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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023

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Tacrolimus
Arnaltem tritt zur Prophylaxe der Organabstoßung bei Nierentransplantationspatienten in Kombination mit anderen Immunsuppressiva indiziert.
Einschränkung der Nutzung
Arnaltem Extended-Release-Kapseln sind nicht austauschbar oder ersetzbar mit anderen Tacrolimus Extended-Release-oder Immediate-Release-Produkte.
Arnaltem ist indiziert zur Prophylaxe der Organabstoßung bei Nierentransplantationspatienten, die in Kombination mit anderen Immunsuppressiva aus der Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung umgewandelt wurden.
Einschränkung der Nutzung
Arnaltem Extended-Release-Tabletten sind nicht austauschbar oder ersetzbar mit anderen tacrolimus Extended-Release-oder Immediate-Release-Produkte.
Sterben Arnaltem-Therapie erfordert eine sorgfältige Überwachung durch ausreichend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Das Arzneimittel sollte nur von Ärzten verschrieben und Änderungen der immunsuppressiven Therapie eingeleitet werden, die Erfahrung mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten haben.
Allgemeine Überlegungen
Sterben unten aufgeführten empfehlungen Anfangsdosierungen sollen ausschließlich als Richtlinie dienen. Sterben Arnaltem-Dosierung sollte in erster Linie auf klinischen Bewertungen der Abstoßung und Verträglichkeit bei jedem Patienten basieren, die individuell durch Blutspiegelüberwachung unterstützt werden (empfohlene Ziel-Vollblut-Trogkonzentrationen siehe unten). Wenn klinische Anzeichen einer Abstoßung auftreten, sollte eine Änderung des immunsuppressiven Regimes in Betracht gezogen werden.
Arnaltem kann gelöst oder oral verabreich werden. Im Allgemeinen kann die Dosierung bei Bedarf orale beginnen, indem der in Wasser suspendierte Kapselinhalt über nasogastrische Schläuche verabreicht wird.
Arnaltem wird routinemäßig in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase verabreicht. Sterben Arnaltem-die Dosis kann je nach gewähltem immunsuppressivem Regime variieren.
Art der Vereinbarung
Das Konzept sollte erst zur auflösung verwendet werden, nachdem es mit geeigneten Trägern verdient wurde.
Sterben Konzentration einer Infusionslösung sollte im Bereich von 0,004 - 0,100 mg/ml liegen. Das Gesamtvolumen der Infusion während eines Zeitraums von 24 Stunden sollte im Bereich von 20-500 ml liegen.
Sterben verdünnte Lösung sollte nicht als Bolus gegeben werden.
Dauer der Dosierung
Patienten sollten von intravenösen auf orale Medikamente umgestellt werden, sobald es die individuellen Umstände erlauben. Sterben intravenöse Therapie sollte nicht länger als 7 Tage fortgesetzt werden.
Dosierungsempfehlungen-Lebertransplantation
Prophylaxe der transplantatabstoßung - Erwachsene
Sterben orale Arnaltem-Therapie sollte mit 0,10 bis 0,20 mg/kg / Tag beginnen, die in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden. Sterben Verabreichung sollte auch also ungefähr 12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht oral verabreicht werden kann, sollte eine intravenöse Therapie von 0,01 - 0,05 mg/kg/Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion eingeleitet werden.
Prophylaxe der transplantatabstoßung - Kinder
Eine anfängliche orale Dosis von 0,30 mg / kg / Tag sollte in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine orale Dosierung verhindert, sollte eine anfängliche intravenöse Dosis von 0, 05 mg/kg/Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion verabreicht werden.
Dosisanpassung während der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Arnaltem-Dosen werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. In einigen Fällen ist es möglich, die gleichzeitige immunsuppressive Therapie abzubrechen, wurde zu einer Arnaltem-Monotherapie führt. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Ablehnung der Therapie - Erwachsene und Kinder
Erhöhte Arnaltem-Dosen, ergänzende Kortikosteroidtherapie und die Einführung kurzer Kurse von mono-/polyklonalen Antikörpern wurden alle zur Behandlung von Abstoßungsepisoden eingesetzt. Wenn Anzeichen einer Toxizität festgestellt werden, muss die Dosis von Arnaltem möglicherweise reduziert werden.
Zur Umwandlung in Arnaltem sollte die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Anfangsdosis beginnen.
Für Informationen über die Umwandlung von Ciclosporin zu Arnaltem, siehe unten unter ‌doseanpassungen in bestimmten patientenpopulationsâ€.
Dosierungsempfehlungen-Nierentransplantation
Prophylaxe der transplantatabstoßung - Erwachsene
Sterben orale Arnaltem-Therapie sollte mit 0,20-0,30 mg/kg / Tag beginnen, die in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden. Sterben Verabreichung sollte innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht oral verabreicht werden kann, sollte eine intravenöse Therapie von 0,05 - 0,10 mg/kg/Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion eingeleitet werden.
Prophylaxe der transplantatabstoßung - Kinder
Eine anfängliche orale Dosis von 0,30 mg / kg / Tag sollte in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine orale Dosierung verhindert, sollte eine anfängliche intravenöse Dosis von 0,075 - 0,100 mg/kg/Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion verabreicht werden.
Dosisanpassung während der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Arnaltem-Dosen werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. In einigen Fällen ist es möglich, die gleichzeitige immunsuppressive Therapie abzubrechen, wurde zu einer Arnaltem-basierten Doppeltherapie führt. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Ablehnung der Therapie - Erwachsene und Kinder
Erhöhte Arnaltem-Dosen, ergänzende Kortikosteroidtherapie und die Einführung kurzer Kurse von mono-/polyklonalen Antikörpern wurden alle zur Behandlung von Abstoßungsepisoden eingesetzt. Wenn Anzeichen einer Toxizität festgestellt werden, muss die Dosis von Arnaltem möglicherweise reduziert werden.
Zur Umwandlung in Arnaltem sollte die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Anfangsdosis beginnen.
Für Informationen über die Umwandlung von Ciclosporin zu Arnaltem, siehe unten unter ‌doseanpassungen in bestimmten patientenpopulationsâ€.
Dosierungsempfehlungen-Herztransplantation
Prophylaxe der transplantatabstoßung - Erwachsene
Arnaltem kann bei Antikörperinduktion (verzögerter Beginn der Arnaltem-Therapie) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörperinduktion angewendet werden.
Nach der Antikörperinduktion sollte die orale Arnaltem-Therapie in einer Dosis von 0,075 mg / kg / Tag beginnen, die in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht wird. Sterben Verabreichung sollte innerhalb von 5 Tagen nach Abschluss der Operation beginnen, sobald sich der klinische Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht oral verabreicht werden kann, sollte eine intravenöse Therapie von 0, 01 bis 0, 02 mg/kg/Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion eingeleitet werden.
Eine alternative Strategie wurde veröffentlicht, bei der oraler Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation verabreicht wurde. Dieser Ansatz Krieges Patienten ohne Organfunktionsstörung (z. B. Nierenfunktionsstörung) vorbehalten. In diesem Fall wurde eine anfängliche orale Tacrolimus-Dosis von 2 bis 4 mg pro Tag in Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden angewendet.
Prophylaxe der transplantatabstoßung - Kinder
Arnaltem wurde mit oder ohne Antikörperinduktion bei pädiatrischen Herztransplantationen angewendet.
Bei Patienten ohne Antikörperinduktion beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis, wenn die Arnaltem-Therapie intravenös eingeleitet wird, 0,03-0,05 mg/kg/Tag als kontinuierliche 24-Stunden - Infusion, um Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen von 15-25 ng / ml zu erreichen. Patienten sollten so schnell wie möglich auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die erste Dosis der oralen Therapie sollte 0, 30 mg/kg / Tag betragen, beginnend 8 bis 12 Stunden nach Absetzen der intravenösen Therapie.
Wenn nach der Antikörperinduktion sterben Arnaltem-orale Therapie eingeleitet wird, beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis von 0, 10-0, 30 mg/kg/Tag, verabreicht in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends).
Dosisanpassung während der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Arnaltem-Dosen werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Ablehnung der Therapie - Erwachsene und Kinder
Erhöhte Arnaltem-Dosen, ergänzende Kortikosteroidtherapie und die Einführung kurzer Kurse von mono-/polyklonalen Antikörpern wurden alle zur Behandlung von Abstoßungsepisoden eingesetzt.
Bei erwachsenen Patienten, die in Arnaltem umgewandelt wurden, sollte eine orale Anfangsdosis von 0, 15 mg/kg/Tag in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden.
Bei pädiatrischen Patienten, die in Arnaltem umgewandelt wurden, sollte eine orale Anfangsdosis von 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden.
Für Informationen über die Umwandlung von Ciclosporin zu Arnaltem, siehe unten unter ‌doseanpassungen in bestimmten patientenpopulationsâ€.
Dosierungsempfehlungen-Abstoßungstherapie, andere Transplantate
Sterben Dosisempfehlungen für Lungen -, Bauchspeicheldrüsen-und Darmtransplantationen basieren auf begrenzten prospektiven klinischen Versuchsdaten. Bei lungentransplantierten Patienten wurde Arnaltem in einer oralen Anfangsdosis von 0, 10 bis 0, 15 mg/kg/Tag, bei Pankreas - transplantierten Patienten in einer oralen Anfangsdosis von 0, 2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantationen in einer oralen Anfangsdosis von 0, 3 mg/kg/Tag angewendet.
Dosisanpassungen in bestimmten Patientenpopulationen
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erforderlich sein, um die Bluttrogspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Da die Pharmakokinetik von Tacrolimus von der Nierenfunktion nicht beeinflusst wird, sollte keine Dosisanpassung erforderlich sein. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (einschließlich serieller Serumkreatininkonzentrationen, Berechnung der Kreatinin-Clearance und Überwachung der Urinproduktion).
Pädiatrische Patienten
Im Allgemeinen benötigen pädiatrische Patienten Dosen, die 1½ - 2 mal höher sind als die Erwachsenendosen, um ähnliche Blutspiegel zu erreichen.
Ältere Menschen
Es liegen derzeit keine Hinweise darauf vor, dass die Dosierung bei älteren Menschen angepasst werden sollte.
Umstellung von ciclosporin
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten von einer Ciclosporin-basierten zu einer Arnaltem-basierten Therapie überführt werden. Sterben Arnaltem-Therapie sollte nach Berücksichtigung der Ciclosporin-Blutkonzentrationen und des klinischen Zustands des Patienten eingeleitet werden. Sterben Dosierung sollte bei erhöhten Ciclosporin-Blutspiegeln verzögert werden. In der Praxis wurde die Arnaltem-Therapie 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin eingeleitet. Sterben Überwachung des Ciclosporin-Blutspiegels sollte nach der Umwandlung fortgesetzt werden, da die Clearance von Ciclosporin beeinträchtigt sein könnte.
Ziel Vollblut Trog Konzentration Empfehlungen
Sterben Dosierung sollte in erster Linie auf klinischen Bewertungen der Abstoßung und Verträglichkeit bei jedem einzelnen Patienten basieren.
Zur Optimierung der Dosierung stehen mehrere Immunassays zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut zur Verfügung, darunter ein halbautomatischer Mikropartikelenzym-Immunoassay (MEIA). Vergleiche von Konzentrationen aus der veröffentlichten Literatur mit Einzelwerten, die in der klinischen Praxis sollten mit Sorgfalt und Kenntnis der angewandten Assaymethoden bewertet werden. In der aktuellen klinischen Praxis werden die Vollblutspiegel mit Immunassay-Methoden überwacht.
Bluttrogspiegel von Tacrolimus sollten während der Zeit nach der Transplantation überwacht werden. Bei oraler Dosierung sollten sterben Bluttrogspiegel etwa 12 Stunden nach der Dosierung kurz vor der nächsten Dosis entnommen werden. Sterben Häufigkeit der Blutspiegelüberwachung sollte auf dem klinischen Bedarf basieren. Da Arnaltem ein Arzneimittel mit geringer Clearance ist, können Anpassungen des Dosierungsschemas mehrere Tage dauern, bevor Veränderungen des Blutspiegels sichtbar werden. Sterben Bluttrogspiegel sollten auch also ungefähr zweimal wöchentlich während der frühen Zeit nach der Transplantation und dann regelmäßig während der Erhaltungstherapie überwacht werden. Sterben Tacrolimus-Blutspiegel im Trog sollten auch nach Dosisanpassung, Änderungen des immunsuppressiven Regimes oder nach gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblut-Konzentrationen verändern können, überwacht werden
Die klinische Studienanalyse legt nahe, dass die Mehrheit der Patienten erfolgreich behandelt werden kann, wenn die Tacrolimus-Bluttrogspiegel unter 20 ng/ml gehalten werden. Bei der Interpretation des Vollblutspiegels muss der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden.
In der klinischen Praxis lagen sterben Vollblut-Trogspiegel in der Regel im Bereich von 5 - 20 ng/ml bei Lebertransplantationsempfängern und 10 - 20 ng/ml bei Nieren-und Herztransplantationspatienten, die in der frühen Zeit nach der Transplantation. Anschließend lagen sterben Blutkonzentrationen während der Erhaltungstherapie bei Leber -, Nieren-und Herztransplantationsempfängern im Allgemeinen im Bereich von 5-15 ng/ml.
Arnaltem Behandlung sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von atopischer Dermatitis eingeleitet werden.
Arnaltem tritt in zwei Stärken erhältlich, Arnaltem 0,03 % und Arnaltem 0,1% Salbe.
Posologie
Flare Treatment
Arnaltem kann für kurzfristige und intermittierende Langzeitbehandlung verwendet werden. Die Behandlung sollte nicht langfristig kontinuierlich sein.
Arnaltem Behandlung sollte beim ersten Auftreten von Anzeichen und Symptomen beginnen. Jede betroffene Hautregion sollte mit Arnaltem behandelt werden, bis die Läsionen geklärt, schnell geklärt oder leicht betroffen sind. Danach gelten Patienten als für eine Erhaltungstherapie geeignet (siehe unten). Bei den ersten Anzeichen eines erneuten Auftretens (Fackeln) der Krankheitssymptome sollte die Behandlung erneut eingeleitet werden.
Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
Die Behandlung sollte zweimal täglich mit Arnaltem 0,1% begonnen und die Behandlung bis zur Abfertigung der Läsion fortgesetzt werden. Wenn die Symptome erneut auftreten, sollte die zweite tägliche Behandlung mit einem 0.1% neu gestartet werden. Es sollte versucht werden, die Häufigkeit der Anwendung zu reduzieren oder die niedrigere Stärke Arnaltem 0,03% Salbe zu verwenden, wenn der klinische Zustand stirbt zulässt.
Im Allgemeinen wird eine Verbesserung innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung beobachtet. Wenn nach zweiwöchiger Behandlung keine Anzeichen einer Besserung erkennbar sind, sollten weitere Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden.
Ältere Menschen
Spezifische Studien wurden nicht bei älteren Menschen durchgeführt. Sterben in dieser Patientenpopulation verfügbaren klinischen Erfahrungen haben jedoch nicht die Notwendigkeit einer Dosisanpassung gezeigt.
Pädiatrische Bevölkerung
Nur Arnaltem 0,03 % Salbe sollte bei Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren verwendet werden.
Arnaltem Salbe sollte nicht bei Kindern unter 2 Jahren angewendet werden, bis weitere Daten verfügbar sind.
Wartung Treatment
Patienten, die auf eine bis zu 6-wöchige Behandlung mit Tacrolimus-Salbe zweimal täglich ansprechen (Läsionen beseitigt werden, schnell beseitigt oder leicht betroffen), sind zur Erhaltungstherapie geeignet.
Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
Erwachsene Patienten (ab 16 Jahren) sollten Arnaltem 0,1% Salbe verwenden. Arnaltem Salbe sollte einmal täglich zweimal wöchentlich (z. B. Montag und Donnerstag) auf Bereiche angewendet werden, die häufig von atopischer Dermatitis betroffen sind, um das Fortschreiten von Fackeln zu verhindern. Zwischen den Anwendungen sollte es 2-3 Tage ohne Arnaltem Behandlung geben.
Nach einer 12-monatigen Behandlung sollte der Arzt eine Überprüfung des Zustands des Patienten durchführen und entscheiden, ob die Erhaltungsbehandlung ohne Sicherheitsdaten für die Erhaltungsbehandlung über 12 Monate hinaus fortgesetzt werden soll.
Wenn Anzeichen eines Aufflackerns erneut auftreten, sollte die zweimal tägliche Behandlung erneut eingeleitet werden (siehe Abschnitt Flare-Behandlung oben).
Ältere Menschen
Spezifische Studien wurden bei älteren Menschen nicht durchgeführt (siehe Abschnitt Behandlung oben).
Pädiatrische Bevölkerung
Nur Arnaltem 0,03 % Salbe sollte bei Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren verwendet werden.
Arnaltem Salbe sollte nicht bei Kindern unter 2 Jahren angewendet werden, bis weitere Daten verfügbar sind.
Art der Vereinbarung
Arnaltem Salbe sollte als dünne Schicht auf betroffene oder häufig betroffene Hautpartien aufgetragen werden. Arnaltem salbe kann auf jedem teil des körpers verwendet werden, einschließlich gesicht, hals und beugung bereichen, außer auf schleimhäute. Arnaltem-Salbe sollte nicht unter Verschluss angewendet werden, da diese Verabreichungsmethode bei Patienten nicht untersucht wurde.
Dieses Arzneimittel sollte nur von Ärzten verschrieben und Änderungen in der immunsuppressiven Therapie eingeleitet werden, die Erfahrung mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten haben. Arnaltem ist eine körnige Formulierung von Tacrolimus für die zweimal tägliche Verabreichung. Sterben Arnaltem-Therapie erfordert eine sorgfältige Überwachung durch ausreichend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal.
Posologie
Sterben unten aufgeführten empfehlungen Anfangsdosen sollen ausschließlich als Richtlinie dienen. Arnaltem wird routinemäßig in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase verabreicht. Die Dosis kann je nach gewähltem immunsuppressivem Regime variieren. Sterben Arnaltem-Dosierung sollte in erster Linie auf klinischen Bewertungen der Abstoßung und Verträglichkeit bei jedem Patienten basieren, die individuell durch Blutspiegelüberwachung unterstützt werden (siehe unten unter “Therapeutic Medikament monitoringâ€). Wenn klinische Anzeichen einer Abstoßung auftreten, sollte eine Änderung des immunsuppressiven Regimes in Betracht gezogen werden.
Eine sorgfältige und häufige Überwachung der Tacrolimus-Trogspiegel wird in den ersten 2 Wochen nach der Transplantation empfohlen, um eine angemessene Exposition gegenüber dem Wirkstoff in der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation sicherzustellen.).
Arnaltem sollte nicht mit den Retardkapseln (Advagraf) gemischt werden, da ein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen den beiden Formulierungen nicht ausgeschlossen werden kann. Im Allgemeinen ist ein unbeabsichtigtes, unbeabsichtigtes oder unbeaufsichtigtes Umschalten von Sofort - oder Retardformulierungen von Tacrolimus unsicher. Stirbt kanns aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Tacrolimus-Exposition zu einer Transplantatabstoßung oder einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen, einschließlich Unter - oder Überimmunsuppression, führen. Sterben Patienten sollten auf einer einzigen Formulierung von Tacrolimus mit dem entsprechenden Dosierungsschema gehalten werden, Änderungen in der Formulierung oder Therapie sollten nur unter der engen Aufsicht @ @ eines Transplantationsspezialisten erfolgen. Nach der Umstellung auf eine alternative Formulierung muss eine Überwachung des therapeutischen Arzneimittels durchgeführt und Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition gegenüber Tacrolimus aufrechterhalten wird.
Prophylaxe der Abgrenzung von Nierentransplantationen
Erwachsene
Sterben orale Arnaltem-Therapie sollte mit 0,20-0,30 mg/kg / Tag beginnen, verabreicht in 2 geteilten Dosen (z. B. morgens und abends). Sterben Verabreichung sollte innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht oral verabreicht werden kann, sollte eine intravenöse Therapie von 0,05 - 0,10 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion eingeleitet werden.
Pädiatrische Patienten
Eine anfängliche orale Dosis von 0,30 mg / kg / Tag sollte in 2 geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine orale Dosierung verhindert, sollte eine anfängliche intravenöse Dosis von 0,075 - 0,100 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion verabreicht werden.
Tacrolimus-Dosen werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. In einigen Fällen ist es möglich, die gleichzeitige immunsuppressive Therapie abzubrechen, wurde zu einer Tacrolimus-basierten Doppeltherapie führt. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Prophylaxe der Auflösung von Lebertransplantationen
Erwachsene
Sterben orale Arnaltem-Therapie sollte mit 0,10 bis 0,20 mg/kg / Tag beginnen, die in 2 geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden. Sterben Verabreichung sollte auch also ungefähr 12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht oral verabreicht werden kann, sollte eine intravenöse Therapie von 0,01 - 0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion eingeleitet werden.
Pädiatrische Patienten
Eine anfängliche orale Dosis von 0,30 mg / kg / Tag sollte in 2 geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine orale Dosierung verhindert, sollte eine anfängliche intravenöse Dosis von 0, 05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion verabreicht werden.
Dosisanpassung während der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten
Tacrolimus-Dosen werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. In einigen Fällen ist es möglich, die gleichzeitige immunsuppressive Therapie abzubrechen, wurde zu einer Tacrolimus-Monotherapie führt. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Prophylaxe der Abgrenzung von Herztransplantationen
Erwachsene
Arnaltem kann bei Antikörperinduktion (verzögerter Beginn der Tacrolimus-Therapie) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörperinduktion angewendet werden.
Nach der Antikörperinduktion sollte die orale Arnaltem-Therapie in einer Dosis von 0,075 mg / kg / Tag beginnen, die in 2 geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht wird. Sterben Verabreichung sollte innerhalb von 5 Tagen nach Abschluss der Operation beginnen, sobald sich der klinische Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht oral verabreicht werden kann, sollte eine intravenöse Therapie von 0, 01 bis 0, 02 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion eingeleitet werden.
Eine alternative Strategie wurde veröffentlicht, bei der oraler Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation verabreicht wurde. Dieser Ansatz Krieges Patienten ohne Organfunktionsstörung (z. B. Nierenfunktionsstörung) vorbehalten. In diesem Fall wurde eine anfängliche orale Tacrolimus-Dosis von 2 bis 4 mg pro Tag in Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden angewendet.
Pädiatrische Patienten
Tacrolimus wurde mit oder ohne Antikörperinduktion bei pädiatrischen Herztransplantationen angewendet.
Bei Patienten ohne Antikörperinduktion beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis, wenn die Tacrolimus-Therapie intravenös eingeleitet wird, 0,03-0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als kontinuierliche 24-Stunden - Infusion, die darauf abzielt, die Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen von 15-25 Nanogramm / ml zu erreichen. Patienten sollten so schnell wie möglich auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die erste Dosis der oralen Therapie sollte 0, 30 mg/kg / Tag betragen, beginnend 8 bis 12 Stunden nach Absetzen der intravenösen Therapie.
Wenn nach der Antikörperinduktion sterben Arnaltem-orale Therapie eingeleitet wird, beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis von 0, 10-0, 30 mg/kg/Tag, verabreicht in 2 geteilten Dosen (z. B. morgens und abends).
Dosisanpassung während der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten
Tacrolimus-Dosen werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Umwandlung zwischen Arnaltem und Prograf Tacrolimus Formulierungen
Bei gesunden Probanden war die systemische Exposition gegenüber Tacrolimus (AUC) bei Arnaltem bei Verabreichung als Einzeldosis um etwa 18% höher als bei Prograf-Kapseln. Es liegen keine Sicherheitsdaten zur Anwendung von Arnaltem-Granulaten nach einem vorübergehenden Wechsel von Prograf oder Advagraf bei kritisch kranken Patienten vor.
Stabile Allograft-Empfänger, die auf Arnaltem-Granulaten gehalten werden und eine Umwandlung in der Prograf-Kapseln erfordern, sollten auf der Grundlage einer täglichen Gesamtdosis von 1:1 mg:mg konvertiert werden. Wenn gleiche Dosen nicht möglich sind, sollte die tägliche Gesamtdosis von Prograf auf die nächstmögliche Menge aufgerundet werden, wobei sterben höheren Dosis morgens und die niedrigere Dosis abends verabreicht wird.
In ähnlicher Weise sollte für die Umwandlung von Patienten von Prograf-Kapseln in Arnaltem-Granulat sterben tägliche Gesamtdosis von Arnaltem vorzugsweise der täglichen Gesamtdosis von Prograf entsprechen. Wenn eine Umwandlung auf der Grundlage gleicher Mengen nicht möglich ist, sollte die tägliche Gesamtdosis von Arnaltem mit Beuteln 0, 2 mg und 1 mg auf die nächste mögliche tägliche Gesamtdosis abgerundet werden.
Sterben tägliche Gesamtdosis von Arnaltem Granulat sollte in 2 gleichen Dosen verabreicht werden. Wenn gleiche Dosen nicht möglich sind, sollte die höhere Dosis morgens und die niedrigere Dosis abends verabreicht werden. Arnaltem-Beutel dürfen nicht teilweise verwendet werden.
Beispiel: Tägliche Gesamtdosis von Prograf Kapseln als 1 mg am Morgen und 0,5 mg am Abend gegeben. Dann geben Sie eine tägliche Gesamtdosis von Arnaltem 1,4 mg geteilt als 0,8 mg am Morgen und 0,6 mg am Abend.
Sterben Tacrolimus-Trogwerte sollten vor der Umwandlung und innerhalb einer Woche nach der Umwandlung gemessen werden. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine ähnliche systemische Exposition aufrechterhalten wird.
Umstellung von ciclosporin auf tacrolimus
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten von einer Ciclosporin-basierten auf eine Tacrolimus-basierte Therapie umgestellt werden. Sterben kombinierte Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Sterben Tacrolimus-Therapie sollte nach Berücksichtigung der Ciclosporin-Blutkonzentrationen und des klinischen Zustands des Patienten eingeleitet werden. Sterben Dosierung sollte bei erhöhten Ciclosporin-Blutspiegeln verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin eingeleitet. Sterben Überwachung des Ciclosporin-Blutspiegels sollte nach der Umwandlung fortgesetzt werden, da die Clearance von Ciclosporin beeinträchtigt sein könnte.
Behandlung von Abstoßungsreaktionen
Erhöhte Tacrolimus-Dosen, ergänzende Kortikosteroidtherapie und die Einführung kurzer Kurse von mono-/polyklonalen Antikörpern wurden alle zur Behandlung von Abstoßungsepisoden eingesetzt. Wenn Anzeichen einer Toxizität wie schwere Nebenwirkungen festgestellt werden, muss die Dosis von Arnaltem möglicherweise reduziert werden.
Behandlung der Allograftabstoßung nach Nieren - oder Lebertransplantation-Erwachsene und pädiatrische Patienten
Zur Umwandlung von anderen Immunsuppressiva in zweimal tägliches Arnaltem sollte die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Anfangsdosis beginnen.
Behandlung der Allograft-Abstockung nach Herztransplantationstherapie-Erwachsene und pädiatrische Patienten
Bei erwachsenen Patienten, die in Arnaltem umgewandelt wurden, sollte eine orale Anfangsdosis von 0, 15 mg/kg/Tag in 2 geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden.
Bei pädiatrischen Patienten, die Tacrolimus in umgewandelt wurden, sollte eine orale Anfangsdosis von 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag in 2 geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden.
Behandlung von Abstoßungsreaktionen nach transplantation anderer allografts
Sterben Dosisempfehlungen für Lungen -, Bauchspeicheldrüsen-und Darmtransplantationen basieren auf begrenzten prospektiven klinischen Versuchsdaten mit der Prograf-Formulierung. Prograf wurde bei lungentransplantierten Patienten in einer oralen Anfangsdosis von 0, 10 bis 0, 15 mg/kg/Tag, bei Pankreas-transplantierten Patienten in einer oralen Anfangsdosis von 0, 2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantationen in einer oralen Anfangsdosis von 0, 3 mg/kg/Tag angewendet.
Überwachung therapeutischer Arzneimittel
Sterben Dosierung sollte in erster Linie auf klinischen Bewertungen der Abstoßung und Verträglichkeit bei jedem einzelnen Patienten basieren, die durch die Überwachung des Tacrolimus-Trogspiegels im Vollblut unterstützt werden.
Zur Optimierung der Dosierung stehen mehrere Immunassays zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut zur Verfügung. Vergleiche von Konzentrationen aus der veröffentlichten Literatur mit Einzelwerten, die in der klinischen Praxis sollten mit Sorgfalt und Kenntnis der angewandten Assaymethoden bewertet werden. In der aktuellen klinischen Praxis werden die Vollblutspiegel mit Immunassay-Methoden überwacht. Sterben Beziehung zwischen Tacrolimus Trog Eben (C12) und systemische Exposition (AUC0-12) tritt zwischen den 2 Formulierungen Arnaltem Granulat und Programm Kapseln ähnlich.
Bluttrogspiegel von Tacrolimus sollten während der Zeit nach der Transplantation überwacht werden. Tacrolimus Blut Trog Ebenen sollten etwa 12 Stunden nach der Dosierung von Arnaltem Granulat, kurz vor der nächsten Dosis bestimmt werden. Eine häufige Überwachung des Trogspiegels in den ersten 2 Wochen nach der Transplantation wird empfohlen, gefolgt von einer regelmäßigen Überwachung während der Erhaltungstherapie. Sterben Bluttrogspiegel sollten mindestens zweimal wöchentlich während der frühen Zeit nach der Transplantation und dann regelmäßig während der Erhaltungstherapie überwacht werden. Sterben Tacrolimus-Bluttrogspiegel sollten auch genau überwacht werden, wenn klinische Anzeichen von Toxizität oder akuter Abstoßung beobachtet werden, nachdem Arnaltem-Granulat in der Prograf-Kapseln umgewandelt wurde, Dosisanpassungen, Änderungen des immunsuppressiven Regimes oder gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen verändern können. Sterben Häufigkeit der Blutspiegelüberwachung sollte auf dem klinischen Bedarf basieren. Da es sich bei Tacrolimus um eine Substanz mit geringer Bodenfreiheit vor handelt, kann es mehrere Tage nach Anpassungen des Arnaltem-Dosierungsschemas dauern, bis der gezielte Steady-State erreicht ist.
