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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 21.03.2022
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Ixel ist zur Behandlung von Fibromyalgie indiziert. Ixel ist nicht für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten zugelassen.
Ixel wird oral mit oder ohne Nahrung verabreicht. Die Einnahme von Ixel zusammen mit einer Mahlzeit kann die Verträglichkeit des Arzneimittels verbessern.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis von Ixel beträgt 100 mg / Tag (50 mg zweimal täglich).
Basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosierung gemäß dem folgenden Schema titriert werden:
Tag 1: 12,5 mg einmal
Tage 2-3: 25 mg / Tag (12,5 mg zweimal täglich)
Tage 4-7: 50 mg / Tag (25 mg zweimal täglich)
Nach Tag 7: 100 mg / Tag (50 mg zweimal täglich)
Basierend auf der individuellen Reaktion des Patienten kann die Dosis auf 200 mg / Tag (100 mg zweimal täglich) erhöht werden.
Dosen über 200 mg / Tag wurden nicht untersucht.
Ixel sollte sich verjüngen und nach längerer Anwendung nicht abrupt abgesetzt werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ixel sollte bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (angezeigt durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance von 5-29 ml / min) sollte die Erhaltungsdosis um 50% bis 50 mg / Tag (25 mg zweimal täglich) reduziert werden.
Basierend auf der individuellen Reaktion des Patienten kann die Dosis auf 100 mg / Tag (50 mg zweimal täglich) erhöht werden.
Ixel wird bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht empfohlen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wie bei jedem Medikament ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten.
Ixel ausschalten
Entzugssymptome wurden in klinischen Studien nach Absetzen von Milnacipran wie bei anderen Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) beobachtet. Die Patienten sollten nach Absetzen der Behandlung auf diese Symptome überwacht werden. Ixel sollte sich verjüngen und nach längerer Anwendung nicht abrupt abgesetzt werden.
Wechsel eines Patienten zu oder von einem Monoaminoxidasehemmer (MAOI) zur Behandlung psychiatrischer Störungen
Zwischen dem Absetzen eines MAOI zur Behandlung von psychiatrischen Störungen und dem Beginn der Therapie mit Ixel sollten mindestens 14 Tage vergehen. Umgekehrt sollten nach dem Absetzen von Ixel mindestens 5 Tage eingeräumt werden, bevor ein MAOI zur Behandlung von psychiatrischen Störungen gestartet wird.
Verwendung von Ixel mit anderen MAOs wie Linezolid oder Methylen Blue
Beginnen Sie Ixel nicht bei einem Patienten, der mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau behandelt wird, da ein erhöhtes Risiko für ein Serotonin-Syndrom besteht. Bei einem Patienten, der eine dringlichere Behandlung einer psychiatrischen Erkrankung benötigt, sollten andere Interventionen, einschließlich Krankenhausaufenthalt, in Betracht gezogen werden.
In einigen Fällen kann ein Patient, der bereits eine Ixel-Therapie erhält, eine dringende Behandlung mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau benötigen. Wenn keine akzeptablen Alternativen zur Behandlung mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau verfügbar sind und die potenziellen Vorteile einer Behandlung mit Lineszolid oder intravenösem Methylenblau beurteilt werden, überwiegen die Risiken des Serotonin-Syndroms bei einem bestimmten Patienten, Ixel sollte sofort gestoppt werden, und linezolid oder intravenös Methylenblau kann verabreicht werden. Der Patient sollte 5 Tage oder bis 24 Stunden nach der letzten Dosis von Linezolid oder intravenösem Methylenblau auf Symptome des Serotonin-Syndroms überwacht werden, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Therapie mit Ixel kann 24 Stunden nach der letzten Dosis von Linezolid oder intravenösem Methylenblau fortgesetzt werden.
Das Risiko der Verabreichung von Methylenblau auf nicht intravenösem Weg (wie orale Tabletten oder durch lokale Injektion) oder in intravenösen Dosen von viel weniger als 1 mg / kg mit Ixel ist unklar. Der Kliniker sollte sich jedoch der Möglichkeit von Symptomen eines Serotonin-Syndroms bei einer solchen Anwendung bewusst sein.
Monoaminoxidasehemmer (MAOIs)
Die Anwendung von MAOs zur Behandlung von psychiatrischen Störungen mit Ixel oder innerhalb von 5 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Ixel ist wegen eines erhöhten Risikos eines Serotonin-Syndroms kontraindiziert. Die Anwendung von Ixel innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen eines MAOI zur Behandlung von psychiatrischen Störungen ist ebenfalls kontraindiziert.
Das Starten von Ixel bei einem Patienten, der mit MAOs wie Linezolid oder intravenösem Methylenblau behandelt wird, ist ebenfalls kontraindiziert, da das Risiko eines Serotonin-Syndroms erhöht ist.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Selbstmordrisiko
Ixel ist ein selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), ähnlich einigen Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen und anderen psychiatrischen Störungen.
Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Depressionen oder anderen psychiatrischen Störungen kann es zu einer Verschlechterung ihrer Depression und / oder zum Auftreten von Suizidgedanken und -verhalten (Suizidalität) oder ungewöhnlichen Verhaltensänderungen kommen, unabhängig davon, ob sie diese Medikamente einnehmen oder nicht, und dieses Risiko kann bestehen bleiben, bis eine signifikante Remission auftritt. Selbstmord ist ein bekanntes Risiko für Depressionen und bestimmte andere psychiatrische Störungen, und diese Störungen selbst sind die stärksten Prädiktoren für Selbstmord. Es besteht jedoch seit langem die Sorge, dass Antidepressiva, einschließlich Medikamente, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin und / oder Serotonin hemmen, eine Rolle bei der Auslösung einer Depression und dem Auftreten von Suizidalität bei bestimmten Patienten in den frühen Behandlungsphasen spielen können.
In den placebokontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen mit Fibromyalgie, unter den Patienten, bei denen zu Beginn der Behandlung eine Depression in der Vorgeschichte aufgetreten war, Die Inzidenz von Suizidgedanken betrug bei mit Placebo behandelten Patienten 0,5%, 0% bei Patienten, die mit Ixel 100 mg / Tag behandelt wurden, und 1,3% bei Patienten, die mit Ixel 200 mg / Tag behandelt wurden. In den kurzfristigen oder längerfristigen (bis zu 1 Jahr) Fibromyalgie-Studien traten keine Selbstmorde auf.
Gepoolte Analysen von placebokontrollierten Kurzzeitstudien mit Medikamenten zur Behandlung von Depressionen (SSRIs und andere) zeigten, dass diese Medikamente das Risiko von Selbstmorddenken und -verhalten (Suizidalität) bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (18-24 Jahre) erhöhen. mit Major Depression (MDD) und anderen psychiatrischen Störungen. Kurzzeitstudien zeigten keinen Anstieg des Suiziditätsrisikos mit diesen Arzneimitteln im Vergleich zu Placebo bei Erwachsenen über 24 Jahren. Bei Erwachsenen ab 65 Jahren war das Suizidalitätsrisiko bei Antidepressiva im Vergleich zu Placebo verringert.
