Bivis

Azor ist zur Behandlung von Bluthochdruck allein oder mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, hauptsächlich Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen beobachtet, einschließlich der Klasse, zu der dieses Arzneimittel hauptsächlich gehört. Es gibt keine kontrollierten Studien, die eine Risikominderung mit Azor belegen.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetesmanagement, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, z. B. im Gemeinsamen Nationalen Ausschuss für Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC) des Nationalen Programms zur Aufklärung über Bluthochdruck.

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente, aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wurden in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, und es kann geschlossen werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung handelt, und keine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente, das ist weitgehend für diese Vorteile verantwortlich. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucksenkungen größer, so dass selbst eine bescheidene Verringerung der schweren Hypertonie einen erheblichen Nutzen bringen kann. Die relative Risikominderung durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, Daher ist der absolute Nutzen bei Patienten mit höherem Risiko unabhängig von ihrer Hypertonie größer (zum Beispiel, Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie) und von solchen Patienten wird erwartet, dass sie von einer aggressiveren Behandlung eines niedrigeren Blutdruckziels profitieren.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten geringere Blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z.bei Angina, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

Azor kann auch als Ersttherapie bei Patienten angewendet werden, die wahrscheinlich mehrere blutdrucksenkende Mittel benötigen, um ihre Blutdruckziele zu erreichen.

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hypertonie haben ein relativ hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (wie Schlaganfälle, Herzinfarkt und Herzinsuffizienz), Nierenversagen und Sehprobleme. Daher ist eine sofortige Behandlung klinisch relevant. Die Entscheidung, eine Kombination als Ersttherapie zu verwenden, sollte individualisiert und durch Überlegungen wie den Grundblutdruck, das Zielziel und die inkrementelle Wahrscheinlichkeit, mit einer Kombination im Vergleich zur Monotherapie ein Ziel zu erreichen, geprägt werden. Einzelne Blutdruckziele können je nach Risiko des Patienten variieren.

Daten aus einer 8-wöchigen, placebokontrollierten Parallelgruppen-Faktorstudie liefern Schätzungen der Wahrscheinlichkeit, mit Azor ein Blutdruckziel zu erreichen, im Vergleich zur Monotherapie mit Amlodipin oder Olmesartan-Medoxomil. Die folgenden Zahlen liefern Schätzungen der Wahrscheinlichkeit, die angestrebten systolischen oder diastolischen Blutdruckziele mit Azor 10/40 mg im Vergleich zur Monotherapie mit Amlodipin oder Olmesartan-Medoxomil zu erreichen, basierend auf dem systolischen oder diastolischen Blutdruck zu Studienbeginn. Die Kurve jeder Behandlungsgruppe wurde durch logistische Regressionsmodellierung aus allen verfügbaren Daten dieser Behandlungsgruppe geschätzt. Der rechte Schwanz jeder Kurve ist aufgrund der geringen Anzahl von Probanden mit hohem Grundblutdruck weniger zuverlässig.

Abbildung 1: Wahrscheinlichkeit, systolischen Blutdruck (SBP) <140 mmHg in Woche 8 mit LOCF zu erreichen

Abbildung 2: Wahrscheinlichkeit, diastolischen Blutdruck (DBP) <90 mmHg in Woche 8 mit LOCF zu erreichen

Abbildung 3: Wahrscheinlichkeit, systolischen Blutdruck (SBP) <130 mmHg in Woche 8 mit LOCF zu erreichen

Abbildung 4: Wahrscheinlichkeit, diastolischen Blutdruck (DBP) <80 mmHg in Woche 8 mit LOCF zu erreichen

Die obigen Zahlen liefern eine Annäherung an die Wahrscheinlichkeit, ein gezieltes Blutdruckziel zu erreichen (z.Woche 8 SBP <140 mmHg oder <130 mmHg oder ein DBP <90 mmHg oder <80 mmHg) für die in der Studie bewerteten hochdosierten Behandlungsgruppen. Azor 5/20 mg, die Kombination mit der niedrigsten Dosis, erhöht die Wahrscheinlichkeit, das Blutdruckziel zu erreichen, im Vergleich zu den Monotherapien mit der höchsten Dosis, Amlodipin 10 mg und Olmesartan Medoxomil 40 mg.

Zum Beispiel, Ein Patient mit einem Grundblutdruck von 160/100 mmHg hat eine Wahrscheinlichkeit von etwa 48%, ein Ziel von <140 mmHg zu erreichen (systolisch) und eine Wahrscheinlichkeit von 51%, ein Ziel von <90 mmHg zu erreichen (diastolisch) zur Monotherapie mit Olmesartan Medoxomil 40 mg, und ungefähr 46% Wahrscheinlichkeit, ein Ziel von <140 mmHg zu erreichen (systolisch) und eine Wahrscheinlichkeit von 60%, ein Ziel von <90 mmHg zu erreichen (diastolisch) zur Monotherapie mit Amlodipin 10 mg. Die Wahrscheinlichkeit, dieselben Ziele zu erreichen, steigt auf 63% (systolisch) und 71% (diastolisch) auf Azor 5/20 mg sowie auf 68% (systolisch) und 85% (diastolisch) auf Azor 10/40 mg.