Daten aus klinischen Studien legen nahe, dass die Mehrheit der Patienten erfolgreich behandelt werden kann, wenn der Tacrolimus-Bluttrogspiegel unter 20 Nanogramm/ml gehalten wird. Bei der Interpretation des Vollblutspiegels muss der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden. In der klinischen Praxis lagen sterben Vollblut-Trogspiegel in der Regel im Bereich von 5 - 20 Nanogramm/ml bei Lebertransplantationsempfängern und 10-20 Nanogramm/ml bei Nieren-und Herztransplantationspatienten, die in der frühen Zeit nach der Transplantation. Während der nachfolgenden Erhaltungstherapie lagen sterben Blutkonzentrationen bei Leber -, Nieren-und Herztransplantationsempfängern im Allgemeinen im Bereich von 5 bis 15 Nanogramm/ml
Besondere Populationen
Leberfunktionsstörung
Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erforderlich sein, um die Bluttrogspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten.
Nierenfunktionsstörung
Da die Pharmakokinetik von Tacrolimus von der Nierenfunktion nicht beeinflusst wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (einschließlich serieller Serumkreatininkonzentrationen, Berechnung der Kreatinin-Clearance und Überwachung der Urinproduktion).
Rennen
Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen schwarze Patienten möglicherweise höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Trogspiegel zu erreichen.
Geschlecht
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten unterschiedliche Dosen benötigen, um ähnliche Trogspiegel zu erreichen.
Ältere Patienten
Es liegen derzeit keine Hinweise darauf vor, dass die Dosierung bei älteren Menschen angepasst werden sollte.
Pädiatrische Patienten
Im Allgemeinen benötigen pädiatrische Patienten Dosen, die 1½ - 2 mal höher sind als die Erwachsenendosen, um ähnliche Blutspiegel zu erreichen.
Art der Vereinbarung
Sterben Tacrolimus-Therapie wird im Allgemeinen auf oralem Weg eingeleitet. Bei Bedarf kann die Tacrolimus-Dosierung beginnen, indem Arnaltem-Granulat, das in Wasser suspendiert ist, über nasogastrische Schläuche verabreicht wird.
Es wird empfohlen, die orale Tagesdosis von Arnaltem in 2 geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) zu verabreichen.
Arnaltem Granulat sollte im Allgemeinen auf nüchternen Magen oder mindestens 1 Stunde vor oder 2 bis 3 Stunden nach einer Mahlzeit verabreicht werden, um eine maximale Resorption zu erreichen.
Sterben erforderliche Dosis wird aus dem Gewicht des Patienten unter Verwendung der minimal möglichen Anzahl von Beuteln berechnet. Pro 1 mg Tacrolimus sollten 2 ml Wasser (bei Raumtemperatur) verwendet werden, um eine Suspension (bis zu maximal 50 ml, abhängig vom Körpergewicht) in einer Tasse herzustellen. Materialien, die Polyvinylchlorid (PVC) enthalten, sollten nicht verwendet werden. Granulat wird in das Wasser gegeben und gerührt. Es wird nicht empfohlen, Flüssigkeiten oder Utensilien zum Entleeren der Beutel zu verwenden. Sterben Aufhängung kann über eine Spritze hergestellt oder direkt vom Patienten verschluckt werden. Danach wird der Becher einmal mit der gleichen Menge Wasser und den vom Patienten verbrauchten Spülungen gespült. Sterben Suspension sollte unmittelbar nach der Zulieferung erreicht werden.
Arnaltem ist eine einmal täglich orale Formulierung von Tacrolimus. Sterben Arnaltem-Therapie erfordert eine sorgfältige Überwachung durch ausreichend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Dieses Arzneimittel sollte nur von Ärzten verschrieben und Änderungen in der immunsuppressiven Therapie eingeleitet werden, die Erfahrung mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten haben.
Unbeabsichtigtes, unbeabsichtigtes oder unbeaufsichtigtes Umschalten von Sofort - oder Retardformulierungen von Tacrolimus ist unsicher. Stirbt kanns aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Tacrolimus-Exposition zu einer Transplantatabstoßung oder einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter - oder Überimmunsuppression, führen. Sterben Patienten sollten auf einer einzigen Formulierung von Tacrolimus mit dem entsprechenden täglichen Dosierungsschema gehalten werden, Änderungen in der Formulierung oder Therapie sollten nur unter der engen Aufsicht @ @ eines Transplantationsspezialisten erfolgen. Nach der Umstellung auf eine alternative Formulierung muss eine Überwachung des therapeutischen Arzneimittels durchgeführt und Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition gegenüber Tacrolimus aufrechterhalten wird
Posologie
Sterben unten aufgeführten empfehlungen Anfangsdosen sollen ausschließlich als Richtlinie dienen. Arnaltem wird routinemäßig in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase verabreicht. Die Dosis kann je nach gewähltem immunsuppressivem Regime variieren. Sterben Arnaltem-Dosierung sollte in erster Linie auf klinischen Bewertungen der Abstoßung und Verträglichkeit bei jedem Patienten basieren, die individuell durch Blutspiegelüberwachung unterstützt werden (siehe unten unter “Therapeutic Medikament monitoringâ€). Wenn klinische Anzeichen einer Abstoßung auftreten, sollte eine Änderung des immunsuppressiven Regimes in Betracht gezogen werden
In de novo nieren - und Lebertransplantationspatienten AUC0-24 von Tacrolimus für Arnaltem am Tag 1 ein Krieg 30% bzw. 50% niedriger, verglichen mit dem für die Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) in äquivalenten Dosen. Am Tag 4 ist die systemische Exposition, gemessen an den Trogspiegeln, sowohl für Nieren-als auch Lebertransplantationspatienten mit beiden Formulierungen ähnlich. Eine sorgfältige und häufige Überwachung der Tacrolimus-Trogspiegel wird in den ersten zwei Wochen nach der Transplantation mit Arnaltem empfohlen, um eine angemessene Arzneimittelexposition in der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation sicherzustellen. Da es sich bei Tacrolimus um eine Substanz mit geringer Bodenfreiheit vor handelt, kann es mehrere Tage dauern, bis die Arnaltem-Dosis angepasst ist, bevor ein Steady-State erreicht ist
Um die Transplantatabstoßung zu unterdrücken, muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden, folglich kann die Dauer der oralen Therapie nicht begrenzt werden.
Prophylaxe der Abgrenzung von Nierentransplantationen
Sterben Arnaltem-Therapie sollte mit einer Dosis von 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag beginnen, die einmal täglich morgens verabreicht wird. Sterben Verabreichung sollte innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Arnaltem-Dosen werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. In einigen Fällen ist es möglich, die gleichzeitige immunsuppressive Therapie abzubrechen, wurde zu einer Arnaltem-Monotherapie führt. Veränderungen des Zustands des Patienten nach der Transplantation können sterben Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Prophylaxe der Auflösung von Lebertransplantationen
Sterben Arnaltem-Therapie sollte mit einer Dosis von 0, 10 bis 0, 20 mg/kg/Tag beginnen, die einmal täglich morgens verabreicht wird. Sterben Verabreichung sollte auch also ungefähr 12-18 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Arnaltem-Dosen werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. In einigen Fällen ist es möglich, die gleichzeitige immunsuppressive Therapie abzubrechen, wurde zu einer Arnaltem-Monotherapie führt. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Umwandlung von mit Programm behandelten Patienten in Arnaltem
Allograft-Transplantationspatienten, die zweimal täglich mit Prograf-Kapseln behandelt wurden und eine Umstellung auf einmal tägliches Arnaltem erfordern, sollten auf einer täglichen Gesamtdosis von 1:1 (mg:mg) umgerechnet werden. Arnaltem sollte morgens verabschiedet werden.
Bei stabilen Patienten, die von Prograf-Kapseln (zweimal täglich) in Arnaltem (einmal täglich) auf einer Gesamtdosis von 1:1 (mg:mg) umgewandelt wurden, die systemische Exposition gegenüber Tacrolimus (AUC0-24) für Arnaltem Krieges etwa 10% niedriger als für Prograf. Sterben Beziehung zwischen Tacrolimus Trog Eben (C24) und systemische Exposition (AUC0-24) für Arnaltem ist ähnlich dem von Prograf. Bei der Umwandlung von Prograf-Kapseln in Arnaltem sollten sterben Trogspiegel vor der Umwandlung und innerhalb von zwei Wochen nach der Umwandlung gemessen werden. Nach der Umstellung sollten sterben Tacrolimus-Trogspiegel überwacht und gegebenenfalls Dosisanpassungen vorgenommen werden, um eine ähnliche systemische Exposition aufrechtzuerhalten. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine ähnliche systemische Exposition aufrechterhalten wird.
Umstellung von ciclosporin auf tacrolimus
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten von einer Ciclosporin-basierten auf eine Tacrolimus-basierte Therapie umgestellt werden. Sterben kombinierte Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Sterben Arnaltem-Therapie sollte nach Berücksichtigung der Ciclosporin-Blutkonzentrationen und des klinischen Zustands des Patienten eingeleitet werden. Sterben Dosierung sollte bei erhöhten Ciclosporin-Blutspiegeln verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin eingeleitet. Sterben Überwachung des Ciclosporin-Blutspiegels sollte nach der Umwandlung fortgesetzt werden, da die Clearance von Ciclosporin beeinträchtigt sein könnte
Behandlung von Abstoßungsreaktionen
Erhöhte Tacrolimus-Dosen, eine ergänzende Kortikosteroidtherapie und die Einführung kurzer Kurse von mono-/polyklonalen Antikörpern wurden alle zur Behandlung von Abstoßungsepisoden angewendet. Wenn Anzeichen einer Toxizität wie schwere Nebenwirkungen festgestellt werden, muss die Dosis von Arnaltem möglicherweise reduziert werden.
Behandlung der Allograft-Abstockung nach Nieren-oder Lebertransplantation
Für die Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf einmal tägliches Arnaltem sollte die Behandlung mit der bei Nieren-und Lebertransplantationen empfohlenen oralen Anfangsdosis zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung beginnen.
Behandlung der Allograft-Abstockung nach Herztransplantation
Bei erwachsenen Patienten, die in Arnaltem umgewandelt wurden, sollte einmal täglich morgens eine orale Anfangsdosis von 0, 15 mg/kg/Tag verabreicht werden.
Behandlung von Abstoßungsreaktionen nach transplantation anderer allografts
Obwohl keine klinischen Erfahrungen mit Arnaltem bei Lungen-, Bauchspeicheldrüsen - oder darmtransplantierten Patienten vorliegen, wurde Prograf bei lungentransplantierten Patienten in einer anfänglichen oralen Dosis von 0.10-0.15 mg/kg/Tag, bei pankreastransplantierten Patienten in einer anfänglichen oralen Dosis von 0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantationen in einer anfänglichen oralen Dosis von 0,3 mg/kg/Tag angewendet.
Überwachung therapeutischer Arzneimittel
Sterben Dosierung sollte in erster Linie auf klinischen Bewertungen der Abstoßung und Verträglichkeit bei jedem einzelnen Patienten basieren, die durch die Überwachung des Tacrolimus-Trogspiegels im Vollblut unterstützt werden.
Zur Optimierung der Dosierung stehen mehrere Immunassays zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut zur Verfügung. Vergleiche von Konzentrationen aus der veröffentlichten Literatur mit Einzelwerten, die in der klinischen Praxis sollten mit Sorgfalt und Kenntnis der angewandten Assaymethoden bewertet werden. In der aktuellen klinischen Praxis werden die Vollblutspiegel mit Immunassay-Methoden überwacht. Sterben Beziehung zwischen Tacrolimus Trog Eben (C24) und systemische Exposition (AUC 0-24) tritt zwischen den beiden Formulierungen Arnaltem und Programm ähnlich.
Bluttrogspiegel von Tacrolimus sollten während der Zeit nach der Transplantation überwacht werden. Tacrolimus Blut Trog Ebenen sollten etwa 24 Stunden nach der Dosierung von Arnaltem bestimmt werden, kurz vor der nächsten Dosis. Eine häufige Überwachung des Trogspiegels in den ersten zwei Wochen nach der Transplantation wird empfohlen, gefolgt von einer regelmäßigen Überwachung während der Erhaltungstherapie. Nach Umsetzung von Programmen auf Vorhandenem, Dosisanpassungen, Änderungen des immunsuppressiven Regimes oder gleichzeitiger Bestimmung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblut-Konzentrationen verändern können, sollten auch die Tacrolimus-Blutspiegel im Bluttro engmaschig überwacht werden. Sterben Häufigkeit der Blutspiegelüberwachung sollte auf dem klinischen Bedarf basieren. Da Tacrolimus eine Substanz mit geringer Abstand ist, kann es nach Anpassungen des Arnaltem-Dosierungsschemas mehrere Tage dauern, bis der gezielte Steady-State erreicht ist
Daten aus klinischen Studien legen nahe, dass die Mehrheit der Patienten erfolgreich behandelt werden kann, wenn der Tacrolimus-Bluttrogspiegel unter 20 ng/ml gehalten wird. Bei der Interpretation des Vollblutspiegels muss der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden. In der klinischen Praxis lagen sterben Vollblut-Trogspiegel in der Regel im Bereich von 5 - 20 ng/ml bei Lebertransplantationsempfängern und 10 - 20 ng/ml bei Nieren-und Herztransplantationspatienten, die in der frühen Zeit nach der Transplantation. Während der nachfolgenden Erhaltungstherapie lagen sterben Blutkonzentrationen bei Leber -, Nieren-und Herztransplantationsempfängern im Allgemeinen im Bereich von 5-15 ng/ml
Besondere Populationen
Leberfunktion Wertminderung
Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erforderlich sein, um die Tacrolimus-Bluttrogspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten.
Nierenfunktion Wertminderung
Da die Pharmakokinetik von Tacrolimus von der Nierenfunktion nicht beeinflusst wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (einschließlich serieller Serumkreatininkonzentrationen, Berechnung der Kreatinin-Clearance und Überwachung der Urinproduktion).
Rennen
Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen schwarze Patienten möglicherweise höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Trogspiegel zu erreichen.
Geschlecht
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten unterschiedliche Dosen benötigen, um ähnliche Trogspiegel zu erreichen.
Ältere Völker
Es liegen derzeit keine Hinweise darauf vor, dass die Dosierung bei älteren Menschen angepasst werden sollte.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arnaltem bei Kindern unter 18 Jahren ist noch nicht Prins Prins erwiesen. Es liegen nur begrenzte Daten vor, es kann jedoch keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.
Art der Vereinbarung
Arnaltem ist eine einmal täglich orale Formulierung von Tacrolimus. Es wird empfohlen, die orale Tagesdosis von Arnaltem einmal täglich morgens zu verabreichen. Arnaltem Hartkapseln mit verlängerter Freisetzung sollten unmittelbar nach dem Entfernen aus der Blase eingenommen werden. Den Patienten sollte geraten werden, das Trockenmittel nicht zu schlucken. Sterben Kapseln sollten geschluckt werden ganz mit Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser). Arnaltem sollte im Allgemeinen auf nüchternen Magen oder mindestens 1 Stunde vor oder 2 bis 3 Stunden nach einer Mahlzeit verabreicht werden, um eine maximale Resorption zu erreichen. Eine vergessene Morgendämmerung sollte so schnell wie möglich am selben Tag aufgenommen werden. Eine doppelte Dosis sollte nicht am nächsten Morgen eingenommen werden.
Bei Patienten, die während der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation keine oralen Arzneimittel einnehmen können, kann die Tacrolimus-Therapie intravenös eingeleitet werden( siehe Zusammenfassung der Produktmerkmale für Prograf 5 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) in einer Dosis von etwa 1/5th der empfohlenen oralen Dosis für die entsprechende Indikation.
Arnaltem ist eine einmal täglich orale Formulierung von Tacrolimus. Sterben Arnaltem-Therapie erfordert eine sorgfältige Überwachung durch ausreichend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Dieses Arzneimittel sollte nur von Ärzten verschrieben und Änderungen in der immunsuppressiven Therapie eingeleitet werden, die Erfahrung mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten haben.
Unbeabsichtigtes, unbeabsichtigtes oder unbeaufsichtigtes Umschalten von Sofort - oder Retardformulierungen von Tacrolimus ist unsicher. Stirbt kanns aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Tacrolimus-Exposition zu einer Transplantatabstoßung oder einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen führen, einschließlich einer unter-oder übermäßigen Immunsuppression. Sterben Patienten sollten auf einer einzigen Formulierung von Tacrolimus mit dem entsprechenden täglichen Dosierungsschema gehalten werden, Änderungen in der Formulierung oder Therapie sollten nur unter der engen Aufsicht @ @ eines Transplantationsspezialisten erfolgen. Nach der Umstellung auf eine alternative Formulierung muss eine Überwachung des therapeutischen Arzneimittels durchgeführt und Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition gegenüber Tacrolimus aufrechterhalten wird
Posologie
Sterben unten aufgeführten empfohlenen Anfangsdosen sollen ausschließlich als Richtlinie dienen. Arnaltem wird routinemäßig in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase verabreicht. Die Dosis kann je nach gewähltem immunsuppressivem Regime variieren.
Sterben Arnaltem-Dosierung sollte in erster Linie auf klinischen Bewertungen der Abstoßung und Verträglichkeit bei jedem Patienten basieren, die individuell durch Blutspiegelüberwachung unterstützt werden (siehe unten unter “Therapeutic Medikament monitoringâ€). Wenn klinische Anzeichen einer Abstoßung auftreten, sollte eine Änderung des immunsuppressiven Regimes in Betracht gezogen werden.
Da es sich bei Tacrolimus um eine Substanz mit geringer Bodenfreiheit vor handelt, kann es mehrere Tage dauern, bis die Arnaltem-Dosis angepasst ist, bevor ein Steady-State erreicht ist.
Um die Transplantatabstoßung zu unterdrücken, muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden, folglich kann die Dauer der oralen Therapie nicht begrenzt werden.
Arnaltem-Dosen werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. Veränderungen des Zustands des Patienten nach der Transplantation können sterben Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Eine vergessene Dosis sollte so schnell wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Eine doppelte Dosis sollte nicht am nächsten Tag eingenommen werden.
Prophylaxe der Abgrenzung von Nierentransplantationen
Sterben Arnaltem-Therapie sollte mit einer Dosis von 0,17 mg/kg/Tag beginnen, die einmal täglich morgens verabreicht wird. Sterben Verabreichung sollte innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Prophylaxe der Auflösung von Lebertransplantationen
Sterben Arnaltem-Therapie sollte mit einer Dosis von 0,11 - 0,13 mg/kg/Tag beginnen, die einmal täglich morgens verabreicht wird. Sterben Verabreichung sollte innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Umwandlung von mit Prograf oder Advagraf behandelten Patienten in Arnaltem-Allograft-Transplantationspatienten
Allograftransplantationspatienten, die zweimal täglich mit Prograf (Sofortiger Freisetzung) oder Advagraf (einmal täglich) behandelt wurden und eine Umstellung auf einmal tägliches Arnaltem erfordern, sollten mit einer täglichen Gesamtdosis von 1:0,7 (mg:mg) umgerechnet werden und die Arnaltem-Erhaltungsdosis sollte daher 30% unter der Prograf-oder Advagraf-Dosis liegen. Arnaltem sollte morgens verabschiedet werden.
Bei stabilen Patienten, die von Tacrolimus-Produkten mit sofortiger Freisetzung (zweimal täglich) in einem (einmal täglich) umfeld wurden, betrug sterben durchschnittlich systemische Exposition gegenüber Tacrolimus (AUC0-24) Krieg ähnlich wie Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung. Sterben Beziehung zwischen Tacrolimus Trog Eben (C24) und systemische Exposition (AUC0-24) für Arnaltem ist ähnlich dem von Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung. Es wurden keine Studien mit der Umwandlung von Patienten von Advagraf nach Arnaltem durchgeführt, Daten von gesunden Freiwilligen deuten jedoch darauf hin, dass die gleiche Conversion-Rate wie bei der Umwandlung von Prograf nach Arnaltem vergoldet.
Bei der Umwandlung von Tacrolimus-Produkten mit sofortiger Freisetzung (z. B. Prograf-Kapseln) oder von Advagraf-Kapseln mit längerer Freisetzung in Arnaltem sollten sterben Trogspiegel vor der Umwandlung und innerhalb von zwei Wochen nach der Umwandlung gemessen werden. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine ähnliche systemische Exposition nach dem Wechsel aufrechterhalten wird. Es sollte beachtet werden, dass schwarze Patienten möglicherweise eine höhere Dosis benötigen, um die angestrebten Trogspiegel zu erreichen.
Umstellung von ciclosporin auf tacrolimus
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten von einer Ciclosporin-basierten auf eine Tacrolimus-basierte Therapie umgestellt werden. Sterben kombinierte Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Sterben Arnaltem-Therapie sollte nach Berücksichtigung der Ciclosporin-Blutkonzentrationen und des klinischen Zustands des Patienten eingeleitet werden. Sterben Dosierung sollte bei erhöhten Ciclosporin-Blutspiegeln verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin eingeleitet. Sterben Überwachung des Ciclosporin-Blutspiegels sollte nach der Umwandlung fortgesetzt werden, da die Clearance von Ciclosporin beeinträchtigt sein könnte
Behandlung von Abstoßungsreaktionen
Erhöhte Tacrolimus-Dosen, eine ergänzende Kortikosteroidtherapie und die Einführung kurzer Kurse von mono-/polyklonalen Antikörpern wurden alle zur Behandlung von Abstoßungsepisoden angewendet. Wenn Anzeichen einer Toxizität wie schwere Nebenwirkungen festgestellt werden, muss die Dosis von Arnaltem möglicherweise reduziert werden.
Behandlung der Allograft-Abstockung nach Nieren-oder Lebertransplantation
Für die Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf einmal tägliches Arnaltem sollte die Behandlung mit der bei Nieren-und Lebertransplantationen empfohlenen oralen Anfangsdosis zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung beginnen.
Überwachung therapeutischer Arzneimittel
Sterben Dosierung sollte in erster Linie auf klinischen Bewertungen der Abstoßung und Verträglichkeit bei jedem einzelnen Patienten basieren, die durch die Überwachung des Tacrolimus-Trogspiegels im Vollblut unterstützt werden.
Zur Optimierung der Dosierung stehen mehrere Immunassays zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut zur Verfügung. Vergleiche von Konzentrationen aus der veröffentlichten Literatur mit Einzelwerten, die in der klinischen Praxis sollten mit Sorgfalt und Kenntnis der angewandten Assaymethoden bewertet werden. In der aktuellen klinischen Praxis werden die Vollblutspiegel mit Immunassay-Methoden überwacht. Das Verhältnis zwischen tacrolimus-talspiegeln und systemischer Exposition (AUC0-24) ist gut korreliert und ähnelt der Formulierung mit sofortiger Freisetzung und Arnaltem.
Bluttrogspiegel von Tacrolimus sollten während der Zeit nach der Transplantation überwacht werden. Tacrolimus Blut Trog Ebenen sollten etwa 24 Stunden nach der Dosierung von Arnaltem bestimmt werden, kurz vor der nächsten Dosis. Sterben Tacrolimus-Blutspiegel im Trog sollten auch nach Umstellung von Tacrolimus-Produkten, Dosisanpassungen, Änderungen des immunsuppressiven Regimes oder co engmaschig überwacht werden-verabreichung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten. Sterben Häufigkeit der Blutspiegelüberwachung sollte auf dem klinischen Bedarf basieren. Da Tacrolimus eine Substanz mit geringer Abstand ist, kann es nach Anpassungen der Arnaltem-Dosis mehrere Tage dauern, bis der gezielte Steady-State erreicht ist.
Daten aus klinischen Studien legen nahe, dass die Mehrheit der Patienten erfolgreich behandelt werden kann, wenn der Tacrolimus-Bluttrogspiegel unter 20 ng/ml gehalten wird. Bei der Interpretation des Vollblutspiegels muss der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden. In der klinischen Praxis lagen sterben Vollblut-Trogspiegel in der Regel im Bereich von 5-20 ng/ml bei Nierentransplantationspatienten in der frühen Zeit nach der Transplantation und 5-15 ng/ml während der nachfolgenden Erhaltungstherapie.
Besondere Populationen
Leberfunktionsstörung
Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erforderlich sein, um die Tacrolimus-Bluttrogspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten.
Nierenfunktionsstörung
Da die Pharmakokinetik von Tacrolimus von der Nierenfunktion nicht beeinflusst wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von tacrolimus, eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (einschließlich serieller Serumkreatininkonzentrationen, Berechnung der Kreatinin-Clearance und Überwachung der Urinproduktion).
Rennen
Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen schwarze Patienten möglicherweise höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Trogspiegel zu erreichen. In klinischen Studien wurden Patienten, die von zweimal täglich programmiert wurden, 1: 0, 85 (mg: mg) in einem umgebauten)
Geschlecht
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten unterschiedliche Dosen benötigen, um ähnliche Trogspiegel zu erreichen.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Es liegen derzeit keine Hinweise darauf vor, dass die Dosis bei älteren Patienten angepasst werden sollte.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arnaltem bei Kindern unter 18 Jahren ist noch nicht Prins Prins erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der Vereinbarung
Arnaltem ist eine einmal täglich orale Formulierung von Tacrolimus. Es wird empfohlen, die orale Tagesdosis von Arnaltem einmal täglich zu verabreichen.
Den Patienten sollte geraten werden, das Trockenmittel nicht zu schlucken. Sterben Tabletten sollten unmittelbar nach dem Entfernen aus der Blase ganz mit Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) geschluckt werden. Arnaltem sollte im Allgemeinen auf nüchtern Magen aufgenommen werden, um eine maximale Absorption zu erreichen.
Arnaltem ist nicht austauschbar mit anderen vorhandenen Tacrolimus-haltigen Arzneimitteln (sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung) in gleicher Dosis nach Dosis.
Anweisungen zur Verwaltung
- Nehmen Sie Arnaltem mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit regelmäßig jeden Morgen zur gleichen Zeit (um eine konsistente und maximal mögliche Arzneimittelexposition zu gewährleisten) auf nüchternen Magen ein.
- Schlucken Sie Arnaltem Kapseln ganz mit Flüssigkeit, kauen, teilen oder zerdrücken Sie die Kapseln nicht.
- Wenn eine Dosis versäumt wird, nehmen Sie die Dosis bis zu 14 Stunden nach der geplanten Zeit ein (d.......... H. Für eine verpasste Dosis von 8:00 Uhr bis 22:00 Uhr). Warten Sie über den 14-Stunden-Zeitrahmen hinaus bis zur üblichen geplanten Zeit am nächsten Morgen, um die nächste reguläre Tagesdosis einzunehmen.
- Vermeiden Sie es, Grapefruit zu essen oder Grapefruitsaft oder alkoholisches Getränk zu trinken, während Sie Arnaltem einnehmen.
Empfohlene Anfangsdosis
Tabelle 1 enthält sterbenempfehlen Arnaltem-Anfangsdosierungen. Aufgrund der verringerten Clearance und der verlängerten Halbwertszeit können Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh ≥ 10) eine niedrigere Anfangsdosis von Arnaltem benötigen.
Tabelle 1: Empfohlene Anfangsdosis von Arnaltem mit oder ohne Basiliximab-Induktion
Begleitmedikamente | Startdosierungen von Arnaltem |
Mit MMF, Steroiden und Basiliximab Induktion | Verabreichen Sie 0, 15 bis 0, 2 mg / kg vor der Reperfusion oder innerhalb von 48 Stunden nach Abschluss des Transplantationsverfahrens (das Timing kann sich verzögern, bis sich die Nierenfunktion erholt hat). |
Mit MMF und Steroiden, Ohne basiliximab-Induktion | Die Erste Dosis (präoperativ): Verabreichen Sie 0,1 mg/kg als Einzeldosis innerhalb von 12 Stunden vor der Reperfusion. Zweite Dosis (postoperativ): Verabreichen Sie 0,2 mg/kg mindestens 4 Stunden nach der präoperativen Dosis und innerhalb von 12 Stunden Nachreperfusion. |
MMF = Mycophenolatmofetil |
Dosisanpassungen
Titrieren Sie die Arnaltem-Dosierung basierend auf klinischen Abstoßungs-und Verträglichkeitsbewertungen und erreichen Sie Ziel-Trogkonzentrationsbereiche (siehe Tabelle 2).
Afroamerikanische Patienten müssen im Vergleich zu kaukasischen Patienten möglicherweise auf höhere Arnaltem-Dosierungen titriert werden, um vergleichbare Trogkonzentrationen zu erreichen.
Tabelle 2: Empfohlene Ziel-Tacrolimus-Vollblut-Trockenkonzentrationen bei Nierentransplantationspatienten
Zeitraum nach der Transplantation | Tacrolimus Ziel Vollblut Trog Konzentrationen |
Während Des Monats 1 | 7 bis 15 ng/mL (mit basiliximab-Induktion) 10 bis 15 ng/mL (ohne basiliximab-Induktion) |
2 bis 6 Monate | 5 bis 15 ng/mL |
> 6 Monate | 5 bis 10 ng/mL |
Für beobachtete Tacrolimus-Konzentrationen siehe klinische Studien. |
Überwachung therapeutischer Arzneimittel
Messen Sie die Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen mindestens zweimal einen verschiedenen Tagen in der ersten Woche nach Beginn der Dosierung und nach einer Dosisänderung, nach einer Änderung der gleichzeitigen Verabreichung von CYP3A4-Induktoren und/oder-Inhibitoren oder nach einer Änderung der Nieren-oder Leberfunktion. Berücksichtigen Sie bei der Interpretation der gemessenen Konzentrationen, dass die Zeit zum Erreichen des Tacrolimus-Steady-State-auch also ungefähr 7 Tage nach Beginn oder Änderung der Arnaltem-Dosis beträgt.