Die gepoolten Analysen placebokontrollierter Studien bei Kindern und Jugendlichen mit MDD, Zwangsstörungen (OCD) oder anderen psychiatrischen Störungen umfassten insgesamt 24 Kurzzeitstudien mit 9 Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen bei über 4400 Patienten. Die gepoolten Analysen placebokontrollierter Studien bei Erwachsenen mit MDD oder anderen psychiatrischen Störungen umfassten insgesamt 295 Kurzzeitstudien (Mediandauer 2 Monate) mit 11 Antidepressiva bei über 77.000 Patienten.
Das Suizidrisiko bei Arzneimitteln war sehr unterschiedlich, bei fast allen untersuchten Arzneimitteln jedoch tendierend zu einem Anstieg der jüngeren Patienten. Es gab Unterschiede im absoluten Suiziditätsrisiko zwischen den verschiedenen Indikationen mit der höchsten Inzidenz bei MDD. Das Risiko von Unterschieden (Arzneimittel gegen Placebo) war jedoch innerhalb der Altersschichten und zwischen den Indikationen relativ stabil. Diese Risikounterschiede (drug-placebo Unterschied in der Anzahl der Fälle von Suizidalität pro 1000 behandelten Patienten) sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Risikounterschiede (Arzneimittel - Placebo) in der Anzahl der Fälle von Suizidalität pro 1000 behandelte Patienten
Altersspanne | Arzneimittel-Placebo-Unterschied in der Anzahl der Fälle von Suizidalität pro 1000 behandelten Patienten |
<18 | 14 weitere Fälle |
18-24 | 5 zusätzliche Fälle |
Verringert sich im Vergleich zu Placebo | |
25-64 | 1 Fall weniger |
≥ 65 | 6 weniger Fälle |
In keiner der pädiatrischen Studien traten Selbstmorde auf. In den Erwachsenenstudien gab es Selbstmorde, aber die Zahl reichte nicht aus, um eine Schlussfolgerung über die Arzneimittelwirkung auf den Selbstmord zu ziehen.
Es ist nicht bekannt, ob sich das Suizidalitätsrisiko auf die längerfristige Verwendung erstreckt, d.h.über mehrere Monate hinaus.
Aus placebokontrollierten Erhaltungsstudien bei Erwachsenen mit Depressionen gibt es jedoch wesentliche Hinweise darauf, dass die Verwendung von Antidepressiva das Wiederauftreten von Depressionen verzögern kann.
Alle Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die erneute Aufnahme von Noradrenalin und / oder Serotonin für eine Indikation hemmen, sollten angemessen überwacht und eng auf eine klinische Verschlechterung hin beobachtet werden, Suizidalität, und ungewöhnliche Verhaltensänderungen, vor allem in den ersten Monaten eines medikamentösen Therapieverlaufs, oder zu Zeiten von Dosisänderungen, nimmt entweder zu oder ab.
Die folgenden Symptome, Angst, Aufregung, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisia (psychomotorische Unruhe) Hypomanie, Manie, wurde bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die erneute Einnahme von Noradrenalin und / oder Serotonin bei Major Depression sowie bei anderen Indikationen hemmen, sowohl psychiatrisch als auch nichtpsychiatrisch. Obwohl kein Kausalzusammenhang zwischen dem Auftreten solcher Symptome und entweder der Verschlechterung der Depression und / oder dem Auftreten von Selbstmordimpulsen festgestellt wurde, besteht die Sorge, dass solche Symptome Vorläufer einer aufkommenden Suizidalität darstellen können.
Es sollte erwogen werden, das therapeutische Regime zu ändern, einschließlich möglicherweise Absetzen der Medikamente, bei Patienten mit sich verschlechternden depressiven Symptomen, oder die eine aufkommende Suizidalität oder Symptome aufweisen, die Vorläufer einer sich verschlechternden Depression oder Suizidalität sein können, vor allem, wenn diese Symptome schwerwiegend sind oder abrupt auftreten, oder waren nicht Teil der Symptome des Patienten.
Wenn die Entscheidung getroffen wurde, die Behandlung aufgrund sich verschlechternder depressiver Symptome oder aufkommender Suizidalität abzubrechen, sollten die Medikamente so schnell wie möglich verjüngt werden, jedoch mit der Erkenntnis, dass ein plötzliches Absetzen zu Entzugssymptomen führen kann.
Familien und Betreuer von Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin und / oder Serotonin bei Major Depression oder anderen Indikationen hemmen, sowohl psychiatrisch als auch nichtpsychiatrisch, sollte über die Notwendigkeit informiert werden, Patienten auf das Auftreten von Unruhe zu überwachen, Reizbarkeit, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, und die anderen oben beschriebenen Symptome, sowie die Entstehung von Suizidalität, und solche Symptome sofort den Gesundheitsdienstleistern zu melden. Diese Überwachung sollte die tägliche Beobachtung durch Familien und Betreuer umfassen. Rezepte für Ixel sollten für die kleinste Menge Tabletten geschrieben werden, die mit einem guten Patientenmanagement vereinbar ist, um das Risiko einer Überdosierung zu verringern.
Serotonin-Syndrom
Über die Entwicklung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms wurde bei SNRIs und SSRIs, einschließlich Ixel, allein berichtet, insbesondere jedoch bei gleichzeitiger Anwendung anderer serotonerger Arzneimittel (einschließlich Triptane, trizyklische Antidepressiva, Fentanyl, Lithium, Tramadol, Tryptophan, Buspiron und St. Johanniskraut) und mit Medikamenten, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (insbesondere MAOs, sowohl zur Behandlung von psychiatrischen Störungen als auch andere wie Linezolid und intravenöses Methylenblau).
Symptome des Serotonin-Syndroms können psychische Statusänderungen umfassen (z., Unruhe, Halluzinationen, Delir und Koma), autonome Instabilität (z.Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Diaphorese, Spülung, Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (z.Zittern, Steifigkeit, Myoklonus, Hyperreflexie, Inkoordination), Krampfanfälle und / oder gastrointestinale Symptome (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Die Patienten sollten auf das Auftreten eines Serotonin-Syndroms überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Ixel mit MAOs zur Behandlung von psychiatrischen Störungen ist kontraindiziert. Ixel sollte auch nicht bei einem Patienten begonnen werden, der mit MAOs wie Linezolid oder intravenösem Methylenblau behandelt wird. Alle Berichte mit Methylenblau, die Informationen zum Verabreichungsweg lieferten, umfassten die intravenöse Verabreichung im Dosisbereich von 1 mg / kg bis 8 mg / kg. Es wurden keine Berichte über die Verabreichung von Methylenblau auf anderen Wegen (wie oralen Tabletten oder lokaler Gewebeinjektion) oder in niedrigeren Dosen berichtet. Es kann Umstände geben, unter denen es erforderlich ist, bei einem Patienten, der Ixel einnimmt, eine Behandlung mit einem MAOI wie Linezolid oder intravenösem Methylenblau einzuleiten. Ixel sollte vor Beginn der Behandlung mit dem MAOI abgesetzt werden
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ixel mit anderen serotonergen Arzneimitteln, einschließlich Triptanen, trizyklischen Antidepressiva, Fentanyl, Lithium, Tramadol, Buspiron, Tryptophan und St. Johanniskraut ist klinisch gerechtfertigt. Die Patienten sollten auf ein potenziell erhöhtes Risiko für das Serotonin-Syndrom aufmerksam gemacht werden, insbesondere während des Behandlungsbeginns und der Dosiserhöhung.
