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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 30.03.2022
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Dalcipran
Milnacipran
Kapsel, hart
Dalcipran ist zur Behandlung von Fibromyalgie indiziert. Dalcipran ist nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten zugelassen.
Dalcipran wird oral mit oder ohne Nahrung verabreicht. Die Einnahme von Dalcipran mit Nahrung kann die Verträglichkeit des Arzneimittels verbessern.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis von Dalcipran beträgt 100 mg / Tag (50 mg zweimal täglich).
Basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosierung nach folgendem Zeitplan titriert werden:
Tag 1: 12,5 mg einmal
2-3 Tage: 25 mg/Tag (12,5 mg zweimal täglich)
Tage 4-7: 50 mg/Tag (25 mg zweimal täglich)
Tag 7: 100 mg/Tag (50 mg zweimal täglich)
Basierend auf dem individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 200 mg/Tag (100 mg zweimal täglich) erhöht werden.
Dosen über 200 mg/Tag wurden nicht untersucht.
Dalcipran sollte konisch sein und nach längerem Gebrauch nicht abrupt abgesetzt werden.
Patienten Mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Dalcipran sollte bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (angezeigt durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance von 5-29 ml/min) sollte die Erhaltungsdosis um 50% auf 50 mg/Tag (zweimal täglich 25 mg) reduziert werden.
Basierend auf dem individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 100 mg/Tag (50 mg zweimal täglich) erhöht werden.
Dalcipran wird nicht für Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium empfohlen.
Patienten Mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wie bei jedem Medikament ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten.
Abbruch von Dalcipran
Entzugserscheinungen wurden in klinischen Studien nach Absetzen von Milnacipran beobachtet, ebenso wie bei anderen Serotonin - und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs). Patienten sollten bei Absetzen der Behandlung auf diese Symptome überwacht werden. Dalcipran sollte konisch sein und nach längerem Gebrauch nicht abrupt abgesetzt werden.
Umschalten Eines Patienten Auf Oder Von Einem Monoaminoxidase-Inhibitor (MAOI) Zur Behandlung Psychiatrischer Störungen
Zwischen dem Absetzen eines MAOI zur Behandlung psychiatrischer Störungen und dem Beginn der Therapie mit Dalcipran sollten mindestens 14 Tage vergehen. Umgekehrt sollten mindestens 5 Tage nach dem Absetzen von Dalcipran zulässig sein, bevor ein MAOI zur Behandlung psychiatrischer Störungen eingesetzt wird.
Verwendung Von Dalcipran Mit Anderen MAOIs Wie Linezolid Oder Methylenblau
Beginnen Sie Dalcipran nicht bei einem Patienten, der mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau behandelt wird, da ein erhöhtes Risiko für ein Serotoninsyndrom besteht. Bei einem Patienten, der eine dringendere Behandlung eines psychiatrischen Zustands erfordert, sollten andere Eingriffe, einschließlich Krankenhausaufenthalt, in Betracht gezogen werden.
In einigen Fällen kann ein Patient, der bereits eine Dalcipran-Therapie erhält, eine dringende Behandlung mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau erfordern. Wenn keine akzeptablen Alternativen zur Behandlung mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau verfügbar sind und der potenzielle Nutzen der Behandlung mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau das Risiko eines Serotoninsyndroms bei einem bestimmten Patienten überwiegt, sollte Dalcipran unverzüglich abgebrochen und Linezolid oder intravenöses Methylenblau kann verabreicht werden.. Der Patient sollte 5 Tage oder bis 24 Stunden nach der letzten Dosis von Linezolid oder intravenösem Methylenblau, je nachdem, was zuerst eintritt, auf Symptome des Serotoninsyndroms überwacht werden. Die Therapie mit Dalcipran kann 24 Stunden nach der letzten Dosis von Linezolid oder intravenösem Methylenblau wieder aufgenommen werden
Das Risiko der Verabreichung von Methylenblau auf nicht intravenösen Wegen (wie orale Tabletten oder durch lokale Injektion) oder in intravenösen Dosen, die viel niedriger als 1 mg/kg mit Dalcipran sind, ist unklar. Der Arzt sollte sich dennoch der Möglichkeit aufkommender Symptome des Serotoninsyndroms bei einer solchen Anwendung bewusst sein.
Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs)
Die Anwendung von MAOIs zur Behandlung psychiatrischer Störungen mit Dalcipran oder innerhalb von 5 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit Dalcipran ist aufgrund eines erhöhten Risikos für ein Serotoninsyndrom kontraindiziert. Die Anwendung von Dalcipran innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen eines MAOI zur Behandlung psychiatrischer Störungen ist ebenfalls kontraindiziert.
Der Beginn von Dalcipran bei einem Patienten, der mit MAOIs wie Linezolid oder intravenösem Methylenblau behandelt wird, ist ebenfalls kontraindiziert, da ein erhöhtes Risiko für ein Serotoninsyndrom besteht.
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Suizidrisiko
Dalcipran ist ein selektiver Serotonin-und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), ähnlich wie einige Medikamente zur Behandlung von Depressionen und anderen psychiatrischen Störungen.
Patienten, sowohl erwachsene als auch Kinder, mit Depressionen oder anderen psychiatrischen Störungen, können eine Verschlechterung ihrer Depression und/oder das Auftreten von Selbstmordgedanken und-verhalten (Suizidalität) oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen erfahren, unabhängig davon, ob sie diese Medikamente einnehmen oder nicht, und dieses Risiko kann bestehen bleiben, bis eine signifikante Remission auftritt. Selbstmord ist ein bekanntes Risiko für Depressionen und bestimmte andere psychiatrische Störungen, und diese Störungen selbst sind die stärksten Prädiktoren für Selbstmord. Es besteht jedoch seit langem die Sorge, dass Antidepressiva, einschließlich Arzneimittel, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin und/oder Serotonin hemmen, eine Rolle bei der Induktion von Depressionen und dem Auftreten von Selbstmord spielen können Suizidalität bei bestimmten Patienten in den frühen Phasen der Behandlung
In den placebokontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen mit Fibromyalgie betrug die Inzidenz von Suizidgedanken bei Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte zu Beginn der Behandlung 0, 5% bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, 0% bei Patienten, die mit Dalcipran 100 mg/Tag behandelt wurden, und 1, 3% bei Patienten, die mit Dalcipran 200 mg/Tag behandelt wurden. In den kurzfristigen oder längerfristigen (bis zu 1-jährigen) Fibromyalgie-Studien traten keine Selbstmorde auf.
Gepoolte Analysen von kurzfristigen placebokontrollierten Studien mit Medikamenten zur Behandlung von Depressionen (SSRIs und anderen) zeigten, dass diese Medikamente das Risiko für Selbstmordgedanken und-verhalten (Suizidalität) bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (Alter 18-24) mit schweren depressiven Störungen (MDD) und anderen psychiatrischen Störungen erhöhen. Kurzzeitstudien zeigten keinen Anstieg des Suizidalitätsrisikos mit diesen Medikamenten im Vergleich zu Placebo bei Erwachsenen über das Alter von 24 Jahren hinaus, es gab eine Verringerung des Suizidalitätsrisikos mit Antidepressiva im Vergleich zu Placebo bei Erwachsenen ab 65 Jahren.