Überwachen Sie die Tacrolimus-Vollblut-Trockenkonzentrationen mit hilfe eines validierten Assays [e.g., Immunoassays oder Hochleistungsflüssigchromatographie mit Tandem-massenspektrometrischer Detektion (HPLC / MS / MS)]. Sterben immunsuppressive Aktivität von Tacrolimus beruht hauptsächlich auf dem Mutterarzneimittel und nicht auf seinen Metaboliten. Immunoassays können sowohl mit Metaboliten als auch mit dem Elternarzneimittel reagieren. Daher können sterben Tacrolimus-Trogkonzentrationen im Vollblut, die mit Immunoassays erhalten wurden, numerisch höher sein als Konzentrationen, die mit einem Test unter Verwendung von HPLC/MS/MS erhalten wurden. Ein Vergleich der Tacrolimus-Trogkonzentrationen im Vollblut von Patienten mit denen, die in den Verschreibungsinformationen und in anderer veröffentlichter Literatur beschrieben sind, muss mit Kenntnis der verwendeten(n) Testmethode (en) erfolgen
Anweisungen zur Verwaltung
- Nehmen Sie Arnaltem zur gleichen Tageszeit, vorzugsweise morgens, auf nüchternen Magen ein (um eine konsistente und maximal mögliche Arzneimittelexposition zu gewährleisten).
- Schlucken Sie Arnaltem ganz mit Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser), kauen, teilen oder zerdrücken Sie die Tabletten nicht.
- Wenn eine Dosis verpasst wird, nehmen Sie sie so schnell wie möglich innerhalb von 15 Stunden nach dem Fehlen der Dosis über den 15-Stunden-Zeitrahmen hinaus ein und warten Sie bis zur üblichen geplanten Zeit, um die nächste reguläre Tagesdosis einzunehmen. Verdoppeln Sie nicht die nächste Dosis.
- Vermeiden Sie es, Grapefruit zu essen oder Grapefruitsaft oder alkoholisches Getränk zu trinken, während Sie Arnaltem einnehmen.
- Afroamerikanische Patienten müssen im Vergleich zu kaukasischen Patienten möglicherweise auf höhere Arnaltem-Dosierungen titriert werden, um vergleichbare Trogkonzentrationen zu erreichen.
Umwandlung von Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung
Um von einem Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung in Arnaltem umzuwandeln, verabreichen Sie einmal täglich eine Arnaltem-Dosis, die 80% der gesamten Tagesdosis des Tacrolimus-Produkte mit sofortiger Freisetzung entspricht. Überwachen Sie die Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen und titrieren Sie die Arnaltem-Dosierung, um die Ziel-Vollblut-Trogkonzentrationsbereiche von 4 bis 11 ng/ml zu erreichen.
Überwachung therapeutischer Arzneimittel
Messen Sie die Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen mindestens zweimal einen verschiedenen Tagen in der ersten Woche nach Beginn der Dosierung und nach einer Änderung der Dosierung, nach einer Änderung der gleichzeitigen Verabreichung von CYP3A-Induktoren und/oder-Inhibitoren oder nach einer Änderung der Nieren-oder Leberfunktion. Berücksichtigen Sie bei der Interpretation der gemessenen Konzentrationen, dass die Zeit zum Erreichen des Tacrolimus-Steady-State-auch also ungefähr 7 Tage nach Beginn oder Änderung der Arnaltem-Dosis beträgt.
Überwachen Sie die Tacrolimus-Vollblut-Trockenkonzentrationen mit hilfe eines validierten Assays [e.g., Immunoassays oder Hochleistungsflüssigchromatographie mit Tandem-massenspektrometrischer Detektion (HPLC / MS / MS)]. Sterben immunsuppressive Aktivität von Tacrolimus beruht hauptsächlich auf dem Mutterarzneimittel und nicht auf seinen Metaboliten. Immunoassays können sowohl mit Metaboliten als auch mit dem Elternarzneimittel reagieren. Daher können sterben Tacrolimus-Trogkonzentrationen im Vollblut, die mit Immunoassays erhalten wurden, numerisch höher sein als Konzentrationen, die mit einem Test unter Verwendung von HPLC/MS/MS erhalten wurden. Ein Vergleich der Tacrolimus-Trogkonzentrationen im Vollblut von Patienten mit denen, die in den Verschreibungsinformationen und in anderer veröffentlichter Literatur beschrieben sind, muss mit Kenntnis der verwendeten(n) Testmethode (en) erfolgen
Überempfindlichkeit gegen andere Makrolide.
Überempfindlichkeit gegen andere Makrolide
Überempfindlichkeit gegen andere Makrolide.
Arnaltem tritt bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus kontraindiziert.
Arnaltem tritt bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus kontraindiziert.
Während der ersten Zeit nach der Transplantation sollten die folgenden Parameter routinemäßig überwacht werden: Blutdruck, EKG, neurologischer und visueller Status, Nüchternblutzuckerspiegel, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber-und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Gerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmungen. Wenn klinisch relevante Veränderungen beobachtet werden, sollten Anpassungen des immunsuppressiven Regimes in Betracht gezogen werden.
Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial
Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial-besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4 - Induktoren (wie Rifampicin, Rifabutin) - mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten sterben, die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, um die Tacrolimus-Dosis entsprechend anzupassen, um eine ähnliche Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten.
Kräuterpräparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere Kräuterpräparate enthalten, sollten bei der Einnahme von Arnaltem vermieden werden, da das Risiko von Wechselwirkungen besteht, die entweder zu einer Abnahme der Tacrolimus-Blutkonzentrationen und einer verringerten klinischen Wirkung von Tacrolimus oder zu einer Erhöhung der Tacrolimus-Blutkonzentrationen führen Risiko einer Tacrolimus-Toxizität.
Sterben kombinierte Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden, und bei der Verabreichung von Tacrolimus eine Patienten, die zuvor Ciclosporin erhalten haben, ist Vorsicht geboten.
Eine hohe Kaliumaufnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden.
Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie nephrotoxische oder neurotoxische Wirkungen haben, können das Risiko dieser Wirkungen erhöhen.
Impfung
Immunsuppressiva können das Ansprechen auf die Impfung beeinflussen, und die Impfung während der Behandlung mit Tacrolimus kann weniger wirksam sein. Sterben Verwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Gastrointestinale Störungen
Gastrointestinale Perforation wurde bei Patienten berichtet, die mit Tacrolimus behandelt wurden. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch wichtiges Ereignis ist, das zu einer lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden Erkrankung führen kann, sollten angemessene Behandlungen unmittelbar nach Auftreten vermuteter Symptome oder Anzeichen in Betracht gezogen werden.
Da sich der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der Diarrhoe-Episoden signifikant verändern kann, wird eine zusätzliche Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen während Diarrhoe-Episoden empfohlen.
Herzerkrankungen
In seltenen Fällen wurde eine ventrikuläre Hypertrophie oder Hypertrophie des Septums beobachtet, die als Kardiomyopathien bezeichnet wird. Die meisten Fälle waren reversibel und traten hauptsächlich bei Kindern mit Tacrolimus-Bluttrogkonzentrationen auf, die viel höher waren als die empfohlenen Höchstwerte. Andere Faktoren, die das Risiko dieser klinischen Zustände erhöhen, waren vorbestehende Herzerkrankungen, Kortikosteroidkonsum, Bluthochdruck, Nieren-oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberlastung und Ödeme. Dementsprechend sollten Hochrisikopatienten, insbesondere Kleinkinder und Personen, die eine erhebliche Immunsuppression erhalten, unter Verwendung von Verfahren wie Echokardiographie oder EKG vor und nach der Transplantation (e) überwacht werden.g. zunächst nach drei Monaten und dann nach 9-12 Wochen). Wenn sich Anomalien entwickeln, sollte eine Dosisreduktion der Arnaltem-Therapie oder eine Änderung der Behandlung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern vor vor und verursachen Torsades de Pointes. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von QT-Verlängerung, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Elektrolytanomalien. Vorsicht ist auch bei Patienten geboten, bei denen diagnostiziert wurde oder bei denen der Verdacht auf ein angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine erworbene QT-Verlängerung besteht, oder bei Patienten, bei denen Begleitmedikamente angewendet werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern vor vor, Elektrolytanomalien induzieren oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.
Lymphoproliferative Störungen und Malignome
Es wurde berichtet, dass Patienten, die mit Arnaltem behandelt wurden, Epstein-Barr-Virus (EBV) - assoziierte lymphoproliferative Störungen entwickeln. Patienten, die auf die Arnaltem-Therapie umgestellt haben, sollten keine gleichzeitige Behandlung mit Antilymphozyten erhalten. Es wurde berichtet, dass sehr junge (< 2 Jahre) EBV-VCA-negative Kinder ein erhöhtes Risiko haben, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Daher sollte in dieser Patientengruppe sterben EBV-VCA-Serologie vor Beginn der Behandlung mit einem festgestellten werden. Während der Behandlung wird eine sorgfältige Überwachung mit EBV-PCR empfohlen. Eine positive EBV-PCR kann monatelang anhalten und ist per se kein Hinweis auf eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom
Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen durch das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Schutzfaktor begrenzt werden.
Wie bei anderen potentiellen immunsuppressiven Verbindungen ist das Risiko für Sekundär Krebs unbekannt.
Posterior reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Es wurde berichtet, dass Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) entwickeln. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome aufweisen, die auf PRES hinweisen, wie Kopfschmerzen, veränderten psychischen Status, Krampfanfälle und Sehstörungen, sollte ein radiologisches Verfahren (z. B. MRT) durchgeführt werden. Wenn PRES diagnostiziert wird, wird eine angemessene Blutdruckkontrolle und ein sofortiges Absetzen des systemischen Tacrolimus empfohlen. Die meisten Patienten erholen sich nach geeigneten Maßnahmen vollständig.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, einschließlich Arnaltem, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen). Zu diesen Zuständen gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen hängen häufig mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung zusammen und können zu schwerwiegenden oder tödlichen Zuständen führen, die Ärzte bei Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in Betracht ziehen sollten.
Reine rote Zellaplasie
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurden Fälle von reiner Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA) berichtet.
Alle Patienten berichteten über Risikofaktoren für PRCA wie Parvovirus - B19-Infektion, Grunderkrankung oder Begleitmedikamente im Zusammenhang mit PRCA.
Bei versehentlicher oder perivasaler Verabreichung kann das rekonstituierte Arnaltem 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu Reizungen an der Injektionsstelle führen.
Hilfsstoffe
Arnaltem 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, von dem berichtet wurde, dass es anaphylaktoide Reaktionen hervorruft. Vorsicht ist daher bei Patienten geboten, die zuvor Präparate erhalten haben, zu sterben, Polyoxyethylen-Rizinusölderivate entweder durch intravenöse Injektion oder Infusion enthalten, und bei Patienten mit einer Veranlagung allergenen. Das Risiko einer Anaphylaxie kann durch langsame Infusion von rekonstituiertem Arnaltem 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder durch vorherige Verabreichung eines Antihistaminikums verringert werden. Patienten sollten während der ersten 30 Minuten der Infusion auf eine mögliche anaphylaktoide Reaktion genau beobachtet werden
Der Ethanolgehalt (638 mg pro ml) von Arnaltem 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte berücksichtigt werden.
Sterben Sonneneinstrahlung der Haut sollte minimiert und die Verwendung von ultraviolettem (UV) Licht aus einem Solarium, einer Therapie mit UVB-oder UVA in Kombination mit Psoralenen (PUVA) während der Anwendung von Arnaltem Salbe vermieden werden. Ärzte sollten Patienten über geeignete Sonnenschutzmethoden wie die Minimierung der Sonneneinstrahlung, die Verwendung eines Sonnenschutzmittels und das Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung beraten. Arnaltem Salbe sollte nicht auf Läsionen angewendet werden, die als potenziell bösartig oder prä-bösartig gelten.
Die Entwicklung einer neuen Veränderung, die sich von früheren Ekzemen in einem behandelten Bereich unterscheidet, sollte vom Arzt überprüft werden.
Sterben Anwendung von Tacrolimus-Salbe wird bei Patienten mit einem Hautbarrieredefekt wie dem Netherton-Syndrom, der lamellaren Ichthyose, der generalisierten Erythrodermie oder dem Hauttransplantat gegenüber der Wirtserkrankung nicht empfohlen. Diese Hauterkrankungen können sterben systemische Resorption von Tacrolimus erhöhen. Sterben orale Anwendung von Tacrolimus wird auch nicht empfohlen, um diese Hauterkrankungen zu behandeln. Unter diesen Bedingungen wurden Fälle von erhöhtem Tacrolimus-Blutspiegel nach dem Inverkehrbringen berichtet.
Bei der Anwendung von Arnaltem bei Patienten mit ausgedehnter Hautbeteiligung über einen längeren Zeitraum, insbesondere bei Kindern, ist Vorsicht geboten.
Patienten, insbesondere pädiatrische Patienten, sollten während der Behandlung mit Arnaltem hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung und des anhaltenden Behandlungsbedarfs kontinuierlich untersucht werden. Nach 12 Wochen sollte diese Bewertung sterben Aussetzung der Arnaltem-Behandlung bei pädiatrischen Patienten umfassen.
Das Potenzial für eine lokale Immunsuppression (die möglicherweise zu Infektionen oder kutanen Malignomen führt) auf lange Sicht (d....... H. Über einen Zeitraum von Jahren) ist unbekannt.
Arnaltem enthält den Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurin-Inhibitor. Bei Transplantationspatienten war eine längere systemische Exposition gegenüber intensiver Immunsuppression nach systemischer Verabreichung von Calcineurin-Inhibitoren mit einem erhöhten Risiko für Lymphome und Malignome der Haut verbunden. Bei Patienten, die Tacrolimus-Salbe verwenden, wurden Fälle von Malignomen, einschließlich kutaner (d. H. Kutaner T-Zell-Lymphome) und anderer Arten von Lymphomen, sowie Hautkrebs berichtet. Arnaltem darf nicht bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten oder bei Therapiepatienten angewendet werden, die eine Immunsuppression verursachen
Patienten mit atopischer Dermatitis, die mit einem behandelt wurden, weisen keine signifikanten systemischen Tacrolimus-Spiegel auf.
Lymphadenopathie Krieg ungewöhnlich (0.8%) in klinischen Studien berichtet. Die meisten dieser Fälle waren mit Infektionen (Haut, Atemwege, Zahn) verbunden und wurden mit einer geeigneten Antibiotikatherapie behoben. Transplantationspatienten, die immunsuppressive Therapien erhalten (e.g. systemischer Tacrolimus) ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Lymphoms haben, daher sollten Patienten, die Arnaltem erhalten und eine Lymphadenopathie entwickeln, überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathie auflöst. Lymphadenopathie, die zu Beginn der Therapie vorliegt, sollte untersucht und überprüft werden. Bei persistierender Lymphadenopathie sollte die Ätiologie der Lymphadenopathie untersucht werden. In Ermangelung einer klaren Ätiologie für die Lymphadenopathie oder bei akuter infektiöser Mononukleose sollte ein Absetzen von Arnaltem in Betracht gezogen werden
Arnaltem Salbe wurde nicht auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von klinisch infizierter atopischer Dermatitis untersucht. Vor Beginn der Behandlung mit Arnaltem Salbe sollten klinische Infektionen eine Behandlungsstellen geklärt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis sind gelegentlich für oberflächliche Hautinfektionen. Die Behandlung mit Arnaltem kann mit einem erhöhten Risiko für Follikulitis und Herpes-Virusinfektionen verbunden sein (Herpes-simplex-Dermatitis [Ekzem herpeticum], Herpes-simplex - [Fieberbläschen], Kaposi-varicelliforme Eruption). Bei Vorliegen dieser Infektionen sollte das Gleichgewicht zwischen Risiken und Nutzen im Zusammenhang mit der Anwendung von Arnaltem bewertet werden
Weichmacher sollten nicht innerhalb von 2 Stunden nach der Anwendung von Arnaltem Salbe auf dieselbe Stelle aufgetragen werden. Sterben gleichzeitige Anwendung anderer topischer Präparate wurde nicht bewertet. Es liegen keine Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung systemischer Steroide oder Immunsuppressiva vor.
Es sollte darauf geachtet werden, den Kontakt mit Augen und Schleimhäuten zu vermeiden. Bei versehentlichem Auftragen auf diese Bereiche sollte die Salbe gründlich abgewischt und/oder mit Wasser abgespült werden.
Sterben Verwendung von Arnaltem Salbe unter Okklusion wurde bei Patienten nicht untersucht. Okklusivverbände werden nicht empfohlen.
Wie bei jedem topischen Arzneimittel sollten sich die Patienten nach der Anwendung sterben Hände waschen, wenn die Hände nicht zur Behandlung bestimmt sind.
Tacrolimus wird in der Leber weitgehend metabolisiert und obwohl sterben Blutkonzentrationen nach topischer Therapie niedrig sind, sollte die Salbe bei Patienten mit Leberversagen mit Vorsicht angewendet werden.
Es liegen keine Sicherheitsdaten zur Anwendung von Arnaltem-Granulaten nach einem vorübergehenden Wechsel von Prograf oder Advagraf bei kritisch kranken Patienten vor.
Arnaltem sollte nicht mit Advagraf versetzt werden, da ein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen den beiden Formulierungen nicht ausgeschlossen werden kann. Medikationsfehler, einschließlich unbeabsichtigter, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Substitution von Tacrolimus - Formulierungen mit sofortiger oder längerer Freisetzung, wurden beobachtet. Stirbt Hütte zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßung, oder andere Nebenwirkungen, die eine Folge einer Unter - oder Überexposition gegenüber Tacrolimus sein könnten. Patienten sollten auf einer einzigen Formulierung von Tacrolimus mit dem entsprechenden täglichen Dosierungsschema gehalten werden, Änderungen in Formulierungen oder Regimes sollten nur unter der engen Aufsicht @ @ eines Transplantationsspezialisten erfolgen.
Während der ersten Zeit nach der Transplantation sollten die folgenden Parameter routinemäßig überwacht werden: Blutdruck, EKG, neurologischer und visueller Status, Nüchternblutzuckerspiegel, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber-und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Gerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmungen. Wenn klinisch relevante Veränderungen beobachtet werden, sollten Anpassungen des immunsuppressiven Regimes in Betracht gezogen werden.
Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial-besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4 - Induktoren (wie Rifampicin, Rifabutin) - mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten sterben, die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, um die Tacrolimus-Dosis entsprechend anzupassen, um eine ähnliche Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten.
Kräuterpräparate mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Zubereitungen sollten bei der Einnahme von Arnaltem vermieden werden, da das Risiko von Wechselwirkungen besteht, die entweder zu einer Abnahme der Tacrolimus-Blutkonzentrationen und einer verminderten klinischen Wirkung von Tacrolimus oder zu einer Erhöhung der Tacrolimus-Blutkonzentrationen und des Risikos einer Tacrolimus-Toxizität führen.
Sterben kombinierte Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden, und bei der Verabreichung von Tacrolimus eine Patienten, die zuvor Ciclosporin erhalten haben, ist Vorsicht geboten.
Eine hohe Kaliumaufnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden.
Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie nephrotoxische oder neurotoxische Wirkungen haben, können das Risiko dieser Wirkungen erhöhen.
Immunsuppressiva können das Ansprechen auf die Impfung beeinflussen, und die Impfung während der Behandlung mit Tacrolimus kann weniger wirksam sein. Sterben Verwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Gastrointestinale Störungen
Gastrointestinale Perforation wurde bei Patienten berichtet, die mit Tacrolimus behandelt wurden. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch wichtiges Ereignis ist, das zu einer lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden Erkrankung führen kann, sollten angemessene Behandlungen unmittelbar nach Auftreten vermuteter Symptome oder Anzeichen in Betracht gezogen werden.
Da sich der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der Diarrhoe-Episoden signifikant verändern kann, wird eine zusätzliche Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen während Diarrhoe-Episoden empfohlen.
Herzerkrankungen
In seltenen Fällen wurde eine ventrikuläre Hypertrophie oder Hypertrophie des Septums beobachtet, die als Kardiomyopathien bezeichnet wird. Die meisten Fälle waren reversibel und traten bei Tacrolimus-Bluttrogkonzentrationen auf, die viel höher waren als die empfohlenen Höchstwerte. Andere Faktoren, die das Risiko dieser klinischen Zustände erhöhen, waren vorbestehende Herzerkrankungen, Kortikosteroidkonsum, Bluthochdruck, Nieren-oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberlastung und Ödeme. Dementsprechend sollten Hochrisikopatienten, insbesondere Kleinkinder und Personen, die eine erhebliche Immunsuppression erhalten, unter Verwendung von Verfahren wie Echokardiographie oder EKG vor und nach der Transplantation (e) überwacht werden.g. zunächst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Wochen). Wenn sich Anomalien entwickeln, sollte eine Dosisreduktion von Arnaltem oder eine Änderung der Behandlung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern vor vor und verursachen Torsades de Pointes. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von QT-Verlängerung, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Elektrolytanomalien. Vorsicht ist auch bei Patienten geboten, bei denen diagnostiziert wurde oder bei denen der Verdacht auf ein angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine erworbene QT-Verlängerung besteht, oder bei Patienten, bei denen Begleitmedikamente angewendet werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern vor vor, Elektrolytanomalien induzieren oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.
Lymphoproliferative Störungen und Malignome
Es wurde berichtet, dass Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, Epstein-Barr-Virus (EBV) - assoziierte lymphoproliferative Störungen entwickeln. Eine Kombination von Immunsuppressiva wie antilymphozytären Antikörpern (e.g. basiliximab, Daclizumab), das gleichzeitig verabreicht wird, erhöht das Risiko EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen. Es wurde berichtet, dass EBV-virales Capsid-Antigen (VCA) - negative Patienten ein erhöhtes Risiko haben, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Daher sollte in dieser Patientengruppe sterben EBV-VCA-Serologie vor Beginn der Behandlung mit einem festgestellten werden. Während der Behandlung wird eine sorgfältige Überwachung mit EBV-PCR empfohlen. Positiver EBV-PCR kann über Monate andauern und tritt pro se nicht indikativ für lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome.
Wie bei anderen potentiellen immunsuppressiven Verbindungen ist das Risiko für Sekundär Krebs unbekannt.
Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen durch das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Schutzfaktor begrenzt werden.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, einschließlich Arnaltem, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen). Zu diesen Zuständen gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen hängen häufig mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung zusammen und können bei immunsuppressiven Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen zu schwerwiegenden oder tödlichen Zuständen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose berücksichtigen sollten.
Posterior reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Es wurde berichtet, dass Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) entwickeln. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome aufweisen, die auf PRES hinweisen, wie Kopfschmerzen, veränderten psychischen Status, Krampfanfälle und Sehstörungen, sollte ein radiologisches Verfahren (z. B. MRT) durchgeführt werden. Wenn PRES diagnostiziert wird, wird eine angemessene Blutdruck-und Anfallskontrolle sowie ein sofortiges Absetzen des systemischen Tacrolimus empfohlen. Die meisten Patienten erholen sich nach geeigneten Maßnahmen vollständig.
Reine rote Zellaplasie
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurden Fälle von reiner Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten über Risikofaktoren für PRCA wie Parvovirus - B19-Infektion, Grunderkrankung oder Begleitmedikamente im Zusammenhang mit PRCA.
Besondere Populationen
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei nicht-kaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko vor (z. B. Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern, PRA).
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Hilfsstoffe
Arnaltem Granulat enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Medikationsfehler, einschließlich unbeabsichtigter, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Substitution von Tacrolimus - Formulierungen mit sofortiger oder längerer Freisetzung, wurden beobachtet. Stirbt Hütte zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßung, oder andere Nebenwirkungen, die eine Folge einer Unter - oder Überexposition gegenüber Tacrolimus sein könnten. Sterben Patienten sollten auf einer einzigen Formulierung von Tacrolimus mit dem entsprechenden täglichen Dosierungsschema gehalten werden, Änderungen in der Formulierung oder Therapie sollten nur unter der engen Aufsicht @ @ eines Transplantationsspezialisten erfolgen
Arnaltem wird aufgrund begrenzter Daten zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.
Für die Behandlung von Allograft-Abstoßungsresistenzen, die bei erwachsenen Patienten gegen die Behandlung mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln resistent sind, liegen noch keine klinischen Daten für die Retardformulierung Arnaltem vor.
Zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Herz-Allotransplantat-Empfängern liegen für Arnaltem noch keine klinischen Daten vor.
Während der ersten Zeit nach der Transplantation sollten die folgenden Parameter routinemäßig überwacht werden: Blutdruck, EKG, neurologischer und visueller Status, Nüchternblutzuckerspiegel, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber-und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Gerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmungen. Wenn klinisch relevante Veränderungen beobachtet werden, sollten Anpassungen des immunsuppressiven Regimes in Betracht gezogen werden.
Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial-besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4 - Induktoren (wie Rifampicin, Rifabutin) - mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten sterben, die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, um die Tacrolimus-Dosis entsprechend anzupassen, um eine ähnliche Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten.
Kräuterpräparate mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Zubereitungen sollten bei der Einnahme von Arnaltem vermieden werden, da das Risiko von Wechselwirkungen besteht, die entweder zu einer Abnahme der Tacrolimus-Blutkonzentrationen und einer verminderten klinischen Wirkung von Tacrolimus oder zu einer Erhöhung der Tacrolimus-Blutkonzentrationen und des Risikos einer Tacrolimus-Toxizität führen.
Sterben kombinierte Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden, und bei der Verabreichung von Tacrolimus eine Patienten, die zuvor Ciclosporin erhalten haben, ist Vorsicht geboten.
Eine hohe Kaliumaufnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden.
Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie nephrotoxische oder neurotoxische Wirkungen haben, können das Risiko dieser Wirkungen erhöhen.
Immunsuppressiva können das Ansprechen auf die Impfung beeinflussen, und die Impfung während der Behandlung mit Tacrolimus kann weniger wirksam sein. Sterben Verwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Gastrointestinale Störungen
Gastrointestinale Perforation wurde bei Patienten berichtet, die mit Tacrolimus behandelt wurden. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch wichtiges Ereignis ist, das zu einer lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden Erkrankung führen kann, sollten angemessene Behandlungen unmittelbar nach Auftreten vermuteter Symptome oder Anzeichen in Betracht gezogen werden.
Da sich der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der Diarrhoe-Episoden signifikant verändern kann, wird eine zusätzliche Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen während Diarrhoe-Episoden empfohlen.
Herzerkrankungen
Ventrikuläre Hypertrophie oder Hypertrophie des Septums, die als Kardiomyopathien berichtet werden, wurden bei mit Prograf behandelten Patienten in seltenen Fällen beobachtet und können auch bei Arnaltem auftreten. Die meisten Fälle waren reversibel und traten bei Tacrolimus-Bluttrogkonzentrationen auf, die viel höher waren als die empfohlenen Höchstwerte. Andere Faktoren, die das Risiko dieser klinischen Zustände erhöhen, waren vorbestehende Herzerkrankungen, Kortikosteroidkonsum, Bluthochdruck, Nieren-oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberlastung und Ödeme. Dementsprechend sollten Hochrisikopatienten, die eine erhebliche Immunsuppression erhalten, unter Verwendung von Verfahren wie Echokardiographie oder EKG vor und nach der Transplantation (e) überwacht werden.g. zunächst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Wochen). Wenn sich Anomalien entwickeln, sollte eine Dosisreduktion von Arnaltem oder eine Änderung der Behandlung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern vor vor und verursachen Torsades de Pointes. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von QT-Verlängerung, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Elektrolytanomalien. Vorsicht ist auch bei Patienten geboten, bei denen diagnostiziert wurde oder bei denen der Verdacht auf ein angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine erworbene QT-Verlängerung besteht, oder bei Patienten, bei denen Begleitmedikamente angewendet werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern vor vor, Elektrolytanomalien induzieren oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.
Lymphoproliferative Störungen und Malignome
pro se nicht indikativ für lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome.
Wie bei anderen potentiellen immunsuppressiven Verbindungen ist das Risiko für Sekundär Krebs unbekannt.
Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen durch das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Schutzfaktor begrenzt werden.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, einschließlich Arnaltem, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen). Zu diesen Zuständen gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen hängen häufig mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung zusammen und können bei immunsuppressiven Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen zu schwerwiegenden oder tödlichen Zuständen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose berücksichtigen sollten.
Posterior reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Es wurde berichtet, dass Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) entwickeln. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome aufweisen, die auf PRES hinweisen, wie Kopfschmerzen, veränderten psychischen Status, Krampfanfälle und Sehstörungen, sollte ein radiologisches Verfahren (z. B. MRT) durchgeführt werden. Wenn PRES diagnostiziert wird, wird eine angemessene Blutdruck-und Anfallskontrolle sowie ein sofortiges Absetzen des systemischen Tacrolimus empfohlen. Die meisten Patienten erholen sich nach geeigneten Maßnahmen vollständig.
Reine rote Zellaplasie
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurden Fälle von reiner Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten über Risikofaktoren für PRCA wie Parvovirus - B19-Infektion, Grunderkrankung oder Begleitmedikamente im Zusammenhang mit PRCA.
Besondere Populationen
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei nicht-kaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko vor (z. B. Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern, PRA).
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Hilfsstoffe
Arnaltem Kapseln enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Sterben zur Markierung von Arnaltem-Kapseln verwendete Druckfarbe enthält Sojalecithin. Bei Patienten, die überempfindlich gegen Erdnuss oder Soja sind, sollten das Risiko und die Schwere der Überempfindlichkeit gegen den Nutzen der Anwendung von Arnaltem abgewogen werden.
Medikationsfehler, einschließlich unbeabsichtigter, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Substitution von Tacrolimus - Formulierungen mit sofortiger oder längerer Freisetzung, wurden bei Tacrolimus beobachtet. Stirbt Hütte zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßung, oder andere Nebenwirkungen, die eine Folge einer Unter - oder Überexposition gegenüber Tacrolimus sein könnten. Sterben Patienten sollten auf einer einzigen Formulierung von Tacrolimus mit dem entsprechenden täglichen Dosierungsschema gehalten werden, Änderungen in der Formulierung oder Therapie sollten nur unter der engen Aufsicht @ @ eines Transplantationsspezialisten erfolgen
Zur Behandlung der Allograftabstoßung, die gegen die Behandlung mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln bei erwachsenen Patienten resistent ist, liegen noch keine klinischen Studien für die Retardformulierung Arnaltem vor.
Zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Erwachsenen Herz -, Lungen -, Bauchspeicheldrüsen-oder Darm-Allotransplantat-Empfängern liegen für Arnaltem noch keine klinischen Daten vor.
Während der ersten Zeit nach der Transplantation sollten die folgenden Parameter routinemäßig überwacht werden: Blutdruck, EKG, neurologischer und visueller Status, Nüchternblutzuckerspiegel, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber-und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Gerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmungen. Wenn klinisch relevante Veränderungen beobachtet werden, sollten Anpassungen des immunsuppressiven Regimes in Betracht gezogen werden.
Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial, insbesondere starke CYP3A4-Inhibitoren (wie Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin oder Rifabutin), mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten sterben, die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, um die Tacrolimus-Dosis entsprechend anzupassen, um eine ähnliche Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten.
Kräuterpräparate mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte bei der Einnahme von Arnaltem aufgrund des Risikos von Wechselwirkungen vermieden werden, die zu einer Abnahme sowohl der Blutkonzentrationen als auch der therapeutischen Wirkung von Tacrolimus führen.
Sterben kombinierte Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden, und bei der Verabreichung von Tacrolimus eine Patienten, die zuvor Ciclosporin erhalten haben, ist Vorsicht geboten.
Eine hohe Kaliumaufnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden.
Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie nephrotoxische oder neurotoxische Wirkungen haben, können das Risiko dieser Wirkungen erhöhen.
Immunsuppressiva können sterben Reaktion auf die Wirkung beeinflussen, und die Wirkung während der Behandlung mit Tacrolimus kann weniger wirksam sein. Sterben Verwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Gastrointestinale Störungen
Gastrointestinale Perforation wurde bei Patienten berichtet, die mit Tacrolimus behandelt wurden. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch wichtiges Ereignis ist, das zu einer lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden Erkrankung führen kann, sollten angemessene Behandlungen unmittelbar nach Auftreten vermuteter Symptome oder Anzeichen in Betracht gezogen werden.
Da sich der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der Diarrhoe-Episoden signifikant ändern kann, wird eine zusätzliche Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen während Diarrhoe-Episoden empfohlen
Herzerkrankungen
Ventrikuläre Hypertrophie oder Hypertrophie des Septums, die als Kardiomyopathien gemeldet wurden, wurden bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die in seltenen Fällen beobachtet. Die meisten Fälle waren reversibel und traten bei Tacrolimus-Bluttrogkonzentrationen auf, die viel höher waren als die empfohlenen Höchstwerte. Andere Faktoren, die das Risiko dieser klinischen Zustände erhöhen, waren vorbestehende Herzerkrankungen, Kortikosteroidkonsum, Bluthochdruck, Nieren-oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberlastung und Ödeme. Dementsprechend sollten Hochrisikopatienten, die eine erhebliche Immunsuppression erhalten, unter Verwendung von Verfahren wie Echokardiographie oder EKG vor und nach der Transplantation (e) überwacht werden.g. zunächst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Wochen). Wenn sich Anomalien entwickeln, sollte eine Dosisreduktion von Arnaltem oder eine Änderung der Behandlung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern vor vor, aber zu diesem Zeitpunkt fehlen wesentliche Beweise für die Ursache Torsades de Pointes. Bei Patienten mit diagnostiziertem oder vermutetem kongenitalem Long-QT-Syndrom ist Vorsicht geboten.
Lymphoproliferative Störungen und Malignome
Es wurde berichtet, dass Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, EBV-assoziierte lymphoproliferative Störungen entwickeln. Eine Kombination von Immunsuppressiva wie antilymphozytären Antikörpern (e.g. basiliximab, Daclizumab), gleichzeitig gegeben erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es wurde berichtet, dass EBV-virales Capsid-Antigen (VCA) - negative Patienten ein erhöhtes Risiko haben, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Daher sollte in dieser Patientengruppe sterben EBV-VCA-Serologie vor Beginn der Behandlung mit einem festgestellten werden. Während der Behandlung wird eine sorgfältige Überwachung mit EBV-PCR empfohlen. Positiver EBV-PCR kann über Monate andauern und tritt pro se nicht indikativ für lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome.
Wie bei anderen potentiellen immunsuppressiven Verbindungen ist das Risiko für Sekundär Krebs unbekannt.
Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen durch das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Schutzfaktor begrenzt werden.
Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, einschließlich Arnaltem, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen). Zu diesen Zuständen gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen hängen häufig mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung zusammen und können bei immunsuppressiven Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen zu schwerwiegenden oder tödlichen Zuständen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose berücksichtigen sollten.
Es wurde berichtet, dass Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) entwickeln. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome aufweisen, die auf PRES hinweisen, wie Kopfschmerzen, veränderten psychischen Status, Krampfanfälle und Sehstörungen, sollte ein radiologisches Verfahren (z. B. MRT) durchgeführt werden. Wenn PRES diagnostiziert wird, wird eine angemessene Blutdruck-und Anfallskontrolle sowie ein sofortiges Absetzen des systemischen Tacrolimus empfohlen. Die meisten Patienten erholen sich nach geeigneten Maßnahmen vollständig.
Reine rote Zellaplasie
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurden Fälle von reiner Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten über Risikofaktoren für PRCA wie Parvovirus - B19-Infektion, Grunderkrankung oder Begleitarzneimittel im Zusammenhang mit PRCA.
Besondere Populationen
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei nicht-kaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko vor (z. B. Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern, PRA).
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Hilfsstoffe
Arnaltem enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Pädiatrische Bevölkerung
Arnaltem wird aufgrund der begrenzten Daten zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Lymphom und andere Malignome
Immunsuppressiva, einschließlich Arnaltem, erhöhen das Risiko, Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Das Risiko scheint eher mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression als mit der Verwendung eines bestimmten Mittels zusammenzuhängen. Untersuchen Sie Patienten auf Hautveränderungen und raten Sie, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht zu vermeiden oder zu begrenzen.
Post-transplantative lymphoproliferative Störung (PTLD), assoziiert mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), wurde bei immunsupprimierten Organtransplantationspatienten berichtet. Das PTLD-Risiko ist bei Patienten, die seronegativ mit EBV sind, am größten. Überwachen Sie die EBV-Serologie während der Behandlung.
Schwere Infektionen
Immunsuppressiva, einschließlich Arnaltem, erhöhen das Risiko, bakterielle, virale, pilzliche und Protozoeninfektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, zu entwickeln. Diese Infektionen können zu schweren, schließlich tödlichen Folgen führen. Schwere Virusinfektionen berichtet gehören:
- Polyomavirus-assoziierte Nephropathie (insbesondere aufgrund einer BK-Virusinfektion),
- JC-virus-assoziierte progressive multifokale leukoenzephalopathie (PML), und
- Telninfektion-Infektionen( CMV): CMV-seronegative Transplantationspatienten, die ein Organ von einem seropositiven CMV-Spender erhalten, haben das höchste Risiko für CMV-Virämien und CMV-Erkrankungen
Überwachen Sie die Entwicklung einer Infektion und passen Sie das immunsuppressive Regime ein, um das Abstoßungsrisiko mit dem Infektionsrisiko auszugleichen.
Erhöhte Mortalität bei weiblichen Lebertransplantationspatienten
In einer klinischen Studie mit 471 Lebertransplantationspatienten, die randomisiert zu Arnaltem oder Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung untersucht wurden, war die Mortalität nach 12 Wochen bei den 76 mit Arnaltem behandelten weiblichen Patienten (18%) um 10% höher als bei den 64 mit Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung behandelten weiblichen Patienten (8%). Arnaltem ist nicht zur Prophylaxe der Organabstoßung bei Patienten zugelassen, die eine Lebertransplantation erhalten haben.
Transplantatabstoßung Und andere schwerwiegende Nebenwirkungen Aufgrund von Medikamentenfehlern
Medikationsfehler, einschließlich Substitutions-und Abgabefehler, zwischen Tacrolimus-Produkten mit sofortiger Freisetzung und Arnaltem (Tacrolimus-Kapseln mit verlängerter Freisetzung) wurden außerhalb der USA berichtet Stirbt führte zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Transplantatabstoßung oder anderen Nebenwirkungen aufgrund von Unter-oder Überexposition gegenüber Tacrolimus. Arnaltem ist nicht austauschbar oder ersetzbar mit Tacrolimus-Produkten mit sofortiger Freisetzung oder Tacrolimus-Produkten mit erweiterter Freisetzung. Weisen Sie Patienten und Pflegekräfte ein, um das Aussehen von Arnaltem-Kapseln zu erkennen.
Neuer Diabetes nach Transplantation
Arnaltem verursachte bei Nierentransplantationspatienten neu auftretenden Diabetes nach Transplantation (NODAT), der bei einigen Patienten reversibel sein kann. Afroamerikanische und hispanische Nierentransplantationspatienten haben ein erhöhtes Risiko. Überwachen Sie die Blutzuckerkonzentrationen und behandeln Sie sie angemessen.
Nephrotoxizität aufgrund von Arnaltem und Arzneimittelwechselwirkungen
Arnaltem kann wie andere Calcineurin-Inhibitoren akute oder chronische Nephrotoxizität verursachen. Erwägen Sie eine Dosisreduktion bei Patienten mit erhöhten Serumkreatinin - und Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen, die über dem empfohlenen Bereich liegen.
Das Risiko für Nephrotoxizität kann zunehmen, wenn Arnaltem gleichzeitig mit CYP3A-Inhibitoren (durch Erhöhung der Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen) oder Arzneimitteln verabreicht wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind (z. B. Aminoglykoside, Ganciclovir, Amphotericin B, Cisplatin, Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Proteaseinhibitoren). Überwachen Sie die Nierenfunktion und berücksichtigen Sie eine Dosisreduktion, wenn Nephrotoxizität auftritt.
Neurotoxizität
Arnaltem kann ein Spektrum von Neurotoxizitäten verursachen. Zu den schwersten Neurotoxizitäten gehören das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES), Delirium, Krampfanfälle und Koma, andere umfassen Zittern, Parästhesien, Kopfschmerzen, psychische Statusänderungen sowie Veränderungen der motorischen und sensorischen Funktionen. Da die Symptome mit Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen im oder über dem empfohlenen Bereich verbunden sein können, überwachen Sie die neurologischen Symptome und erwägen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Arnaltem, wenn eine Neurotoxizität auftritt.
Hyperkaliämie
Leichte bis schwere Hyperkaliämie, die möglicherweise behandelt werden muss, wurde mit Tacrolimus einschließlich Arnaltem berichtet. Sterben gleichzeitige Anwendung von mit Hyperkaliämie assoziierten Wirkstoffen (z. B. kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker) kann das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen. Überwachen Sie regelmäßig den Serumkaliumspiegel während der Behandlung.
Hypertonie
Hypertonie ist eine häufige Nebenwirkung der Arnaltem-Therapie und kann eine blutdrucksenkende Therapie erfordern. Einige blutdrucksenkende Medikamente können das Risiko für Hyperkaliämie erhöhen. Calciumkanalblockierer können sterben Tacrolimus-Blutkonzentrationen erhöhen und eine Dosisreduktion von Arnaltem erfordern.
Risiko Einer Abstoßung Mit Starken CYP3A-Induktoren Und Risiko Schwerwiegender Nebenwirkungen Mit Starken CYP3A-Inhibitoren
Sterben gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren kann den Metabolismus von Tacrolimus erhöhen, was zu niedrigeren Vollblut-Trogkonzentrationen und einem höheren Abstoßungsrisiko führt. Im Gegensatz dazu kann die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren den Metabolismus von Tacrolimus verringern, was zu höheren Vollblut-Trogkonzentrationen und einem höheren Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen führt (e.g. Neurotoxizität , QT-Verlängerung). Passen Sie daher sterben Arnaltem-Dosis ein und überwachen Sie die Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen, wenn Sie Arnaltem mit starken CYP3A-Inhibitoren (e) gleichzeitig verwalten.g., telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin) oder starke CYP3A-Induktoren (e.g. Rifampicin , rifabutin)
QT-Verlängerung
Arnaltem kann das QT/QTc-Intervall verlängern vor vor und Torsade de Pointes verursachen. Vermeiden Sie Arnaltem bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom. Erwägen Sie, während der Behandlung bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Patienten, die bestimmte Antiarrhythmika oder andere Produkte einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen, und Patienten mit Elektrolytstörungen (z. B. Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie) regelmäßig Elektrokardiogramme zu erhalten und Elektrolyte (Magnesium, Kalium, Kalzium) zu überwachen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Arnaltem mit anderen Substraten und/oder Inhibitoren von CYP3A, insbesondere solchen, die auch das QT-Intervall verlängern vor vor können, wird eine Verringerung der Arnaltem-Dosierung, die Überwachung der Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen und die Überwachung der QT-Verlängerung empfohlen.
Immunisierung
Wenn möglich, verabreichen Sie das vollständige Komplement der Impfstoffe vor der Transplantation und Behandlung mit Arnaltem.
Vermeiden Sie die Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Arnaltem (z. B. intranasale Influenza, Masern, Mumps, Röteln, orale Polio, BCG, Gelbfieber, Varizellen und Typhus-Typhus-Impfstoffe).
Inaktivierte Impfstoffe, die als sicher für die Verabreichung nach der Transplantation gelten, sind während der Behandlung mit Arnaltem möglicherweise nicht ausreichend immunogen.
Reine rote Zellaplasie
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurden Fälle von reiner Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA) berichtet. Alle diese Patienten berichteten über Risikofaktoren für PRCA wie Parvovirus - B19-Infektion, Grunderkrankung oder Begleitmedikamente im Zusammenhang mit PRCA. Ein Mechanismus für die Tacrolimus-induzierte PRCA wurde nicht aufgeklärt. Wenn PRCA diagnostiziert wird, sollten Sie Arnaltem absetzen.
Informationen zur Patientenberatung
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschreibung zu lesen (Medikamente-Ein Leitfaden).
Verwaltung
Patienten beraten:
- Überprüfen Sie ihr Arnaltem-Arzneimittel, wenn sie ein neues Rezept erhalten, und bevor Sie es einnehmen. Wenn das Aussehen der Kapsel nicht mit dem üblichen übereinstimmt oder sich die Dosierungsanweisungen geändert haben, raten Sie den Patienten, sich so schnell wie möglich eine ihren Arzt zu wenden, um sicherzustellen, dass sie das richtige Arzneimittel haben. Andere Tacrolimus-Produkte können Arnaltem nicht ersetzen.
- Nehmen Sie Einem jeden Tag zur gleichen Zeit ein, um konsistente Blutkonzentrationen zu erreichen.
- Nehmen Sie Arnaltem morgens ein, vorzugsweise mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach dem Frühstück, um maximal mögliche Blutkonzentrationen des Arzneimittels zu erreichen.
- Schlucken Sie die Kapsel ganz mit Flüssigkeit. Kapsel nicht kaufen, teilen oder zerdrücken.
- Vermeiden Sie alkoholische Getränke, Grapefruit und Grapefruitsaft auf Arnaltem.
- Nehmen Sie eine verpasste Dosis von Arnaltem so schnell wie möglich, aber nicht mehr als 14 Stunden nach der geplanten Zeit ein (d.......... H. Für eine verpasste Dosis von 8 Uhr morgens bis 22 Uhr). Weisen Sie den Patienten über den 14-Stunden-Zeitraum hinaus an, bis zur üblichen geplanten Zeit am nächsten Morgen zu warten, um die nächste geplante Dosis einzunehmen. Nehmen Sie nicht 2 Dosen gleichzeitig.
Entwicklung von Lymphomen und Anderen Malignomen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass sie aufgrund einer Immunsuppression ein erhöhtes Risiko haben, Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Empfehlen Sie den Patienten, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultraviolettem (UV -) Licht durch das Tragen von Schutzkleidung zu begrenzen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Schutzfaktor zu verwenden.
Erhöhtes Infektionsrisiko
Informieren Sie die Patienten darüber, dass sie aufgrund einer Immunsuppression ein erhöhtes Risiko haben, eine Vielzahl von Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, zu entwickeln, und wenden Sie sich an ihren Arzt, wenn sie Symptome einer Infektion entwickeln.
Neuer Diabetes nach Transplantation
- Informieren Sie Patienten darüber, dass Arnaltem Diabetes mellitus verursachen kann, und wenden Sie sich an ihren Arzt, wenn sie häufiges Wasserlassen, erhöhten Durst oder Hunger entwickeln.
Nephrotoxizität
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Arnaltem toxische Wirkungen auf die zu überwachende Niere haben kann. Raten Sie den Patienten, eine allen Besuchen teilzunehmen und alle von ihrem Ärzteteam bestellten Blutuntersuchungen durchzuführen.
Neurotoxizität
Informieren Sie die Patienten darüber, dass das Risiko besteht, dass sie unerwünschte neurologische Reaktionen wie Anfälle, veränderten psychischen Status und Zittern entwickeln. Raten Sie Patienten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie Sehstörungen, Delirium oder Zittern entwickeln.
Hyperkaliämie
Informieren Sie Patienten, dass Arnaltem Hyperkaliämie verursachen kann. Eine Überwachung des Kaliumspiegels kann erforderlich sein, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Hyperkaliämie verursachen.
Hypertonie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass einem Bluthochdruck zugrunde gehen kann, der möglicherweise eine Behandlung mit einer antihypertensiven Therapie erfordert.
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Weisen Sie Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleistern mitzuteilen, wann sie mit der Einnahme von Begleitmedikamenten beginnen oder aufhören, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel, Kräuter-und Nahrungsergänzungsmittel. Einige Medikamente können sterben Tacrolimus-Konzentrationen im Blut verändern und erfordern daher möglicherweise eine Anpassung der Dosierung von Arnaltem.
Immunisierung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Einem sterben übliche Reaktion auf Verunreinigungen entgegenstehen kann und dass sie Lebensdimpfstoffe vermeiden sollten.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinflussung Der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien wurden einem männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In der 80-wöchigen oralen Mausstudie und in der 104-wöchigen oralen Rattenstudie wurde kein Zusammenhang der Tumorinzidenz mit der Tacrolimus-Dosierung gefunden. Die höchste Dosis bei der Maus betrug 3 mg / kg / Tag (0,49-fache AUC bei der maximalen klinischen Dosis von 0,2 mg/kg/Tag) und bei der Ratte 5 mg/kg/Tag (0,14-fache AUC bei der maximalen klinischen Dosis von 0,2 mg/kg/Tag).
Eine 104-wöchige dermale Karzinogenitätsstudie wurde ein Mäusen mit Tacrolimus-Salbe (0) durchgeführt.03%3%), entsprechend Tacrolimus-Dosen von 1.1-118 mg/kg/Tag oder 3.3-354 mg/m2/Tag. In der Studie war die Inzidenz von Hauttumoren minimal und die topische Anwendung von Tacrolimus war nicht mit der Bildung von Hauttumoren unter Umgebungsraumbeleuchtung verbunden. In der mausdermalen Karzinogenitätsstudie wurde jedoch eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von pleomorphem Lymphom bei hochdosierten männlichen (25/50) und weiblichen Tieren (27/50) und der Inzidenz von undifferenziertem Lymphom bei hochdosierten weiblichen Tieren (13/50) festgestellt. Lymphome wurden in der mausdermalen Karzinogenitätsstudie bei einer täglichen Dosis von 3 festgestellt.5 mg/kg (0.1% tacrolimus-Salbe, 2.4-fache der Exposition des Menschen bei stabilen erwachsenen Nierentransplantationspatienten > 6 Monate nach der Transplantation). In der mausdermalen Karzinogenitätsstudie bei einer täglichen Dosis von 1 wurden keine medikamentösen Tumoren festgestellt.1 mg/kg (0.03% tacrolimus-Salbe). Sterben Relevanz der topischen Verabreichung von Tacrolimus bei der systemischen Anwendung von Tacrolimus ist nicht bekannt
Sterben Implikationen dieser Karzinogenitätsstudien sind begrenzt, es wurden Tacrolimus-Dosen verabreicht, die bei diesen Tieren wahrscheinlich eine induzierten Immunsuppression und die Fähigkeit ihres Immunsystems beeinträchtigten, die nicht verwandte Karzinogenese zu hemmen.
Mutagenese
Es wurden keine Hinweise auf Genotoxizität bei Bakterien (Salmonellen und E. coli) oder Säugetieren (von chinesischen Hamstern abgeleitete Lungenzellen) beobachtet) in-vitro - - - - assays der mutagenität, sterben in-vitro - - - - CHO / HGPRT-Test der Mutagenität oder in vivo Clastogenitätstests ein Mäusen durchgeführt, Tacrolimus verursachte keine außerplanmäßige DNA-Synthese in Nagetierhepatozyten.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Tacrolimus oral mit 1 mg/kg (0.sterben 8-fache klinische Höchstdosis (bezogen auf die Körperoberfläche) für männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung sowie für Dämme während der Schwangerschaft und Stillzeit Krieg mit Embryolethalie und nachteiligen Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzung verbunden. Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion (Geburt) und embryolethale Wirkungen wurden durch eine höhere Rate des Präimplantationsverlusts und eine erhöhte Anzahl nicht gelieferter und nicht lebensfähiger Welpen angezeigt. Wenn bei 3 gegeben.2 mg/kg (2.6 mal die maximale klinische Dosis basierend auf der Körperoberfläche), Tacrolimus Krieg mit mütterlicher und väterlicher Toxizität sowie Reproduktionstoxizität verbunden, einschließlich deutlicher nachteiliger Auswirkungen auf Östruszyklen, Geburt, Lebensfähigkeit der Welpen und Missbildungen der Welpen
Sterben Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tacrolimus wird über die Plazenta übertragen. Sterben Anwendung von Tacrolimus während der Schwangerschaft beim Menschen wurde mit neonataler Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörung in Verbindung gebracht.
Tacrolimus, das schwangeren Kaninchen oral mit dem 0,5-fachen der maximalen klinischen Dosis und schwangeren Ratten mit dem 0,8-fachen der maximalen klinischen Dosis verabreicht wurde, war mit einer erhöhten Inzidenz von fetalem Tod in der Gebärmutter, fetalen Fehlbildungen (kardiovaskuläre, skelettale, Omphalozele und Gallenblasenagenese) und mütterlicher Toxizität verbunden. Arnaltem sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Bei schwangeren Kaninchen Tacrolimus in oralen Dosen von 0.32 und 1.0 mg/kg (0.5 und 1.6-fache der maximalen klinischen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) Krieg mit mütterlicher Toxizität sowie einer erhöhten Inzidenz von Abtreibungen verbunden. Bei der Dosis von 1 mg/kg zeigten fetale Kaninchen eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen (ventrikuläre Hypoplasie, interventrikulärer Septumdefekt, Knollenaortenbogen, Stenose des Ductus arteriosus, unterbrochene Ossifikation des Wirbelbogens, Wirbel - und Rippenfehlbildungen, Omphalozele und Gallenblasenagenese) und Entwicklungsvariationen. Bei schwangeren Ratten, die Tacrolimus in oralen Dosen von 3.2 mg/kg (2.6-fache der maximalen klinischen Dosis) Krieg mit mütterlicher Toxizität, einer Aufnahme der späten Resorptionen, einer verminderten Anzahl von Lebensgeburten und einer Verminderung des Welpengewichts und der Lebensfähigkeit verbunden. Tacrolimus, oral verabreicht eine schwangere Ratten nach Organogenese und während der Stillzeit bei 1.0 und 3.2 mg/kg (0.8 und 2.6-fache der empfohlenen klinischen Maximaldosis) Krieg mit reduziertem Welpengewicht und Pup-Lebensfähigkeit verbunden (3.nur 2 mg / kg), unter den hochdosierten Wellen, die früh sterben, wurde eine erhöhte Inzidenz von Nierenhydronephrose beobachtet
Stillende Mütter
Tacrolimus ist in der Muttermilch vorhanden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von ASTAGRAF XL bei stillenden Säuglingen sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder Arnaltem abgebrochen werden soll.
Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arnaltem bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Arnaltem umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. In den Studien 1 und 2, 29 Patienten waren 65 Jahre und älter, und 3 Patienten waren 75 Jahre und älter. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt
Nierenfunktionsstörung
Sterben Pharmakokinetik von Tacrolimus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung Krieg ähnlich wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund seines Potenzials für Nephrotoxizität wird jedoch sterben Überwachung der Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen, die Tacrolimus-Dosierung sollte reduziert werden, wenn stirbt angezeigt ist.
Leberfunktionsstörung
Sterben sterben mittlere Clearance von Tacrolimus Krieg bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung signifikant niedriger (mittlerer Child-Pugh-Score: > 10) als bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei höheren Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung besteht ein höheres Risiko für Nebenwirkungen, und eine Dosisreduktion wird empfohlen. Überwachen Sie bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sterben Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Rennen
Afroamerikanische Patienten müssen möglicherweise in höheren Dosierungen titriert werden, um im Vergleich zu kaukasischen Patienten vergleichbare Trogkonzentrationen zu erreichen.
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Lymphom und andere Malignome
Immunsuppressiva, einschließlich Arnaltem, erhöhen das Risiko, Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Das Risiko scheint eher mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression als mit der Verwendung eines bestimmten Mittels zusammenzuhängen. Untersuchen Sie Patienten auf Hautveränderungen und raten Sie, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht zu vermeiden oder zu begrenzen.
Post-transplantative lymphoproliferative Störung (PTLD), assoziiert mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), wurde bei immunsupprimierten Organtransplantationspatienten berichtet. Das PTLD-Risiko ist bei EBV-seronegativen Personen am größten. Überwachen Sie die EBV-Serologie während der Behandlung.
Schwere Infektionen
Immunsuppressiva, einschließlich Arnaltem, erhöhen das Risiko, bakterielle, virale, pilzliche und Protozoeninfektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, zu entwickeln. Diese Infektionen können zu schweren, schließlich tödlichen Folgen führen. Schwere Virusinfektionen berichtet gehören:
- Polyomavirus-assoziierte Nephropathie (insbesondere aufgrund einer BK-Virusinfektion),
- JC-virus-assoziierte progressive multifokale leukoenzephalopathie (PML), und
- Telninfektion-Infektionen( CMV): CMV-seronegative Transplantationspatienten, die ein Organ von einem seropositiven CMV-Spender erhalten, haben das höchste Risiko für CMV-Virämie und CMV-Erkrankungen.
Überwachen Sie die Entwicklung einer Infektion und passen Sie das immunsuppressive Regime ein, um das Abstoßungsrisiko mit dem Infektionsrisiko auszugleichen.
Transplantatabstoßung Und andere schwerwiegende Nebenwirkungen Aufgrund von Medikamentenfehlern
Medikationsfehler, einschließlich Substitutions-und Abgabefehler, zwischen Tacrolimus-Produkten mit sofortiger Freisetzung und die Tacrolimus-Produkten mit erweiterter Freisetzung wurden außerhalb der USA gemeldet Stirbt führte zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Transplantatabstoßung, oder andere Nebenwirkungen aufgrund einer Unter-oder Überexposition gegenüber Tacrolimus. Arnaltem ist nicht austauschbar oder ersetzbar mit Tacrolimus-Produkten mit sofortiger Freisetzung oder anderen Tacrolimus-Produkten mit erweiterter Freisetzung. Weisen Sie Patienten und Pflegekräfte ein, um das Aussehen der Arnaltem-Tablette zu erkennen.
Neuer Diabetes nach Transplantation
Arnaltem verursachte bei Nierentransplantationspatienten neu auftretenden Diabetes nach Transplantation (NODAT), der bei einigen Patienten reversibel sein kann. Afroamerikanische und hispanische Nierentransplantationspatienten haben ein erhöhtes Risiko. Überwachen Sie die Blutzuckerkonzentrationen und behandeln Sie sie angemessen.
Nephrotoxizität aufgrund von Arnaltem und Arzneimittelwechselwirkungen
Arnaltem kann wie andere Calcineurin-Inhibitoren akute oder chronische Nephrotoxizität verursachen. Erwägen Sie eine Dosisreduktion bei Patienten mit erhöhten Serumkreatinin - und Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen, die über dem empfohlenen Bereich liegen. Das Risiko für Nephrotoxizität kann zunehmen, wenn Arnaltem gleichzeitig mit CYP3A-Hemmern (durch Erhöhung der Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen) oder Arzneimitteln, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind (e), verabreicht wird.g., Aminoglykoside, ganciclovir, amphotericin B, cisplatin, Nukleotid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren, protease-Inhibitoren). Überwachen Sie die Nierenfunktion und berücksichtigen Sie eine Dosisreduktion, wenn Nephrotoxizität auftritt
Neurotoxizität
Arnaltem kann ein Spektrum von Neurotoxizitäten verursachen. Zu den schwersten Neurotoxizitäten gehören das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES), Delirium, Krampfanfälle und Koma, andere umfassen Zittern, Parästhesien, Kopfschmerzen, psychische Statusänderungen sowie Veränderungen der motorischen und sensorischen Funktionen. Da die Symptome mit Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen im oder über dem empfohlenen Bereich verbunden sein können, überwachen Sie die neurologischen Symptome und erwägen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Arnaltem, wenn eine Neurotoxizität auftritt.
Hyperkaliämie
Leichte bis schwere Hyperkaliämie, die möglicherweise behandelt werden muss, wurde mit Tacrolimus einschließlich Arnaltem berichtet. Sterben gleichzeitige Anwendung von mit Hyperkaliämie assoziierten Wirkstoffen (z. B. kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker) kann das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen. Überwachen Sie regelmäßig den Serumkaliumspiegel während der Behandlung.
Hypertonie
Hypertonie ist eine häufige Nebenwirkung der Arnaltem-Therapie und kann eine blutdrucksenkende Therapie erfordern. Einige blutdrucksenkende Medikamente können das Risiko für Hyperkaliämie erhöhen. Calciumkanalblockierer können sterben Tacrolimus-Blutkonzentrationen erhöhen und eine Dosisreduktion von Arnaltem erfordern.