Allgemeine Überlegungen

Die Nebenwirkungen von Olmesartan-Medoxomil sind im Allgemeinen selten und anscheinend dosisunabhängig. Amlodipin sind im Allgemeinen dosisabhängig (meistens Ödeme).

Maximale blutdrucksenkende Wirkungen werden innerhalb von 2 Wochen nach einer Dosisänderung erreicht.

Azor kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Azor kann zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verabreicht werden.

Die Dosierung kann nach 2 Wochen erhöht werden. Die empfohlene Höchstdosis von Azor beträgt 10/40 mg.

Ersatztherapie

Azor kann seine individuell titrierten Komponenten ersetzen.

Beim Ersatz einzelner Komponenten kann die Dosis einer oder beider Komponenten erhöht werden, wenn die Blutdruckkontrolle nicht zufriedenstellend war.

Zusatztherapie

Azor kann verwendet werden, um eine zusätzliche Blutdrucksenkung für Patienten bereitzustellen, die nicht ausreichend mit Amlodipin (oder einem anderen Dihydropyridin-Calciumkanalblocker) allein oder mit Olmesartan-Medoxomil (oder einem anderen Angiotensinrezeptorblocker) allein kontrolliert werden.

Ersttherapie

Die übliche Anfangsdosis von Azor beträgt 5/20 mg einmal täglich. Die Dosierung kann nach 1 bis 2 Wochen Therapie auf eine maximale Dosis von 10/40 mg Tablette einmal täglich erhöht werden, je nach Bedarf zur Kontrolle des Blutdrucks.

Eine Ersttherapie mit Azor wird bei Patienten ab 75 Jahren oder mit Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Verabreichen Sie Aliskiren nicht gemeinsam mit Azor bei Patienten mit Diabetes.

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Fetal Toxicity

Pregnancy Category D

Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia, anuria, hypotension, renal failure, and death. When pregnancy is detected, discontinue Azor as soon as possible.

Hypotension In Volume- Or Salt-Depleted Patients

Olmesartan Medoxomil

Symptomatic hypotension may be anticipated after initiation of treatment with olmesartan medoxomil. Patients with an activated renin-angiotensin system, such as volume-and/or salt-depleted patients (e.g., those being treated with high doses of diuretics) may be particularly vulnerable. Initiate treatment with Azor under close medical supervision. If hypotension does occur, place the patient in the supine position and, if necessary, give an intravenous infusion of normal saline. A transient hypotensive response is not a contraindication to further treatment, which usually can be continued without difficulty once the blood pressure has stabilized.

Vasodilation

Amlodipine

Since the vasodilation attributable to amlodipine in Azor is gradual in onset, acute hypotension has rarely been reported after oral administration. Nonetheless, exercise caution, as with any other peripheral vasodilator, when administering Azor, particularly in patients with severe aortic stenosis.

Patients With Severe Obstructive Coronary Artery Disease

Patients, particularly those with severe obstructive coronary artery disease, may develop increased frequency, duration, or severity of angina or acute myocardial infarction on starting calcium channel blocker therapy or at the time of dosage increase. The mechanism of this effect has not been elucidated.

Patients With Congestive Heart Failure

Amlodipine

Amlodipine (5–10 mg per day) has been studied in a placebo-controlled trial of 1153 patients with NYHA Class III or IV heart failure on stable doses of ACE inhibitor, digoxin, and diuretics. Follow-up was at least 6 months, with a mean of about 14 months. There was no overall adverse effect on survival or cardiac morbidity (as defined by life-threatening arrhythmia, acute myocardial infarction, or hospitalization for worsened heart failure). Amlodipine has been compared to placebo in four 8–12 week studies of patients with NYHA class II/III heart failure, involving a total of 697 patients. In these studies, there was no evidence of worsening of heart failure based on measures of exercise tolerance, NYHA classification, symptoms, or LVEF.

Patients With Impaired Renal Function

Azor

There are no studies of Azor in patients with renal impairment.

Olmesartan Medoxomil

Changes in renal function may be anticipated in susceptible individuals treated with olmesartan medoxomil as a consequence of inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone system. In patients whose renal function may depend upon the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g., patients with severe congestive heart failure), treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists has been associated with oliguria or progressive azotemia and (rarely) with acute renal failure and/or death. Similar effects may occur in patients treated with Azor because of the olmesartan medoxomil component.