Die gepoolten Analysen von placebokontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit MDD, Zwangsstörungen (OCD) oder anderen psychiatrischen Störungen umfassten insgesamt 24 Kurzzeitstudien mit 9 Medikamenten zur Behandlung von Depressionen bei über 4400 Patienten. Die gepoolten Analysen von placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit MDD oder anderen psychiatrischen Störungen umfassten insgesamt 295 Kurzzeitstudien (mittlere Dauer von 2 Monaten) mit 11 Antidepressiva bei über 77.000 Patienten.
Es gab erhebliche Unterschiede im Suizidalitätsrisiko bei Medikamenten, aber eine Tendenz zu einer Zunahme der jüngeren Patienten für fast alle untersuchten Medikamente. Es gab Unterschiede im absoluten Suizidalitätsrisiko in den verschiedenen Indikationen mit der höchsten Inzidenz bei MDD. Das Risiko von Unterschieden (Medikament gegen Placebo) war jedoch innerhalb der Altersschichten und über die Indikationen hinweg relativ stabil. Diese Risikounterschiede (Drogen-Placebo-Unterschied in der Anzahl der Suizidalitätsfälle pro 1000 behandelte Patienten) sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Risikounterschiede (Arzneimittel-Placebo) in der Anzahl der Suizidfälle pro 1000 behandelten Patienten
Altersreihe | Drug-Placebo Unterschied in der Anzahl der Fälle von Suizidalität pro 1000 Patienten behandelt |
< 18 | 14 weitere Fälle |
18-24 | 5 zusätzliche Fälle |
Sinkt im Vergleich zu Placebo | |
25-64 | 1 weniger Gefallen |
≥ 65 | 6 weniger Fälle |
In keinem der pädiatrischen Studien traten Selbstmorde auf. Es gab Selbstmorde in den Studien mit Erwachsenen, aber die Zahl reichte nicht aus, um zu einer Schlussfolgerung über die Wirkung von Drogen auf den Selbstmord zu gelangen.
Es ist nicht bekannt, ob sich das Suizidalitätsrisiko auf eine längerfristige Anwendung erstreckt, d. H. Über mehrere Monate hinaus.
Es gibt jedoch erhebliche Hinweise aus placebokontrollierten Erhaltungsstudien bei Erwachsenen mit Depressionen, dass die Anwendung von Antidepressiva das Wiederauftreten von Depressionen verzögern kann.
Alle Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin und/oder Serotonin für jede Indikation hemmen, sollten angemessen überwacht und engmaschig auf klinische Verschlechterung, Suizidalität und ungewöhnliche Verhaltensänderungen beobachtet werden, insbesondere während der ersten Monate einer medikamentösen Therapie oder zu Zeiten von Dosisänderungen, entweder erhöht oder verringert.
Die folgenden Symptome, Angstzustände, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie( psychomotorische Unruhe), Hypomanie, Manie wurden bei erwachsenen und Kindern berichtet Patienten, die mit Medikamenten behandelt wurden, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin und/oder Serotonin bei schweren depressiven Störungen hemmen, sowie für andere Indikationen, sowohl psychiatrische als auch nichtpsychiatrische. Obwohl kein Kausalzusammenhang zwischen dem Auftreten solcher Symptome und entweder der Verschlechterung der Depression und/oder dem Auftreten von suizidalen Impulsen hergestellt wurde, besteht die Sorge, dass solche Symptome Vorläufer für aufkommende Suizidalität darstellen können
Bei Patienten, bei denen sich möglicherweise verschlechternde depressive Symptome oder aufkommende Suizidalität oder Symptome auftreten, die Vorläufer einer Verschlechterung der Depression oder Suizidalität sein können, sollte eine Änderung des Therapieschemas, einschließlich möglicherweise eines Absetzens der Medikation, in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn diese Symptome schwerwiegend oder abrupt auftreten oder nicht Teil der präsentierenden Symptome des Patienten waren.
Wenn die Entscheidung getroffen wurde, die Behandlung aufgrund sich verschlimmernder depressiver Symptome oder aufkommender Suizidalität abzubrechen, sollten die Medikamente so schnell wie möglich eingenommen werden, jedoch mit der Erkenntnis, dass ein abruptes Absetzen Entzugserscheinungen hervorrufen kann.
Familien und Pflegepersonen von Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin und/oder Serotonin bei schweren depressiven Störungen oder anderen psychiatrischen und nicht-psychischen Indikationen hemmen, sollten darüber informiert werden, dass Patienten auf das Auftreten von Erregung, Reizbarkeit, ungewöhnlichen Verhaltensänderungen und den anderen oben beschriebenen Symptomen sowie auf das Auftreten von Suizidalität überwacht und solche Symptome sofort den Gesundheitsdienstleistern gemeldet werden müssen. Eine solche Überwachung sollte die tägliche Beobachtung durch Familien und Betreuer umfassen. Rezepte für Dalcipran sollten für die kleinste Menge Tabletten geschrieben werden, die mit einem guten Patientenmanagement übereinstimmen, um das Risiko einer Überdosierung zu verringern
Serotonin-Syndrom
Die Entwicklung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms wurde bei SNRIs und SSRIs, einschließlich Dalcipran, allein, insbesondere jedoch bei gleichzeitiger Anwendung anderer serotonerger Arzneimittel (einschließlich Triptane, trizyklische Antidepressiva, Fentanyl, Lithium) berichtet, Tramadol, Tryptophan, Buspiron und Johanniskraut) und mit Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (insbesondere MAOIs, sowohl zur Behandlung von psychiatrischen Störungen als auch von anderen, wie Linezolid und intravenösem Methylenblau).).
Zu den Symptomen des Serotoninsyndroms können psychische Statusänderungen (z. B. Unruhe, Halluzinationen, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Diaphorese, Flush, Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (z. B. Tremor, Starrheit, Myoklonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen), Anfälle und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) gehören. Patienten sollten auf das Auftreten eines Serotoninsyndroms überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Dalcipran mit MAOIs zur Behandlung psychiatrischer Störungen ist kontraindiziert. Dalcipran sollte auch nicht bei einem Patienten begonnen werden, der mit MAOIs wie Linezolid oder intravenösem Methylenblau behandelt wird. Alle Berichte mit Methylenblau, die Informationen über den Verabreichungsweg lieferten, umfassten die intravenöse Verabreichung im Dosisbereich von 1 mg / kg bis 8 mg / kg. Keine Berichte betrafen die Verabreichung von Methylenblau auf anderen Wegen (wie orale Tabletten oder lokale Gewebeinjektion) oder in niedrigeren Dosen. Es kann Umstände geben, unter denen die Behandlung mit einem MAOI wie Linezolid oder intravenösem Methylenblau bei einem Patienten, der Dalcipran einnimmt, eingeleitet werden muss. Dalcipran sollte vor Beginn der Behandlung mit dem MAOI abgesetzt werden
Wenn die gleichzeitige Anwendung von Dalcipran mit anderen serotonergen Arzneimitteln, einschließlich Triptanen, trizyklischen Antidepressiva, Fentanyl, Lithium, Tramadol, Buspiron, Tryptophan und Johanniskraut, klinisch gerechtfertigt ist, sollten die Patienten auf ein potenziell erhöhtes Risiko für das Serotoninsyndrom aufmerksam gemacht werden, insbesondere während der Behandlungseinleitung und Dosiserhöhungen.