Die Behandlung mit Ixel und allen damit einhergehenden serotonergen Mitteln sollte sofort abgebrochen werden, wenn die oben genannten Ereignisse eintreten, und eine unterstützende symptomatische Behandlung sollte eingeleitet werden.
Erhöhter Blutdruck
Eine doppelblinde, placebokontrollierte ambulante Blutdrucküberwachungsstudie (ABPM) wurde durchgeführt, um die Auswirkungen von Milnacipran (bis zu 200 mg / Tag) auf den Blutdruck bei 321 Fibromyalgie-Patienten zu bewerten. Unter Fibromyalgie-Patienten, die zu Studienbeginn normotensiv waren, Eine Analyse der Blutdruckergebnisse zeigte, dass ein wesentlich höherer Anteil der mit Ixeltreated-Patienten in Woche 4 eine hypertensive Blutdruckmessung hatte, 50 mg BID Steady-State-Besuch (17,7% [n = 21/119] und die Woche 7, 100 mg BID Steady-State-Besuch (14,3% [n = 15/105] im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (3,7% [n = 2/54] und 0% [0/49] in Woche 4 und Woche 7 Besuche, beziehungsweise). Hypertonie wurde als mittlerer systolischer Blutdruck definiert (SBP) ≥ 140 mmHg und Veränderung des mittleren SBP ≥ 10 mmHg oder des mittleren diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert (DBP) ≥ 90 mmHg und Veränderung des mittleren DBP ≥ 5 mmHg gegenüber dem Ausgangswert für den Zeitraum von 12 Stunden nach der Messung des Arzneimittels nach AM-Studie bei diesem Besuch. Darüber hinaus brachen 1,9% (4/210) der Ixeltreated- und 0,9% (1/111) der Placebo-Patienten die Behandlung wegen Blutdruckanstiegs ab.
Das erhöhte Risiko von Blutdruckmessungen im hypertensiven Bereich bei mit Ixel behandelten Patienten wird durch einen erheblichen Anstieg der in der ABPM-Studie beobachteten mittleren SBP- und DBP-Messungen gestützt. Tabelle 2 zeigt, dass nach dreiwöchiger Behandlung mit Ixel 50 mg BID bei Patienten, die zu Studienbeginn normotensiv waren, der mittlere Anstieg des systolischen Blutdrucks (SBP) und des diastolischen Blutdrucks (DBP) gegenüber dem Ausgangswert 5 mmHg betrug. Nach einer weiteren Behandlung mit Ixel 100 mg BID über zwei Wochen betrug der mittlere Anstieg von SBP und DBP gegenüber dem Ausgangswert 6 mmHg. Ähnliche Erhöhungen traten bei mit Ixel behandelten Patienten auf, die zu Studienbeginn hypertensiv waren.
Tabelle 2: Mittlere (Standardfehler) Veränderung des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (mmHg) von Milnacipran oder Placebo nach 4 Behandlungswochen (50 mg BID) und einer anschließenden Behandlung von 2 Wochen (100 mg BID) gegenüber der Grundlinie
Normotensiv | Hypertensiv | |||||
n | Systolisch | Diastolisch | n | Systolisch | Diastolisch | |
Placebo | 39 | 0 (2) | -1 (1) | 50 | 0 (2) | 0 (2) |
50 mg BID * | 92 | 5 (1) | 5 (1) | 84 | 5 (2) | 4 (1) |
Placebo | 37 | 0 (2) | -1 (1) | 47 | -1 (2) | 0 (1) |
100 mg BID ^ | 82 | 6 (1) | 6 (1) | 80 | 5 (2) | 4 (1) |
* Blutdruckmessungen nach 3 Wochen Milnacipran 50 mg BID ^ Blutdruckmessungen nach 2 Wochen Milnacipran 100 mg BID |
Ähnliche Muster von behandlungsbedingten Blutdruckerhöhungen wurden in Phase-3- und klinischen pharmakologischen Studien beobachtet, die sich in einem erhöhten Risiko für neu einsetzende Hypertonie oder einem erheblichen Anstieg der Blutdruckmessungen am Ende der Studie bei Patienten mit Bluthochdruck zu Studienbeginn manifestierten (Tabelle 3).
Tabelle 3: Blutdruckänderungen in randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien
Milnacipran 50 mg BID | Milnacipran 100 mg BID | Placebo | |
FM-Patienten, die zu Studienbeginn normotensiv wurden und bei drei aufeinanderfolgenden Besuchen nach der Grundlinie als SBP ≥ 140 mmHg oder DBP ≥ 90 mmHg definiert wurden) | 20% | 17% | 7% |
FM-Patienten mit anhaltendem Anstieg des SBP (Anstieg von ≥ 15 mmHg bei drei aufeinanderfolgenden Besuchen nach der Basislinie) | 9% | 6% | 2% |
FM-Patienten mit anhaltendem DBP-Anstieg (Anstieg von ≥ 10 mmHg bei drei aufeinanderfolgenden Besuchen nach der Grundlinie) | 13% | 10% | 4% |
FM-Patienten zu Studienbeginn hypertensiv, die am Ende der Studie einen Anstieg des SBP ≥ 15 mmHg hatten | 10% | 7% | 4% |
FM-Patienten zu Studienbeginn, die am Ende der Studie einen DBP-Anstieg von ≥ 10 mmHg hatten | 8% | 6% | 3% |
Anhaltender Blutdruckanstieg kann nachteilige Folgen haben. Fälle von erhöhtem Blutdruck, die eine sofortige Behandlung erfordern, wurden gemeldet.
Die gleichzeitige Anwendung von Ixel mit Arzneimitteln, die den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen, wurde nicht bewertet, und solche Kombinationen sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Die Auswirkungen von Ixel auf den Blutdruck bei Patienten mit signifikanter Hypertonie oder Herzerkrankung wurden nicht systematisch bewertet. Ixel sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Messen Sie den Blutdruck vor Beginn der Behandlung und überwachen Sie den Blutdruck während der gesamten Ixel-Behandlung regelmäßig. Behandeln Sie vor Beginn der Therapie mit Ixel bereits bestehende Hypertonie und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Ixel ein anhaltender Blutdruckanstieg auftritt, reduzieren Sie entweder die Dosis oder brechen Sie die Behandlung mit Ixel ab, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist.
