vollständig aufgelöst ist.

Vorbereitung einer Dosis von 250 mg Infusionslösung für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung:

- doripenem Pulver in 10 ml sterilem Wasser zur Injektion oder 0,9% Natriumchloridlösung (Kochsalzlösung) auflösen),

- die Suspension visuell auf sichtbare Fremdpartikel überprüfen (diese fertige Suspension wird nicht zur direkten Verabreichung verwendet),

- die fertige Suspension wird mit einer Spritze und einer Nadel in den Infusionspaket mit 100 ml Kochsalzlösung oder 5% Glucoselösung gegeben und vorsichtig gemischt, bis sie vollständig aufgelöst ist. 55 ml der Lösung aus dem Infusionspaket nehmen und wegwerfen (das restliche Volumen der Lösung enthält 250 mg Doripenem).

Lagerbedingungen der fertigen Lösung. Nach Zugabe von sterilem Wasser zur Injektion oder 0,9% Natriumchloridlösung zur Injektion (Kochsalzlösung) kann die Suspension in einer Flasche für 1 h vor der Verdünnung mit einer Infusionslösung gelagert werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Haltbarkeit der Verdünnungen von Doripenem mit Kochsalzlösung oder 5% Glucoselösung unter den Bedingungen ihrer Lagerung bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank.

Lagerung von Infusionslösungen mit Kochsalzlösung oder 5% Glucoselösung hergestellt

^a Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sollte die Infusionslösung dem Patienten innerhalb der erlaubten Lagerzeit bei Raumtemperatur verabreicht werden. In diesem Fall sollte die gesamte Lagerzeit der Lösung im Kühlschrank, die Erwärmung der Lösung auf Raumtemperatur und die Verabreichung der Lösung an den Patienten die insgesamt zulässige Lagerzeit im Kühlschrank nicht überschreiten.

Infusion

Infusionslösungen von Dorinem^® variieren von transparent und farblos bis transparent und leicht gelbliche Lösung. Mögliche Unterschiede in der Farbigkeit der Lösung haben keinen Einfluss auf die Produktqualität.

Die Infusionslösung wird vor der Verabreichung visuell auf das Fehlen mechanischer Einschlüsse überprüft und bei der Erkennung der letzteren zurückgewiesen.

Ungenutzte Doripenem-Lösung und andere Abfälle müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

Überempfindlichkeit gegen Doripenem oder andere Carbapeneme sowie Beta-Lactam-Antibiotika,

kinder unter 18 Jahren.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (10%), Durchfall (9%) und Übelkeit (8%).

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wurde wie folgt klassifiziert: sehr oft ≥1/10, oft ≥1/100–<1/10, selten ≥1/1000–<1/100, selten ≥1/10 000–<1/1000, sehr selten ≥1/100 000–<1/10 000.

Folgende unerwünschte Effekte wurden festgestellt:

Vom Nervensystem: sehr oft-Kopfschmerzen.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: oft-Phlebitis.

Aus dem Verdauungstrakt: oft-Übelkeit, Durchfall, selten-Kolitis, verursacht durch Clostridium Difficile.

Auf der Seite der Haut und des subkutanen Gewebes: häufig-Juckreiz, Hautausschlag.

allergische Reaktion: selten-Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktischer Schock).

Von der Leber: oft-Erhöhung der Leberenzyme.

Ander: oft-Candidiasis der Mundhöhle, Pilzinfektionen der Vulva.

Während der postregistrationellen Anwendung von Doripenem wurden unerwünschte Wirkungen beobachtet.

Aus dem Blut-und Lymphsystem: sehr selten-Neutropenie.

Über diese Reaktionen berichteten Ärzte freiwillig, ohne die Anzahl der Patienten anzugeben, die mit Doripenem behandelt wurden, und daher ist es unmöglich, die relative Häufigkeit der Neutropenie festzustellen.

Fälle von Überdosierung von Doripenem werden nicht beschrieben.

Symptome: im Falle einer Überdosierung sollte die Verabreichung von Doripenem abgesetzt und unterstützende Maßnahmen durchgeführt werden, bis es vollständig durch die Nieren ausgeschieden ist.

Die Behandlung: durchführung einer allgemeinen unterstützenden symptomatischen Therapie, einschließlich der Überwachung der wichtigsten physiologischen Parameter und Überwachung des klinischen Zustands des Patienten. Doripenem wird mit Hilfe der Hämodialyse aus dem Körper entfernt, aber derzeit wird kein Fall der Hämodialyse bei einer Überdosierung von Doripenem beschrieben.

Doripenem ist ein synthetisches Carbapenem-Breitspektrum-Antibiotikum, das anderen Beta-Lactam-Antibiotika strukturell ähnlich ist. Doripenem hat eine ausgeprägte Aktivität in vitro in Bezug auf aerobe und anaerobe grampositive und gramnegative Bakterien. Im Vergleich zu Imipenemom und Meropenem ist es 2-4 mal aktiver gegen Pseudomonas aeruginosa.