Die Behandlung mit Dalcipran und begleitenden serotonergen Mitteln sollte sofort abgebrochen werden, wenn die oben genannten Ereignisse auftreten, und eine unterstützende symptomatische Behandlung sollte eingeleitet werden.
Erhöhter Blutdruck
Eine doppelblinde, placebokontrollierte ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM) - Studie wurde durchgeführt, um die Auswirkungen von Milnacipran (bis zu 200 mg/Tag) auf den Blutdruck bei 321 Fibromyalgie-Patienten zu bewerten. Bei Fibromyalgie-Patienten, die zu Studienbeginn normotensiv waren, zeigte eine Analyse der Blutdruckergebnisse, dass ein wesentlich höherer Anteil der mit Dalcipran behandelten Patienten in der Woche 4 eine hypertensive Blutdruckmessung aufwies, 50 mg BEI stationärem Besuch (17.7% [n=21/119]) und die Woche 7, 100 mg BID stationären Besuch (14.3% [n=15/105]) im Vergleich zu placebo-behandelten Patienten (3.7% [n=2/54] und 0% [0/49] bei den Besuchen in Woche 4 bzw.). Hypertonie wurde definiert als mittlerer systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 140 mmHg und Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im mittleren SBP ≥ 10 mmHg oder mittleren diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 90 mmHg und Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im mittleren DBP ≥ 5 mmHg für den 12-stündigen Zeitraum nach der AM-Studie Arzneimittelmessung zu diesem Zeitpunkt. Darüber hinaus 1.9% (4/210) von Dalciprantreated und 0.9% (1/111) der Placebo-Patienten haben die Behandlung wegen Blutdruckanstiegen abgebrochen
Das erhöhte Risiko von Blutdruckmessungen im hypertensiven Bereich bei mit Dalcipran behandelten Patienten wird durch einen erheblichen Anstieg der mittleren SBP-und DBP-Messungen unterstützt, die in der ABPM-Studie beobachtet wurden. Tabelle 2 zeigt, dass nach dreiwöchiger Behandlung mit Dalcipran 50 mg BID bei Patienten, die zu Studienbeginn normotensiv waren, der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert 5 mmHg des systolischen Blutdrucks (SBP) und des diastolischen Blutdrucks (DBP) betrug). Nach weiterer Behandlung mit Dalcipran 100 mg BID für zwei Wochen betrug der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei SBP und DBP 6 mmHg. Ähnliche Erhöhungen traten bei Dalcipran-behandelten Patienten auf, die zu Studienbeginn hypertensiv waren
Tabelle 2: Mittlere (Standardfehler) Änderung des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (mm Hg) von Milnacipran oder Placebo nach 4-wöchiger Behandlung (50 mg BID) und anschließender 2-wöchiger Behandlung (100 mg BID)
Normales | Hypertensive | |||||
und | Systolisch | Diastolisch | und | Systolisch | Diastolisch | |
Placebo | 39 | 0 (2) | -1 (1) | 50 | 0 (2) | 0 (2) |
50 mg GEBOT* | 92 | 5 (1) | 5 (1) | 84 | 5 (2) | 4 (1) |
Placebo | 37 | 0 (2) | -1 (1) | 47 | -1 (2) | 0 (1) |
100 mg GEBOT^ | 82 | 6 (1) | 6 (1) | 80 | 5 (2) | 4 (1) |
*Blutdruckmessungen nach 3 Wochen Milnacipran 50mg. ^Blutdruckmessungen nach 2 Wochen Milnacipran 100mg. |
Ähnliche Muster von behandlungsbedingten Blutdruckerhöhungen wurden in Phase 3-und klinischen pharmakologischen Studien beobachtet, die sich in einem erhöhten Risiko für neu auftretende Hypertonie oder einem erheblichen Anstieg der Blutdruckmessungen am Ende der Studie bei Patienten mit Hypertonie zu Studienbeginn manifestierten (Tabelle 3).
Tabelle 3: Blutdruckänderungen in randomisierten kontrollierten Studien der Phase 3
Milnacipran 50 mg. | Milnacipran 100 mg. | Placebo | |
FM-Patienten normotensiv zu Studienbeginn, die bei drei aufeinanderfolgenden Besuchen nach Studienbeginn hypertensiv wurden (definiert als SBP ≥ 140 mm Hg oder DBP ≥ 90 mmHg) | 20% | 17% | 7% |
FM-Patienten mit anhaltendem Anstieg des SBP (Anstieg von ≥ 15 mm Hg bei drei aufeinanderfolgenden Post-Baseline-Besuchen) | 9% | 6% | 2% |
FM-Patienten mit anhaltendem Anstieg des DBP (Anstieg von ≥ 10 mmHg bei drei aufeinanderfolgenden Post-Baseline-Besuchen) | 13% | 10 % | 4% |
FM-Patienten, die zu Studienbeginn hypertensiv waren und am Ende der Studie einen Anstieg des SBP von ≥ 15 mmHg aufwiesen | 10% | 7% | 4% |
FM-Patienten, die zu Studienbeginn hypertensiv waren und am Ende der Studie einen Anstieg des DBP ≥ 10 mmHg aufwiesen | 8% | 6% | 3% |
Ein anhaltender Blutdruckanstieg kann nachteilige Folgen haben. Fälle von erhöhtem Blutdruck, die eine sofortige Behandlung erfordern, wurden berichtet.
Die gleichzeitige Anwendung von Dalcipran mit Arzneimitteln, die den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen, wurde nicht untersucht, und solche Kombinationen sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Auswirkungen von Dalcipran auf den Blutdruck bei Patienten mit signifikanter Hypertonie oder Herzerkrankungen wurden nicht systematisch untersucht. Dalcipran sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Messen Sie den Blutdruck vor Beginn der Behandlung und überwachen Sie regelmäßig den Blutdruck während der gesamten Dalcipran-Behandlung. Behandeln Sie vorbestehende Hypertonie und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bevor Sie mit der Therapie mit Dalcipran beginnen. Bei Patienten, bei denen während der Einnahme von Dalcipran ein anhaltender Blutdruckanstieg auftritt, reduzieren Sie entweder die Dosis oder brechen Sie die Behandlung mit Dalcipran ab, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist.
Erhöhte Herzfrequenz
Eine doppelblinde, placebokontrollierte ABPM-Studie wurde durchgeführt, um die Auswirkungen von Milnacipran (bis zu 200 mg/Tag) auf den Blutdruck bei 321 Fibromyalgie-Patienten zu bewerten. Informationen zur Herzfrequenz wurden ebenfalls gesammelt. Nach der Behandlung mit Dalcipran 50mg BID für drei Wochen bei Patienten, die zu Studienbeginn normotensiv waren, betrug der durchschnittliche Anstieg der mittleren 24-Stunden-Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert 13 Schläge pro Minute. Nach einer weiteren Behandlung mit Dalcipran 100 mg BID für zwei Wochen betrug der durchschnittliche Anstieg der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert 13 Schläge pro Minute.