In studies of ACE inhibitors in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis, increases in serum creatinine or blood urea nitrogen (BUN) have been reported. There has been no long-term use of olmesartan medoxomil in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis, but similar effects would be expected with olmesartan medoxomil and Azor.

Patients With Hepatic Impairment

Amlodipine

Since amlodipine is extensively metabolized by the liver and the plasma elimination half-life (t_½) is 56 hours in patients with severely impaired hepatic function, exercise caution when administering Azor to patients with severe hepatic impairment.

Patients with hepatic impairment have decreased clearance of amlodipine. Starting amlodipine or adding amlodipine at 2.5 mg in hepatically impaired patients is recommended. The lowest dose of Azor is 5/20 mg; therefore, initial therapy with Azor is not recommended in hepatically impaired patients.

Sprue-Like Enteropathy

Severe, chronic diarrhea with substantial weight loss has been reported in patients taking olmesartan months to years after drug initiation. Intestinal biopsies of patients often demonstrated villous atrophy. If a patient develops these symptoms during treatment with olmesartan, exclude other etiologies. Consider discontinuation of Azor in cases where no other etiology is identified.

Electrolyte Imbalances

Azor contains olmesartan, a drug that inhibits the renin-angiotensin system (RAS). Drugs that inhibit the RAS can cause hyperkalemia. Monitor serum electrolytes periodically.

Laboratory Tests

Azor

There was a greater decrease in hemoglobin and hematocrit in the combination product compared to either component. Other laboratory changes can usually be attributed to either monotherapy component.

Amlodipine

In post-marketing experience, hepatic enzyme elevations have been reported (6.2).

Olmesartan Medoxomil

In post-marketing experience, increased blood creatinine levels have been reported.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Amlodipine. Rats and mice treated with amlodipine maleate in the diet for up to two years, at concentrations calculated to provide daily dosage levels of amlodipine 0.5, 1.25, and 2.5 mg/kg/day showed no evidence of a carcinogenic effect of the drug. For the mouse, the highest dose was, on a mg/m² basis, similar to the maximum recommended human dose (MRHD) of amlodipine 10 mg/day. For the rat, the highest dose was, on a mg/m² basis, about two and a half times the MRHD. (Calculations based on a 60 kg patient.)

Mutagenicity studies conducted with amlodipine maleate revealed no drug related effects at either the gene or chromosome level.

There was no effect on the fertility of rats treated orally with amlodipine maleate (males for 64 days and females for 14 days prior to mating) at doses of amlodipine up to 10 mg/kg/day (about 10 times the MRHD of 10 mg/day on a mg/m² basis).

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan was not carcinogenic when administered by dietary administration to rats for up to 2 years. The highest dose tested (2000 mg/kg/day) was, on a mg/m² basis, about 480 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 40 mg/day. Two carcinogenicity studies conducted in mice, a 6-month gavage study in the p53 knockout mouse and a 6-month dietary administration study in the Hras2 transgenic mouse, at doses of up to 1000 mg/kg/day (about 120 times the MRHD), revealed no evidence of a carcinogenic effect of olmesartan. Both olmesartan medoxomil and olmesartan tested negative in the in vitro Syrian hamster embryo cell transformation assay and showed no evidence of genetic toxicity in the Ames (bacterial mutagenicity) test. However, both were shown to induce chromosomal aberrations in cultured cells in vitro (Chinese hamster lung) and tested positive for thymidine kinase mutations in the in vitro mouse lymphoma assay. Olmesartan medoxomil tested negative in vivo for mutations in the MutaMouse intestine and kidney and for clastogenicity in mouse bone marrow (micronucleus test) at oral doses of up to 2000 mg/kg (olmesartan not tested).

Fertility of rats was unaffected by administration of olmesartan at dose levels as high as 1000 mg/kg/day (240 times the MRHD) in a study in which dosing was begun 2 (female) or 9 (male) weeks prior to mating.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category D

Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia, anuria, hypotension, renal failure, and death. When pregnancy is detected, discontinue Azor as soon as possible. These adverse outcomes are usually associated with use of these drugs in the second and third trimester of pregnancy. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. Appropriate management of maternal hypertension during pregnancy is important to optimize outcomes for both mother and fetus.

In the unusual case that there is no appropriate alternative to therapy with drugs affecting the renin-angiotensin system for a particular patient, apprise the mother of the potential risk to the fetus. Perform serial ultrasound examinations to assess the intraamniotic environment. If oligohydramnios is observed, discontinue Azor, unless it is considered lifesaving for the mother. Fetal testing may be appropriate, based on the week of pregnancy. Patients and physicians should be aware, however, that oligohydramnios may not appear until after the fetus has sustained irreversible injury. Closely observe infants with histories of in utero exposure to Azor for hypotension, oliguria, and hyperkalemia.