Wirkmechanismus. Doripenem hat eine bakterizide Wirkung durch Verletzung der Biosynthese der bakteriellen Zellwand. Es inaktiviert viele wichtige Penicillin-bindende Proteine (PSB) und dies führt zu einer Störung der Zellwandsynthese von Bakterien und dem anschließenden Tod von Bakterienzellen. Doripenem hat die größte Affinität gegenüber PSB Staphylococcus aureus. In Käfigen Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa Doripenem bindet fest an PSB, das an der Aufrechterhaltung der Form der Bakterienzelle beteiligt ist.

Erfahrungen in vitro es wurde gezeigt, dass Doripenem die Wirkung anderer Antibiotika schwach unterdrückt, und seine Wirkung wird auch von anderen Antibiotika nicht unterdrückt. Beschreibt additive Aktivität oder schwache Synergismus mit Amicacin und Levofloxacin in Bezug auf Pseudomonas aeruginosa sowie mit Daptomycin, Linezolid, Levofloxacin und Vancomycin gegen grampositive Bakterien.

Resistenzmechanismen. Mechanismen der Resistenz von Bakterien gegen Doripenemu umfassen die Inaktivierung von Enzymen, Hydrolyse Carbapenema, mutierten oder erworbenen PSB, Verringerung der Durchlässigkeit der äußeren Membran und aktive Ausbeute von Doripenem aus Bakterienzellen. Doripenem resistent gegen Hydrolyse von den meisten Beta-Lactamasen, einschließlich Penicillinase und Cephalosporinase, die von grampositiven und gramnegativen Bakterien produziert werden, sind die Ausnahmen relativ seltene Beta-Lactamasen, die Doripenem hydrolysieren können.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz bestimmter Arten kann in verschiedenen geografischen Regionen und zu verschiedenen Zeiten variieren, und daher sind Informationen über die Struktur der lokalen Resistenz, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen, sehr nützlich. Wenn die Struktur der lokalen Resistenz so ist, dass die Verwendung eines bestimmten Medikaments, zumindest bei einigen Arten von Infektionen, Zweifel aufwirft, sollte der Rat von Mikrobiologen eingeholt werden.

Doripenemom empfindlich:

Normalerweise empfindliche Arten: grampositive Aerobes — Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (stämme, die empfindlich auf Methicillin reagieren), Staphylococcus epidermidis (stämme, die empfindlich auf Methicillin reagieren), Staphylococcus haemolyticus (stämme, die empfindlich auf Methicillin reagieren), Streptococcus agalactiae (einschließlich Stämme, resistent gegen Makrolide), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (einschließlich Stämme, die gegen Penicillin oder Ceftriaxon resistent sind), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (einschließlich Stämme, die mäßig empfindlich und Penicillin-resistent sind), gramnegative Aerobes — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (einschließlich Ceftazidim-resistente Stämme), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (einschließlich Ceftazidim-resistente Stämme), Haemophilus influenzae (einschließlich Beta-Lactamase-produzierende Stämme oder Ampicillin-resistente Stämme, die keine Beta-Lactamase produzieren), Escherichia coli (einschließlich Levofloxacin-resistente Stämme und Stämme, die Beta-Lactamase des erweiterten Spektrums produzieren), Klebsiella pneumonia* (einschließlich ESBL-produzierende Stämme), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (einschließlich ESBL-produzierende Stämme), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (einschließlich Stämme, die gegen Ceftazidim resistent sind), Arten der Gattung Salmonella, Serratia marcescens (einschließlich Stämme, die gegen Ceftazidim resistent sind), Arten der Gattung Shigella, Anaerobier — Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, arten der Gattung Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, arten der Gattung Porphyromonas, arten der Gattung Prevotella, Suterella wadsworthia.

Resistente Mikroorganismen: grampositive Aerob — Staphylokokken, resistent gegen Methicillin Enterococcus faecium, gramnegative Aerobes — Stenotrophomonas maltophila.

* Arten, für die Doripenem in klinischen Studien aktiv war.

Erworbene Resistenz kann haben Burkholderia cepacia.

Doripenema Konzentration im Plasma: durchschnittliche Plasmakonzentrationen (mg/l) Doripenema nach 1 intravenöse Infusion für 1 und 4 h 500 mg und 1 intravenöse Infusion für 4 h 1 g sind unten in der Tabelle gezeigt.

Tabelle

Durchschnittliche Konzentrationen von Doripenem im Plasma nach der Verabreichung einer Dosis

Pharmakokinetik von Doripenem

C_max und die AUC ist linear im Dosisbereich 500 mg-1 g bei an - / Infusion für 1 oder 4 h. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine Anzeichen einer Kumulation von Doripenem nach wiederholten An - /Infusionen von 500 mg oder 1 g alle 8 Stunden für 7-10 Tage gefunden.