Ähnliche Trends wurden in den klinischen Studien beobachtet, in denen die Dalcipran-Behandlung mit einem mittleren Anstieg der Herzfrequenz von etwa 7 bis 8 Schlägen pro Minute einherging.
Bei mit Dalcipran behandelten Patienten traten im Vergleich zu Placebo häufiger Erhöhungen der Herzfrequenz ≥ 20 Schläge pro Minute auf (8% im Dalcipran 50 mg BID und 100 mg BID Behandlungsarme gegenüber 0,3% im Placebo-Arm).
Dalcipran wurde bei Patienten mit einer Herzrhythmusstörung nicht systematisch untersucht.
Messen Sie die Herzfrequenz vor Beginn der Behandlung und überwachen Sie regelmäßig die Herzfrequenz während der gesamten Dalcipran-Behandlung. Behandeln Sie vorbestehende Tachyarrhythmien und andere Herzerkrankungen, bevor Sie mit der Therapie mit Dalcipran beginnen. Bei Patienten, bei denen während der Einnahme von Dalcipran eine anhaltende Erhöhung der Herzfrequenz auftritt, reduzieren Sie entweder die Dosis oder brechen Sie die Behandlung mit Dalcipran ab, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist.
Anfall
Dalcipran wurde bei Patienten mit einer Anfallsstörung nicht systematisch untersucht. In klinischen Studien zur Bewertung von Dalcipran bei Patienten mit Fibromyalgie wurden keine Anfälle/Krämpfe berichtet. Bei Patienten, die mit Dalcipran wegen anderer Störungen als Fibromyalgie behandelt wurden, wurden jedoch selten Anfälle berichtet. Dalcipran sollte bei Patienten mit einer Anfallsstörung in der Anamnese mit Vorsicht verschrieben werden.
Hepatotoxizität
In den placebokontrollierten Fibromyalgie-Studien wurde ein Anstieg der Anzahl der mit Dalcipran behandelten Patienten mit leichten ALT-oder AST-Erhöhungen (1-3-fache Obergrenze des Normalwerts, ULN) beobachtet. Bei den mit Dalcipran 100 mg/Tag (6%) und Dalcipran 200 mg/Tag (7%) behandelten Patienten wurden im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten häufiger ALT-Anstiege beobachtet (3%). Ein Patient, der Dalcipran 100 mg/Tag (0) erhält.2%) hatte einen Anstieg der ALT größer als das 5-fache der Obergrenze von Normal, überschritt jedoch nicht das 10-fache der Obergrenze von Normal. Bei den mit Dalcipran 100 mg/Tag (3%) und Dalcipran 200 mg/Tag (5%) behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten ein Anstieg der AST häufiger beobachtet (2%)
Der in den klinischen Studien zur Fibromyalgie beobachtete Anstieg von Bilirubin war klinisch nicht signifikant.
Kein Fall erfüllte die Kriterien eines erhöhten ALT > 3x ULN und war mit einem Anstieg des Bilirubins ≥ 2x ULN verbunden.
Es gab Fälle von erhöhten Leberenzymen und Berichte über schwere Leberverletzungen, einschließlich fulminanter Hepatitis mit Milnacipran aus ausländischen Postmarketing-Erfahrungen. In den Fällen von schweren Leberverletzungen gab es signifikante klinische Grunderkrankungen und / oder die Verwendung mehrerer Begleitmedikamente. Aufgrund der Unterberichterstattung ist es unmöglich, eine genaue Schätzung der tatsächlichen Häufigkeit dieser Reaktionen vorzunehmen.
Dalcipran sollte bei Patienten mit Gelbsucht oder anderen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung abgesetzt werden. Die Behandlung mit Dalcipran sollte nicht fortgesetzt werden, es sei denn, eine andere Ursache kann festgestellt werden.
Dalcipran sollte Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum oder Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung normalerweise nicht verschrieben werden.
Abbruch Der Behandlung mit Dalcipran
Entzugserscheinungen wurden in klinischen Studien nach Absetzen von Milnacipran wie bei anderen SNRIs und SSRIs beobachtet.
Während des Inverkehrbringens von Milnacipran und anderen SNRIs und SSRIs gab es spontane Berichte über unerwünschte Ereignisse, die auf einen Entzug und eine körperliche Abhängigkeit beim Absetzen dieser Arzneimittel hindeuten, insbesondere wenn das Absetzen abrupt erfolgt. Die unerwünschten Ereignisse umfassen die folgenden: dysphorische Stimmung, Reizbarkeit, Erregung, Schwindel, sensorische Störungen (z. B. Parästhesien wie Stromschlagempfindungen), Angstzustände, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Lethargie, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Hypomanie, Tinnitus und Krampfanfälle. Obwohl diese Ereignisse im Allgemeinen selbstlimitierend sind, wurde berichtet, dass einige schwerwiegend sind.
Patienten sollten auf diese Symptome überwacht werden, wenn die Behandlung mit Dalcipran abgebrochen wird. Dalcipran sollte konisch sein und nach längerem Gebrauch nicht abrupt abgesetzt werden. Wenn nach einer Dosisreduktion oder nach Absetzen der Behandlung unerträgliche Symptome auftreten, kann eine Wiederaufnahme der zuvor verschriebenen Dosis in Betracht gezogen werden. Anschließend kann der Arzt die Dosis weiter verringern, jedoch schrittweise.
Hyponatriämie
Hyponatriämie kann als Folge der Behandlung mit SSRIs und SNRIs, einschließlich Dalcipran, auftreten. In vielen Fällen scheint diese Hyponatriämie das Ergebnis des Syndroms einer unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH) zu sein. Fälle mit Serumnatrium unter 110 mmol/l wurden berichtet. Ältere Patienten haben möglicherweise ein höheres Risiko, eine Hyponatriämie mit SNRIs, SSRIs oder Dalcipran zu entwickeln. Auch Patienten, die Diuretika einnehmen oder anderweitig volumenmäßig erschöpft sind, können einem höheren Risiko ausgesetzt sein. Ein Absetzen von Dalcipran sollte bei Patienten mit symptomatischer Hyponatriämie in Betracht gezogen werden.
Anzeichen und Symptome einer Hyponatriämie sind Kopfschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Schwäche und Unruhe, die zu Stürzen führen können. Anzeichen und Symptome, die mit schwereren und/oder akuten Fällen verbunden sind, umfassen Halluzination, Synkope, Anfälle, Koma, Atemstillstand und Tod.