Olmesartan

No teratogenic effects were observed when olmesartan medoxomil was administered to pregnant rats at oral doses up to 1000 mg/kg/day (240 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m² basis) or pregnant rabbits at oral doses up to 1 mg/kg/day (half the MRHD on a mg/m² basis; higher doses could not be evaluated for effects on fetal development as they were lethal to the does). In rats, significant decreases in pup birth weight and weight gain were observed at doses ≥1.6 mg/kg/day, and delays in developmental milestones (delayed separation of ear auricular, eruption of lower incisors, appearance of abdominal hair, descent of testes, and separation of eyelids) and dose-dependent increases in the incidence of dilation of the renal pelvis were observed at doses ≥ 8 mg/kg/day. The no observed effect dose for developmental toxicity in rats is 0.3 mg/kg/day, about one-tenth the MRHD of 40 mg/day.

Amlodipine

No evidence of teratogenicity or other embryo/fetal toxicity was found when pregnant rats and rabbits were treated orally with amlodipine maleate at doses of up to 10 mg amlodipine/kg/day (respectively about 10 and 20 times the maximum recommended human dose of 10 mg amlodipine on a mg/m² basis) during their respective periods of major organogenesis. (Calculations based on a patient weight of 60 kg). However, litter size was significantly decreased (by about 50%) and the number of intrauterine deaths was significantly increased (about 5-fold) in rats receiving amlodipine maleate at a dose equivalent to 10 mg amlodipine/kg/day for 14 days before mating and throughout mating and gestation. Amlodipine maleate has been shown to prolong both the gestational period and the duration of labor in rats at this dose. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Amlodipine should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nursing Mothers

It is not known whether the amlodipine or olmesartan medoxomil components of Azor are excreted in human milk, but olmesartan is secreted at low concentration in the milk of lactating rats. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

Neonates With A History Of In Utero Exposure To Azor

If oliguria or hypotension occurs, direct attention toward support of blood pressure and renal perfusion. Exchange transfusions or dialysis may be required as a means of reversing hypotension and/or substituting for disordered renal function.

The safety and effectiveness of Azor in pediatric patients have not been established.

Amlodipine

The effect of amlodipine on blood pressure in patients less than 6 years of age is not known.

Olmesartan medoxomil

Safety and effectiveness of olmesartan medoxomil in pediatric patients have not been established.

Geriatric Use

Of the total number of subjects in the double-blind clinical study of Azor, 20% (384/1940) were 65 years of age or older and 3% (62/1940) were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between subjects 65 years of age or older and younger subjects.

Elderly patients have decreased clearance of amlodipine. Starting amlodipine or adding amlodipine at 2.5 mg in patients ≥75 years old is recommended. The lowest dose of Azor is 5/20 mg; therefore, initial therapy with Azor is not recommended in patients ≥75 years old.

Amlodipine

Reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Elderly patients have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase of AUC of approximately 40% to 60%, and a lower initial dose may be required.

Olmesartan Medoxomil

Of the total number of hypertensive patients receiving olmesartan medoxomil in clinical studies, more than 20% were 65 years of age and over, while more than 5% were 75 years of age and older. No overall differences in effectiveness or safety were observed between elderly patients and younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Hepatic Impairment

There are no studies of Azor in patients with hepatic insufficiency, but both amlodipine and olmesartan medoxomil show moderate increases in exposure in patients with hepatic impairment. Use caution when administering Azor to patients with severe hepatic impairment.

Patients with hepatic impairment have decreased clearance of amlodipine. Starting amlodipine or adding amlodipine at 2.5 mg in patients with hepatic impairment is recommended. The lowest dose of Azor is 5/20 mg; therefore, initial therapy with Azor is not recommended in hepatically impaired patients.

Renal Impairment

There are no studies of Azor in patients with renal impairment.

Amlodipine

The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment. Patients with renal failure may therefore receive the usual initial dose.

Olmesartan Medoxomil

Patients with renal insufficiency have elevated serum concentrations of olmesartan compared with patients with normal renal function. After repeated dosing, AUC was approximately tripled in patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min). No initial dosage adjustment is recommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min).

Black Patients

Of the total number of subjects in the double-blind clinical study of Azor, 25% (481/1940) were black patients. Azor was effective in treating black patients (usually a low-renin population), and the magnitude of blood pressure reduction in black patients approached that observed for non-black patients.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Azor

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Azor bei mehr als 1600 Patienten wider, darunter mehr als 1000, die mindestens 6 Monate lang exponiert waren, und mehr als 700, die 1 Jahr lang exponiert waren. Azor wurde in einer placebokontrollierten faktoriellen Studie untersucht (siehe Klinische Studien). Die Bevölkerung hatte ein Durchschnittsalter von 54 Jahren und umfasste ungefähr 55% Männer. Einundsiebzig Prozent waren Kaukasier und 25 Prozent Schwarze. Die Patienten erhielten einmal täglich oral Dosen im Bereich von 5/20 mg bis 10/40 mg.