Verteilung: der durchschnittliche Grad der Bindung von Doripenem an Plasmaproteine betrug 8,1% und hing nicht von seiner Konzentration im Blutplasma ab. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 16,8 l, was dem Volumen der extrazellulären Flüssigkeit beim Menschen nahe ist (18,2 l). Doripenem durchdringt eine Reihe von Geweben und biologischen Flüssigkeiten, wie Uterusgewebe, retroperitoneale Flüssigkeit, Prostata-Gewebe, Gallenblasengewebe und Urin und erreicht dort Konzentrationen, die die minimale hemmende Konzentration überschreiten.

Metabolismus: die Biotransformation von Doripenem in einen mikrobiologisch inaktiven Metaboliten tritt hauptsächlich unter dem Einfluss von Dehydropeptidase-1 auf. In vitro der Stoffwechsel von Doripenem wurde unter dem Einfluss von Isoenzymen des CYP450-Systems und anderen Enzymen beobachtet, sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP).

Aufzucht: doripenem wird hauptsächlich von den Nieren in unveränderter Form eliminiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen ist der mittlere End-T_1/2 doripenema aus dem Plasma ist etwa 1 h, und die Clearance aus dem Plasma ist etwa 15,9 l / h. Die durchschnittliche renale Clearance beträgt 10,3 l / h. Die Größe dieses Indikators, zusammen mit einer signifikanten Abnahme der Eliminierung von Doripenem, wenn es gleichzeitig mit Probenecid verabreicht wird, zeigt an, dass Doripenem sowohl glomeruläre Filtration als auch renale Sekretion unterliegt. Bei gesunden jungen Erwachsenen, erhalten 1 Dosis (500 mg) Doripenema, 71% der Dosis im Urin als unverändertes Doripenema und 15% - in Form eines Metaboliten mit einem offenen Ring bzw.. Nach der Verabreichung von jungen gesunden Erwachsenen 1 Dosis (500 mg) radioaktiv markierten Doripenem im Kot wurde weniger als 1% der gesamten Radioaktivität gefunden

Patienten mit Nierenversagen: nach der Einführung von 1 Dosis (500 mg) Doripenema Patienten mit leichten (Cl Kreatinin 51-79 ml/min), mäßig (Cl Kreatinin 31-50 ml/min) und schwere (Cl Kreatinin ≤30 ml/min) Nierenversagen AUC erhöht jeweils 1,6 mal, 2,8 mal und 5,1 mal im Vergleich zu AUC bei gesunden Menschen mit normaler Nierenfunktion (Cl Kreatinin ≥80 ml/min).

Die Dosis von Doripenem sollte bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: derzeit gibt es keine Daten über die Pharmakokinetik von Doripenem bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Doripenem wird praktisch nicht in der Leber metabolisiert, und daher wird angenommen, dass die Verletzung der Funktion dieses Organs seine Pharmakokinetik nicht beeinflussen sollte.

Ältere Patienten: im Vergleich zu jungen Erwachsenen war die AUC von Doripenem bei älteren Erwachsenen um 49% erhöht. Diese Veränderungen erklären sich hauptsächlich mit den altersbedingten Veränderungen des Kreatinin Cl. Bei älteren Patienten mit normaler (für ihr Alter) Nierenfunktion ist die Dosis von Doripenem nicht notwendig.

Geschlechtsunterschied: bei Frauen war die AUC von Doripenem um 13% größer als bei Männern. Männern und Frauen wird empfohlen, die gleichen Dosen von Doripenem zu verabreichen.

Rassenzugehörigkeit: bei der Anwendung dieses Medikaments unter verschiedenen Rassengruppen gab es keine signifikante Diskrepanz in der Clearance von Doripenema, daher wird nicht empfohlen, die Dosis anzupassen.

• Antibiotikum, Carbapenem [Carbapenem]

Probenecid konkurriert mit Doripenemom für tubuläre Sekretion in den Nieren und reduziert die renale Clearance von Doripenem.Probenecid erhöht die AUC von Doripenem um 75% und T_1/2 von Plasma zu 53%. Daher wird nicht empfohlen, gleichzeitig Probenecid und Doripenem zu verwenden.

Doripenem hemmt die wichtigsten Isoenzyme des Cytochrom P450-Systems nicht und interagiert daher höchstwahrscheinlich nicht mit Medikamenten, die von diesen Enzymen metabolisiert werden. Doripenem, nach den Ergebnissen der Forschung zu urteilen in vitro. hat nicht die Fähigkeit, Enzymaktivität zu induzieren.

Bei gesunden Probanden doripenem reduziert die Konzentration von Valproinsäure im Plasma bis субтерапевтического Level (AUC Valproinsäure sank bis 63%), was auch im Einklang mit den Ergebnissen für andere carbapenemov. Die Pharmakokinetik von Doripenem änderte sich nicht. Bei gleichzeitiger Einnahme von Doripenem und Valproinsäure sollte die Konzentration der letzteren überwacht und die Ernennung einer anderen Behandlung in Betracht gezogen werden.