Erhöhte Herzfrequenz
Eine doppelblinde, placebokontrollierte ABPM-Studie wurde durchgeführt, um die Auswirkungen von Milnacipran (bis zu 200 mg / Tag) auf den Blutdruck bei 321 Fibromyalgie-Patienten zu bewerten. Informationen zur Herzfrequenz wurden ebenfalls gesammelt. Nach dreiwöchiger Behandlung mit Ixel 50 mg BID bei Patienten, die zu Studienbeginn normotensiv waren, betrug der mittlere Anstieg der mittleren 24-Stunden-Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert 13 Schläge pro Minute. Nach einer weiteren Behandlung mit Ixel 100 mg BID über zwei Wochen betrug der mittlere Anstieg der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert 13 Schläge pro Minute.
Ähnliche Trends wurden in klinischen Studien beobachtet, in denen die Behandlung mit Ixel mit einem mittleren Anstieg der Herzfrequenz von ungefähr 7 bis 8 Schlägen pro Minute verbunden war.
Bei mit Ixel behandelten Patienten trat im Vergleich zu Placebo häufiger ein Anstieg der Herzfrequenz ≥ 20 Schläge pro Minute auf (8% in den Behandlungsarmen Ixel 50 mg BID und 100 mg BID gegenüber 0,3% im Placebo-Arm).
Ixel wurde bei Patienten mit einer Herzrhythmusstörung nicht systematisch untersucht.
Messen Sie die Herzfrequenz vor Beginn der Behandlung und überwachen Sie die Herzfrequenz während der gesamten Ixel-Behandlung regelmäßig. Behandeln Sie bereits bestehende Tachyarrhythmien und andere Herzerkrankungen, bevor Sie mit der Therapie mit Ixel beginnen. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Ixel ein anhaltender Anstieg der Herzfrequenz auftritt, reduzieren Sie entweder die Dosis oder brechen Sie die Behandlung mit Ixel ab, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist.
Anfälle
Ixel wurde bei Patienten mit Anfallsleiden nicht systematisch untersucht. In klinischen Studien zur Bewertung von Ixel bei Patienten mit Fibromyalgie wurden Anfälle / Krämpfe nicht berichtet. Bei Patienten, die mit Ixel behandelt wurden, wurde jedoch selten über Anfälle bei anderen Störungen als Fibromyalgie berichtet. Ixel sollte bei Patienten mit einer Anfallsleiden in der Vorgeschichte mit Vorsicht verschrieben werden.
Hepatotoxizität
In den placebokontrollierten Fibromyalgie-Studien wurde ein Anstieg der Anzahl der mit Ixel behandelten Patienten mit leichten ALT- oder AST-Erhöhungen (1-3-fache der Obergrenze des Normalwerts, ULN) beobachtet. Bei den mit Ixel 100 mg / Tag (6%) und Ixel 200 mg / Tag (7%) behandelten Patienten wurden häufiger ALT-Erhöhungen beobachtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten (3%). Ein Patient, der 100 mg Ixel / Tag (0,2%) erhielt, hatte einen ALT-Anstieg von mehr als dem Fünffachen der Obergrenze des Normalwerts, überschritt jedoch nicht das Zehnfache der Obergrenze des Normalwerts. Bei Patienten, die mit Ixel 100 mg / Tag (3%) und Ixel 200 mg / Tag (5%) behandelt wurden, wurden häufiger Erhöhungen der AST beobachtet als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (2%).
Der in den klinischen Studien mit Fibromyalgie beobachtete Anstieg von Bilirubin war klinisch nicht signifikant.
Kein Fall erfüllte die Kriterien einer erhöhten ALT> 3x ULN und war mit einem Anstieg von Bilirubin ≥ 2x ULN verbunden
Es gab Fälle von erhöhten Leberenzymen und Berichte über schwere Leberschäden, einschließlich fulminanter Hepatitis mit Milnacipran aus ausländischen Postmarketing-Erfahrungen. Bei schweren Leberschäden gab es signifikante zugrunde liegende klinische Zustände und / oder die Verwendung mehrerer Begleitmedikamente. Aufgrund der Unterberichterstattung ist es unmöglich, eine genaue Schätzung der tatsächlichen Inzidenz dieser Reaktionen abzugeben.
Ixel sollte bei Patienten abgesetzt werden, die Gelbsucht oder andere Hinweise auf Leberfunktionsstörungen entwickeln. Die Behandlung mit Ixel sollte nicht wieder aufgenommen werden, es sei denn, eine andere Ursache kann festgestellt werden.
Ixel sollte normalerweise nicht Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum oder Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung verschrieben werden.
Absetzen der Behandlung mit Ixel
Entzugssymptome wurden in klinischen Studien nach Absetzen von Milnacipran wie bei anderen SNRIs und SSRIs beobachtet.
Während der Vermarktung von Milnacipran und anderen SNRIs und SSRIs wurden spontane Berichte über unerwünschte Ereignisse veröffentlicht, die auf einen Entzug und eine körperliche Abhängigkeit hinweisen, die beim Absetzen dieser Medikamente auftreten, insbesondere wenn das Absetzen abrupt erfolgt. Die unerwünschten Ereignisse umfassen Folgendes: Dysphorie, Reizbarkeit, Unruhe, Schwindel, sensorische Störungen (z.Parästhesien wie Elektroschockempfindungen), Angstzustände, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Lethargie, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Hypomanie, Tinnitus und Krampfanfälle. Obwohl diese Ereignisse im Allgemeinen selbstlimitierend sind, wurde berichtet, dass einige schwerwiegend sind.
Die Patienten sollten nach Absetzen der Behandlung mit Ixel auf diese Symptome überwacht werden. Ixel sollte sich verjüngen und nach längerer Anwendung nicht abrupt abgesetzt werden. Wenn nach einer Dosisreduktion oder nach Absetzen der Behandlung unerträgliche Symptome auftreten, kann die Wiederaufnahme der zuvor verschriebenen Dosis in Betracht gezogen werden. Anschließend kann der Arzt die Dosis weiter senken, jedoch schrittweise.
Hyponatriämie
Hyponatriämie kann als Ergebnis der Behandlung mit SSRIs und SNRIs, einschließlich Ixel, auftreten. In vielen Fällen scheint diese Hyponatriämie das Ergebnis des Syndroms einer unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH) zu sein. Fälle mit Serumnatrium unter 110 mmol / l wurden gemeldet. Ältere Patienten haben möglicherweise ein höheres Risiko, eine Hyponatriämie mit SNRIs, SSRIs oder Ixel zu entwickeln. Auch Patienten, die Diuretika einnehmen oder auf andere Weise an Volumen verlieren, sind möglicherweise einem höheren Risiko ausgesetzt. Das Absetzen von Ixel sollte bei Patienten mit symptomatischer Hyponatriämie in Betracht gezogen werden.
Anzeichen und Symptome einer Hyponatriämie sind Kopfschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, Gedächtnisstörungen, Verwirrung, Schwäche und Unstetigkeit, die zu Stürzen führen können. Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit schwereren und / oder akuten Fällen waren Halluzination, Synkope, Anfall, Koma, Atemstillstand und Tod.