Abnormale Blutungen
SSRIs und SNRIs, einschließlich Dalcipran, können das Risiko von Blutungsereignissen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), Warfarin und anderen Antikoagulanzien kann zu diesem Risiko beitragen. Fallberichte und epidemiologische Studien (Fallkontrolle und Kohortendesign) haben einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Arzneimitteln, die die Serotoninwiederaufnahme stören, und dem Auftreten von gastrointestinalen Blutungen gezeigt. Blutungsereignisse im Zusammenhang mit SSRIs und SNRIs reichen von Ekchymosen, Hämatomen, Epistaxis und Petechien bis hin zu lebensbedrohlichen Blutungen.
Patienten sollten vor dem Blutungsrisiko im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Dalcipran und NSAIDs, Aspirin oder anderen Arzneimitteln, die die Gerinnung beeinflussen, gewarnt werden.
Aktivierung der Manie
In den klinischen Studien zur Bewertung der Wirkungen von Dalcipran bei Patienten mit Fibromyalgie wurde keine Aktivierung von Manie oder Hypomanie berichtet. Diese klinischen Studien schlossen jedoch Patienten mit einer schweren depressiven Episode aus. Aktivierung von Manie und Hypomanie wurde bei Patienten mit Stimmungsstörungen berichtet, die mit anderen ähnlichen Medikamenten für schwere depressive Störungen behandelt wurden. Wie bei diesen anderen Mitteln sollte Dalcipran bei Patienten mit Manie in der Vorgeschichte vorsichtig angewendet werden.
Patienten Mit Dysurie In Der Vorgeschichte
Aufgrund ihrer noradrenergen Wirkung können SNRIs, einschließlich Dalcipran, den Harnröhrenwiderstand und die Miktion beeinflussen. In den kontrollierten Fibromyalgie-Studien trat Dysurie häufiger bei Patienten auf, die mit Dalcipran behandelt wurden (1%) als bei mit Placebo behandelten Patienten (0, 5%). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Dalcipran bei Patienten mit Dysurie in der Vorgeschichte, insbesondere bei männlichen Patienten mit Prostatahypertrophie, Prostatitis und anderen obstruktiven Erkrankungen der unteren Harnwege. Männliche Patienten sind anfälliger für urogenitale Nebenwirkungen wie Dysurie oder Harnverhalt und können Hodenschmerzen oder Ejakulationsstörungen haben.
Winkelverschluss Glaukom
Die Pupillendilatation, die nach der Anwendung von SNRI-Medikamenten einschließlich Dalcipran auftritt, kann bei einem Patienten mit anatomisch engen Winkeln, der keine Patent-Iridektomie hat, einen Winkelschlussangriff auslösen.
Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol
In klinischen Studien entwickelten mehr Patienten, die mit Dalcipran behandelt wurden, erhöhte Transaminasen als mit Placebo behandelte Patienten. Da es möglich ist, dass Milnacipran eine bereits bestehende Lebererkrankung verschlimmert, sollte Dalcipran Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum oder Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung nicht verschrieben werden.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen Medikamente-Ein Leitfaden
Informationen für Patienten
Verschreibende Ärzte oder andere Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer über die Vorteile und Risiken der Behandlung mit Dalcipran informieren und sie bei der geeigneten Anwendung beraten. Patient Medikamente-Ein Leitfaden ist für Dalcipran verfügbar. Der verschreibende Arzt oder Angehörige der Gesundheitsberufe sollte Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer anweisen, den Medikamentenleitfaden zu lesen, und ihnen dabei helfen, dessen Inhalt zu verstehen. Patienten sollten die Möglichkeit gegeben werden, den Inhalt des Medikamente-Ein Leitfaden und um Antworten auf alle Fragen zu erhalten, die sie haben können. Der vollständige Text des Medikamente-Ein Leitfaden wird am Ende dieses Dokuments nachgedruckt.
Patienten sollten auf die folgenden Probleme hingewiesen und gebeten werden, ihren verschreibenden Arzt zu benachrichtigen, wenn diese während der Einnahme von Dalcipran auftreten:
Klinische Verschlechterung und Suizidrisiko
Patienten und ihre Familien und Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass Dalcipran ein selektiver Noradrenalin - und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ist und daher zur gleichen Klasse von Arzneimitteln wie Antidepressiva gehört. Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass Patienten mit Depressionen ein erhöhtes Risiko für eine klinische Verschlechterung und/oder Selbstmordgedanken haben können, wenn sie die Einnahme von Antidepressiva abbrechen, die Dosis ändern oder ein neues Medikament einnehmen.
Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer sollten ermutigt werden, auf das Auftreten von Angstzuständen, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (psychomotorische Unruhe), Hypomanie oder anderen ungewöhnlichen Verhaltensänderungen, Depressionen und Suizidgedanken aufmerksam zu sein, insbesondere früh während der Behandlung mit Dalcipran oder anderen Arzneimitteln, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin und/oder Serotonin hemmen, und wenn die Dosis nach oben oder unten angepasst wird.. Familien und Betreuern von Patienten sollte geraten werden, für das Auftreten solcher Symptome auf einer täglichen Basis zu beobachten, da Veränderungen abrupt sein können. Solche Symptome sollten dem verschreibenden Arzt oder Angehörigen der Gesundheitsberufe des Patienten gemeldet werden, insbesondere wenn sie schwerwiegend, abrupt auftreten oder nicht Teil der präsentierenden Symptome des Patienten waren
Serotonin-Syndrom
Patienten sollten vor dem Risiko eines Serotoninsyndroms bei gleichzeitiger Anwendung von Dalcipran mit anderen serotonergen Arzneimitteln, einschließlich Triptanen, trizyklischen Antidepressiva, Fentanyl, Lithium, Tramadol, Tryptophan, Buspiron und Johanniskraut, und mit Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen, gewarnt werden (insbesondere MAOIs, sowohl zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen als auch von anderen, wie Linezolid).
Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome des Serotoninsyndroms informiert werden, die psychische Statusänderungen (z. B. Unruhe, Halluzinationen, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Diaphorese, Flush, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z. B. Tremor, Starrheit, Myoklonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen), Krampfanfälle und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) umfassen können. Patienten sollten gewarnt werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.
Erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Dalcipran ihren Blutdruck und ihre Herzfrequenz erhöhen kann und dass sie ihren Blutdruck und ihre Herzfrequenz in regelmäßigen Abständen überwachen lassen sollten, wenn sie mit Dalcipran behandelt werden.
Abnormale Blutungen
Patienten sollten vor der gleichzeitigen Anwendung von Dalcipran und NSAIDs, Aspirin oder anderen Arzneimitteln, die die Gerinnung beeinflussen, gewarnt werden, da die kombinierte Verwendung von Arzneimitteln, die die Serotoninwiederaufnahme und diese Arzneimittel beeinträchtigen, mit einem erhöhten Risiko für abnormale Blutungen verbunden ist.
Winkelverschluss Glaukom
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme von Dalcipran eine leichte Pupillendilatation verursachen kann, die bei anfälligen Personen zu einer Episode eines Winkelverschlussglaukoms führen kann. Vorbestehendes Glaukom ist fast immer ein Offenwinkelglaukom, da das Winkelverschlussglaukom bei der Diagnose definitiv mit einer Iridektomie behandelt werden kann. Ein Offenwinkelglaukom ist kein Risikofaktor für ein Winkelverschlussglaukom. Patienten möchten möglicherweise untersucht werden, um festzustellen, ob sie anfällig für einen Winkelschluss sind, und haben ein prophylaktisches Verfahren (z. B. Iridektomie), wenn sie anfällig sind.