Die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen bei der Therapie mit Azor war ähnlich wie bei entsprechenden Dosen der einzelnen Komponenten von Azor und Placebo. Die berichteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen mild und führten selten zum Absetzen der Behandlung (2,6% für Azor und 6,8% für Placebo).

Ödeme

Ödeme sind eine bekannte, dosisabhängige Nebenwirkung von Amlodipin, jedoch nicht von Olmesartan-Medoxomil.

Die placebosubstrakte Inzidenz von Ödemen während der 8-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Behandlungsperiode war mit einer 10-mg-Monotherapie mit Amlodipin am höchsten. Die Inzidenz war signifikant reduziert, wenn 20 mg oder 40 mg Olmesartan-Medoxomil zur 10-mg-Amlodipin-Dosis hinzugefügt wurden.

Placebo-subtrahierte Inzidenz von Ödemen während der doppelblinden Behandlungsperiode

In allen Behandlungsgruppen war die Häufigkeit von Ödemen bei Frauen im Allgemeinen höher als bei Männern, wie in früheren Studien mit Amlodipin beobachtet wurde.

Nebenwirkungen, die während der Doppelblindperiode mit niedrigeren Raten beobachtet wurden, traten auch bei Patienten auf, die mit Azor in etwa der gleichen oder höheren Inzidenz behandelt wurden wie bei Patienten, die Placebo erhielten. Dazu gehörten Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hautausschlag, Juckreiz, Herzklopfen, Harnfrequenz und Nykturie.

Das Nebenwirkungsprofil, das aus einer 44-wöchigen offenen Kombinationstherapie mit Amlodipin plus Olmesartan-Medoxomil erhalten wurde, war ähnlich dem, das während der 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Periode beobachtet wurde.

Ersttherapie

Bei der Analyse der oben beschriebenen Daten speziell für die Ersttherapie wurde beobachtet, dass höhere Azordosen etwas mehr Hypotonie und orthostatische Symptome verursachten, jedoch nicht bei der empfohlenen Anfangsdosis von Azor 5/20 mg. Es wurde kein Anstieg der Inzidenz von Synkopen oder Beinahe-Synkopen beobachtet. Die Häufigkeit des Abbruchs aufgrund von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen in der Doppelblindphase ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Absetzen für jedes unerwünschte Ereignis der Behandlung¹

Amlodipin

Amlodipin wurde in mehr als 11.000 Patienten in klinischen Studien in den USA und im Ausland auf Sicherheit untersucht. Die meisten während der Therapie mit Amlodipin berichteten Nebenwirkungen waren von leichter oder mäßiger Schwere. In kontrollierten klinischen Studien, in denen Amlodipin (N = 1730) in Dosen von bis zu 10 mg direkt mit Placebo (N = 1250) verglichen wurde, war das Absetzen von Amlodipin aufgrund von Nebenwirkungen nur bei etwa 1,5% der mit Amlodipinet behandelten Patienten und etwa 1% der mit Placebo behandelten Patienten erforderlich Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Ödeme. Die Inzidenz (%) dosisabhängiger Nebenwirkungen war wie folgt:

Bei mehreren unerwünschten Erfahrungen, die arzneimittel- und dosisabhängig zu sein scheinen, gab es bei Frauen eine höhere Inzidenz als bei Männern, die mit einer Amlodipin-Behandlung in Verbindung gebracht wurden, wie in der folgenden Tabelle gezeigt

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan-Medoxomil wurde bei mehr als 3825 Patienten / Probanden auf Sicherheit untersucht, darunter mehr als 3275 Patienten, die in kontrollierten Studien wegen Hypertonie behandelt wurden. Diese Erfahrung umfasste etwa 900 Patienten, die mindestens 6 Monate lang behandelt wurden, und mehr als 525, die mindestens 1 Jahr lang behandelt wurden. Die Behandlung mit Olmesartan-Medoxomil wurde gut vertragen, wobei unerwünschte Ereignisse ähnlich denen bei Placebo auftraten. Die Ereignisse waren im Allgemeinen mild, vorübergehend und ohne Beziehung zur Olmesartan-Medoxomil-Dosis.

Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse war nicht dosisabhängig. Die Analyse von Geschlecht, Alter und Rassengruppen zeigte keine Unterschiede zwischen mit Olmesartan Medoxomil und Placebo behandelten Patienten. Die Entnahmerate aufgrund unerwünschter Ereignisse in allen Studien mit hypertensiven Patienten betrug 2,4% (d. H.79/3278) der mit Olmesartan-Medoxomil behandelten Patienten und 2,7% (d. H.32/1179) der Kontrollpatienten. In placebokontrollierten Studien trat das einzige unerwünschte Ereignis bei mehr als 1% der mit Olmesartan-Medoxomil behandelten Patienten und bei Patienten mit Olmesartan-Medoxomil-Behandlung gegen auf. Placebo war Schwindel (3% gegenüber 1%).