Risiko Einer Abstoßung Mit Starken CYP3A-Induktoren Und Risiko Schwerwiegender Nebenwirkungen Mit Starken CYP3A-Inhibitoren
Sterben gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren kann den Metabolismus von Tacrolimus erhöhen, was zu niedrigeren Vollblut-Trogkonzentrationen und einem höheren Abstoßungsrisiko führt. Im Gegensatz dazu kann die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren den Metabolismus von Tacrolimus verringern, was zu höheren Vollblut-Trogkonzentrationen und einem höheren Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen führt (e.g., Neurotoxizität, QT-Verlängerung) Passen Sie daher sterben Arnaltem-Dosis ein und überwachen Sie die Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen, wenn Sie Arnaltem mit starken CYP3A-Inhibitoren (e) gleichzeitig verwalten.g., telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin) oder starke CYP3A-Induktoren (e.g. Rifampicin , rifabutin)
QT-Verlängerung
Arnaltem kann das QT/QTc-Intervall verlängern vor vor und Torsade de Pointes verursachen. Vermeiden Sie Arnaltem bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom. Erwägen Sie, während der Behandlung bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Patienten, die bestimmte Antiarrhythmika oder andere Produkte einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen, und Patienten mit Elektrolytstörungen (z. B. Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie) regelmäßig Elektrokardiogramme zu erhalten und Elektrolyte (Magnesium, Kalium, Kalzium) zu überwachen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Arnaltem mit anderen Substraten und / oder Inhibitoren von CYP3A wird eine Verringerung der Arnaltem-Dosierung, die Überwachung der Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen und die Überwachung der QT-Verlängerung empfohlen.
Immunisierung
Wenn möglich, verabreichen Sie das vollständige Komplement der Impfstoffe vor der Transplantation und Behandlung mit Arnaltem.
Vermeiden Sie die Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Arnaltem (z. B. intranasale Influenza, Masern, Mumps, Röteln, orale Polio, BCG, Gelbfieber, Varizellen und Typhus-Typhus-Impfstoffe).
Inaktivierte Impfstoffe, die als sicher für die Verabreichung nach der Transplantation gelten, sind während der Behandlung mit Arnaltem möglicherweise nicht ausreichend immunogen.
Reine rote Zellaplasie
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurden Fälle von reiner Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA) berichtet. Alle diese Patienten berichteten über Risikofaktoren für PRCA wie Parvovirus - B19-Infektion, Grunderkrankung oder Begleitmedikamente im Zusammenhang mit PRCA. Ein Mechanismus für die Tacrolimus-induzierte PRCA wurde nicht aufgeklärt. Wenn PRCA diagnostiziert wird, sollten Sie Arnaltem absetzen.
Informationen zur Patientenberatung
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschreibung zu lesen (Medikamente-Ein Leitfaden).
Verwaltung
Patienten beraten:
- Überprüfen Sie ihr Arnaltem-Arzneimittel, wenn sie ein neues Rezept erhalten, und bevor Sie es einnehmen. Wenn das Aussehen der Tablette nicht mit dem üblichen übereinstimmt oder sich die Dosierungsanweisungen geändert haben, raten Sie den Patienten, sich so schnell wie möglich eine ihren Arzt zu wenden, um sicherzustellen, dass Sie das richtige Arzneimittel haben. Andere Tacrolimus-Produkte können Arnaltem nicht ersetzen.
- Nehmen Sie Arnaltem einmal täglich zur gleichen Zeit jeden Tag (vorzugsweise morgens) auf nüchternen Magen ein, um konsistente und maximal mögliche Arzneimittelkonzentrationen im Blut sicherzustellen.
- Schlucken Sie die Tablette ganz mit Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser. Nicht kaufen, teilen oder zerquetschen Tablette.
- Vermeiden Sie Alkohol, Grapefruit und Grapefruitsaft auf Arnaltem.
- Nehmen Sie eine verpasste Dosis so schnell wie möglich, aber nicht mehr als 14 Stunden nach der geplanten Zeit. Weisen Sie den Patienten über den 14-Stunden-Zeitraum hinaus an, bis zur üblichen geplanten Zeit am nächsten Morgen zu warten, um die nächste regelmäßig geplante Dosis einzunehmen. Nehmen Sie nicht zwei Dosen gleichzeitig ein..
Entwicklung von Lymphomen und Anderen Malignomen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass sie aufgrund einer Immunsuppression ein erhöhtes Risiko haben, Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Empfehlen Sie den Patienten, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultraviolettem (UV -) Licht durch das Tragen von Schutzkleidung zu begrenzen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Schutzfaktor zu verwenden.
Erhöhtes Infektionsrisiko
Informieren Sie die Patienten darüber, dass sie aufgrund einer Immunsuppression ein erhöhtes Risiko haben, eine Vielzahl von Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, zu entwickeln, und wenden Sie sich an ihren Arzt, wenn sie Symptome einer Infektion entwickeln.
Neuer Diabetes nach Transplantation
- Informieren Sie Patienten darüber, dass Arnaltem Diabetes mellitus verursachen kann, und wenden Sie sich an ihren Arzt, wenn sie häufiges Wasserlassen, erhöhten Durst oder Hunger entwickeln.
Nephrotoxizität
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Arnaltem toxische Wirkungen auf die zu überwachende Niere haben kann. Raten Sie den Patienten, eine allen Besuchen teilzunehmen und alle von ihrem Ärzteteam bestellten Blutuntersuchungen durchzuführen.
Neurotoxizität
Informieren Sie die Patienten darüber, dass das Risiko besteht, dass sie nachteilige neurologische Auswirkungen wie Anfälle, veränderten psychischen Status und Zittern entwickeln. Raten Sie Patienten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie Sehstörungen, Delirium oder Zittern entwickeln.
Hyperkaliämie
Informieren Sie Patienten, dass Arnaltem Hyperkaliämie verursachen kann. Eine Überwachung des Kaliumspiegels kann erforderlich sein, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Hyperkaliämie verursachen.
Hypertonie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass einem Bluthochdruck zugrunde gehen kann, der möglicherweise eine Behandlung mit einer antihypertensiven Therapie erfordert.
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Weisen Sie Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleistern mitzuteilen, wann sie mit der Einnahme von Begleitmedikamenten beginnen oder aufhören, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel, Kräuter-und Nahrungsergänzungsmittel. Einige Medikamente können sterben Tacrolimus-Konzentrationen im Blut verändern und erfordern daher möglicherweise eine Anpassung der Dosierung von Arnaltem.
Immunisierung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Einem sterben übliche Reaktion auf Verunreinigungen entgegenstehen kann und dass sie Lebensdimpfstoffe vermeiden sollten.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinflussung Der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien wurden einem männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In der 80-wöchigen oralen Mausstudie und in der 104-wöchigen oralen Rattenstudie wurde kein Zusammenhang der Tumorinzidenz mit der Tacrolimus-Dosierung gefunden. Die höchste Dosis bei der Maus betrug 3,0 mg / kg / Tag (0,84-fache AUC bei der maximalen klinischen Dosis von 0,14 mg/kg/Tag) und bei der Ratte 5,0 mg/kg/Tag (0,24-fache AUC bei der maximalen klinischen Dosis von 0,14 mg/kg/Tag).
Eine 104-wöchige dermale Karzinogenitätsstudie wurde ein Mäusen mit Tacrolimus-Salbe (0) durchgeführt.03% -3%), entsprechend Tacrolimus-Dosen von 1.1-118 mg/kg/Tag oder 3.3-354 mg/ m2/Tag. In der Studie war die Inzidenz von Hauttumoren minimal und die topische Anwendung von Tacrolimus war nicht mit der Bildung von Hauttumoren unter Umgebungsraumbeleuchtung verbunden. In der mausdermalen Karzinogenitätsstudie wurde jedoch eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von pleomorphem Lymphom bei hochdosierten männlichen (25/50) und weiblichen Tieren (27/50) und der Inzidenz von undifferenziertem Lymphom bei hochdosierten weiblichen Tieren (13/50) festgestellt. Lymphome wurden in der mausdermalen Karzinogenitätsstudie bei einer täglichen Dosis von 3 festgestellt.5 mg/kg (0.1% tacrolimus-Salbe, 2.5-fache der Exposition des Menschen bei stabilen erwachsenen Nierentransplantationspatienten, die von Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung in Arnaltem umgewandelt wurden). In der mausdermalen Karzinogenitätsstudie bei einer täglichen Dosis von 1 wurden keine medikamentösen Tumoren festgestellt.1 mg/kg (0.03% tacrolimus-Salbe). Sterben Relevanz der topischen Verabreichung von Tacrolimus bei der systemischen Anwendung von Tacrolimus ist nicht bekannt
Sterben Implikationen dieser Karzinogenitätsstudien sind begrenzt, es wurden Tacrolimus-Dosen verabreicht, die bei diesen Tieren wahrscheinlich eine induzierten Immunsuppression und die Fähigkeit ihres Immunsystems beeinträchtigten, die nicht verwandte Karzinogenese zu hemmen.
Mutagenese
Keine Hinweise auf Genotoxizität bei Bakterien (Salmonelle und E. coli) oder Säugetier (chinesische Hamster-Lungen-abgeleitete Zellen) in-vitro-Assays der Mutagenität, sterben in-vitro - - - - CHO / HGPRT - Test der Mutagenität oder In-vivo-Clastogenitätstests Bei Mäusen führte Tacrolimus nicht zu einer außerplanmäßigen DNA-Synthese in Nagetierhepatozyten.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Tacrolimus oral verabreich bei 1.0 mg/kg (1.die 2-fache klinische Höchstdosis (bezogen auf die Körperoberfläche) für männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung sowie für Dämme während der Schwangerschaft und Stillzeit Krieg mit Embryolethalie und nachteiligen Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzung verbunden. Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion (Geburt) und embryolethale Wirkungen wurden durch eine höhere Rate des Präimplantationsverlusts und eine erhöhte Anzahl nicht gelieferter und nicht lebensfähiger Welpen angezeigt. Wenn bei 3 gegeben.2 mg/kg (3.Tacrolimus Krieg 7-mal so hoch wie die maximale klinische Dosis, basierend auf der Körperoberfläche), mit einer Mutter-und Vätertoxizität sowie Reproduktionstoxizität verbunden, einschließlich deutlicher nachteiliger Auswirkungen auf Östruszyklen, Geburt, Lebensfähigkeit der Welpen und Missbildungen der Welpen
Sterben Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tacrolimus wird über die Plazenta übertragen. Sterben Anwendung von Tacrolimus während der Schwangerschaft beim Menschen wurde mit neonataler Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörung in Verbindung gebracht.
Tacrolimus, das schwangeren Kaninchen oral mit dem 0,7-fachen der maximalen klinischen Dosis und schwangeren Ratten mit dem 1,1-fachen der maximalen klinischen Dosis verabreicht wurde, war mit einer erhöhten Inzidenz von fetalem Tod in der Gebärmutter, fetalen Fehlbildungen (kardiovaskuläre, skelettale, Omphalozele und Gallenblasenagenese) und mütterlicher Toxizität verbunden. Arnaltem sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Bei schwangeren Kaninchen Tacrolimus in oralen Dosen von 0.32 und 1.0 mg/kg (0.7 und 2.die 3-fache klinische Maximaldosis (bezogen auf die Körperoberfläche) Krieg mit einer mütterlichen Toxizität sowie einer erhöhten Inzidenz von Abtreibungen verbunden. Bei der Dosis von 1 mg/kg zeigten fetale Kaninchen eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen (ventrikuläre Hypoplasie, interventrikulärer Septumdefekt, Knollenaortenbogen, Ductusarteriose, unterbrochene Ossifikation des Wirbelbogens, Wirbel - und Rippenfehlbildungen, Omphalozele und Gallenblasenagenese) und Entwicklungsvariationen. Bei schwangeren Ratten, die Tacrolimus in oralen Dosen von 3.2 mg/kg (3.7-fache der maximalen klinischen Dosis) Krieg mit mütterlicher Toxizität, einem Anstieg der späten Resorptionen, einer verringerten Anzahl von Lebendgeburten und einer Verringerung des Welpengewichts und der Lebensfähigkeit verbunden. Tacrolimus, oral verabreicht eine schwangere Ratten nach Organogenese und während der Stillzeit bei 1.0 und 3.2 mg/kg (1.2 und 3.7-fache der empfohlenen klinischen Maximaldosis) Krieg mit reduziertem Welpengewicht und Pup-Lebensfähigkeit verbunden (3.nur 2 mg / kg), unter den hochdosierten Wellen, die früh sterben, wurde eine erhöhte Inzidenz von Nierenhydronephrose beobachtet
Stillende Mütter
Tacrolimus ist in der Muttermilch vorhanden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen bei stillenden Säuglingen von ENVARSUS XR sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder Arnaltem abgebrochen werden soll.
Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arnaltem bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Arnaltem umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. In der stabilen Nierentransplantationsstudie gab es 17 Patienten ab 65 Jahren und keine Patienten über 75 Jahre. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt
Nierenfunktionsstörung
Sterben Pharmakokinetik von Tacrolimus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung Krieg ähnlich wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund seines Potenzials für Nephrotoxizität wird jedoch sterben Überwachung der Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen, die Tacrolimus-Dosierung sollte reduziert werden, wenn stirbt angezeigt ist.
Leberfunktionsstörung
Sterben sterben mittlere Clearance von Tacrolimus Krieg bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung signifikant niedriger (mittlerer Child-Pugh-Score: > 10) als bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei höheren Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung besteht ein höheres Risiko für Nebenwirkungen, und eine Dosisreduktion wird empfohlen. Überwachen Sie bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sterben Tacrolimus-Vollblut-Trogkonzentrationen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Rennen
Afroamerikanische Patienten müssen möglicherweise auf höhere Arnaltem-Dosierungen titriert werden, um im Vergleich zu kaukasischen Patienten vergleichbare Trogkonzentrationen zu erreichen
Nicht relevant.
Arnaltem Salbe hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu benutzen.
Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen. Dieser Effekt kann verstärkt werden, wenn Tacrolimus in Verbindung mit Alkohol verabreicht wird.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus (Arnaltem) auf die Fähigkeit zum Fahren und Verwenden von Maschinen durchgeführt.
Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen. Dieser Effekt kann verstärkt werden, wenn Tacrolimus in Verbindung mit Alkohol verabreicht wird.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus (Arnaltem) auf die Fähigkeit zum Fahren und Verwenden von Maschinen durchgeführt.
Arnaltem kann einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit haben, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen. Dieser Effekt kann verstärkt werden, wenn Arnaltem in Verbindung mit Alkohol verabreicht wird.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus (Arnaltem) auf die Fähigkeit zum Fahren und Verwenden von Maschinen durchgeführt.
Das mit Immunsuppressiva verbundene unerwünschte Arzneimittelreaktionsprofil tritt aufgrund der Grunderkrankung und der gleichzeitigen Anwendung mehrerer Medikamente oft schwer festzustellen.
Viele der unten genannten Nebenwirkungen sind reversibel und / oder sprechen auf eine Dosisreduktion an. Sterben orale Verabreichung scheint im Vergleich zur intravenösen Anwendung mit einer geringeren Inzidenz unerwünschter Arzneimittelreaktionen verbunden zu sein. Nebenwirkungen sind unten in absteigender Reihenfolge nach Häufigkeit des Auftretens aufgeführt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1,000, <1/100), selten (>1/10,000, <1/1,000), sehr selten (<1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
Infektionen und Widerfahren
Wie für andere starke Immunsuppressiva bekannt ist, besteht bei Patienten, die Tacrolimus erhalten, häufig ein erhöhtes Infektionsrisiko (viral, bakteriell, pilzlich, Protozoen). Der Verlauf bereits bestehender Infektionen kann sich verschlimmern. Sowohl generalisierte als auch lokalisierte Infektionen können auftreten.
Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die mit Immunsuppressiva einschließlich Arnaltem behandelt wurden.
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl. zysten und Polypen)
Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Malignome zu entwickeln. In Verbindung mit der Tacrolimus-Behandlung wurden gutartige sowie bösartige Neubildungen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Störungen und Haut Malignitäten berichtet.
Störungen des Blut - und Lymphsystems häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, rote Blutkörperchen, abnorme gelegentlich: Koagulopathien, Gerinnung und Blutung, abnormale, Panzytopenie, Neutropenie selten: thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie nicht bekannt: reine Rote-Zellen-Aplasie, Agranulozytose, hämolytische Anämie Störungen des Immunsystems Allergische und anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die Tacrolimus erhielten. Endokrine Störungen selten: Hirsutismus Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen sehr häufig: hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberlastung, Hyperurikämie, Appetitlosigkeit, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, andere Elektrolytanomalien gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie Psychiatrischen Störungen sehr häufig: Schlaflosigkeit häufig: Angstsymptome, Verwirrung und Desorientierung, Depression, depressive Stimmung, Stimmungsstörungen und Störungen, Albtraum, Halluzination, psychische Störungen ungewöhnlich: psychotische Störung Störungen des Nervensystems sehr häufig: Zittern, Kopfschmerzen häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysaästhesien, periphere Neuropathien, Schwindel, Schreibstörungen, Störungen des Nervensystems gelegentlich: Koma, Blutungen des Zentralnervensystems und zerebrovaskuläre Unfälle, Lähmungen und Paresen, Enzephalopathie, Sprach - und Sprachanomalien, Amnesie selten: Hypertonie sehr selten: Myasthenie Augenerkrankungen häufig: verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenstörungen ungewöhnlich: Katarakt selten: Blindheit Ohr-und Labyrinthstörungen Häufig: tinnitus gelegentlich: hypoakusis selten: Taubheit neurosensory sehr selten: hörgeschädigt Herzerkrankungen häufig: ischämische Erkrankungen der Koronarterien, Tachykardie gelegentlich: ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, ventrikuläre Hypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Herzklopfen selten: Perikarderguss sehr selten: Torsades de Pointes Gefäßerkrankungen sehr häufig: Bluthochdruck häufig: Blutungen, thrombembolische und ischämische Ereignisse, periphere Gefäßerkrankungen, vaskuläre Hypotonie Störungen gelegentlich: Infarkt, tiefe Venenthrombose Extremität, Schock Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen häufig: Dyspnoe, parenchymale Lungenerkrankungen, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, verstopfte Nase und Entzündungen gelegentlich: Atemversagen, Atemwegserkrankungen, Asthma selten: akutes Atemnotsyndrom Gastrointestinale Störungen sehr Häufig: Durchfall, übelkeit häufig: gastrointestinale entzündliche Zustände, gastrointestinale Ulzerationen und Perforationen, gastrointestinale Blutungen, Stomatitis und Ulzerationen, Aszites, Erbrechen, Magen-Darm-und Bauchschmerzen, dyspeptische Anzeichen und Symptome, Verstopfung, Blähungen, Blähungen und Blähungen, weicher Stuhl, gastrointestinale Anzeichen und Symptome gelegentlich: Ileus-paralytische, akute und chronische Pankreatitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, gestörte Magenentleerung selten: Subileus, Pankreas-Pseudozyste Hepatobiliäre Störungen häufig: Cholestase und Gelbsucht, hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis, Cholangitis selten: hepatische Arterienthrombose, venoocclusive Lebererkrankung sehr selten: Leberversagen, Gallengangstenose Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes häufig: Juckreiz, Hautausschlag, Alopezie, Akne, Schwitzen. gelegentlich: dermatitis, Photosensibilität selten: toxische epidermale Nekrose (Lyell-Syndrom) sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Gliedmaßen, Rückenschmerzen ungewöhnlich: Gelenkerkrankungen selten: Mobilität verringert Nieren - und Harnwegserkrankungen sehr häufig: Nierenfunktionsstörung häufig: Nierenversagen, Nierenversagen akut, Oligurie, renale tubuläre Nekrose, Nephropathie toxisch, Harnanomalien, Blasen - und Harnröhrensymptome gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen gelegentlich: Dysmenorrhoe eingesetzt eingesetzt und Uterusblutungen Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes häufig: asthenische Zustände, fieberhafte Störungen, Ödeme, Schmerzen und Beschwerden, Körpertemperatur Wahrnehmung gestört gelegentlich: Multiorganversagen, grippeähnliche Krankheit, Temperaturunverträglichkeit, Brustdruckgefühl, zitterndes Gefühl, anomales Gefühl selten: Durst, Sturz, Engegefühl in der Brust, Geschwür sehr selten: Fettgewebe erhöht Untersuchung häufig: Leberenzyme und Funktionsstörungen, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gewicht erhöht gelegentlich: amylase erhöht, EKG-untersuchungen abnorme herz rate und puls untersuchungen abnorme, gewicht verringert, blut, lactat-dehydrogenase erhöht sehr selten: abnormales Echokardiogramm, Elektrokardiogramm QT verlängert Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen Häufig: primäre graft-DysfunktionMeldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System unter zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
In klinischen Studien zeigten etwa 50% der Patienten eine Art von Hautreizungen Nebenwirkungen an der Stelle der Anwendung. Brennen und Juckreiz waren sehr häufig, in der Regel leicht bis mittelschwer und neigten dazu, innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung zu lösen. Erythem war eine häufige Hautreizung Nebenwirkungen. Wärmegefühl, Schmerzen, Parästhesie und Hautausschlag an der Applikationsstelle wurden ebenfalls häufig beobachtet. Alkoholintoleranz (Gesichtsrötung oder Hautreizung nach dem Konsum eines alkoholischen Getränks) Krieg häufig.
Patienten können ein erhöhtes Risiko für Follikulitis, Akne und Herpes-Virusinfektionen haben.
Nebenwirkungen mit Verdacht auf Beziehung zur Behandlung sind unten nach Systemorganklasse aufgeführt. Frequenzen werden als sehr häufig definiert (> 1/10), Häufig (> ≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (> 1/1,000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Systemorganklasse Sehr häufig >1/10 Häufig >1/100, <1/10 ungewöhnlich >1/1000, <1/100 Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) Infektionen und Widerfahren Lokale Hautinfektion unabhängig von der spezifischen Ätiologie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Ekzem herpeticum, Follikulitis, Herpes-simplex, Herpes-Virus-Infektion, Kaposi-varicelliforme Eruption* Ophthalmische Herpes-Infektion* Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen Alkoholintoleranz (Gesichtsrötung oder Hautreizung nach dem Konsum eines alkoholischen Getränks) Störungen des Nervensystems Parästhesen und Dysaästhesen (Hypersthese, Brennen) Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Juckreiz, Akne* Rosacea* Lentigo* Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle Anwendungsort Brennen, Anwendungsort Pruritus Anwendungsort Wärme, Anwendungsort Erythem, Anwendungsort Schmerzen, Anwendungsort Reizung, Anwendungsort Parästhesie, Anwendungsort Hautausschlag Anwendungsort Ödem* Ermittlungen Drogenpegel erhöht** Die Nebenwirkungen wurden während der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen berichtet
Post-marketing
Fälle von Malignomen, einschließlich kutanen (d....... H. kutanen T-Zell-Lymphomen) und anderen Arten von Lymphomen sowie Hautkrebs, wurden bei Patienten mit Tacrolimus-Salbe berichtet.
Wartung Treatment
In einer Studie zur Erhaltungstherapie (zweimal wöchentliche Behandlung) bei Erwachsenen und Kindern mit mittelschwerer und schwerer atopischer Dermatitis traten die folgenden unerwünschten Ereignisse häufiger auf als in der Kontrollgruppe: Impetigo an der Applikationsstelle (7, 7% bei Kindern) und Infektionen an der Applikationsstelle (6, 4% bei Kindern und 6, 3% bei Erwachsenen).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das mit Immunsuppressiva verbundene Nebenwirkungsprofil tritt aufgrund der Grunderkrankung und der gleichzeitigen Anwendung mehrerer Arzneimittel häufig schwer festzustellen.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (die bei > 10% der Patienten auftreten) sind Tremor, Nierenfunktionsstörungen, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Bluthochdruck und Schlaflosigkeit.
Liste der Nebenwirkungen
Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Frequenzgruppeadverse Reaktionen werden in der Reihenfolge abnehmender Ernsthaftigkeit dargestellt.
Infektionen und Widerfahren
Wie für andere starke Immunsuppressiva bekannt ist, besteht bei Patienten, die Tacrolimus erhalten, häufig ein erhöhtes Infektionsrisiko (viral, bakteriell, pilzlich, Protozoen). Der Verlauf bereits bestehender Infektionen kann sich verschlimmern. Sowohl generalisierte als auch lokalisierte Infektionen können auftreten.
Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die mit Immunsuppressiva einschließlich Arnaltem behandelt wurden.
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inl. zysten und Polypen)
Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Malignome zu entwickeln. In Verbindung mit der Tacrolimus-Behandlung wurden gutartige sowie bösartige Neubildungen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Störungen und Haut Malignitäten berichtet.
Störungen des Blut - und Lymphsystems häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, rote Blutkörperchen, abnorme, Leukozytose gelegentlich: Koagulopathien, Panzytopenie, Neutropenie, Gerinnung und Blutung sind abnorme selten: thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie nicht bekannt: reine Rote-Zellen-Aplasie, Agranulozytose, hämolytische Anämie Störungen des Immunsystems Allergische und anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die Tacrolimus erhielten. Endokrine Störungen selten: Hirsutismus Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen sehr häufig: Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie häufig: metabolische Azidose, andere Elektrolytanomalien, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberladung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Appetitlosigkeit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie Psychiatrischen Störungen sehr häufig: Schlaflosigkeit häufig: Verwirrung und Desorientierung, Depression, Angstsymptome, Halluzination, psychische Störungen, depressive Stimmung, Stimmungsstörungen und Störungen, Albtraum ungewöhnlich: psychotische Störung Störungen des Nervensystems sehr häufig: Kopfschmerzen, Zittern häufig: Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindel, Parästhesien und Dysaästhesien, Schreibstörungen gelegentlich: Enzephalopathie, Blutungen des Zentralnervensystems und zerebrovaskuläre Unfälle, Koma, Sprach-und Sprachanomalien, Lähmungen und Paresen, Amnesie selten: Hypertonie sehr selten: Myasthenie Augenerkrankungen häufig: Augenstörungen, verschwommenes Sehen, Photophobie ungewöhnlich: Katarakt selten: Blindheit Ohr-und Labyrinthstörungen Häufig: tinnitus gelegentlich: hypoakusis selten: Taubheit neurosensory sehr selten: hörgeschädigt Herzerkrankungen häufig: ischämische Erkrankungen der Koronarterien, Tachykardie gelegentlich: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathien, ventrikuläre Hypertrophie, Herzklopfen selten: Perikarderguss sehr selten: Torsades de Pointes Gefäßerkrankungen sehr häufig: Bluthochdruck häufig: thromboembolische und ischämische Ereignisse, vaskuläre Hypotonie Störungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen gelegentlich: tiefe Venenthrombose Extremität, Schock, Infarkt Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen häufig: parenchymale Lungenerkrankungen, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, verstopfte Nase und Entzündungen gelegentlich: Atemversagen, Atemwegserkrankungen, Asthma selten: akutes Atemnotsyndrom Gastrointestinale Störungen sehr Häufig: Durchfall, übelkeit häufig: gastrointestinale Anzeichen und Symptome, Erbrechen, Magen-Darm-und Bauchschmerzen, gastrointestinale entzündliche Zustände, gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Ulzerationen und Perforationen, Aszites, Stomatitis und Ulzerationen, Verstopfung, dyspeptische Anzeichen und Symptome, Blähungen, Blähungen und Blähungen, weicher Stuhl gelegentlich: akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralytisch, gastroösophageale Refluxkrankheit, gestörte Magenentleerung selten: Pankreas-Pseudozyste, Subileus Hepatobiliäre Störungen Häufig: gallengangs-Erkrankungen, hepatozelluläre Schäden und hepatitis, Cholestase und Gelbsucht selten: venoocclusive Lebererkrankung, Leberarterienthrombose sehr selten: Leberversagen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Alopezie, Akne, Schwitzen. gelegentlich: dermatitis, Photosensibilität selten: toxische epidermale Nekrose (Lyell-Syndrom) sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes Häufig: Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten ungewöhnlich: Gelenkerkrankungen selten: Mobilität verringert Nieren - und Harnwegserkrankungen sehr häufig: Nierenfunktionsstörung häufig: Nierenversagen, Nierenversagen akut, Nephropathie toxisch, renale tubuläre Nekrose, Harnanomalien, Oligurie, Blasen - und Harnröhrensymptome gelegentlich: hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen gelegentlich: Dysmenorrhoe eingesetzt eingesetzt und Uterusblutungen Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes häufig: fieberhafte Störungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödeme, Körpertemperatur Wahrnehmung gestört gelegentlich: grippeähnliche Krankheit, Nervosität, abnormales Gefühl, Multiorganversagen, Brustdruckgefühl, Temperaturunverträglichkeit selten: Sturz, Geschwür, Engegefühl in der Brust, Durst sehr selten: Fettgewebe erhöht Untersuchung sehr häufig: anormale Leberfunktionstests häufig: alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gewicht erhöht gelegentlich: amylase erhöht, EKG-untersuchungen abnorme herz rate und puls untersuchungen abnorme, gewicht verringert, blut, lactat-dehydrogenase erhöht sehr selten: abnormales Echokardiogramm, Elektrokardiogramm QT verlängert Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen Häufig: primäre graft-DysfunktionBeschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Schmerzen in den Extremitäten wurden in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerzsyndroms (CIPS) beschrieben. Stirbt, stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Tacrolimus-Dosisreduktion ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels.
Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA-Yellow Card.
Das mit Immunsuppressiva verbundene Nebenwirkungsprofil tritt aufgrund der Grunderkrankung und der gleichzeitigen Anwendung mehrerer Arzneimittel häufig schwer festzustellen.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (die bei > 10% der Patienten auftreten) sind Tremor, Nierenfunktionsstörungen, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Bluthochdruck und Schlaflosigkeit.
Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Infektionen und Widerfahren
Wie für andere starke Immunsuppressiva bekannt ist, besteht bei Patienten, die Tacrolimus erhalten, häufig ein erhöhtes Infektionsrisiko (viral, bakteriell, pilzlich, Protozoen). Der Verlauf bereits bestehender Infektionen kann sich verschlimmern. Sowohl generalisierte als auch lokalisierte Infektionen können auftreten.
Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die mit Immunsuppressiva einschließlich Arnaltem behandelt wurden.
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert
Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Malignome zu entwickeln. In Verbindung mit der Tacrolimus-Behandlung wurden gutartige sowie bösartige Neubildungen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Störungen und Haut Malignitäten berichtet.
Störungen des Blut - und Lymphsystems häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, rote Blutkörperchen, abnorme, Leukozytose gelegentlich: Koagulopathien, Panzytopenie, Neutropenie, Ginnungs-und Blutungsanalysen, abnorme selten: thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie nicht bekannt: reine Rote-Zellen-Aplasie, Agranulozytose, hämolytische Anämie Störungen des Immunsystems Allergische und anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die Tacrolimus erhielten. Endokrine Störungen selten: Hirsutismus Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen sehr häufig: Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie häufig: metabolische Azidose, andere Elektrolytanomalien, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberladung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Appetitlosigkeit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie Psychiatrischen Störungen sehr häufig: Schlaflosigkeit häufig: Verwirrung und Desorientierung, Depression, Angstsymptome, Halluzination, psychische Störungen, depressive Stimmung, Stimmungsstörungen und Störungen, Albtraum ungewöhnlich: psychotische Störung Störungen des Nervensystems sehr häufig: Kopfschmerzen, Zittern häufig: Störungen des Nervensystems Anfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindel, Parästhesien und Dysaästhesien, Schreibstörungen gelegentlich: Enzephalopathie, Blutungen des Zentralnervensystems und zerebrovaskuläre Unfälle, Koma, Sprach-und Sprachanomalien, Lähmungen und Paresen, Amnesie selten: Hypertonie sehr selten: Myasthenie Augenerkrankungen häufig: Augenstörungen, verschwommenes Sehen, Photophobie ungewöhnlich: Katarakt selten: Blindheit Ohr-und Labyrinthstörungen Häufig: tinnitus gelegentlich: hypoakusis selten: Taubheit neurosensory sehr selten: hörgeschädigt Herzerkrankungen häufig: ischämische Erkrankungen der Koronarterien, Tachykardie gelegentlich: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathien, ventrikuläre Hypertrophie, Herzklopfen selten: Perikarderguss sehr selten: Torsades de Pointes Gefäßerkrankungen sehr häufig: Bluthochdruck häufig: thromboembolische und ischämische Ereignisse, vaskuläre Hypotonie Störungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen gelegentlich: tiefe Venenthrombose Extremität, Schock, Infarkt Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen häufig: parenchymale Lungenerkrankungen, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, verstopfte Nase und Entzündungen gelegentlich: Atemversagen, Atemwegserkrankungen, Asthma selten: akutes Atemnotsyndrom Gastrointestinale Störungen sehr Häufig: Durchfall, übelkeit häufig: gastrointestinale Anzeichen und Symptome, Erbrechen, Magen-Darm-und Bauchschmerzen, gastrointestinale entzündliche Zustände, gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Ulzerationen und Perforationen, Aszites, Stomatitis und Ulzerationen, Verstopfung, dyspeptische Anzeichen und Symptome, Blähungen, Blähungen und Blähungen, weicher Stuhl gelegentlich: akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralytisch, gastroösophageale Refluxkrankheit, gestörte Magenentleerung selten: Pankreas-Pseudozyste, Subileus Hepatobiliäre Störungen Häufig: gallengangs-Erkrankungen, hepatozelluläre Schäden und hepatitis, Cholestase und Gelbsucht selten: venoocclusive Lebererkrankung, hepatitische Arterienthrombose sehr selten: Leberversagen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Alopezie, Akne, Schwitzen. gelegentlich: dermatitis, Photosensibilität selten: toxische epidermale Nekrose (Lyell-Syndrom) sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes Häufig: Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten ungewöhnlich: Gelenkerkrankungen selten: Mobilität verringert Nieren - und Harnwegserkrankungen sehr häufig: Nierenfunktionsstörung häufig: Nierenversagen, Nierenversagen akut, Nephropathie toxisch, renale tubuläre Nekrose, Harnanomalien, Oligurie, Blasen - und Harnröhrensymptome gelegentlich: hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen gelegentlich: Dysmenorrhoe eingesetzt eingesetzt und Uterusblutungen Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes häufig: fieberhafte Störungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödeme, Körpertemperatur Wahrnehmung gestört gelegentlich: grippeähnliche Krankheit, Nervosität, abnormales Gefühl, Multiorganversagen, Brustdruckgefühl, Temperaturunverträglichkeit selten: Sturz, Geschwür, Engegefühl in der Brust, Durst sehr selten: Fettgewebe erhöht Untersuchung sehr häufig: anormale Leberfunktionstests häufig: alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gewicht erhöht gelegentlich: amylase erhöht, EKG-untersuchungen abnorme herz rate und puls untersuchungen abnorme, gewicht verringert, blut, lactat-dehydrogenase erhöht sehr selten: abnormales Echokardiogramm, Elektrokardiogramm QT verlängert Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen Häufig: primäre graft-DysfunktionMedikationsfehler, einschließlich unbeabsichtigter, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Substitution von Tacrolimus - Formulierungen mit sofortiger oder längerer Freisetzung, wurden beobachtet. Eine Reihe von assoziierten Fällen von Transplantatabstoßung wurde berichtet (die Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Schmerzen in den Extremitäten wurden in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerzsyndroms (CIPS) beschrieben. Stirbt, stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Tacrolimus-Dosisreduktion ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA-Yellow Card.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das mit Immunsuppressiva verbundene Nebenwirkungsprofil tritt aufgrund der Grunderkrankung und der gleichzeitigen Anwendung mehrerer Arzneimittel häufig schwer festzustellen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Tacrolimus (die bei >10% der Patienten auftreten) sind Tremor, Nierenfunktionsstörungen, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Bluthochdruck und Schlaflosigkeit.
Liste der Nebenwirkungen
Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Infektionen und Widerfahren
Wie für andere starke Immunsuppressiva bekannt ist, besteht bei Patienten, die Tacrolimus erhalten, häufig ein erhöhtes Infektionsrisiko (viral, bakteriell, pilzlich, Protozoen). Der Verlauf bereits bestehender Infektionen kann sich verschlimmern. Sowohl generalisierte als auch lokalisierte Infektionen können auftreten.
Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die mit Immunsuppressiva einschließlich Tacrolimus behandelt wurden.
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl. zysten und Polypen)
Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Malignome zu entwickeln. In Verbindung mit der Tacrolimus-Behandlung wurden gutartige sowie bösartige Neubildungen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Störungen und Haut Malignitäten berichtet.
Störungen des Immunsystems
Allergische und anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die Tacrolimus erhielten.
Systemorganklassefrequenz von Nebenwirkungen Sehr häufig Häufig Selten Selten Sehr selten Nicht bekannt Störungen des Blut - und Lymphsystems Anämie, Thrombozyten-Penia, Leukopenie, rote Blutkörperchen-Analysen abnorme, Leukozytose-Koagulopathien, Panzytopenie, Neutropenie, Gerinnungs-und Blutungsanalysen, abnormale thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie, rote Blutkörperchen-Aplasie, Agranulozytose, hämolytische Anämie Endokrine Störungen Hirsutismus Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyper-Kalämie Anorexie, metabolische Azidose, andere Elektrolyt-Ab-Normalitäten, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberlastung, Hyperurikämie, Hypo-Magnes-Aämie, Hypo-Kalämie, Hypokalzämie, Appetitlosigkeit, Hypercholest-Erolämie, Hyperlipidämie, Hypertri-Glycerid-Aämie, Hypophos-Phateämie Dehydratation, Hypo-Glykämie, hypoprotein-Aämie, Hyperphos-Phatämie Psychiatrischen disordersinsomnia Verwirrung und Desorientierung, Depression, Angstsymptome, Halluzination, psychische Störungen, depressive Stimmung, Stimmungsstörungen und Störungen, Alptraum psychotische Störung Störungen des Nervensystems Kopfschmerzen, Tremor Störungen des Nervensystems Anfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindel, Parästhesien und Dysaästhesien, Schreibstörungen Enzephalo-Pathy, Blutungen des Zentralnervensystems und zerebrovaskuläre Unfälle, Koma, Sprach - und Sprachanomalien, Lähmungen und Paresen, Amnesie Hypertonie Myasthenie Augenerkrankungen Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie Kataraktblindheit Ohr - und Labyrinthstörungen hypoakusis, Tinnitus, Taubheit neurosensorische Hörstörungen Ischämische Herzerkrankungen Koronararterienstörungen, Tachykardie Herzversagen, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathien, EKG-Untersuchungen anormale, ventrikuläre Hypertrophie, Herzklopfen, Herzfrequenz - und Pulsuntersuchungen abnormaler Perikarderguss Echo-Kardiogramm abnorme Vaskuläre Disordershypertension thromboembolische und ischämische Ereignisse, vaskuläre Hypotonie Störungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen Venenthrombose tiefe Extremität, Schock, Infarkt Erkrankungen der Atemwege, des Brustkorbs und des Mediastinums parenchymale Lungenerkrankungen, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, verstopfte Nase und Entzündungen Atemwegserkrankungen, Atemwegserkrankungen, Asthma, akutes Atemnotsyndrom Gastrointestinale Störungendiarrhö, Übelkeit gastrointestinale Anzeichen und Symptome, Erbrechen, Magen-Darm-und Bauchschmerzen, gastrointestinale entzündliche Zustände, gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Ulzerationen und Perforationen, Aszites, Stomatitis und Ulzerationen, Verstopfung, dyspeptische Anzeichen und Symptome, Blähungen, Blähungen und Blähungen, weicher Stuhl akute und chronische Pankreatitis, Peritonitis, Blutamylase erhöht, Ileus paralytisch, gastroo-phageale Refluxkrankheit, gestörte Magenentleerung Pankreas-Pseudozyste, Subileus Hepatobiliäre Störungleberfunktionstests abnormale Gallengangsstörungen, hepatozelluläre Schäden und Hepatitis, Cholestase und Gelbsucht veno-okklusive Lebererkrankung, hepatitische Arterienthrombose Leberversagen Haut-und Unterhautgewebserkrankungen Hautausschlag, Juckreiz, Alopezie, Akne, Schwitzen erhöhte Dermatitis, Lichtempfindlichkeit toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) Stevens-Johnson-Syndrom Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in Gliedmaßen Gelenkerkrankungen Nieren - und Harnwegserkrankungen Nierenfunktionsstörung Nierenversagen, Nierenversagen akut, Nephropathie toxisch, renale tubuläre Nekrose, Harnnormalitäten, Oligurie, Blasen - und Harnröhrensymptome hämolytisches urämisches Syndrom, Anurie Nephropathie, Blasenentzündung hämorrhagisch Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen Dysmenorrhoe eingesetzt eingesetzt eingesetzt eingesetzt und uterine Blutungen Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle fieberhafte Störungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödeme, Körpertemperaturwahrnehmung gestört, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gewichtszunahme Gewicht verringert, grippeähnliche Krankheit, Blutlaktatdehydrogenase erhöht, Nervosität, abnorme Gefühl, Multiorganversagen, Brustdruckgefühl, Temperaturunverträglichkeit gefallen, Geschwür, Engegefühl in der Brust, Beweglichkeit verringert, erhöht Durstfettgewebe Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen primäre graft-DysfunktionMedikationsfehler, einschließlich unbeabsichtigter, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Substitution von Tacrolimus - Formulierungen mit sofortiger oder längerer Freisetzung, wurden beobachtet. Eine Reihe von assoziierten Fällen von Transplantatabstoßung wurde berichtet.
In klinischen Studien eine Nierentransplantationspatienten, die Arnaltem erhielten, waren sterben häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Diabetes mellitus, erhöhter Kreatinin-Wert im Blut, Harnwegsinfektionen, Bluthochdruck, BK-Virusinfektion, Nierenfunktionsstörungen, Durchfall, Toxizität für verschiedene Wirkstoffe und toxische Nephropathie, von denen bekannt ist, dass sie in der jeweiligen Patientenpopulation unter immunsuppressiver Behandlung auftreten. Insgesamt scheint es keinen signifikanten Unterschied im Muster unerwünschter Ereignisse zu geben, bei denen vermutet wird, dass sie kausal mit dem Arzneimittel zusammenhängen, zwischen einmal täglichen Arnaltem-und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf)
Zu den häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten), die in klinischen Studien bei Lebertransplantationspatienten, die Arnaltem erhielten, gehörten Zittern, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hyperkaliämie, Bluthochdruck, Nierenversagen, erhöhter Kreatinin-Spiegel im Blut, Schwindel, Hepatitis C, Muskelkrämpfe, Tinea-Infektion , Leukopenie, Sinusitis und URTI, von denen bekannt ist, dass sie in der jeweiligen Patientenpopulation unter immunsuppressiver Behandlung auftreten. Wie bei Nierentransplantationsempfängern scheint es keinen signifikanten Unterschied im Muster der vermuteten Nebenwirkungen zwischen einmal täglichen Arnaltem-und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System in Großbritannien, Webseite, zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder in Irland zu HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2 Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517, Website: www.hpra.ie e-mail: medsafety@hpra.ie.
Klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Neben der klinischen Studien waren nicht darauf ausgelegt zu etablieren vergleichende Unterschiede zwischen den studienarmen mit Bezug auf die unerwünschten Reaktionen, die unten besprochen.
Nierentransplantationspatienten wurden in einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studie mit Arnaltem (N=214) oder Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung (N=212) und begleitenden Immunsuppressiva (mittlere Expositionsdauer von 12 Wochen) behandelt von meist US-amerikanischen Patienten (Studie 1). Sterben in Studie 1 beobachteten Arten von Nebenwirkungen ähnelten den Nebenwirkungen in Studie 2 [Nicht-US-Studie bei Nierentransplantationspatienten, die mit Arnaltem (N=331) oder Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung (N=336) und begleitenden Immunsuppressiva behandelt wurden].
In Studie 1 betrug der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 9% bzw. 11%, in den Behandlungsgruppen Arnaltem und Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung nach 12-monatiger Behandlung. Sterben sterben häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Arnaltem behandelten Patienten zum Absetzen führten, standen im Zusammenhang mit Infektionen oder Nieren - /Harnwegserkrankungen.
Infektion
Sterben Gesamtinzidenz von Infektionen, schweren Infektionen und Infektionen mit identifizierter Ätiologie, die bei Patienten berichtet wurden, die in Studie 1 mit dem Arnaltem-oder Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung behandelt wurden, ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Prozentualer Anteil der Patienten mit Infektionen in Studie 1ein Durch ein Jahr nach der Nierentransplantation
Arnaltem, MMF, Steroide, basiliximab-Produktion N=214 | Tacrolimus mit sofortiger releaseproduct, MMF, Steroide, basiliximab-Produktion N=212 | |
Alle Infektionen | 69% | 69% |
Infektionen der Atemwege | 34% | 31% |
Harnwegsinfektion | 16% | 25% |
Zytomegalievirus-Infektionen | 10% | 11% |
Bakterieninfektionen | 8% | 12% |
Gastroenteritis | 7% | 3% |
Polyomavirus-Infektionen | 3% | 5% |
Schwere Infektionen | 22% | 23% |
eine Studie 1 wurde nicht entwickelt, um vergleichende Behauptungen von Arnaltem im Vergleich zu Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung für die in dieser Tabelle berichteten Nebenwirkungen zu stützen. |
Neuer Diabetes nach Transplantation (NODAT)
Sterben Inzidenz von neu auftretendem Diabetes nach der Transplantation (definiert durch das zusammengesetzte Auftreten von ≥ 2 Nüchternplasma-Glukosewerten von > 126 mg/dl im Abstand von ≥ 30 Tagen, Insulinkonsum eine ≥ 30 aufeinanderfolgenden Tagen, orale hypoglykämische Anwendung eine ≥ 30 aufeinanderfolgenden Tagen und/oder HbA1c ≥ 6, 5%) ist in Tabelle 4 unten für Studie 1 bis ein Jahr nach der Transplantation zusammengefasst.
Tabelle 4: Prozentsatz der Patienten mit NODAT über 1 Jahr nach Nierentransplantation in Studie 1ein
Arnaltem, MMF, Steroide, basiliximab-Produktion N=162 | Tacrolimus mit sofortiger releaseproduct, MMF, Steroide, basiliximab-Produktion N=151 | |
Composite NODAT | 36% | 35% |
≥ 2 Bestimmen Sie Plasmaglukosewerte ≥ 126 mg / dl ≥ 30 Tage voneinander | 26% | 23% |
HbA1C ≥ 6.5% | 19% | 22% |
Orale hypoglykämische Anwendung ≥ 30 aufeinander folgende Tage | 14% | 9% |
Insulinkonsum ≥ 30 aufeinander folgende Tage | 6% | 8% |
eine Studie 1 wurde nicht entwickelt, um vergleichende Behauptungen von Arnaltem im Vergleich zu Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung für die in dieser Tabelle berichteten Nebenwirkungen zu stützen. |
Hyperkaliämie
In Studie 1 hatten 73 von 214 (34,1% ) Patienten unter Arnaltem einen Serumkaliumspiegel von mehr als 5,4 bis 6,4 mmol / l und 8 von 214 (3,7%) Patienten einen Serumkaliumspiegel von mehr als 6,4 mmol / L.
Häufige Nebenwirkungen
Sterben häufigsten (≥30%) Nebenwirkungen, die bei Arnaltem in Studie 1 beobachtet wurden, waren: Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, periphere Ödeme, Tremor und Anämie. Sterben Inzidenz von Nebenwirkungen, die bei ≥ 15% der mit Arnaltem behandelten Patienten im Vergleich zum Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung während eines Behandlungsjahres in Studie 1 auftraten, wird durch Behandlungsgruppen in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5: Nebenwirkungen (≥ 15%) bei Nierentransplantationspatienten nach einem Jahr nach der Transplantation in Studie 1ein
Arnaltem, MMF, Steroide, basiliximab-Produktion N=214 | Tacrolimus mit sofortiger releaseproduct, MMF, Steroide, basiliximab-Produktion N=212 | |
Durchfall | 45% | 44% |
Verstopfung | 40% | 32% |
Übelkeit | 36% | 35% |
Peripheres Ödem | 36% | 34% |
Zittern | 35% | 34% |
Anämie | 33% | 29% |
Hypertonie | 28% | 30% |
Erbrechen | 25% | 25% |
Hypomagnesiämie | 24% | 27% |
Schlaflosigkeit | 24% | 28% |
Hypophosphatämie | 23% | 28% |
Kopfschmerz | 22% | 24% |
Hyperkaliämie | 20% | 23% |
Erhöhtes Blutkreatinin | 19% | 23% |
Müdigkeit | 16% | 10% |
Leukopenie | 16% | 16% |
Hyperlipidämie | 16% | 17% |
Hyperglykämie | 16% | 18% |
eine Studie 1 wurde nicht entwickelt, um vergleichende Behauptungen von Arnaltem im Vergleich zu Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung für die in dieser Tabelle berichteten Nebenwirkungen zu stützen. |
Weniger häufig berichtete Nebenwirkungen (<15% bei mit einem behandelten Patienten) nach Systemorganklassen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Nierentransplantationspatienten berichtet, die mit Arnaltem, MMF und Steroiden behandelt wurden (Studien 1 und 2).
Störungen des Blut - und Lymphsystems: Hämolytische Anämie, Leukozytose, Neutropenie, Thrombozytopenie, thrombotische Mikroangiopathie
Herzerkrankungen: Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Tachykardie
Ohr-Störungen: Tinnitus
Augenerkrankungen: Vision verschwommen, Bindehautentzündung (Konjunktivitis)
Gastrointestinale Störungen: Bauchdehnung, Bauchschmerzen, aphthöse Stomatitis, Dyspepsie, Ösophagitis, Blähungen, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit
Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes: Anasarka, Asthenie, Ödeme, Pyrexie
Hepatobiliäre Störungen: Abnorme Leberfunktion, Cholestase, Hepatitis (akut und chronisch), Hepatotoxizität
Infektionen und Widerfahren: Feigwarzen (Condylomata acuminata), tinea versicolor
Verletzung: Gefallen
Untersuchung: Erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut, erhöhtes Leberenzym
Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen: Anorexie, Hyperphosphatämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, metabolische Azidose
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, Beruf, Osteoporose
Neoplasmen: Kaposi-Sarkom
Störungen des Nervensystems: Krämpfe, Schwindel, Hypästhesie, Neurotoxizität, Parästhesien, periphere Neuropathie
Psychiatrischen Störungen: Unruhe, Angst, Verwirrtheit, Depression, Halluzination, Stimmungsschwankungen, Albtraum
Nieren - und Harnwegserkrankungen: Anurie, Oligurie, Proteinurie, Nierenversagen, tubuläre Nierennekrose, toxische Nephropathie
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Akutes Atemnotsyndrom, Dyspnoe, Lungenödem, produktiver Husten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Akne, Alopezie, Dermatitis, Hyperhidrose, Hypotrichose, Pruritus, Hautausschlag
Gefäßerkrankungen: Tiefe Venenthrombose, Spülung
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus Marketingerfahrungen mit Tacrolimus in den USA und außerhalb der USA berichtet Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Störungen des Blut - und Lymphsystems: Agranulozytose, disseminierte intravaskuläre Koagulation, hämolytisch-urämisches Syndrom, Panzytopenie, reine rote Zellaplasie , Koagulopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, vermindertes Blutfibrinogen
Herzerkrankungen: Herzstillstand, Myokardinfarkt, Kammerflimmern, Herzinsuffizienz, hypertrophe Kardiomyopathie, Perikarderguss, Angina pectoris, supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, Torsade de Pointes, QT-Verlängerung
Ohr-Störungen: Hörminderung
Augenerkrankungen: Blindheit, Optikatrophie, Photophobie
Gastrointestinale Störungen: Gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Perforation, Pankreatitis, Peritonitis, Magengeschwür, Darmverschluss, Aszites, Kolitis, Ileus, gestörte Magenentleerung, Dysphagie
Hepatobiliäre Störungen: Leberversagen, Lebernekrose, Zirrhose, Cholangitis, venooclusive Lebererkrankung, Gallengangstenose, Lebersteatose, Gelbsucht
Überempfindlichkeitsreaktionen: Überempfindlichkeit, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria.
Störungen des Immunsystems: Transplantat gegen Wirtserkrankung (akut und chronisch)
Untersuchung: Erhöhte internationale normalisierte Zitieren
Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen: Hypoproteinämie
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Rhabdomyolyse, Myalgie, Arthritis
Neoplasmen: Lymphom einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Störung, hepatosplenisches T-Zell-Lymphom, PTLD , Leukämie, Melanom
Störungen des Nervensystems: Hirninfarkt, progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) manchmal tödlich, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom ( PRES), Koma, Status epilepticus, Quadriplegie, schlaffe Lähmung, Hemiparese, Aphasie, Synkope, Karpaltunnelsyndrom, Nervenkompression, Mutismus, Dysarthrie, Somnolenz
Psychiatrischen Störungen: Mentale Statusänderungen
Nieren - und Harnwegserkrankungen: Hämorrhagische Zystitis, Hämaturie, Harnverhalt, Harninkontinenz
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Rhinitis allergisch, Schluckauf
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hyperpigmentierung, Lichtempfindlichkeit
Gefäßerkrankungen: Blutung
Klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Neben den klinischen Studien waren nicht darauf ausgelegt zu etablieren vergleichende Unterschiede zwischen den studienarmen mit Bezug auf die unerwünschten Reaktionen, die unten besprochen.
In einer offenen, randomisierten, multinationalen Konversionsstudie wurden stabile Nierentransplantationspatienten mit einem Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung und begleitenden Immunsuppressiva randomisiert zur Behandlung mit ENVARSUS XR (N=162) oder zur Fortsetzung der Behandlung mit dem Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung (N=162) und für eine Dauer von 12 Wochen behandelt.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen hatten, betrug 7, 4% bzw. 1, 2% in den Behandlungsgruppen Arnaltem und Tacrolimus sofortigen Veröffentlichung über die 12-monatige Behandlung. Sterben sterben häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Arzneimittels in der Arnaltem-Behandlungsgruppe führten, waren Herzstillstand (2 Ereignisse).
Infektion
Sterben Gesamtinzidenz von Infektionen, schweren Infektionen und Infektionen mit identifizierter Ätiologie, die bei stabilen Nierentransplantationsempfängern berichtet wurden, die mit Arnaltem oder Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung behandelt wurden, ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Prozentsatz stabiler Patienten mit Infektionen bis zu einem Jahr nach der Behandlung in der Konversionsstudieein
Arnaltem ± 1, MMF / MPS oder AZA N=162 | Tacrolimus mit Sofortiger Freisetzung Produkt ± Steroide, MMF / MPS oder AZA N=162 | |
Alle Infektionen | 46% | 48% |
Infektionen der Atemwege | 26% | 28% |
Harnwegsinfektion | 10% | 14% |
Bakterieninfektionen | 7% | 5% |
Pilzinfektionen | 4% | 4% |
Magen-Darm-Infektionen | 4% | 5% |
BK virusb | 2% | 2% |
Zytomegalievirus-Infektionen | 2% | 1% |
Schwere Infektionen | 8% | |
ein Sterben stabile Nierentransplantationsstudie wurde nicht entwickelt, um vergleichende Behauptungen von Arnaltem im Vergleich zu Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung für die in dieser Tabelle berichteten Nebenwirkungen zu stützen. b BK-Virus-assoziierte Nephropathie (BKVAN) trat bei 1,2% (2/162) und 0,6% (1/162) in den Arnaltem und Tacrolimus mit Sofortiger Freisetzung-Behandlungsgruppen auf. |
Neuer Diabetes nach Transplantation (NODAT)
Neu einsetzender Diabetes nach der Transplantation (NODAT) wurde definiert durch das zusammengesetzte Auftreten von Nüchternplasma-Glukosewerten ≥ 126 mg/dl, 2-stündiger postprandialer Plasmaglukose von mindestens 200 mg/dl (im oralen Glukosetoleranztest) bei 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Gelegenheiten nach der Baseline, Insulinbedarf für ≥ 31 Tage, oraler hypoglykämischer Wirkstoff ≥ 31 Tage oder HbA1c ≥ 6,5% (mindestens 3 Monate nach der Randomisierung) bei Nierentransplantationspatienten ohne Diabetes in der Anamnese. Sterben Inzidenz von NODAT für die stabile Nierentransplantationsstudie durch ein Jahr nach der Transplantation ist in Tabelle 2 unten zusammengefasst
Tabelle 2: Prozentsatz stabiler Patienten mit NODAT bis 1 Jahr nach der Behandlung in der Konversionsstudieein
Arnaltem ± 1, MMF / MPS oder AZA (N=90) | Tacrolimus Produkt mit Sofortfreisetzung ± Steroide, MMF / MPS oder AZA (N=95) | |
Composite NODAT b | 10% | 11% |
HbA1c ≥ 6.5% | 3% | 7% |
Befestigen Plasmaglukosewerte ≥ 126 mg / dl bei 2 aufeinander folgenden Ereignissen | 8% | 6% |
Orale hypoglykämische Anwendung | 1% | 1% |
Insulinverbrauch ≥ 31 Tage | 1% | 0% |
ein Sterben stabile Nierentransplantationsstudie wurde nicht entwickelt, um vergleichende Behauptungen von Arnaltem im Vergleich zu Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung für die in dieser Tabelle berichteten Nebenwirkungen zu stützen. b-Analysen auf Patienten mit NODAT-Risiko beschränkt |
Häufige Nebenwirkungen
Sterben Inzidenz von Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der mit Arnaltem behandelten Patienten im Vergleich zum Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung während eines Behandlungsjahres in der Konversionsstudie auftraten, wird von der Behandlungsgruppe in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3: Nebenwirkungen (≥ 5%) bei stabilen Nierentransplantationspatienten bis 1 Jahr nach der Behandlung in der Konversionsstudieein
Nebenwirkung | Arnaltem N=162 | Tacrolimus Produkt mit Sofortfreisetzung N=162 |
Durchfall | 14% | 9% |
Blut, Kreatinin erhöht | 12% | 9% |
Harnwegsinfektion | 9% | 14% |
Nasopharyngitis | 9% | 11% |
Kopfschmerz | 9% | 7% |
Infektion Der Oberen Atemwege | 7% | 9% |
Peripheres Ödem | 7% | 6% |
Hypertonie | 4% | 6% |
Eine stabile Nierentransplantationsstudie wurde nicht entwickelt, um vergleichende Behauptungen von Arnaltem im Vergleich zu Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung für die in dieser Tabelle berichteten Nebenwirkungen zu stützen. |
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus Marketingerfahrungen mit Tacrolimus in den USA und außerhalb der USA berichtet Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Störungen des Blut - und Lymphsystems: Agranulozytose, vermindertes Blutfibrinogen, disseminierte intravaskuläre Koagulation, hämolytische Anämie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Panzytopenie, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, reine Rote-Zellen-Aplasie, thrombozytopenische Purpura, thrombotische thrombozytopenische Purpura
Herzerkrankungen: Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand, Elektrokardiogramm T-Welle normal, Spülung, Myokardhypertrophie, Myokardinfarkt, Myokardischämie, Perikarderguss, QT-Verlängerung, supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, Torsade de Pointes, Venenthrombose der tiefen Extremitäten, Kammerflimmern
Ohr-Störungen: Hörverlust schließlich Taubheit
Augenerkrankungen: Blindheit, Photophobie, Optikatrophie
Gastrointestinale Störungen: Colitis, Dysphagie, gastrointestinale Perforation, gestörte Magenentleerung, Darmverschluss, Mundgeschwüre, Peritonitis, Magengeschwür
Hepatobiliäre Störungen: Gallengangsstenose, Cholangitis, Zirrhose, Fettleber, Leberzytolyse, Leberversagen, Lebernekrose, Lebersteatose, Gelbsucht, hämorrhagische Pankreatitis, nekrotisierende Pankreatitis, venooclusive Lebererkrankung
Überempfindlichkeitsreaktionen: Überempfindlichkeit, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria
Störungen des Immunsystems: Transplantat gegen Wirtserkrankung (akut und chronisch)
Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen: Glykosurie, erhöhte amylase), Bauchspeicheldrüsenentzündung
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myalgie, Arthritis, Rhabdomyolyse
Neoplasmen: Lymphom einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Störung, PTLD , Leukämie
Störungen des Nervensystems: Karpaltunnelsyndrom, Hirninfarkt, Koma, Dysarthrie, schlaffe Lähmung, Hemiparese, psychische Störung, Mutismus, Nervenkompression, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) manchmal tödlich, Quadriplegie, Sprachstörung, Status epilepticus, Synkope
Nieren - und Harnwegserkrankungen: Akutes Nierenversagen, hämorrhagische Zystitis, hämolytisch-urämisches Syndrom, Miktionsstörung
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, pulmonale Hypertonie, Atemnot, Atemversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hyperpigmentierung, Lichtempfindlichkeit
Sterben Erfahrung mit Überdosierung ist begrenzt. Es wurden mehrere Fälle von versehentlicher Überdosierung berichtet, zu den Symptomen gehörten Zittern, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut und erhöhte Serumkreatininkonzentrationen sowie ein Anstieg der Alaninaminotransferase-Spiegel.