Fähigkeit, Maschinen Zu fahren und zu Benutzen
Dalcipran kann die geistigen und körperlichen Fähigkeiten verringern, die für bestimmte Aufgaben wie den Betrieb von Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeugen, erforderlich sind. Patienten sollten vor dem Betrieb von Maschinen oder dem Fahren von Kraftfahrzeugen gewarnt werden, bis sie einigermaßen sicher sind, dass die Dalcipran-Behandlung ihre Fähigkeit, solche Aktivitäten auszuüben, nicht beeinträchtigt.
Alkohol
Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Dalcipran mit ihrem Arzt über ihren Alkoholkonsum sprechen.
Absetzen
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Entzugserscheinungen auftreten können, wenn die Behandlung mit Dalcipran abgebrochen wird, insbesondere wenn der Abbruch abrupt erfolgt.
Fehlt eine Dosis
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie, wenn sie eine Dosis verpassen, die verpasste Dosis überspringen und die nächste Dosis regelmäßig einnehmen sollten.
Schwangerschaft
Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder beabsichtigen, während der Dalcipran-Therapie schwanger zu werden.
Patienten sollten ermutigt werden, sich in das Dalcipran-Schwangerschaftsregister einzuschreiben, wenn sie schwanger werden, vorzugsweise bevor vorgeburtliche Tests durchgeführt werden. Dieses Register sammelt Informationen über die Sicherheit von Milnacipran während der Schwangerschaft. Um sich anzumelden, können Patienten oder ihre Gesundheitsdienstleister die gebührenfreie Nummer 1-877-643-3010 anrufen und Datenformulare von unserer Website herunterladen. www.Dalcipranpregnancyregistry.com, oder mailen Sie der Registrierung für weitere Informationen an [email protected]
Krankenpflege
Raten Sie Patienten, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie stillen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Die diätetische Verabreichung von Milnacipran an Ratten in Dosen von 50 mg/kg/Tag (2-fache MRHD auf mg/m2-Basis) über einen Zeitraum von 2 Jahren führte zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und kombinierten Adenomen und Karzinomen bei Männern. Eine Karzinogenitätsstudie wurde in Tg durchgeführt.rasH2 Mäuse für 6 Monate bei oralen gavage Dosen von bis zu 125 mg / kg / Tag.
Milnacipran induzierte bei Tg keine Tumore.rasH2 Mäuse in jeder getesteten Dosis.
Mutagenese
Milnacipran war in der in-vitro - - bacterial reverse mutation assay (Ames-test) oder in der L5178Y TK /-Maus-Lymphom forward mutation assay. Milnacipran war auch nicht clastogenic in einem in-vitro - - Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten oder in der in vivo Maus-mikrokern-assay.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Obwohl die Verabreichung von Milnacipran an männliche und weibliche Ratten bei Dosen bis zu 80 mg/kg/Tag (4-fache MRHD auf mg/m2-Basis) keinen statistisch signifikanten Effekt auf die Paarung oder Fertilität hatte, gab es eine offensichtliche dosisbedingte Abnahme des Fertilitätsindex bei klinisch relevanten Dosen basierend auf der Körperoberfläche.
Die Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Risiko-Zusammenfassung
Es gibt keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Neugeborene, die dualen Wiederaufnahmehemmern von Serotonin und Noradrenalin (wie Dalcipran) oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern im späten dritten Trimester ausgesetzt waren, haben Komplikationen entwickelt, die unmittelbar nach der Entbindung auftreten können. Reproduktionsstudien wurden an Ratten, Kaninchen und Mäusen durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass Milnacipran die fetale und perinatale Letalität des Embryos bei Ratten und die Inzidenz einer geringfügigen Skelettvariation bei Kaninchen bei Dosen unter (Ratte) oder ungefähr gleich (Kaninchen) der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 200 mg/Tag auf mg/m2-Basis erhöht. Es wurden keine Wirkungen bei Mäusen beobachtet, wenn sie während der Organogenese mit Milnacipran in Dosen bis zum 3-fachen der MHRD auf mg/m2-Basis behandelt wurden. Da Tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Dalcipran während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt
Schwangerschaftsregister
Ärzten wird empfohlen, schwangeren Patienten, die Dalcipran einnehmen, die Aufnahme in das Dalcipran-Schwangerschaftsregister zu empfehlen. Die Registrierung ist freiwillig und kann von schwangeren Patienten oder ihren Gesundheitsdienstleistern eingeleitet werden, indem Sie sich an das Register unter 1-877-643-3010 wenden oder per E-Mail an [email protected] Datenformulare können auch von der Registrierungswebsite unter heruntergeladen werden www.Dalcipranpregnancyregistry.com.
Klinische Betrachtung
Neugeborene exp
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Patientenexposition
Dalcipran wurde in drei doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 2209 Fibromyalgie-Patienten (1557 mit Dalcipran und 652 mit Placebo behandelte Patienten) über einen Behandlungszeitraum von bis zu 29 Wochen untersucht.
Die angegebenen Häufigkeit von Nebenwirkungen stellen den Anteil der Personen dar, bei denen mindestens einmal eine behandlungsbedingte Nebenwirkung des aufgeführten Typs aufgetreten ist. Eine Reaktion wurde als behandlungsbedingt angesehen, wenn sie zum ersten Mal auftrat oder sich verschlechterte, während sie nach der Ausgangsbewertung eine Therapie erhielt.
Nebenwirkungen, die zum Absetzen führen
In placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Fibromyalgie wurden 23% der mit Dalcipran behandelten Patienten
100 mg / Tag, 26% der mit Dalcipran 200 mg/Tag behandelten Patienten wurden aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen, verglichen mit 12% der mit Placebo behandelten Patienten. Die Nebenwirkungen, die bei ≥ 1% der Patienten in der Dalcipran-Behandlungsgruppe zu einem Entzug führten und deren Inzidenzrate höher war als in der Placebo-Behandlungsgruppe, waren Übelkeit (Milnacipran 6%, Placebo 1%), Herzklopfen (Milnacipran 3%, Placebo 1%), Kopfschmerzen (Milnacipran 2%, Placebo 0%), Verstopfung (Milnacipran 1%, Placebo 0%), Herzfrequenz erhöht (Milnacipran 1%, Placebo 0%), Hyperhidrose (Milnacipran milnacipran 1%, Placebo 0%), Erbrechen (Milnacipran 1%, Placebo 0%) und Schwindel (Milnacipran 1% und Placebo 0.5%). Ein Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen war bei Patienten, die mit Dalcipran 200 mg/Tag behandelt wurden, im Allgemeinen häufiger als bei Dalcipran 100 mg / Tag
Häufigste Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien
In den placebokontrollierten Studien mit Fibromyalgie-Patienten war Übelkeit die am häufigsten auftretende Nebenwirkung in klinischen Studien. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 5% und zweimal Placebo) bei Patienten, die mit Dalcipran behandelt wurden, waren Verstopfung, Hitzewallungen, Hyperhidrose, Erbrechen, Herzklopfen, erhöhte Herzfrequenz, trockener Mund und Bluthochdruck.