Abnormale Blutungen
SSRIs und SNRIs, einschließlich Ixel, können das Risiko von Blutungsereignissen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), Warfarin und anderen Antikoagulanzien kann dieses Risiko erhöhen. Fallberichte und epidemiologische Studien (Fallkontrolle und Kohortendesign) haben einen Zusammenhang zwischen dem Gebrauch von Arzneimitteln, die das Serotonin-Wiederaufnehmen beeinträchtigen, und dem Auftreten von Magen-Darm-Blutungen gezeigt. Blutungsereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von SSRIs und SNRIs reichten von Ekchymosen, Hämatomen, Epistaxis und Petechien bis hin zu lebensbedrohlichen Blutungen.
Die Patienten sollten vor dem Blutungsrisiko gewarnt werden, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Ixel und NSAIDs, Aspirin oder anderen Arzneimitteln verbunden ist, die die Gerinnung beeinflussen.
Aktivierung der Manie
In den klinischen Studien zur Bewertung der Wirkungen von Ixel bei Patienten mit Fibromyalgie wurde keine Aktivierung von Manie oder Hypomanie berichtet. Diese klinischen Studien schlossen jedoch Patienten mit der aktuellen Major Depression aus. Bei Patienten mit Stimmungsstörungen, die mit anderen ähnlichen Arzneimitteln wegen Major Depression behandelt wurden, wurde über eine Aktivierung von Manie und Hypomanie berichtet. Wie bei diesen anderen Wirkstoffen sollte Ixel bei Patienten mit Manie in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit einer Dysurie in der Vorgeschichte
Aufgrund ihrer noradrenergen Wirkung können SNRIs einschließlich Ixel den Harnröhrenwiderstand und die Miktion beeinflussen. In den kontrollierten Fibromyalgie-Studien trat Dysurie bei mit Ixel behandelten Patienten (1%) häufiger auf als bei mit Placebo behandelten Patienten (0,5%). Bei der Anwendung von Ixel bei Patienten mit Dysurie in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten, insbesondere bei männlichen Patienten mit Prostatahypertrophie, Prostatitis und anderen obstruktiven Störungen der unteren Harnwege. Männliche Patienten sind anfälliger für genitourinäre Nebenwirkungen wie Dysurie oder Harnverhaltung und können Hodenschmerzen oder Ejakulationsstörungen haben.
Winkelverschluss Glaukom
Die Pupillardilatation, die nach der Anwendung von SNRI-Medikamenten einschließlich Ixel auftritt, kann bei einem Patienten mit anatomisch engen Winkeln, der keine patentierte Iridektomie aufweist, einen Winkelverschlussangriff auslösen.
Gleichzeitige Anwendung mit Alkohol
In klinischen Studien entwickelten mehr mit Ixel behandelte Patienten erhöhte Transaminasen als mit Placebo behandelte Patienten. Da es möglich ist, dass Milnacipran eine bereits bestehende Lebererkrankung verschlimmert, sollte Ixel nicht Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum oder Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung verschrieben werden.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen Medikamentenhandbuch
Informationen für Patienten
Verschreiber oder andere Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer über die mit der Behandlung mit Ixel verbundenen Vorteile und Risiken informieren und sie bei der angemessenen Anwendung beraten. Ein Patient Medikamentenhandbuch ist für Ixel verfügbar. Der verschreibende Arzt oder die medizinische Fachkraft sollte Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer anweisen, den Medikationsleitfaden zu lesen, und sie beim Verständnis seines Inhalts unterstützen. Patienten sollten die Möglichkeit erhalten, den Inhalt des Patienten zu diskutieren Medikamentenhandbuch und um Antworten auf eventuelle Fragen zu erhalten. Der vollständige Text der Medikamentenhandbuch wird am Ende dieses Dokuments abgedruckt.
Die Patienten sollten über die folgenden Probleme informiert und gebeten werden, ihren verschreibenden Arzt zu benachrichtigen, wenn diese während der Einnahme von Ixel auftreten:
Klinische Verschlechterung und Suizidrisiko
Patienten und ihre Familien und Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass Ixel ein selektiver Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ist und daher zur gleichen Klasse von Arzneimitteln wie Antidepressiva gehört. Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass Patienten mit Depressionen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für klinische Verschlechterung und / oder Suizidgedanken haben, wenn sie die Einnahme von Antidepressiva abbrechen, die Dosis ändern oder ein neues Medikament einnehmen.
Patienten, ihre Familien, und ihre Betreuer sollten ermutigt werden, auf das Auftreten von Angst aufmerksam zu sein, Aufregung, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisia (psychomotorische Unruhe) Hypomanie, oder andere ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Verschlechterung der Depression, und Selbstmordgedanken, besonders früh während der Behandlung mit Ixel oder anderen Arzneimitteln, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin und / oder Serotonin hemmen, und wenn die Dosis nach oben oder unten eingestellt wird. Familien und Betreuern von Patienten sollte geraten werden, täglich auf das Auftreten solcher Symptome zu achten, da Veränderungen abrupt sein können. Solche Symptome sollten dem verschreibenden Arzt oder der medizinischen Fachkraft des Patienten gemeldet werden, insbesondere wenn sie schwerwiegend sind, abrupt auftreten oder nicht Teil der Symptome des Patienten sind.
Serotonin-Syndrom
Die Patienten sollten vor dem Risiko eines Serotonin-Syndroms bei gleichzeitiger Anwendung von Ixel mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie Triptanen, trizyklischen Antidepressiva, Fentanyl, Lithium, Tramadol, Tryptophan, Buspiron und St. gewarnt werden. Johanniskraut und mit Medikamenten, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (insbesondere MAOs, sowohl solche zur Behandlung von psychiatrischen Störungen als auch andere, wie z. B. Linezolid).
Die Patienten sollten über die mit dem Serotonin-Syndrom verbundenen Anzeichen und Symptome informiert werden, die Veränderungen des mentalen Status beinhalten können (z., Unruhe, Halluzinationen, Delir und Koma), autonome Instabilität (z.Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Diaphorese, Spülung, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z.Zittern, Steifigkeit, Myoklonus, Hyperreflexie, Inkoordination), Krampfanfälle und / oder gastrointestinale Symptome (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Patienten sollten gewarnt werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.
Erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Ixel ihren Blutdruck und ihre Herzfrequenz erhöhen kann und dass ihr Blutdruck und ihre Herzfrequenz bei der Behandlung mit Ixel in regelmäßigen Abständen überwacht werden sollten.
Abnormale Blutungen
Die Patienten sollten vor der gleichzeitigen Anwendung von Ixel und NSAIDs, Aspirin oder anderen Arzneimitteln, die die Koagulation beeinflussen, gewarnt werden, da die kombinierte Anwendung von Wirkstoffen, die das Serotonin-Wiederaufnehmen stören, und diese Mittel mit einem erhöhten Risiko für abnormale Blutungen verbunden sind.
Winkelverschluss Glaukom
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme von Ixel eine leichte Pupillardilatation verursachen kann, die bei anfälligen Personen zu einer Episode eines Winkelverschlussglaukoms führen kann. Das bereits vorhandene Glaukom ist fast immer ein Offenwinkelglaukom, da das Winkelschließglaukom bei Diagnose definitiv mit einer Iridektomie behandelt werden kann. Das Offenwinkelglaukom ist kein Risikofaktor für das Winkelverschlussglaukom. Patienten möchten möglicherweise untersucht werden, um festzustellen, ob sie anfällig für Winkelschließungen sind und ein prophylaktisches Verfahren haben (z., Iridektomie), wenn sie anfällig sind.
Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen
Ixel kann die geistigen und körperlichen Fähigkeiten verringern, die zur Ausführung bestimmter Aufgaben wie des Betriebs von Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeugen, erforderlich sind. Patienten sollten vor dem Bedienen von Maschinen oder dem Fahren von Kraftfahrzeugen gewarnt werden, bis sie hinreichend sicher sind, dass die Behandlung mit Ixel ihre Fähigkeit zur Ausübung solcher Aktivitäten nicht beeinträchtigt.
Alkohol
Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Ixel mit ihrem Gesundheitsdienstleister über ihren Alkoholkonsum sprechen.
Aussetzen
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Entzugssymptome auftreten können, wenn die Behandlung mit Ixel abgebrochen wird, insbesondere wenn der Abbruch abrupt erfolgt.
Fehlende Dosis
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie, wenn sie eine Dosis vergessen, die vergessene Dosis überspringen und die nächste Dosis zu ihrer regulären Zeit einnehmen sollten.
Schwangerschaft
Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder während der Ixel-Therapie schwanger werden möchten.
Patienten sollten aufgefordert werden, sich in das Ixel-Schwangerschaftsregister einzuschreiben, wenn sie schwanger werden, vorzugsweise bevor vorgeburtliche Tests durchgeführt werden. Diese Registrierung sammelt Informationen über die Sicherheit von Milnacipran während der Schwangerschaft. Um sich einzuschreiben, können Patienten oder ihre Gesundheitsdienstleister die gebührenfreie Nummer 1-877-643-3010 anrufen, Datenformulare von unserer Website www.Ixelpregistry.com herunterladen oder eine E-Mail an die Registrierung senden, um weitere Informationen unter [email protected] zu erhalten
Krankenpflege
Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie stillen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Die zweijährige diätetische Verabreichung von Milnacipran an Ratten in Dosen von 50 mg / kg / Tag (2-fache MRHD auf mg / m²-Basis) führte zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zelladenomen und kombinierten Adenomen und Karzinomen bei Männern. Eine Kanzerogenitätsstudie wurde an Tg.rasH2-Mäusen 6 Monate lang in oralen Sondendosen von bis zu 125 mg / kg / Tag durchgeführt.
Milnacipran induzierte bei Tg.rasH2-Mäusen in keiner getesteten Dosis Tumore.
Mutagenese
Milnacipran war in der nicht mutagen in vitro bakterieller Reverse-Mutation-Assay (Ames-Test) oder im L5178Y TK +/- Maus-Lymphom-Forward-Mutationstest. Milnacipran war auch in einem nicht klastogen in vitro Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten oder in der in vivo Maus-Mikronukleus-Assay.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Obwohl die Verabreichung von Milnacipran an männliche und weibliche Ratten bei Dosen von bis zu 80 mg / kg / Tag keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Paarung oder Fruchtbarkeit hatte (4-fache MRHD auf mg / m²-Basis) Es gab eine offensichtliche dosisabhängige Abnahme des Fertilitätsindex bei klinisch relevanten Dosen basierend auf der Körperoberfläche.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Risikozusammenfassung
Es gibt keine angemessenen oder gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Neugeborene, die Ende des dritten Trimesters Doppel-Wiederaufnahmehemmer von Serotonin und Noradrenalin (wie Ixel) oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern ausgesetzt waren, haben Komplikationen entwickelt, die unmittelbar nach der Entbindung auftreten können. Reproduktionsstudien wurden an Ratten, Kaninchen und Mäusen durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass Milnacipran die Embryo-Fetal- und Perinatal-Letalität bei Ratten und die Inzidenz einer geringfügigen Skelettvariation bei Kaninchen bei Dosen unter (Ratte) oder ungefähr gleich (Kaninchen) der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 200 mg / Tag erhöht mg / m² Basis. Bei Mäusen wurden keine Auswirkungen beobachtet, wenn sie während des Zeitraums der Organogenese mit Milnacipran in Dosen behandelt wurden, die bis zum Dreifachen der MHRD auf mg / m²-Basis betrugen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Ixel während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Schwangerschaftsregister
Ärzten wird empfohlen, schwangeren Patienten, die Ixel einnehmen, die Aufnahme in das Ixel-Schwangerschaftsregister zu empfehlen. Die Registrierung ist freiwillig und kann von schwangeren Patienten oder ihren Gesundheitsdienstleistern durch Kontaktaufnahme mit der Registrierung unter 1-877-643-3010 oder per E-Mail unter [email protected] initiiert werden. Datenformulare können auch von der Registrierungswebsite unter www.Ixelpregistry heruntergeladen werden. com.
Klinische Überlegungen
Neonates exp
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Patienteneinwirkung
Ixel wurde in drei doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 2209 Fibromyalgie-Patienten (1557 mit Ixel behandelte Patienten und 652 mit Placebo behandelte Patienten) über einen Behandlungszeitraum von bis zu 29 Wochen untersucht.
Die angegebenen Häufigkeiten von Nebenwirkungen stellen den Anteil der Personen dar, bei denen mindestens einmal eine behandlungsbedingte Nebenwirkung des aufgeführten Typs aufgetreten ist. Eine Reaktion wurde als Behandlung als auffällig angesehen, wenn sie zum ersten Mal auftrat oder sich während der Therapie nach der Bewertung zu Studienbeginn verschlimmerte.
Unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen führen
In placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Fibromyalgie wurden 23% der mit Ixel behandelten Patienten behandelt
100 mg / Tag, 26% der mit Ixel 200 mg / Tag behandelten Patienten wurden aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig abgesetzt, verglichen mit 12% der mit Placebo behandelten Patienten. Die Nebenwirkungen, die bei ≥ 1% der Patienten in der Ixel-Behandlungsgruppe zu einem Entzug führten und deren Inzidenzrate höher war als die in der Placebo-Behandlungsgruppe, waren Übelkeit (Milnacipran 6%, Placebo 1%) Herzklopfen (Milnacipran 3%, Placebo 1%) Kopfschmerzen (Milnacipran 2%, Placebo 0%) Verstopfung (Milnacipran 1%, Placebo 0%) Herzfrequenz erhöht (Milnacipran 1%, Placebo 0%) Hyperhidrose (Milnacipran 1%, Placebo 0%) Erbrechen (Milnacipran 1%, Placebo 0%) und Schwindel (Milnacipran 1% und Placebo 0,5%). Das Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen war bei Patienten, die mit Ixel 200 mg / Tag behandelt wurden, im Allgemeinen häufiger als bei Ixel 100 mg / Tag.
Die häufigsten Nebenwirkungen in placebo-kontrollierten Studien
In den placebokontrollierten Fibromyalgie-Patientenstudien war Übelkeit die am häufigsten auftretende Nebenwirkung in klinischen Studien. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 5% und zweimal Placebo) bei mit Ixel behandelten Patienten waren Verstopfung, Hitzewallung, Hyperhidrose, Erbrechen, Herzklopfen, erhöhte Herzfrequenz, Mundtrockenheit und Bluthochdruck.