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung der einzelnen Komponenten von Azor nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Amlodipin

Das folgende Ereignis nach dem Inverkehrbringen wurde selten gemeldet, wenn ein Kausalzusammenhang ungewiss ist: Gynäkomastie. In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen wurden Gelbsucht- und Leberenzymanstieg (meist im Einklang mit Cholestase oder Hepatitis), die in einigen Fällen schwerwiegend genug sind, um einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern, in Verbindung mit der Anwendung von Amlodipin berichtet.

Olmesartan Medoxomil

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen berichtet:

Körper als Ganzes: Asthenie, Angioödem, anaphylaktische Reaktionen, peripheres Ödem

Gastrointestinal: Erbrechen, Durchfall, sprueartige Enteropathie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperkaliämie

Bewegungsapparat: Rhabdomyolyse

Urogenitalsystem: akutes Nierenversagen

Haut und Gliedmaßen: Alopezie, Juckreiz, Urtikaria

Daten aus einer kontrollierten Studie und einer epidemiologischen Studie haben gezeigt, dass hochdosiertes Olmesartan das kardiovaskuläre (CV) Risiko bei Diabetikern erhöhen kann, die Gesamtdaten sind jedoch nicht schlüssig. Die randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde ROADMAP-Studie (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention-Studie, n = 4447) untersuchte die Verwendung von Olmesartan, 40 mg täglich, vs. Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor für CV-Erkrankungen. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den verzögerten Beginn der Mikroalbuminurie, aber Olmesartan hatte keinen positiven Einfluss auf den Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR). In der Olmesartan-Gruppe wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe (15 Olmesartan vs.) eine erhöhte CV-Mortalität (adjudierter plötzlicher Herztod, tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher Schlaganfall, Revaskularisationstod) festgestellt. 3 Placebo, HR 4,9, 95% -Konfidenzintervall [CI], 1,4, 17), aber das Risiko eines nicht tödlichen Myokardinfarkts war bei Olmesartan geringer (HR 0,64, 95% CI 0,35, 1,18).

Die epidemiologische Studie umfasste Patienten ab 65 Jahren mit einer Gesamtexposition von> 300.000 Patientenjahren. In der Untergruppe der Diabetiker, die> 6 Monate lang hochdosiertes Olmesartan (40 mg / d) erhielten, schien im Vergleich zu ähnlichen Patienten, die andere Angiotensinrezeptoren einnahmen, ein erhöhtes Todesrisiko (HR 2,0, 95% CI 1,1, 3,8) zu bestehen Blocker. Im Gegensatz dazu schien die Verwendung von hochdosiertem Olmesartan bei nicht-diabetischen Patienten mit einem verringerten Todesrisiko verbunden zu sein (HR 0,46, 95% CI 0,24, 0,86) im Vergleich zu ähnlichen Patienten, die andere Angiotensinrezeptorblocker einnahmen. Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet, die im Vergleich zu anderen Angiotensinblockern niedrigere Olmesartan-Dosen erhielten, oder denen, die <6 Monate lang eine Therapie erhielten.

Insgesamt werfen diese Daten Anlass zur Sorge um ein möglich erhöhtes CV-Risiko auf, das mit der Verwendung von hochdosiertem Olmesartan bei Diabetikern verbunden ist. Es bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich der Glaubwürdigkeit der Feststellung eines erhöhten CV-Risikos, insbesondere der Beobachtung in der großen epidemiologischen Studie zu einem Überlebensnutzen bei Nicht-Diabetikern in einer Größenordnung, die dem nachteiligen Befund bei Diabetikern ähnelt.

There is no information on overdosage with Azor in humans.

Amlodipine

Single oral doses of amlodipine maleate equivalent to 40 mg amlodipine/kg and 100 mg amlodipine/kg in mice and rats, respectively, caused deaths. Single oral amlodipine maleate doses equivalent to 4 or more mg amlodipine/kg or higher in dogs (11 or more times the maximum recommended human dose on a mg/m² basis) caused a marked peripheral vasodilation and hypotension.

Overdosage might be expected to cause excessive peripheral vasodilation with marked hypotension and possibly a reflex tachycardia. In humans, experience with intentional overdosage of amlodipine is limited.

If massive overdose should occur, active cardiac and respiratory monitoring should be instituted. Frequent blood pressure measurements are essential. Should hypotension occur, cardiovascular support including elevation of the extremities and the judicious administration of fluids should be initiated. If hypotension remains unresponsive to these conservative measures, administration of vasopressors (such as phenylephrine) should be considered with attention to circulating volume and urine output. Intravenous calcium gluconate may help to reverse the effects of calcium entry blockade. As amlodipine is highly protein bound, hemodialysis is not likely to be of benefit.