Tabelle 4 listet alle Nebenwirkungen auf, die bei mindestens 2% der mit Dalcipran behandelten Patienten mit 100 oder 200 mg/Tag und mit einer Inzidenz von mehr als der von Placebo auftraten.
Tabelle 4: Häufigkeit von behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien bei Fibromyalgie-Patienten (Ereignisse, die bei mindestens 2% aller mit Dalcipran behandelten Patienten auftraten und häufiger in beiden Dalcipran-Behandlungsgruppen auftraten als in der Placebo-Behandlungsgruppe)
System-Organklasse-Bevorzugter Begriff | Dalcipran 100 mg/Tag (n = 623) % | Dalcipran 200 mg/Tag (n = 934) % | Alle Dalcipran (n = 1557) % | Placebo (n = 652) % |
Herzerkrankungen | ||||
Herzklopfen | 8 | 7 | 7 | 2 |
Tachykardien | 3 | 2 | 2 | 1 |
Augenerkrankungen | ||||
Vision verschwommen | 1 | 2 | 2 | 1 |
Gastrointestinale Störungen | ||||
Übelkeit | 35 | 39 | 37 | 20 |
Verstopfung | 16 | 15 | 16 | 4 |
Erbrechen | 6 | 7 | 7 | 2 |
Mundtrockenheit | 5 | 5 | 5 | 2 |
Bauchschmerzen | 3 | 3 | 3 | 2 |
Allgemeine Störungen | ||||
Brustschmerzen | 3 | 2 | 2 | 2 |
Ttelfrost | 1 | 2 | 2 | 0 |
Beschreiben in der Brust | 2 | 1 | 1 | 1 |
Infektion | ||||
Infektion der oberen Atemwege | 7 | 6 | 6 | 6 |
Untersuchung | ||||
Herzfrequenz erhöht | 5 | 6 | 6 | 1 |
Blutdruck erhöht | 3 | 3 | 3 | 1 |
Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen | ||||
Verminderter Appetit | 1 | 2 | 2 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerz | 19 | 17 | 18 | 14 |
Schwindel | 11 | 10 | 10 | 6 |
Migr | 6 | 4 | 5 | 3 |
Parästhesien | 2 | 3 | 2 | 2 |
Zittern | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hypästhesie | 1 | 2 | 1 | 1 |
Spannungskopfschmerz | 2 | 1 | 1 | 1 |
Psychiatrischen Störungen | ||||
Schlaflosigkeit | 12 | 12 | 12 | 10 |
Angst | 5 | 3 | 4 | 4 |
Atemwegserkrankungen | ||||
Dyspnoe | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hauterkrankung | ||||
Hyperhidrose | 8 | 9 | 9 | 2 |
Ausschlag | 3 | 4 | 3 | 2 |
Pruritus | 3 | 2 | 2 | 2 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hitzewallungen | 11 | 12 | 12 | 2 |
Hypertonie | 7 | 4 | 5 | 2 |
Flushing | 2 | 3 | 3 | 1 |
Gewicht ändert sich
In placebokontrollierten klinischen Studien mit Fibromyalgie erlitten Patienten, die bis zu 3 Monate lang mit Dalcipran behandelt wurden, einen mittleren Gewichtsverlust von etwa 0, 8 kg sowohl in der Behandlungsgruppe Dalcipran 100 mg/Tag als auch in der Behandlungsgruppe Dalcipran 200 mg/Tag, verglichen mit einem mittleren Gewichtsverlust von etwa 0, 2 kg bei Placebo-behandelten Patienten.
Urogenitale Nebenwirkungen bei Männern
In den placebokontrollierten Fibromyalgie-Studien wurden bei mindestens 2% der mit Dalcipran behandelten männlichen Patienten die folgenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Urogenitalsystem beobachtet und traten mit einer Rate auf, die größer war als bei mit Placebo behandelten männlichen Patienten: Dysurie, Ejakulationsstörung, erektile Dysfunktion, Ejakulationsversagen, verminderte Libido, Prostatitis, Skrotalschmerzen, Hodenschmerzen, Hodenschwellung, Zögern im Urin, Harnverhalt, Harnröhrenschmerzen und Harnfluss nahmen ab.
Andere Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit Dalcipran bei Fibromyalgie beobachtet wurden
Es folgt eine Liste von häufigen (bei mindestens 1/100 Patienten auftretenden) behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von 1824 Fibromyalgie-Patienten berichtet wurden, die mit Dalcipran über einen Zeitraum von bis zu 68 Wochen behandelt wurden. Die Auflistung enthält nicht die Ereignisse, die bereits in Tabelle 4 aufgeführt sind, die Ereignisse, für die eine Drogenursache festgestellt wurde, die Ereignisse, die so allgemein waren, dass sie nicht aussagekräftig waren, und die Ereignisse, die nur einmal gemeldet wurden und bei denen keine erhebliche Wahrscheinlichkeit bestand, akut lebensbedrohlich zu sein.
Nebenwirkungen werden nach Körpersystem kategorisiert und in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Nebenwirkungen von großer klinischer Bedeutung sind in der WARNUNGEN UND Vorsorgemaßnahmen Abschnitt.
Gastrointestinale Störungen - durchfall, dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, blähungen, Blähungen, Blähungen
Allgemeine Störungen - müdigkeit, periphere Ödeme, Reizbarkeit, Pyrexie
Infektion - harnwegsinfektion, Blasenentzündung
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen - prellung, Sturz
Untersuchung - gewicht verringert oder erhöht
Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen - Hypercholesterinämie
Störungen des Nervensystems - somnolenz, Dysgeusie
Psychiatrischen Störungen - depression, stress
Hauterkrankung - Nachtschweiß
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden aus spontanen Berichten über Dalcipran identifiziert, die weltweit eingingen. Diese Nebenwirkungen wurden aufgrund einer Kombination aus Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung oder einem potenziellen kausalen Zusammenhang mit Dalcipran für die Aufnahme ausgewählt. Da diese Nebenwirkungen jedoch freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Diese Ereignisse umfassen:
Störungen des Blut - und Lymphsystems - leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
Herzerkrankungen - supraventrikuläre Tachykardie
Augenerkrankungen - unterkunft Störung
Endokrine Störungen - Hyperprolaktinämie
Hepatobiliäre Störungen - Hepatitis
Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen - magersucht, Hyponatriämie
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes - Rhabdomyolyse
Störungen des Nervensystems - krämpfe (einschließlich Grand mal), Bewusstlosigkeit, Parkinsonismus
Psychiatrischen Störungen - aggression, wut, delirium, halluzination, mordgedanken
Nieren - und Harnwegserkrankungen - akutes Nierenversagen
Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen - galaktorrhoe
Hauterkrankung - erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom
Gefäßerkrankungen - hypertensive Krise
Es gibt begrenzte klinische Erfahrungen mit Dalcipran Überdosierung beim Menschen. In klinischen Studien wurden Fälle von akuter Einnahme von bis zu 1000 mg allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln berichtet, von denen keiner tödlich verlief.