Es ist kein spezielles Gegenmittel zur Arnaltem-Therapie verfügbar. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner schlechten wässrigen Löslichkeit und seiner umfangreichen Erythrozyten-und Plasmaproteinbindung wird erwartet, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Bei isolierten Patienten mit sehr hohen Plasmaspiegeln war die Hämofiltration oder-Diafiltration bei der Verringerung toxischer Konzentrationen wirksam. Bei oraler Intoxikation können Magenspülung und/oder die Verwendung von Adsorbentien (wie Aktivkohle) hilfreich sein, wenn sie kurz nach der Einnahme angewendet werden.
Eine Überdosierung nach topischer Vereinbarung tritt unwahrscheinlich.
Bei Einnahme können allgemeine unterstützende Maßnahmen angebracht sein. Dazu können sterben, Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Status gehören. Aufgrund der Art des Salbenfahrzeugs wird die Einleitung von Erbrechen oder Magenspülung nicht empfohlen.
Mehrere Fälle von versehentlicher Überdosierung wurden mit Tacrolimus berichtet, Symptome waren Zittern, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs, Serumkreatinin-Konzentrationen und Alaninaminotransferase-Spiegel.
Es ist kein spezielles Gegenmittel zur Tacrolimus-Therapie verfügbar. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner schlechten wässrigen Löslichkeit und seiner umfangreichen Erythrozyten-und Plasmaproteinbindung wird erwartet, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Bei isolierten Patienten mit sehr hohen Plasmaspiegeln war die Hämofiltration oder-Diafiltration bei der Verringerung toxischer Konzentrationen wirksam. Bei oraler Intoxikation können Magenspülung und/oder die Verwendung von Adsorbentien (wie Aktivkohle) hilfreich sein, wenn sie kurz nach der Einnahme angewendet werden.
Sterben Erfahrung mit Überdosierung ist begrenzt. Mehrere Fälle von versehentlicher Überdosierung wurden mit Tacrolimus berichtet, Symptome waren Zittern, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs, Serumkreatinin-und Alaninaminotransferase-Spiegels.
Es ist kein spezielles Gegenmittel zur Tacrolimus-Therapie verfügbar. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner schlechten wässrigen Löslichkeit und seiner umfangreichen Erythrozyten-und Plasmaproteinbindung wird erwartet, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Bei isolierten Patienten mit sehr hohen Plasmaspiegeln war die Hämofiltration oder-Diafiltration bei der Verringerung toxischer Konzentrationen wirksam. Bei oraler Intoxikation können Magenspülung und/oder die Verwendung von Adsorbentien (wie Aktivkohle) hilfreich sein, wenn sie kurz nach der Einnahme angewendet werden.
Sterben Erfahrung mit Überdosierung ist begrenzt. Mehrere Fälle von verehrter Überdosierung wurden mit Tacrolimus berichtet. Zu den Symptomen gehörten Zittern, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und ein Anstieg des Harnstoffstickstoffs im Blut, des Serumkreatinin-und Alaninaminotransferase-Spiegels.
Es ist kein spezielles Gegenmittel zur Tacrolimus-Therapie verfügbar. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner schlechten wässrigen Löslichkeit und seiner umfangreichen Erythrozyten-und Plasmaproteinbindung wird erwartet, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Bei isolierten Patienten mit sehr hohen Plasmaspiegeln war die Hämofiltration oder-Diafiltration bei der Verringerung toxischer Konzentrationen wirksam. Bei oraler Intoxikation können Magenspülung und/oder die Verwendung von Adsorbentien (wie Aktivkohle) hilfreich sein, wenn sie kurz nach der Einnahme angewendet werden.
Es sollte jedoch beachtet werden, dass es keine direkten Erfahrungen mit Arnaltem bei Überdosierung gab.
Postmarketing Fälle von Überdosierung mit Tacrolimus wurden berichtet. Überdosierung Nebenwirkungen enthalten:
- störungen des Nervensystems (Zittern, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Gleichgewichtsstörungen, Enzephalopathie, Lethargie und Somnolenz)
- gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Ausbrechen und Durchfall)
- abnormale Nierenfunktion (erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut und erhöhtes Serumkreatinin)
- urtikaria
- Hypertonie
- dieses Ödem und
- infektionen [ein tödlicher Postmarketing-Fall von bilateraler Pneumopathie und CMV-Infektion wurde auf eine Überdosis Tacrolimus (Extended Version) zurückgeführt].
Aufgrund der schlechten wässrigen Löslichkeit und der ausgedehnten Erythrozyten-und Plasmaproteinbindung wird erwartet, dass Tacrolimus in keinem signifikanten Ausmaß dialysierbar ist, es gibt keine Erfahrung mit einer Kohlehämoperfusion. Sterben orale Anwendung von Aktivkohle wurde bei der Behandlung akuter Überdosierungen berichtet, aber die Erfahrung war nicht ausreichend, um die Empfehlung ihrer Verwendung zu rechtfertigen. Allgemeine unterstützende Maßnahmen und Behandlung spezifischer Symptome sollten in allen Fällen einer Überdosierung befolgt werden.
Postmarketing Fälle von Überdosierung mit Tacrolimus wurden berichtet. Überdosierung Nebenwirkungen enthalten:
- störungen des Nervensystems (Zittern, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Gleichgewichtsstörungen, Enzephalopathie, Lethargie und Somnolenz)
- gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Ausbrechen und Durchfall)
- abnormale Nierenfunktion (erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut und erhöhtes Serumkreatinin)
- urtikaria
- Hypertonie
- dieses Ödem und
- infektionen [ein tödlicher Postmarketing-Fall von bilateraler Pneumopathie und CMV-Infektion wurde Tacrolimus (Extended-Release-Kapseln) Überdosierung zugeschrieben].
Aufgrund der schlechten wässrigen Löslichkeit und der ausgedehnten Erythrozyten-und Plasmaproteinbindung wird erwartet, dass Tacrolimus in keinem signifikanten Ausmaß dialysierbar ist, es gibt keine Erfahrung mit einer Kohlehämoperfusion. Sterben orale Anwendung von Aktivkohle wurde bei der Behandlung akuter Überdosierungen berichtet, aber die Erfahrung war nicht ausreichend, um die Empfehlung ihrer Verwendung zu rechtfertigen. Allgemeine unterstützende Maßnahmen und Behandlung spezifischer Symptome sollten in allen Fällen einer Überdosierung befolgt werden.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Hemmer, ATC-Code: L04AD02
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Auf molekularer Ebene scheinen sterben Wirkungen von Tacrolimus durch Bindung eine ein cytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt zu werden, das für die intrazelluläre Akkumulation der Verbindung verantwortlich ist. Der FKBP12-Tacrolimus-Komplex bindet spezifisch und kompetitiv ein Calcineurin und hemmt es, wurde zu einer calciumabhängigen Hemmung der T-Zell-Signaltransduktionswege führt, wodurch sterben Transkription eines diskreten Satzes von Lymphokin-Genen verhindert wird.
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum und hat sich in beiden Fällen bewährt in-vitro - - - - und in vivo Experiment.
Insbesondere hemmt Tacrolimus sterben Bildung von zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die T-Zell-Aktivierung und die T-Helfer-Zell-abhängige B-Zell-Proliferation sowie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukine-2, -3 und-3-Interferon) und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Ergebnisse aus veröffentlichten Daten bei anderen primären Organtransplantationen
Arnaltem hat sich nach einer Bauchspeicheldrüsen -, Lungen-und Darmtransplantation zu einer akzeptierten Behandlung als primäres immunsuppressives Arzneimittel entwickelt. In prospektiv veröffentlichten Studien wurde Tacrolimus als primäres Immunsuppressivum bei etwa 175 Patienten nach Stürzen, 475 Patienten nach Bauchspeicheldrüse und 630 Patienten nach Darmtransplantation untersucht. Insgesamt schien das Sicherheitsprofil von Tacrolimus in diesen veröffentlichten Studien ähnlich zu sein wie in den großen Studien, in denen Tacrolimus als primäre Behandlung bei Leber -, Nieren-und Herztransplantationen verwendet wurde. Wirksamkeitsergebnisse der größten Studien, die in jeder Indikation sind nachstehend zusammengefasst.
Lungentransplantation
Sterben Zwischenanalyse einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie diskutierte 110 Patienten, die sich einer 1:1-Randomisierung von Tacrolimus oder Ciclosporin unterzogen. Tacrolimus wurde als kontinuierliche infusion in einer Dosis von 0.01 bis 0.03 mg / kg / Tag und oraler Tacrolimus wurde in einer Dosis von 0 verabreicht.05 bis 0.3 mg/kg/Tag. Eine geringere Inzidenz akuter Abstoßungsepisoden bei Tacrolimus versus Ciclosporin-behandelten Patienten (11.5% gegenüber 22.6%) und eine geringere Inzidenz chronischer Abstoßung, das Bronchiolitis-Obliterans-Syndrom (2.86% gegenüber 8.57%), wurde innerhalb des ersten Jahres nach der Transplantation berichtet. Sterben 1-Jahres-Überlebensrate des Patienten betrug 80.8% im Tacrolimus und 83% in der Ciclosporin-Gruppe (Treede et al., 3rd ICI San Diego, USA, 2004,Abstract 22).
Eine weitere randomisierte Studie umfasste 66 Patienten unter Tacrolimus gegenüber 67 Patienten unter Ciclosporin. Tacrolimus wurde als kontinuierliche infusion in einer Dosis von 0.025 mg/kg / Tag und oraler Tacrolimus wurde in einer Dosis von 0 verabreicht.15 mg / kg / Tag mit anschließenden Dosisanpassungen auf Zielwerte von 10 bis 20 ng / ml. Das 1-Jahres-Patientenüberleben betrug 83% im Tacrolimus und 71% in der Ciclosporin-Gruppe, die 2-Jahres-Überlebensraten betrugen 76% bzw. Akute Abstoßungsepisoden pro 100 Patiententage waren im Tacrolimus zahlenmäßig weniger (0.85 Episoden) als in der ciclosporin-Gruppe (1.09-Episoden). Obliterative Bronchiolitis entwickelt, sterben in 21.7% der Patienten in der Tacrolimus-Gruppe im Vergleich zu 38.0% der Patienten in der ciclosporin-Gruppe (p = 0,,,.025). Signifikant mehr mit Ciclosporin behandelte Patienten (n = 13) benötigten einen Wechsel zu Tacrolimus als mit Tacrolimus behandelte Patienten zu Ciclosporin (n = 2) (p = 0,,.02) (Keenan et al. Ann Thoraxchirurgie 1995,60:580).
In einer zusätzlichen Zwei-Zentren zusammen zusammen-Studie wurden 26 Patienten randomisiert zum Tacrolimus gegenüber 24 Patienten zur Ciclosporin-Gruppe. Tacrolimus wurde als kontinuierliche infusion in einer Dosis von 0.05 mg/kg / Tag und oraler Tacrolimus wurde in einer Dosis von 0 verabreicht.1 bis 0.3 mg / kg / Tag mit anschließenden Dosisanpassungen auf Zielwerte von 12 bis 15 ng / ml. Sterben 1-Jahres-Überlebensraten waren 73.1% im Tacrolimus gegenüber 79.2% in der ciclosporin-Gruppe. Sterben Freiheit von akuter Abstoßung Krieg in der Tacrolimus-Gruppe nach 6 Monaten höher (57.7% gegenüber 45.8%) und 1 Jahr nach der Lungentransplantation (50% gegenüber 33.3%) (Treede et al. J Herz-Lungen-Transplantation 2001,20:511)
Die drei Studien zeigten ähnliche Überlebensraten. Sterben Häufigkeit einer akuten Abstoßung Krieg bei Tacrolimus in allen drei Studien zahlenmäßig niedriger, und eine der Studien berichtete von einer signifikant geringeren Inzidenz von Bronchiolitis obliterans Syndrom mit Tacrolimus.
Pankreas-transplantation
Eine multizentrische Studie umfasste 205 Patienten, die sich einer gleichzeitigen Pankreas-Nieren-Transplantation unterziehen und randomisiert zu Tacrolimus (n=103) oder Ciclosporin (n=102) untersucht wurden). Sterben anfängliche orale Pro-Protokoll-Dosis von Tacrolimus betrug 0.2 mg / kg / Tag mit anschließenden Dosisanpassungen auf Zieltrogspiegel von 8 bis 15 ng / ml bis Tag 5 und 5 bis 10 ng / ml nach 6 Monat. Pankreas Überleben nach 1 Jahr Krieg signifikant überlegen mit Tacrolimus: 91.3% gegenüber 74.5% mit ciclosporin (p < 0.0005), wohingegen das Nierentransplantatüberleben in beiden Gruppen ähnlich Krieges. Insgesamt wechselten 34 Patienten die Behandlung von Ciclosporin zu Tacrolimus, während nur 6 Tacrolimus-Patienten eine alternative Therapie benötigten (Bechstein et al., Transplantation 2004,77: 1221).
Darmtransplantation
Veröffentlichte klinische Erfahrungen aus einem einzigen Zentrum zur Anwendung von Tacrolimus zur Primärbehandlung nach Darmtransplantation zeigten, dass die versicherungsmathematische Überlebensrate von 155 Patienten (65 Darm allein, 75 Leber und Darm und 25 multiviskeral), die Tacrolimus und Prednison erhielten, 75% betrug 1 Jahr, 54% nach 5 Jahren und 42% nach 10 Jahren. In den frühen Jahren war die anfängliche orale Dosis von Tacrolimus 0.3 mg/kg/Tag. Ergebnisse kontinuierlich verbesserte mit zunehmender Erfahrung im Laufe von 11 Jahren. Eine Vielzahl von Innovationen, wie Techniken zur Früherkennung von Epstein-Barr - (EBV) - und CMV-Infektionen, Knochenmarksvergrößerung, die zusätzliche Anwendung des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, niedrigere Tacrolimus-Anfangsdosen mit Zieltrogspiegeln von 10 bis 15 ng / ml und zuletzt sterben Allograft-Bestrahlung, wurden im Laufe der Zeit als Beitrag zu verbesserten Ergebnissen in dieser Indikation angesehen (Abu-Elmagd et al. Ann Surg 2001,234:404)
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere dermatologische Mittel, ATC-Code: D11AH01
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Der Wirkungsmechanismus von Tacrolimus bei atopischer Dermatitis ist nicht vollständig verstanden. Während die folgenden beobachtet wurden, ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen bei atopischer Dermatitis nicht bekannt.
Durch seine Bindung eine ein spezifisches zytoplasmatisches Immunophilin (FKBP12) hemmt Tacrolimus calciumabhängige Signaltransduktionswege in T-Zellen und verhindert so die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderen Zytokinen werden werden wie GM-CSF, TNF-Î3 und IFN-Î3.
In-vitro - - - - in Langerhans-Zellen, die aus normaler menschlicher Haut isoliert wurden, reduzierte Tacrolimus sterben stimulierende Aktivität gegenüber T-Zellen. Es wurde auch gezeigt, dass Tacrolimus sterben Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Hautmastzellen, Basophilen und Eosinophilen hemmt.
Bei Tieren unterdrückte Tacrolimus-Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitis-Modellen, die der menschlichen atopischen Dermatitis ähneln. Tacrolimus-Salbe reduzierte sterben Hautdicke nicht und verursachte bei Tieren keine Hautatrophie.
Bei Patienten mit atopischer Dermatitis war eine Verbesserung der Hautläsionen während der Behandlung mit Tacrolimus-Salbe mit einer verringerten Fc-Rezeptorexpression auf Langerhans-Zellen und einer Verringerung ihrer überstimulatorischen Aktivität gegenüber T-Zellen verbunden. Tacrolimus-Salbe beeinflusst sterben Kollagensynthese beim Menschen nicht vor.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Arnaltem wurde bei mehr als 18.500 Patienten untersucht, die in klinischen Studien der Phase I bis Phase III mit Tacrolimus-Salbe behandelt wurden. Daten aus sechs Hauptversuchen werden hier vorgestellt.
In einer sechsmonatigen multizentrischen doppelblinden randomisierten Studie 0.1% ige Tacrolimus-Salbe wurde zweimal täglich Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis und im Vergleich zu einem topischen Kortikosteroid-basierten Regimen (0) verabreicht.1% Hydrocortisonbutyrat ein Rumpf und Extremitäten, 1% Hydrocortisonacetat ein Gesicht und Hals). Der primäre Endpunkt war die Ansprechrate im Monat 3, definiert als der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der mEASI (modifizierter Ekzembereich und Schweregradindex) um mindestens 60% zwischen dem Ausgangswert und dem 3. Monat. Die Sprache in der 0.1% der tacrolimus-Gruppe (71.6%) war signifikant höher als in der topischen kortikosteroidbasierten Behandlungsgruppe (50.8%, p<0.001, Tabelle 1). Sterben Antwortraten im Monat 6 waren vergleichbar mit den 3-Monats-Ergebnissen.
Tabelle 1 Wirksamkeit im Monat 3
Topische Kortikosteroid-regimen§ (N=485) Tacrolimus 0.1% (N=487) Response-rate von > 60% Verbesserung in mEASI (Primärer Endpunkt)§§ 50.8% 71.6% Verbesserung von > 90% in der globalen Bewertung des Arztes 28,5% 47,7%§ Topisches Kortikosteroidregime = 0,1% Hydrocortisonbutyrat am Rumpf und an den Extremitäten, 1% Hydrocortisonacetat im Gesicht und am Hals
§§ höhere Werte = größere Verbesserung
Sterben Inzidenz und Art der meisten unerwünschten Ereignisse waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Hautverbrennung, Herpes simplex, Alkoholintoleranz (Gesichtsrötung oder Hautempfindlichkeit nach Alkoholkonsum), Kribbeln der Haut, Hyperästhesie, Akne und Pilzdermatitis traten häufiger in der Tacrolimus-Behandlungsgruppe auf. Während der gesamten Studie gab es in keiner der Behandlungsgruppen klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen.
In der zweiten Studie erhielten Kinder im Alter von 2 bis 15 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die drei Wochen lang zweimal täglich 0,03% Tacrolimus-Salbe, 0,1% Tacrolimus-Salbe oder 1% Hydrocortisonacetat-Salbe. Der primäre Endpunkt war die Area-under-the-Curve (AUC) der mEASI als Prozentsatz der über den Behandlungszeitraum gemittelten Baseline. Sterben Ergebnisse dieser multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie zeigten, dass Tacrolimus-Salbe mit 0,03% und 0,1% signifikant wirksamer ist (p<0,001 für beide) als 1% Hydrocortisonacetat-Salbe (Tabelle 2).
Tabelle 2 Wirksamkeit in Woche 3
Hydrocortison-Acetat 1% (N=185) Tacrolimus 0.03% (N=189) Tacrolimus 0.1% (N=186) Median mEASI als Prozentualer Anteil der Ausgangswert der mittleren AUC (primär Endpunkt)§ 64.0% 44.8% 39.8% Verbesserung von > 90% in der globalen Bewertung des Arztes 15,7% 38,5% 48,4%§ niedrigere Werte = größere Verbesserung
Sterben Inzidenz lokaler Hautverbrennungen Krieg in den Tacrolimus-Behandlungsgruppen höher als in der Hydrocortison-Gruppe. Pruritus nahm im Laufe der Zeit in den Tacrolimus-Gruppen ab, jedoch nicht in der Hydrocortison-Gruppe. Während der gesamten klinischen Studie gab es in keiner der Behandlungsgruppen klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen.
Der Zweck der dritten multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von 0,03% Tacrolimus-Salbe, die ein-oder zweimal täglich angewendet wurde, im Vergleich zur zweimal täglichen Verabreichung von 1% Hydrocortisonacetat-Salbe bei Kindern mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis. Sterben Behandlungsdauer betrug bis zu drei Wochen.
Tabelle 3 Wirksamkeit in Woche 3
Hydrocortisonacetat 1% Zweimal täglich (N=207) Tacrolimus 0,03% einmal täglich (N=207) Tacrolimus 0,03% zweimal täglich (N=210) Median mEASI Prozentuale Abnahme (Primärer Endpunkt)§ 47.2% 70.0% 78.7% Verbesserung von > 90% in der globalen Bewertung des Arztes 13,6% 27,8% 36,7%§ höhere Werte = größere Verbesserung
Der primäre Endpunkt wurde als prozentuale Abnahme der mEASI vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung definiert. Eine statistisch signifikante bessere Verbesserung wurde einmal täglich und zweimal täglich gezeigt.03% Tacrolimus-Salbe im Vergleich zu zweimal täglicher Hydrocortisonacetat-Salbe (p<0.001 für beide). Die zweite tägliche Behandlung mit 0.03% tacrolimus Salbe Krieg wirksam als einmal tägliche Bestimmung (Tabelle 3). Sterben Inzidenz lokaler Hautverbrennungen Krieg in den Tacrolimus-Behandlungsgruppen höher als in der Hydrocortison-Gruppe. Während der gesamten Studie gab es in keiner der Behandlungsgruppen klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen
In der vierten Studie erhielten etwa 800 Patienten (>2 Jahre alt) 0.1% Tacrolimus-Salbe intermittierend oder kontinuierlich in einer offenen, langfristigen Sicherheitsstudie für bis zu vier Jahre mit 300 Patienten, die mindestens drei Jahre lang behandelt wurden, und 79 Patienten, die mindestens 42 Monate lang behandelt wurden. Basierend auf Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des EASI-Scores und der betroffenen Körperoberfläche hatten Patienten unabhängig vom Alter-zu allen nachfolgenden Zeitpunkten eine Verbesserung ihrer atopischen Dermatitis. Darüber hinaus gab es während der gesamten Dauer der klinischen Studie keine Hinweise auf einen Wirksamkeitsverlust. Sterben Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse nahm im Verlauf der Studie bei allen altersunabhängigen Patienten tendenziell ab. Die drei häufigsten berichteten unerwarteten Ereignisse waren grippeähnliche Symptome (Kälte, Kälte, Grippe, Infektion der oberen Atemwege usw.), pruritus und Hautverbrennung. In dieser Langzeitstudie wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet, die zuvor in kürzerer Dauer und/oder früheren Studien nicht gemeldet wurden
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Tacrolimus-Salbe bei der Erhaltungstherapie bei leichter bis schwerer atopischer Dermatitis wurde bei 524 Patienten in zwei multizentrischen Phase-III-Studien mit ähnlichem Design untersucht, einer bei erwachsenen Patienten (> 16 Jahre) und einer bei pädiatrischen Patienten (2-15 Jahre). In beiden Studien traten Patienten mit aktiver Erkrankung, die in eine offene Phase (OLP) ein, in der sie betroffene Läsionen zweimal täglich mit Tacrolimus-Salbe behandelten, bis die Verbesserung einen vordefinierten Wert erreicht hatte (Investigator ' s Global Assessment (IGA] ≤ 2, i.e. klare, schnelle klare oder leichte Krankheit) für maximal 6 Wochen. Danach traten sterben Patienten für bis zu 12 Monate in eine doppelblinde Krankheitskontrollperiode (DCP) ein. Sterben sterben Patienten erhielten randomisiert entweder Tacrolimus-Salbe (0.1% erwachsene, 0.03% Kinder) oder Fahrzeug, einmal täglich zweimal wöchentlich montags und donnerstags. Wenn eine Verschlimmerung der Krankheit auftrat, wurden sterben Patienten zweimal täglich für maximal 6 Wochen mit offener Tacrolimus-Salbe behandelt, bis der IGA-Score auf ≤ 2 zurückging
Der primäre Endpunkt in beiden Studien war die Anzahl der Exazerbationen der Krankheit, die eine “substantial therapeutische intervention†während des DCP erfordern, definiert als eine Exazerbation mit einem IGA von 3-5 (ich.e. mittelschwere, schwere und sehr schwere Erkrankung) am ersten Tag der Fackel und erfordert mehr als 7 Tage Behandlung. Beide Studien zeigten bei einer gepoolten Population von Patienten mit leichter bis schwerer atopischer Dermatitis, die über einen Zeitraum von 12 Wochen einen signifikanten Nutzen bei der zweimal wöchentlichen Behandlung mit Tacrolimus-Salbe in Bezug auf die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte. In einer Subanalyse einer gepoolten Population von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis blieben diese Unterschiede statistisch signifikant (Tabelle 4). In diesen Studien wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet, über die zuvor nicht berichtet wurde
Tabelle 4 Wirksamkeit (mittelschwere bis schwere Subpopulation)
Erwachsene, > 16 Jahre Kinder 2-15 Jahre Tacrolimus 0,1% Zweimal wöchentlich (N=80) Fahrzeug Zweimal wöchentlich (N=73) Tacrolimus 0,03% Zweimal wöchentlich (N=78) Fahrzeug Zweimal wöchentlich (N=75) Anzahl der Patienten, die eine substanz forderten, bereinigt um die gefährdete Zeit (% der Patienten ohne DE, die eine substanz forderten) 1.0 (48.8%) 5.3 (17.8%) 1.0 (46.2%) 2.9 (21.3%) Medianzeit bis zur ersten DE, die einen erheblichen Eingriff erfordert 142 Tage 15 Tage 217 Tage 36 Tage Mediane Anzahl von DEs, angepasst an die Risikoperiode (% der Patienten ohne DE-Perioden) 1.0 (42.5%) 6.8 (12.3%) 1.5 (41.0%) 3.5 (14.7%) Medianzeit zum ersten DE 123 Tage 14 Tage 146 Tage 17 Tage Mittelwert (SD) Prozentsatz der Tage, an DE-Exazerbation Behandlung 16.1 (23.6) 39.0 (27.8) 16.9 (22.1) 29.9 (26.8)DE: Verschlimmerung der Krankheit
P<0,001 zugunsten der Tacrolimus-Salbe 0,1% (Erwachsene) und 0,03% (Kinder) für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte
Eine siebenmonatige, doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie einer pädiatrischen Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis wurde durchgeführt. In einem Arm erhielten Patienten Arnaltem 0.03% Salbe (n=121) zweimal täglich für 3 Wochen und danach einmal täglich bis zur Zollabfertigung. Im Vergleichsarm erhielten sterben Patienten 1% Hydrocortisonacetat Salbe (HA) für Kopf und Hals und 0.1% Hydrocortison-Butyrat-Salbe für Rumpf und Gliedmaßen (n=111) zweimal täglich für 2 Wochen und anschließend zweimal täglich auf alle betroffenen Bereiche auftragen. Während dieser Zeit erhielten alle Patienten und Kontrollpersonen (n=44) eine Grundimmunisierung und eine Rechallenge mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria menigitidis Serogruppe C
Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Ansprechrate auf die Impfung, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bakteriziden Serumantikörper (SBA) - Titer > 8 in Woche 5. Die Analyse der Ansprechrate in Woche 5 zeigte eine Äquivalenz zwischen den Behandlungsgruppen (Hydrocortison 98,3%, die Tacrolimus-Salbe 95,4%, 7-11 Jahre: 100% in beiden Armen). Sterben Ergebnisse in der Kontrollgruppe waren ähnlich.
Sterben primäre Reaktion auf die Impfung war nicht betroffen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Hemmer, ATC-Code: L04AD02
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Auf molekularer Ebene scheinen sterben Wirkungen von Tacrolimus durch Bindung eine ein cytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt zu werden, das für die intrazelluläre Akkumulation der Verbindung verantwortlich ist. Der FKBP12-Tacrolimus-Komplex bindet spezifisch und kompetitiv ein Calcineurin und hemmt es, wurde zu einer calciumabhängigen Hemmung der T-Zell-Signaltransduktionswege führt, wodurch sterben Transkription eines diskreten Satzes von Lymphokin-Genen verhindert wird.
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum und hat sich in beiden Fällen bewährt in-vitro - - - - und in vivo Experiment.
Insbesondere hemmt Tacrolimus sterben Bildung von zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die T-Zell-Aktivierung und die T-Helfer-Zell-abhängige B-Zell-Proliferation sowie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukine-2, -3 und-3-Interferon) und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Tacrolimus zweimal täglich bei anderen primären Organtransplantationen
In prospektiv veröffentlichten Studien wurde Tacrolimus (als Prograf-Kapseln verabreicht) als primäres Immunsuppressivum bei etwa 175 Patienten nach der Ausfallschritt, 475 Patienten nach der Bauchspeicheldrüse und 630 Patienten nach der Darmtransplantation als primäres Immunsuppressivum untersucht. Insgesamt schien das Sicherheitsprofil von oralem Tacrolimus in diesen veröffentlichten Studien ähnlich zu sein wie in den großen Studien, in denen Tacrolimus als Primärbehandlung bei Leber -, Nieren-und Herztransplantationen verwendet wurde. Wirksamkeitsergebnisse der größten Studien, die in jeder Indikation sind nachstehend zusammengefasst.