Olmesartan medoxomil. Limited data are available related to overdosage in humans. The most likely manifestations of overdosage would be hypotension and tachycardia; bradycardia could be encountered if parasympathetic (vagal) stimulation occurs. If symptomatic hypotension should occur, supportive treatment should be initiated. The dialyzability of olmesartan is unknown.

Amlodipin

Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck führt Amlodipin zu einer Vasodilatation, was zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen führt. Diese Blutdrucksenkungen gehen bei chronischer Dosierung nicht mit einer signifikanten Änderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Catecholaminspiegels einher.

Bei chronischer einmal täglicher oraler Verabreichung bleibt die blutdrucksenkende Wirksamkeit mindestens 24 Stunden lang erhalten. Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung mit Amlodipin korreliert auch mit der Höhe der Vorbehandlungserhöhung; Daher reagierten Personen mit mäßiger Hypertonie (diastolischer Druck 105-114 mmHg) etwa 50% stärker als Patienten mit leichter Hypertonie (diastolischer Druck 90-104 mmHg). Bei normotensiven Probanden trat keine klinisch signifikante Änderung des Blutdrucks auf (+ 1 / -2 mmHg).

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führten therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer Abnahme des Nierengefäßwiderstands und zu einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven Nierenplasmastroms ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen Kalziumkanalblockern, hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während des Trainings (oder auf und ab gehen) Bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, wurde im Allgemeinen ein geringer Anstieg des Herzindex ohne signifikanten Einfluss auf dP / dt oder den diastolischen Druck oder das Volumen des linksventrikulären Endes gezeigt. In hämodynamischen Studien wurde Amlodipin bei Verabreichung intakter Tiere und Menschen im therapeutischen Dosisbereich nicht mit einer negativen inotropen Wirkung in Verbindung gebracht, selbst wenn es dem Menschen zusammen mit Betablockern verabreicht wurde. Ähnliche Befunde wurden jedoch bei Normalen oder gut verträglichen Patienten mit Herzinsuffizienz mit Wirkstoffen mit signifikanten negativen inotropen Wirkungen beobachtet.

Amlodipin verändert die chinesisch-nendliche Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre Leitung bei intakten Tieren oder Menschen nicht. In klinischen Studien, in denen Amlodipin in Kombination mit Betablockern an Patienten mit Bluthochdruck oder Angina verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan-Medoxomil-Dosen von 2,5 mg bis 40 mg hemmen die Pressoreffekte der Angiotensin-I-Infusion. Die Dauer der Hemmwirkung war mit der Dosis verbunden, wobei Dosen von Olmesartan-Medoxomil> 40 mg nach 24 Stunden eine Hemmung von> 90% ergaben.

Die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und Angiotensin II sowie die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) steigen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung von Olmesartan-Medoxomil an gesunde Probanden und hypertensive Patienten. Die wiederholte Verabreichung von bis zu 80 mg Olmesartan-Medoxomil hatte nur minimalen Einfluss auf den Aldosteronspiegel und keinen Einfluss auf das Serumkalium.

Die Pharmakokinetik von Amlodipin und Olmesartan-Medoxomil von Azor entspricht der Pharmakokinetik von Amlodipin und Olmesartan-Medoxomil bei getrennter Verabreichung. Die Bioverfügbarkeit beider Komponenten liegt weit unter 100%, aber keine der Komponenten wird von Lebensmitteln beeinflusst. Die effektiven Halbwertszeiten von Amlodipin (45 ± 11 Stunden) und Olmesartan (7 ± 1 Stunden) führen zu einer 2- bis 3-fachen Akkumulation für Amlodipin und einer vernachlässigbaren Akkumulation für Olmesartan mit einmal täglicher Dosierung.

Amlodipin

Nach oraler Verabreichung therapeutischer Dosen von Amlodipin erzeugt die Absorption maximale Plasmakonzentrationen zwischen 6 und 12 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64% bis 90% geschätzt.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan-Medoxomil wird durch Esterhydrolyse zu Olmesartan während der Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt schnell und vollständig bioaktiviert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan-Medoxomil beträgt ungefähr 26%. Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Lebensmittel beeinträchtigen die Bioverfügbarkeit von Olmesartan-Medoxomil nicht.

Verteilung

Amlodipin

Ex vivo Studien haben gezeigt, dass ungefähr 93% des zirkulierenden Arzneimittels bei hypertensiven Patienten an Plasmaproteine gebunden sind. Steady-State-Plasmaspiegel von Amlodipin werden nach 7 bis 8 Tagen aufeinanderfolgender täglicher Dosierung erreicht.