Tabelle 4 listet alle Nebenwirkungen auf, die bei mindestens 2% der mit Ixel behandelten Patienten entweder mit 100 oder 200 mg / Tag und in einer höheren Inzidenz als die von Placebo auftraten.
Tabelle 4: Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Reaktionen bei placebo-kontrollierten Studien bei Fibromyalgie-Patienten (Ereignisse treten mindestens 2% aller mit Ixel behandelten Patienten auf und treten häufiger in beiden Ixel-Behandlungsgruppen auf als in der Placebo-Behandlungsgruppe)
Systemorgel Klassenbevorzugter Begriff | Ixel 100 mg / Tag (n = 623)% | Ixel 200 mg / Tag (n = 934)% | Alles Ixel (n = 1557)% | Placebo (n = 652)% |
Herzerkrankungen | ||||
Herzklopfen | 8 | 7 | 7 | 2 |
Tachykardie | 3 | 2 | 2 | 1 |
Augenerkrankungen | ||||
Vision verschwommen | 1 | 2 | 2 | 1 |
Magen-Darm-Störungen | ||||
Übelkeit | 35 | 39 | 37 | 20 |
Verstopfung | 16 | 15 | 16 | 4 |
Erbrechen | 6 | 7 | 7 | 2 |
Trockener Mund | 5 | 5 | 5 | 2 |
Bauchschmerzen | 3 | 3 | 3 | 2 |
Allgemeine Störungen | ||||
Brustschmerzen | 3 | 2 | 2 | 2 |
Schüttelfrost | 1 | 2 | 2 | 0 |
Beschwerden in der Brust | 2 | 1 | 1 | 1 |
Infektionen | ||||
Infektion der oberen Atemwege | 7 | 6 | 6 | 6 |
Untersuchungen | ||||
Herzfrequenz erhöht | 5 | 6 | 6 | 1 |
Der Blutdruck stieg | 3 | 3 | 3 | 1 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Verminderter Appetit | 1 | 2 | 2 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerzen | 19 | 17 | 18 | 14 |
Schwindel | 11 | 10 | 10 | 6 |
Migräne | 6 | 4 | 5 | 3 |
Parästhesie | 2 | 3 | 2 | 2 |
Zittern | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hypästhesie | 1 | 2 | 1 | 1 |
Spannungskopfschmerz | 2 | 1 | 1 | 1 |
Psychiatrische Störungen | ||||
Schlaflosigkeit | 12 | 12 | 12 | 10 |
Angst | 5 | 3 | 4 | 4 |
Atemwegserkrankungen | ||||
Dyspnoe | 2 | 2 | 2 | 1 |
Hautstörungen | ||||
Hyperhidrose | 8 | 9 | 9 | 2 |
Hautausschlag | 3 | 4 | 3 | 2 |
Pruritus | 3 | 2 | 2 | 2 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hitzewallung | 11 | 12 | 12 | 2 |
Hypertonie | 7 | 4 | 5 | 2 |
Spülen | 2 | 3 | 3 | 1 |
Gewichtsänderungen
In placebokontrollierten klinischen Studien mit Fibromyalgie traten bei Patienten, die bis zu 3 Monate mit Ixel behandelt wurden, sowohl in der Ixel 100 mg / Tag- als auch in der Ixel 200 mg / Tag-Behandlungsgruppe ein mittlerer Gewichtsverlust von ungefähr 0,8 kg auf ungefähr 0,2 kg bei placebokontrollierten Patienten.
Urogenitale Nebenwirkungen bei Männern
In den placebokontrollierten Fibromyalgie-Studien, Die folgenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Urogenitalsystem wurden bei mindestens 2% der mit Ixel behandelten männlichen Patienten beobachtet, und trat mit einer höheren Rate auf als bei mit Placebo behandelten männlichen Patienten: Dysurie, Ejakulationsstörung, erektile Dysfunktion, Ejakulationsversagen, Libido nahm ab, Prostatitis, Skrotalschmerzen, Hodenschmerzen, Hodenschwellung, Harnzögern, Harnverhaltung, Harnröhrenschmerzen, und der Urinfluss nahm ab.
Andere Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit Ixel bei Fibromyalgie beobachtet wurden
Es folgt eine Liste häufiger (solche, die bei mindestens 1/100 Patienten ein oder mehrere Fälle auftreten) behandlungsbedingter Nebenwirkungen, die von 1824 mit Ixel behandelten Fibromyalgie-Patienten über Zeiträume von bis zu 68 Wochen berichtet wurden. Die Auflistung enthält nicht die Ereignisse, die bereits in Tabelle 4 aufgeführt sind, jene Ereignisse, für die eine Drogenursache weit entfernt war, jene Ereignisse, die so allgemein waren, dass sie nicht informativ waren, und diese Ereignisse wurden nur einmal gemeldet, bei denen keine wesentliche Wahrscheinlichkeit einer akuten lebensbedrohlichen Bedrohung bestand.
Nebenwirkungen werden nach Körpersystemen kategorisiert und in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgelistet. Nebenwirkungen von großer klinischer Bedeutung werden in der beschrieben WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
Magen-Darm-Störungen - Durchfall, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Blähungen, Blähungen
Allgemeine Störungen - Müdigkeit, peripheres Ödem, Reizbarkeit, Pyrexie
Infektionen - Harnwegsinfektion, Blasenentzündung
Verletzungen, Vergiftungen und verfahrenstechnische Komplikationen - Quetschung, fallen
Untersuchungen - Gewicht verringert oder erhöht
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hypercholesterinämie
Störungen des Nervensystems - Schläfrigkeit, Dysgeusie
Psychiatrische Störungen - Depression, Stress
Hautstörungen - Nachtschweiß
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden aus spontanen Berichten über Ixel identifiziert, die weltweit eingegangen sind. Diese Nebenwirkungen wurden aufgrund einer Kombination aus Schweregrad, Häufigkeit der Berichterstattung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit Ixel für die Aufnahme ausgewählt. Da diese Nebenwirkungen jedoch freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Diese Ereignisse umfassen:
Störungen des Blut- und Lymphsystems - Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
Herzerkrankungen - supraventrikuläre Tachykardie
Augenerkrankungen - Unterkunftsstörung
Endokrine Störungen - Hyperprolaktinämie
Hepatobiliäre Störungen - Hepatitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Anorexie, Hyponatriämie
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes - Rhabdomyolyse
Störungen des Nervensystems - Krämpfe (einschließlich Grand Mal), Bewusstlosigkeit, Parkinsonismus
Psychiatrische Störungen - Aggression, Wut, Delir, Halluzination, Mordgedanken
Nieren- und Harnwegserkrankungen - akutes Nierenversagen
Fortpflanzungssystem und Bruststörungen - Galactorrhoe
Hautstörungen - Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom
Gefäßerkrankungen - hypertensive Krise
Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit einer Überdosierung von Ixel beim Menschen vor. In klinischen Studien wurden Fälle von akuten Ingestionen bis zu 1000 mg allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln berichtet, wobei keine tödlich war.