In postmarketing-Erfahrung, tödlich verlaufenden gemeldet wurden, bei akuten überdosierungen vor allem mit mehreren Drogen, aber auch mit Dalcipran nur. Die häufigsten Anzeichen und Symptome waren erhöhter Blutdruck, Herz-Kreislauf-Stillstand, Veränderungen des Bewusstseins (von Somnolenz bis Koma), Verwirrtheit, Schwindel und erhöhte Leberenzyme.
Management von Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Dalcipran, aber wenn ein Serotoninsyndrom auftritt, kann eine spezifische Behandlung (z. B. mit Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in Betracht gezogen werden. Im Falle einer akuten Überdosierung sollte die Behandlung aus den allgemeinen Maßnahmen bestehen, die bei der Behandlung einer Überdosierung mit einem Medikament angewendet werden.
Eine ausreichende Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung sollten gewährleistet und Herzrhythmus und Vitalfunktionen überwacht werden. Die Induktion von Emesis wird nicht empfohlen. Eine Magenspülung mit einem orogastrischen Großrohr mit geeignetem Atemwegsschutz kann bei Bedarf angezeigt sein, wenn sie kurz nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Da es kein spezifisches Gegenmittel für Dalcipran gibt, sollte bei Patienten mit Dalcipran-Überdosierung so schnell wie möglich eine symptomatische Behandlung und Behandlung mit Magenspülung und Aktivkohle in Betracht gezogen werden.
Aufgrund des großen Verteilungsvolumens dieses Arzneimittels sind Zwangsdiurese, Dialyse, Hämoperfusion und Austauschtransfusion wahrscheinlich nicht vorteilhaft.
Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Der Arzt sollte sich an ein Giftkontrollzentrum wenden, um zusätzliche Informationen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten. Telefonnummern für zertifizierte Giftkontrollzentren sind in der Arztpraxis-Referenz (PDR) aufgeführt.
Kardiovaskuläre Elektrophysiologie
Die Wirkung von Dalcipran auf das QTcF-Intervall wurde in einer doppelblinden Placebo-und positiv kontrollierten Parallelstudie an 88 gesunden Probanden mit 600 mg/Tag Dalcipran (3-bis 6-fache der empfohlenen therapeutischen Dosis für Fibromyalgie) gemessen. Nach der Baseline-und Placebo-Anpassung betrug die maximale mittlere QTcF-Änderung 8 ms (2-seitige 90% CI, 3-12 ms). Dieser Anstieg wird nicht als klinisch signifikant angesehen.
Milnacipran wird nach oraler Verabreichung mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 85% bis 90% gut resorbiert. Die Exposition gegenüber Milnacipran erhöhte sich proportional innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs. Es wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden (55%) und hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 bis 8 Stunden. Steady-State-Werte werden innerhalb von 36 bis 48 Stunden erreicht und können aus Einzeldosis-Daten vorhergesagt werden. Das aktive enantiomer, d-milnacipran, hat eine längere eliminationshalbwertszeit (8-10 Stunden) als das l-enantiomer (4-6 Stunden). Es gibt keine Wechselwirkung zwischen den Enantiomeren.
Resorption und Verteilung
Dalcipran wird nach oraler Verabreichung resorbiert, wobei die maximalen Konzentrationen (Cmax) innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Dosis erreicht werden. Die Absorption von Dalcipran wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 85% bis 90%. Das mittlere Verteilungsvolumen von Milnacipran nach einer intravenösen Einzeldosis an gesunde Probanden beträgt etwa 400 L.
Die Plasmaproteinbindung beträgt 13%.
Stoffwechsel und Beseitigung
Milnacipran und seine Metaboliten werden hauptsächlich durch Nierenausscheidung eliminiert. Nach oraler Verabreichung von 14C-Milnacipranhydrochlorid, ungefähr 55% der Dosis wurden im Urin als unverändertes Milnacipran (24% als l-Milnacipran und 31% als d-Milnacipran) ausgeschieden. Das Dmilnacipran carbamoyl-O-Glucuronid war der Hauptmetabolit, der im Urin ausgeschieden wurde und ungefähr 17% der Dosis ausmachte, ungefähr 2% der Dosis wurden im Urin als dmilnacipran carbamoyl-O-glucuronid ausgeschieden. Ungefähr 8% der Dosis wurden im Urin als N-Desethyl-Milnacipran-Metabolit ausgeschieden.
Pharmakokinetik bei Speziellen Populationen
Nierenfunktionsstörung: Milnacipran Pharmakokinetik bewertet wurden folgende einzelne orale Verabreichung von 50 mg Dalcipran zu Probanden mit leichter (Kreatinin-clearance [CRCL] 50-80 mL/min), mäßiger (CRCL 30-49 mL/min) und schwerer (CRCL 5-29 mL/min) Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden (CRCL > 80 mL/min). Die mittlere AUC0-∞ stieg um 16%, 52% und 199%, und die terminale Eliminationshalbwertszeit stieg um 38%, 41% und 122% bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden.
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich.
Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Milnacipran wurde nach einmaliger oraler Verabreichung von 50 mg Dalcipran bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mäßiger (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sowie bei gesunden Probanden untersucht. AUC0 - ∞ und T½ waren bei gesunden Probanden und Probanden mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung ähnlich. Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung hatten jedoch eine 31% höhere AUC0-∞ und eine 55% höhere T½ als gesunde Probanden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.
Ältere: Die Cmax-und AUC-Parameter von Milnacipran waren bei älteren ( > 65 Jahre) Probanden im Vergleich zu jungen Probanden aufgrund altersbedingter Abnahme der Nierenfunktion um etwa 30% höher.
Es ist keine Dosisanpassung je nach Alter erforderlich, es sei denn, die Nierenfunktion ist stark beeinträchtigt.
Geschlecht: Die Cmax-und AUC-Parameter von Milnacipran waren bei weiblichen Probanden etwa 20% höher als bei männlichen Probanden. Eine Dosisanpassung nach Geschlecht ist nicht erforderlich.
Laktation Studie: In einer pharmakokinetischen Studie wurde eine einzelne orale Dosis von 50 mg Milnacipran HCl-Tablette 8 stillenden Frauen verabreicht, die mindestens 12 Wochen nach der Geburt waren und ihre Säuglinge entwöhnten. Die maximale geschätzte tägliche Säuglingsdosis für Milnacipran aus Muttermilch (unter der Annahme eines mittleren Milchverbrauchs von 150 ml/kg/Tag) betrug 5% der mütterlichen Dosis basierend auf den höchsten Plasmakonzentrationen. Bei den meisten Patienten wurden Spitzenkonzentrationen von Milnacipran in der Muttermilch innerhalb von 4 Stunden nach der mütterlichen Dosis beobachtet. Aufgrund der begrenzten Daten zur Exposition von Säuglingen gegenüber Dalcipran ist Vorsicht geboten, wenn Dalcipran einer stillenden Frau verabreicht wird.
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