Olmesartan Medoxomil

Das Verteilungsvolumen von Olmesartan beträgt ungefähr 17 l. Olmesartan ist stark an Plasmaproteine gebunden (99%) und dringt nicht in rote Blutkörperchen ein. Die Proteinbindung ist bei Plasma-Olmesartan-Konzentrationen konstant, die weit über dem mit den empfohlenen Dosen erreichten Bereich liegen.

Bei Ratten überquerte Olmesartan die Blut-Hirn-Schranke, wenn überhaupt, schlecht. Olmesartan überquerte bei Ratten die Plazentaschranke und wurde an den Fötus verteilt. Olmesartan wurde bei Ratten in geringen Mengen auf Milch verteilt.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Amlodipin

Amlodipin wird über den Leberstoffwechsel weitgehend (etwa 90%) in inaktive Metaboliten umgewandelt. Die Elimination aus dem Plasma erfolgt zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden. Zehn Prozent der Ausgangsverbindung und 60% der Metaboliten werden im Urin ausgeschieden.

Olmesartan Medoxomil

Nach der schnellen und vollständigen Umwandlung von Olmesartan-Medoxomil in Olmesartan während der Absorption gibt es praktisch keinen weiteren Metabolismus von Olmesartan. Die Gesamtplasma-Clearance von Olmesartan beträgt 1,3 l / h bei einer Nierenclearance von 0,6 l / h. Ungefähr 35% bis 50% der absorbierten Dosis werden im Urin zurückgewonnen, während der Rest über die Galle im Kot eliminiert wird.

Olmesartan scheint zweiphasig eliminiert zu sein, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 13 Stunden. Olmesartan zeigt eine lineare Pharmakokinetik nach oralen Einzeldosen von bis zu 320 mg und mehreren oralen Dosen von bis zu 80 mg. Steady-State-Spiegel von Olmesartan werden innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht und bei einmal täglicher Dosierung tritt keine Akkumulation im Plasma auf.

Geriatrie

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Azor bei älteren Menschen ähneln denen der einzelnen Komponenten.

Amlodipin

Ältere Patienten haben eine verringerte Clearance von Amlodipin mit einem daraus resultierenden Anstieg der AUC von ungefähr 40% bis 60%, und möglicherweise ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich.

Olmesartan Medoxomil

Die Pharmakokinetik von Olmesartan-Medoxomil wurde bei älteren Menschen (≥ 65 Jahre) untersucht. Insgesamt waren die maximalen Plasmakonzentrationen von Olmesartan bei jungen Erwachsenen und älteren Menschen ähnlich. Bei älteren Menschen wurde bei wiederholter Dosierung eine bescheidene Anreicherung von Olmesartan beobachtet. AUCss, τ war bei älteren Patienten um 33% höher, was einer Verringerung von CL um ca. 30% entspricht_R.

Pädiatrisch

Amlodipin

Zweiundsechzig hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren erhielten Amlodipin-Dosen zwischen 1,25 mg und 20 mg. Die gewichtsbereinigte Clearance und das Verteilungsvolumen waren ähnlich wie bei Erwachsenen.

Olmesartan Medoxomil

Die Pharmakokinetik von Olmesartan-Medoxomil wurde bei Patienten <18 Jahre nicht untersucht.

Geschlecht

Die populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass weibliche Patienten etwa 15% kleinere Olmesartan-Clearanzen hatten als männliche Patienten. Das Geschlecht hatte keinen Einfluss auf die Clearance von Amlodipin.

Olmesartan Medoxomil

Bei Frauen wurden geringfügige Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan-Medoxomil im Vergleich zu Männern beobachtet. AUC und Cmax waren bei Frauen um 10 bis 15% höher als bei Männern.

Niereninsuffizienz

Amlodipin

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst. Patienten mit Nierenversagen können daher die übliche Anfangsdosis erhalten.

Olmesartan Medoxomil

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz waren die Serumkonzentrationen von Olmesartan im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht. Nach wiederholter Dosierung war die AUC bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <20 ml / min) ungefähr verdreifacht. Die Pharmakokinetik von Olmesartan-Medoxomil bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer bis ausgeprägter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <40 ml / min) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen.

Leberinsuffizienz

Amlodipin

Patienten mit Leberinsuffizienz haben die Clearance von Amlodipin verringert, was zu einem Anstieg der AUC um etwa 40% bis 60% führt.

Olmesartan Medoxomil

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit übereinstimmenden Kontrollen Erhöhungen der AUC0-∞ und Cmax beobachtet, wobei die AUC um etwa 60% zunahm.

Herzinsuffizienz

Amlodipin

Patienten mit Herzinsuffizienz haben die Clearance von Amlodipin verringert, was zu einem Anstieg der AUC um etwa 40% bis 60% führt.