Nach dem Inverkehrbringen wurden tödliche Folgen für akute Überdosierungen gemeldet, an denen hauptsächlich mehrere Medikamente, aber auch nur Ixel beteiligt waren. Die häufigsten Anzeichen und Symptome waren erhöhter Blutdruck, kardiorespiratorischer Abstand, Veränderungen des Bewusstseinsniveaus (von Schläfrigkeit bis Koma), Verwirrtheit, Schwindel und erhöhte Leberenzyme.
Management von Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Ixel, aber wenn ein Serotonin-Syndrom auftritt, kann eine spezifische Behandlung (wie mit Cyproheptadin und / oder Temperaturkontrolle) in Betracht gezogen werden. Im Falle einer akuten Überdosierung sollte die Behandlung aus den allgemeinen Maßnahmen bestehen, die bei der Behandlung einer Überdosierung mit einem Arzneimittel angewendet werden.
Eine angemessene Atemwege, Sauerstoffversorgung und Belüftung sollten gewährleistet sein und der Herzrhythmus und die Vitalfunktionen sollten überwacht werden. Die Induktion von Erbrechen wird nicht empfohlen. Bei Bedarf kann eine Magenspülung mit einem orogastrischen Rohr mit großem Bohrung und angemessenem Atemwegsschutz angezeigt werden, wenn sie kurz nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Da es kein spezifisches Gegenmittel gegen Ixel gibt, sollte die symptomatische Versorgung und Behandlung mit Magenspülung und Aktivkohle bei Patienten mit einer Überdosis Ixel so bald wie möglich in Betracht gezogen werden.
Aufgrund des großen Verteilungsvolumens dieses Arzneimittels ist es unwahrscheinlich, dass erzwungene Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Austauschtransfusion von Vorteil sind.
Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte die Möglichkeit einer Mehrfachbeteiligung in Betracht gezogen werden. Der Arzt sollte erwägen, sich an ein Giftnotrufzentrum zu wenden, um weitere Informationen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten. Telefonnummern für zertifizierte Giftnotrufzentralen sind in der Physicians 'Desk Reference (PDR) aufgeführt.
Herz-Kreislauf-Elektrophysiologie
Die Wirkung von Ixel auf das QTcF-Intervall wurde in einer doppelblinden placebokontrollierten und positiv kontrollierten Parallelstudie an 88 gesunden Probanden unter Verwendung von 600 mg / Tag Ixel (3- bis 6-fache der empfohlenen therapeutischen Dosis für Fibromyalgie) gemessen. Nach der Anpassung des Ausgangswerts und des Placebos betrug die maximale mittlere QTcF-Änderung 8 ms (2-seitiges 90% CI, 3-12 ms). Dieser Anstieg wird als klinisch nicht signifikant angesehen.
Milnacipran wird nach oraler Verabreichung mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ungefähr 85% bis 90% gut resorbiert. Die Exposition gegenüber Milnacipran nahm innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs proportional zu. Es wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden (55%) und hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 bis 8 Stunden. Steady-State-Werte werden innerhalb von 36 bis 48 Stunden erreicht und können aus Einzeldosisdaten vorhergesagt werden. Das aktive Enantiomer d-Milnacipran hat eine längere Eliminationshalbwertszeit (8-10 Stunden) als das l-Enantiomer (4-6 Stunden). Es gibt keine Wechselbeziehung zwischen den Enantiomeren.
Absorption und Verteilung
Ixel wird nach oraler Verabreichung mit maximalen Konzentrationen (Cmax) absorbiert, die innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Dosis erreicht werden. Die Aufnahme von Ixel wird durch Lebensmittel nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 85% bis 90%. Das mittlere Verteilungsvolumen von Milnacipran nach einer intravenösen Einzeldosis an gesunde Probanden beträgt ungefähr 400 l
Die Plasmaproteinbindung beträgt 13%.
Stoffwechsel und Beseitigung
Milnacipran und seine Metaboliten werden hauptsächlich durch renale Ausscheidung eliminiert. Nach oraler Verabreichung von 14C-Milnacipranhydrochlorid, ungefähr 55% der Dosis wurden als unverändertes Milnacipran im Urin ausgeschieden (24% als l-Milnacipran und 31% als d-Milnacipran). Das Lmilnacipran-Carbamoyl-O-Glucuronid war der Hauptmetabolit, der im Urin ausgeschieden wurde und ungefähr 17% der Dosis ausmachte. Etwa 2% der Dosis wurden als Dmilnacipran-Carbamoyl-O-Glucuronid im Urin ausgeschieden. Ungefähr 8% der Dosis wurden als N-Desethyl-Milnacipran-Metabolit im Urin ausgeschieden.
Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Milnacipran wurde nach einmaliger oraler Verabreichung von 50 mg Ixel an Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CLcr] 50-80 ml / min), mittelschwer (CLcr 30-49 ml / min) und schwerer (CLcr 5-29 ml) bewertet / min) Nierenfunktionsstörung und an gesunde Probanden (CLcr> 80 ml. Die mittlere AUC0-∞ stieg um 16%, 52% und 199%, und die terminale Eliminationshalbwertszeit stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu um 38%, 41% und 122% gesunde Probanden.
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Milnacipran wurde nach einmaliger oraler Verabreichung von 50 mg Ixel an Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sowie an gesunde Probanden bewertet. AUC0-∞ und T½ waren bei gesunden Probanden und Probanden mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung hatten jedoch eine um 31% höhere AUC0-∞ und eine um 55% höhere T½ als gesunde Probanden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.
Ältere: Die Cmax- und AUC-Parameter von Milnacipran waren bei älteren Probanden (> 65 Jahre) im Vergleich zu jungen Probanden aufgrund altersbedingter Abnahmen der Nierenfunktion um etwa 30% höher.
Eine Dosisanpassung ist je nach Alter nicht erforderlich, es sei denn, die Nierenfunktion ist stark beeinträchtigt.
Geschlecht: Die Cmax- und AUC-Parameter von Milnacipran waren bei weiblichen Probanden im Vergleich zu männlichen Probanden um etwa 20% höher. Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Stillzeitstudie: In einer pharmakokinetischen Studie wurde 8 stillenden Frauen, die mindestens 12 Wochen nach der Geburt waren und ihre Säuglinge entwöhnten, eine orale Einzeldosis von 50 mg Milnacipran-HCl-Tablette verabreicht. Die maximal geschätzte tägliche Säuglingsdosis für Milnacipran aus der Muttermilch (unter der Annahme eines mittleren Milchkonsums von 150 ml / kg / Tag) betrug 5% der mütterlichen Dosis basierend auf den maximalen Plasmakonzentrationen. Bei den meisten Patienten wurden innerhalb von 4 Stunden nach der mütterlichen Dosis Spitzenkonzentrationen von Milnacipran in der Muttermilch beobachtet. Aufgrund der begrenzten Daten zur Exposition von Säuglingen gegenüber Ixel ist Vorsicht geboten, wenn Ixel einer stillenden Frau verabreicht wird.
However, we will provide data for each active ingredient