Lungentransplantation
Sterben Zwischenanalyse einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie diskutierte 110 Patienten, die sich einer 1:1-Randomisierung von Tacrolimus oder Ciclosporin unterzogen. Tacrolimus wurde als kontinuierliche infusion in einer Dosis von 0.01 bis 0.03 mg / kg / Tag und oraler Tacrolimus wurde in einer Dosis von 0 verabreicht.05 bis 0.3 mg/kg/Tag. Eine geringere Inzidenz akuter Abstoßungsepisoden bei Tacrolimus versus Ciclosporin-behandelten Patienten (11.5% gegenüber 22.6%) und eine geringere Inzidenz chronischer Abstoßung, das Bronchiolitis-Obliterans-Syndrom (2.86% gegenüber 8.57%), wurde innerhalb des ersten Jahres nach der Transplantation berichtet. Sterben 1-Jahres-Überlebensrate des Patienten betrug 80.8% im Tacrolimus und 83% in der Ciclosporin-Gruppe
Eine weitere randomisierte Studie umfasste 66 Patienten unter Tacrolimus gegenüber 67 Patienten unter Ciclosporin. Tacrolimus wurde als kontinuierliche infusion in einer Dosis von 0.025 mg/kg / Tag und oraler Tacrolimus wurde in einer Dosis von 0 verabreicht.15 mg / kg / Tag mit anschließenden Dosisanpassungen auf Zielwerte von 10 bis 20 Nanogramm / ml. Das 1-Jahres-Patientenüberleben betrug 83% im Tacrolimus und 71% in der Ciclosporin-Gruppe, die 2-Jahres-Überlebensraten betrugen 76% bzw. Akute Abstoßungsepisoden pro 100 Patiententage waren im Tacrolimus zahlenmäßig weniger (0.85 Episoden) als in der ciclosporin-Gruppe (1.09-Episoden). Obliterative Bronchiolitis entwickelt, sterben in 21.7% der Patienten in der Tacrolimus-Gruppe im Vergleich zu 38.0% der Patienten in der ciclosporin-Gruppe (p = 0,,,.025). Signifikant mehr mit Ciclosporin behandelte Patienten (n = 13) benötigten einen Wechsel zu Tacrolimus als mit Tacrolimus behandelte Patienten zu Ciclosporin (n = 2) (p = 0,,.02).
In einer zusätzlichen 2-Zentren zusammen zusammen-Studie wurden 26 Patienten randomisiert zum Tacrolimus gegenüber 24 Patienten zur Ciclosporin-Gruppe. Tacrolimus wurde als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,05 mg/kg/Tag begonnen und orales Tacrolimus wurde in einer Dosis von 0,1 bis 0,3 mg/kg/Tag mit anschließenden Dosisanpassungen eine Zieltrogniveaus von 12 bis 15 Nanogramm/ml verabreicht. Sterben 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 73,1% im Tacrolimus gegenüber 79,2% in der Ciclosporin-Gruppe. Sterben Freiheit von akuter Abstoßung Krieg in der Tacrolimus-Gruppe nach 6 Monaten (57, 7% gegenüber 45, 8%) und 1 Jahr nach Lungentransplantation (50% gegenüber 33, 3%) höher
Die 3 Studien zeigten ähnliche überlebensraten. Sterben Inzidenz einer akuten Abstoßung Krieg bei Tacrolimus in allen 3 Studien zahlenmäßig niedriger, und eine der Studien berichtete von einer signifikant geringeren Inzidenz von Bronchiolitis obliterans Syndrom mit Tacrolimus.
Pankreas-transplantation
Eine multizentrische Studie umfasste 205 Patienten, die sich einer gleichzeitigen Pankreas-Nieren-Transplantation unterziehen und randomisiert zu Tacrolimus (n = 103) oder Ciclosporin (n = 102) untersucht wurden). Sterben anfängliche orale Pro-Protokoll-Dosis von Tacrolimus betrug 0.2 mg / kg / Tag mit anschließenden Dosisanpassungen auf Zieltrogwerte von 8 bis 15 Nanogramm / ml am Tag 5 und 5 bis 10 Nanogramm / ml nach 6 Monat. Pankreas Überleben nach 1 Jahr Krieg signifikant überlegen mit Tacrolimus: 91.3% gegenüber 74.5% mit ciclosporin (p < 0.0005), wohingegen das Nierentransplantatüberleben in beiden Gruppen ähnlich Krieges. Insgesamt wechselten 34 Patienten die Behandlung von Ciclosporin zu Tacrolimus, während nur 6 Tacrolimus-Patienten eine alternative Therapie benötigten.
Darmtransplantation
Veröffentlichte klinische Erfahrungen aus einem einzigen Zentrum zur Anwendung von oralem Tacrolimus zur Primärbehandlung nach Darmtransplantation zeigten, dass die versicherungsmathematische Überlebensrate von 155 Patienten (65 Darm allein, 75 Leber und Darm und 25 multiviskeral), die Tacrolimus und Prednison erhielten, 75% betrug 1 Jahr, 54% nach 5 Jahren und 42% nach 10 Jahren. In den frühen Jahren war die anfängliche orale Dosis von Tacrolimus 0.3 mg/kg/Tag. Ergebnisse kontinuierlich verbesserte mit zunehmender Erfahrung im Laufe von 11 Jahren. Eine Vielzahl von Innovationen, wie Techniken zur Früherkennung von Epstein-Barr - (EBV) - und CMV-Infektionen, Knochenmarksvergrößerung, die zusätzliche Anwendung des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, niedrigere Tacrolimus-Anfangsdosen mit Zieltrogspiegeln von 10 bis 15 Nanogramm/ ml und zuletzt sterben Allograft-Bestrahlung, wurden im Laufe der Zeit als Beitrag zu verbesserten Ergebnissen in dieser Indikation angesehen
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Hemmer, ATC-Code: L04AD02
Wirkungsmechanismus
Auf molekularer Ebene scheinen sterben Wirkungen von Tacrolimus durch Bindung eine ein cytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt zu werden, das für die intrazelluläre Akkumulation der Verbindung verantwortlich ist. Der FKBP12-Tacrolimus-Komplex bindet spezifisch und kompetitiv ein Calcineurin und hemmt es, wurde zu einer calciumabhängigen Hemmung der T-Zell-Signaltransduktionswege führt, wodurch sterben Transkription eines diskreten Satzes von Zytokingenen verhindert wird.
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum und hat sich in beiden Fällen bewährt in-vitro - - - - und in vivo Experiment.
Insbesondere hemmt Tacrolimus sterben Bildung von zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die T-Zell-Aktivierung und die T-Helfer-Zell-abhängige B-Zell-Proliferation sowie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukine-2, -3 und-3-Interferon) und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Ergebnisse klinischer Studien mit einmal täglichem Tacrolimus Arnaltem
Lebertransplantation
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Arnaltem und Prograf, beide in Kombination mit Kortikosteroiden, wurde in 471 verglichen de novo empfänger von Lebertransplantationen. Sterben Ereignisrate der Biopsie bestätigte eine akute Abstoßung innerhalb der ersten 24 Wochen nach der Transplantation betrug 32,6% in der Arnaltem-Gruppe (N=237) und 29,3% in der Prograf-Gruppe (N=234). Der Behandlungsunterschied (Arnaltem-Programm) betrug 3,3% (95% Konfidenzintervall [-5,7%, 12,3%]).Sterben 12‑Monats-überlebensrate der Patienten bewertet wurden, 89.2% für Arnaltem und 90.8% für Prograf, in der Arnaltem arm 25 Patienten starben (14 weiblich, 11 Männlich) und in der Prograf-arm 24 Patienten starben (5 weiblich, 19 Männlich). Das 12-Monats-Transplantatüberleben betrug 85,3% für Arnaltem und 85,6% für Prograf.
Nierentransplantation
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Arnaltem und Prograf, beide in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroiden, wurde in 667 verglichen de novo empfänger von Nierentransplantationen. Sterben Ereignisrate für eine Biopsie-bestätigte akute Abstoßung innerhalb der ersten 24 Wochen nach der Transplantation betrug 18,6% in der Arnaltem-Gruppe (N=331) und 14,9% in der Prograf-Gruppe (N=336). Der Behandlungsunterschied (Arnaltem-Programm) betrug 3,8% (95% Konfidenzintervall [-2,1%, 9,6%]). Sterben 12‑month Patienten-überlebensraten waren, 96,9% für Arnaltem und 97.5% für Prograf, in der Arnaltem arm 10 Patienten starben (3 weiblich, 7 Männlich) und in der Prograf-arm-8 Patienten starben (3 weiblich, 5 Männlich). Das 12-Monats-Transplantatüberleben betrug 91,5% für Arnaltem und 92,8% für Prograf.
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Prograf, Ciclosporin und Arnaltem in Kombination mit Basiliximab-Antikörperinduktion, MMF und Kortikosteroiden wurde im Jahr 638 verglichen de novo empfänger von Nierentransplantationen. Sterben Inzidenz von Wirksamkeitsversagen nach 12 Wochen (definiert als Tod, Transplantatverlust, durch Biopsie bestätigte akute Abstoßung oder Verlust der Nachsorge) betrug 14.0% in der Arnaltem-Gruppe (N=214), 15.1% in der Programm-Gruppe (N=212) und 17.0% in der ciclosporin-Gruppe (N=212). Der Behandlungsunterschied betrug -3.0% (Arnaltem-ciclosporin) (95.2% - Konfidenzintervall [-9.9%, 4.0%]) für Arnaltem vs. ciclosporin und -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% - Konfidenzintervall [-8.9%, 5.2%]) für Prograf vs. ciclosporin. Sterben 12-Monats-Überlebensraten der Patienten waren 98.6% für Arnaltem, 95.7% für Prograf und 97.6% für Ciclosporin, im Arnaltem-Arm sterben 3 Patienten( alle männlich), im Programm-Arm sterben 10 Patienten (3 weiblich, 7 männlich) und im Ciclosporin-Arm sterben 6 Patienten (3 weiblich, 3 männlich). 12-monatiges Transplantatüberleben Krieg 96.7% für Arnaltem, 92.9% für Prograf und 95.7% für ciclosporin
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Prograf-Kapseln Gebot bei der primären Organtransplantation
In prospektiven Studien wurde orales Prograf als primäres Immunsuppressivum bei etwa 175 Patienten nach Stürzen, 475 Patienten nach Bauchspeicheldrüse und 630 Patienten nach Darmtransplantation untersucht. Insgesamt schien das Sicherheitsprofil von oralem Prograf in diesen veröffentlichten Studien ähnlich zu sein wie in den großen Studien, in denen Prograf als primäre Behandlung bei Leber -, Nieren-und Herztransplantationen verwendet wurde. Wirksamkeitsergebnisse der größten Studien, die in jeder Indikation sind nachstehend zusammengefasst.
Lungentransplantation
Sterben Zwischenanalyse einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie mit oralem Prograf diskutierte 110 Patienten, die sich einer 1:1-Randomisierung von Tacrolimus oder Ciclosporin unterzogen. Tacrolimus wurde als kontinuierliche infusion in einer Dosis von 0.01 bis 0.03 mg / kg / Tag und oraler Tacrolimus wurde in einer Dosis von 0 verabreicht.05 bis 0.3 mg/kg/Tag. Eine geringere Inzidenz akuter Abstoßungsepisoden bei Tacrolimus versus Ciclosporin-behandelten Patienten (11.5% gegenüber 22.6%) und eine geringere Inzidenz chronischer Abstoßung, das Bronchiolitis-Obliterans-Syndrom (2.86% gegenüber 8.57%), wurde innerhalb des ersten Jahres nach der Transplantation berichtet. Sterben 1-Jahres-Überlebensrate des Patienten betrug 80.8% im Tacrolimus und 83% in der Ciclosporin-Gruppe
Eine weitere randomisierte Studie umfasste 66 Patienten unter Tacrolimus gegenüber 67 Patienten unter Ciclosporin. Tacrolimus wurde als kontinuierliche infusion in einer Dosis von 0.025 mg/kg / Tag und oraler Tacrolimus wurde in einer Dosis von 0 verabreicht.15 mg / kg / Tag mit anschließenden Dosisanpassungen auf Zielwerte von 10 bis 20 ng / ml. Das 1-Jahres-Patientenüberleben betrug 83% im Tacrolimus und 71% in der Ciclosporin-Gruppe, die 2-Jahres-Überlebensraten betrugen 76% bzw. Akute Abstoßungsepisoden pro 100 Patiententage waren im Tacrolimus zahlenmäßig weniger (0.85 Episoden) als in der ciclosporin-Gruppe (1.09-Episoden). Obliterative Bronchiolitis entwickelt, sterben in 21.7% der Patienten in der Tacrolimus-Gruppe im Vergleich zu 38.0% der Patienten in der ciclosporin-Gruppe (p = 0,,,.025). Signifikant mehr mit Ciclosporin behandelte Patienten (n = 13) benötigten einen Wechsel zu Tacrolimus als mit Tacrolimus behandelte Patienten zu Ciclosporin (n = 2) (p = 0,,.02) (Keenan et al. Ann Thoraxchirurgie 1995,60:580)
In einer zusätzlichen Zwei-Zentren zusammen zusammen-Studie wurden 26 Patienten randomisiert zum Tacrolimus gegenüber 24 Patienten zur Ciclosporin-Gruppe. Tacrolimus wurde als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,05 mg/kg/Tag begonnen und orales Tacrolimus wurde in einer Dosis von 0,1 bis 0,3 mg/kg/Tag mit anschließenden Dosisanpassungen an die Zieltrogspiegel von 12 bis 15 ng/ml verabreicht. Sterben 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 73,1% im Tacrolimus gegenüber 79,2% in der Ciclosporin-Gruppe. Sterben Freiheit von akuter Abstoßung Krieg in der Tacrolimus-Gruppe nach 6 Monaten (57, 7% gegenüber 45, 8%) und 1 Jahr nach Lungentransplantation (50% gegenüber 33, 3%) höher
Die drei Studien zeigten ähnliche Überlebensraten. Sterben Häufigkeit einer akuten Abstoßung Krieg bei Tacrolimus in allen drei Studien zahlenmäßig niedriger, und eine der Studien berichtete von einer signifikant geringeren Inzidenz von Bronchiolitis obliterans Syndrom mit Tacrolimus.
Pankreas-transplantation
Eine multizentrische Studie mit oralem Prograf umfasste 205 Patienten, die sich einer gleichzeitigen Pankreas-Nieren-Transplantation unterziehen und randomisiert zu Tacrolimus (n = 103) oder Ciclosporin (n = 102) untersucht wurden). Sterben anfängliche orale Pro-Protokoll-Dosis von Tacrolimus betrug 0.2 mg / kg / Tag mit anschließenden Dosisanpassungen auf Zieltrogspiegel von 8 bis 15 ng / ml bis Tag 5 und 5 bis 10 ng / ml nach 6 Monat. Pankreas Überleben nach 1 Jahr Krieg signifikant überlegen mit Tacrolimus: 91.3% gegenüber 74.5% mit ciclosporin (p < 0.0005), wohingegen das Nierentransplantatüberleben in beiden Gruppen ähnlich Krieges. Insgesamt wechselten 34 Patienten die Behandlung von Ciclosporin zu Tacrolimus, während nur 6 Tacrolimus-Patienten eine alternative Therapie benötigten
Darmtransplantation
Veröffentlichte klinische Erfahrungen aus einem einzigen Zentrum zur Verwendung von oralem Prograf zur Primärbehandlung nach Darmtransplantation zeigten, dass die versicherungsmathematische Überlebensrate von 155 Patienten (65 Darm allein, 75 Leber und Darm und 25 multiviskeral), die Tacrolimus und Prednison erhielten, 75% betrug 1 Jahr, 54% nach 5 Jahren und 42% nach 10 Jahren. In den frühen Jahren war die anfängliche orale Dosis von Tacrolimus 0.3 mg/kg/Tag. Ergebnisse kontinuierlich verbesserte mit zunehmender Erfahrung im Laufe von 11 Jahren. Eine Vielzahl von Innovationen, wie Techniken zur Früherkennung von Epstein-Barr - (EBV) - und CMV-Infektionen, Knochenmarksvergrößerung, die zusätzliche Anwendung des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, niedrigere Tacrolimus-Anfangsdosen mit Zieltrogspiegeln von 10 bis 15 ng / ml und zuletzt sterben Allograft-Bestrahlung, wurden im Laufe der Zeit als Beitrag zu verbesserten Ergebnissen in dieser Indikation angesehen
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Hemmer, ATC-Code: L04AD02
Wirkungsmechanismus
Auf molekularer Ebene scheinen sterben Wirkungen von Tacrolimus durch Bindung eine ein cytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt zu werden, das für die intrazelluläre Akkumulation der Verbindung verantwortlich ist. Der FKBP12-Tacrolimus-Komplex bindet spezifisch und kompetitiv ein Calcineurin und hemmt es, wurde zu einer calciumabhängigen Hemmung der T-Zell-Signaltransduktionswege führt, wodurch sterben Transkription eines diskreten Satzes von Zytokingenen verhindert wird.
Pharmakodynamische Wirkung
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum und hat sich in beiden Fällen bewährt in-vitro - - - - und in vivo Experiment.
Insbesondere hemmt Tacrolimus sterben Bildung von zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die T-Zell-Aktivierung und die T-Helfer-Zell-abhängige B-Zell-Proliferation sowie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukine-2, -3 und-3-Interferon) und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Ergebnisse klinischer Studien mit einmal täglichem Tacrolimus, Arnaltem
Nierentransplantation
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Arnaltem und Prograf, sowohl in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF)-Kortikosteroiden als auch der IL-2-Rezeptorantagonisten gemäß dem Standard der Versorgung, wurde in einer randomisierten doppelblinden Doppelblindstudie mit 543 de-novo-Nierentransplantationsempfängern verglichen.
Der prozentuale Anteil der Patienten mit einer oder mehr Episoden klinisch verdichteter und behandelter Abstimmungen während der 360-tägigen Studie betrug 13.8% für die Arnaltem-Gruppe (N=268) und 15.6% für die Programm-Gruppe (N=275). Sterben Ereignisrate für zentrale ablesbare, biopsiebestätigte akute Abstossung (BPAR) während der 360-Tage-Studie betrug 13.1% in der Arnaltem-Gruppe (N=268) und 13.5% in der Programm-Gruppe (N=275). Sterben Wirksamkeitsversagensrate, gemessen am zusammengesetzten Endpunkt von Tod, Transplantatverlust, zentral gelesenem BPAR und Follow-up-Verlust, betrug 18.3% in der Arnaltem-Gruppe und 19.6% in der Programm-Gruppe. Der Behandlungsunterschied (Arnaltem-Programm) betrug -1.35% (95% Konfidenzintervall [-7.94%,5.27%]). Treatment-emergent tödliche unerwartete Ereignisse traten auf in 1.8% der Arnaltem-Patienten und 2.5% der Programm-Patienten
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Arnaltem und Prograf, beide in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) oder Mycophenolat-Natrium (MPS) und Kortikosteroiden, wurde bei 324 stabilen Nierentransplantationsempfängern verglichen. Sterben Ereignisrate für lokal abgelesene Biopsie-bestätigte akute Abstoßung (BPAR) während der 360-tägigen Studie betrug 1.2% in der Arnaltem-Gruppe (N=162) nach Umwandlung von Prograf bei einem Dosisverhältnis von 1: 0.7 (mg:mg) und 1.2% in der Gruppe behalten auf Programm (N=162). Sterben Wirksamkeitsversagensrate, gemessen am zusammengesetzten Endpunkt des Todes, Transplantatverlust, lokal gelesener BPAR und Follow-up-Verlust, betrug 2.5% sowohl in der Arnaltem-als auch in der Prograf-Gruppe. Der Behandlungsunterschied (Arnaltem-Programm) betrug 0% (95% Konfidenzintervall [-4.21%, 4.21%]). Sterben Behandlungsfehler unter Verwendung desselben zusammengesetzten Endpunkts mit zentral gelegenem BPAR betrug 1.9% in der Arnaltem-Gruppe und 3.7% in der Programm-Gruppe (95% Konfidenzintervall [-6.51%, 2.31%]). Treatment emergent tödliche unerwartete Ereignisse traten auf in 1.2% der Arnaltem-Patienten und 0.6% der Programm-Patienten
Lebertransplantation
Sterben Pharmakokinetik , Wirksamkeit und Sicherheit von Arnaltem-und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung, beide in Kombination mit Kortikosteroiden, wurde bei 117 Lebertransplantationsempfängern verglichen, von denen 88 mit Arnaltem behandelt wurden. In der de novo Lebertransplantationsstudie, 29 Proben wurden mit einem behandelt. Sterben Ereignisrate einer durch Biopsie bestätigten akuten Abstoßung innerhalb des 360-tägigen Studienzeitraums unterschied sich nicht signifikant zwischen der Arnaltem-Gruppe und der Tacrolimus-Gruppe mit sofortiger Freisetzung. Sterben Gesamtinzidenz tödlicher behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse für die kombinierte de-Novo-und stabile Lebertransplantationspopulation unterschied sich zwischen der Arnaltem-Gruppe und der Tacrolimus-Gruppe mit sofortiger Freisetzung nicht signifikant
Absorption
Beim Menschen hat sich gezeigt, dass Tacrolimus im gesamten Gastrointestinaltrakt resorbiert werden kann. Nach oraler Vereinbarung von Arnaltem Kapitel Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tacrolimus im Blut werden also ungefähr in 1-3 Stunden erreicht. Bei einigen Patienten scheint Tacrolimus über einen längeren Zeitraum kontinuierlich resorbiert zu sein, den Krieg zu einem relativ flachen Absorptionsprofil führt. Sterben sterben mittlere orale Bioverfügbarkeit von tacrolimus liegt im Bereich von 20% - 25%.
Nach oraler Verabreichung (0, 30 mg/kg/Tag) eine Lebertransplantationspatienten wurden bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 3 Tagen Steady-State-Konzentrationen von Arnaltem erreicht.
Bei gesunden Probanden haben sich Arnaltem 0,5 mg, Arnaltem 1 mg und Arnaltem 5 mg Kapseln als bioäquivalent Prins Prins erwiesen, wenn sie als äquivalente Dosis verabreicht wurden.
Sterben-Rate und das Ausmaß der Resorption von Tacrolimus ist unter nüchternen Bedingungen am größten. Das Vorhandensein von Nahrung verringert sowohl die Geschwindigkeit als auch das Ausmaß der Resorption von Tacrolimus, wobei der Effekt nach einer fettreichen Mahlzeit am ausgeprägtesten ist. Sterben Wirkung einer kohlenhydratreichen Mahlzeit ist weniger ausgeprägt.
Bei stabilen Lebertransplantationspatienten war die orale Bioverfügbarkeit von Arnaltem reduziert, wenn es nach einer Mahlzeit mit mäßigem Fettgehalt (34% der Kalorien) verabreicht wurde. Abnahme der AUC (27%) und Cmax (50%) und eine Aufnahme von tmax (173%) im Vollblut waren offensichtlich.
In einer Studie mit stabilen Nierentransplantationspatienten, denen Arnaltem unmittelbar nach einem Standard-kontinentalen Frühstück verabreicht wurde, Krieg der Effekt auf die orale Bioverfügbarkeit weniger ausgeprägt. Abnahme der AUC (2 bis 12%) und Cmax (15 bis 38%) und eine Aufnahme von tmax (38 bis 80%) im Vollblut waren offensichtlich.
Der Gallenschluss beeinflusst Sterbenabsorption von Arnaltem nicht.
Es besteht eine starke Korrelation zwischen AUC-und Vollblut-Trogspiegeln im stationären Zustand. Sterben Überwachung der Vollblut-Trogspiegel liefert daher eine gute Schätzung der systemischen Exposition.
Verteilung und Besetzung
Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach intravenöser Infusion als zweiphasig beschrieben werden.
Im systemischen Kreislauf bindet Tacrolimus stark an Erythrozyten, wurde zu einem ungefähren 20:1-Verteilungsverhältnis von Vollblut - /Plasmakonzentrationen führt. Im Plasma tritt Tacrolimus stark an Plasmaproteine gebunden (> 98,8%), hauptsächlich ein Serumalbumin und În-1-Säureglykoprotein.
Tacrolimus ist weitgehend im Körper verteilt. Das stationäre Verteilungsvolumen basierend auf Plasmakonzentrationen beträgt auch also ungefähr 1300 l (gesunde Probanden). Entsprechende Daten basieren auf Vollblut im Durchschnitt 47,6 l.
Tacrolimus ist eine Substanz mit geringer Bodenfreiheit vor. Bei gesunden Probanden betrug sterben durchschnittliche Gesamtkörperclearance (TBC), die aus Vollblut-Zentren zusammen geschützt wurde, 2.25 l/h. Bei erwachsenen Leber -, Nieren-und Herztransplantationspatienten Werte von 4.1 l/h, 6.7 l/h und 3.es wurden jeweils 9 l/h beobachtet. Pädiatrische Lebertransplantationsempfänger haben eine TBC, sterben auch also ungefähr doppelt so hoch ist wie die von erwachsenen Lebertransplantationspatienten. Faktoren wie niedriger Hämatokrit-und Proteinspiegel, die zu einem Anstieg der ungebundenen Tacrolimus-Fraktion führen, oder ein durch Kortikosteroide induzierter erhöhter Stoffwechsel werden als verantwortlich für die höheren Clearance-Raten angesehen, die nach der Transplantation beobachtet wurden
Sterben Halbwertszeit von tacrolimus ist lang und variabel. Bei gesunden Probanden beträgt sterben mittlere Halbwertszeit im Vollblut etwa 43 Stunden. Bei erwachsenen und pädiatrischen Lebertransplantationspatienten betrug sie durchschnittlich 11,7 Stunden bzw. 12,4 Stunden, verglichen mit 15,6 Stunden bei erwachsenen Nierentransplantationsempfängern. Erhöhte Clearance-Raten tragen zu der kürzeren Halbwertszeit bei Transplantationsempfängern bei.
Metabolismus und biotransformation
Tacrolimus wird in der Leber weitgehend metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450-3A4. Tacrolimus wird auch in der Darmwand erheblich metabolisiert. Es werden mehrere Metaboliten identifiziert. Nur eine davon wurde gezeigt in-vitro - - - - immunsuppressive Aktivität ähnlich der von Tacrolimus haben. Die anderen Metaboliten haben nur schwache oder keine immunsuppressive Aktivität. Im systemischen Kreislauf ist nur einer der inaktiven Metaboliten in geringen Konzentrationen vorhanden. Daher Metaboliten tragen nicht zur pharmakologischen Aktivität von Tacrolimus bei.
Entscheidung
Nach auflösung und oraler Vereinbarung von 14C-markierter Tacrolimus, der größte Teil der Radioaktivität wurde im Kot eliminiert. Auch also ungefähr 2% der Radioaktivität wurden im Urin ausgeschieden. Weniger als 1% des unveränderten Tacrolimus wurde im Urin und im Kot nachgewiesen, Krieg darauf hindeutet, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird: Galle ist der Hauptausscheidungsweg.
Klinische Daten haben gezeigt, dass die Tacrolimus-Konzentrationen im systemischen Kreislauf nach topischer Verabreichung niedrig und, wenn messbar, vorübergehend sind.
Absorption
Daten von gesunden Probanden weisen darauf hin, dass nach einmaliger oder wiederholter topischer Anwendung von Tacrolimus-Salbe eine geringe oder keine systemische Exposition gegenüber Tacrolimus vorliegt.
Die meisten Patienten mit atopischer Dermatitis (Erwachsene und Kinder) behandelt mit einmaliger oder wiederholter Anwendung von Tacrolimus Salbe (0.03-0.1%) und Säuglinge ab 5 Wochen, die mit Tacrolimus-Salbe behandelt wurden (0.03%) hatten Blutkonzentrationen < 1.0 ng/ml. Wenn beobachtet, Blutkonzentrationen von mehr als 1.0 ng / ml waren vorübergehend. Systemische Exposition steigt mit zunehmenden Behandlungsbereichen. Sowohl das Ausmaß als auch die Geschwindigkeit der topischen Absorption von Tacrolimus nehmen jedoch ab, wenn die Haut heilt. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern mit durchschnittlich 50% der Körperoberfläche behandelt, systemische Exposition (ich.e. AUC) von Tacrolimus von Arnaltem tritt etwa 30-mal weniger als bei oralen immunsuppressiven Dosen bei Nieren-und Lebertransplantationspatienten. Sterben niedrigste Tacrolimus-Blutkonzentration, bei der systemische Wirkungen beobachtet werden können, ist nicht bekannt.
Es gab keine Hinweise auf eine systemische Akkumulation von Tacrolimus bei Patienten (Erwachsene und Kinder), die über einen längeren Zeitraum (bis zu einem Jahr), mit Tacrolimus-Salbe behandelt wurden.
Verteilung
Da die systemische Exposition bei Tacrolimus-Salbe gering ist, wird die hohe Bindung von Tacrolimus (> 98,8%) eine Plasmaproteine als klinisch nicht relevant angesehen.
Nach topischer Anwendung der Tacrolimus-Salbe Tacrolimus wird selektiv mit minimaler Diffusion in den systemischen Kreislauf auf die Haut abgegeben.
Stoffwechsel
Der Metabolismus von Tacrolimus durch die menschliche Haut war nicht nachweisbar. Systemisch verfügbarer Tacrolimus wird in der Leber über CYP3A4 weitgehend metabolisiert.
Beseitigung
Bei intravenöser Verabreichung hat sich gezeigt, dass Tacrolimus eine geringe Bodenfreiheit vor aufweist. Sterben durchschnittliche Gesamtkörperclearance beträgt auch also ungefähr 2,25 l / h. Sterben hepatische Clearance von systemisch verfügbarem Tacrolimus könnte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die starke CYP3A4-Inhibitoren sind, verringert werden.
Nach wiederholter topischer Anwendung der Salbe wurde die durchschnittliche Halbwertszeit von Tacrolimus auf 75 Stunden für Erwachsene und 65 Stunden für Kinder geschätzt.
Pädiatrische Bevölkerung
Sterben Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Anwendung ist ähnlich wie bei Erwachsenen, mit minimaler systemischer Exposition und ohne Anzeichen einer Akkumulation (siehe oben).
Absorption
Beim Menschen hat sich gezeigt, dass Tacrolimus im gesamten Gastrointestinaltrakt absorbiert werden kann. Verfügbarer Tacrolimus wird im Allgemeinen schnell resorbiert.
Arnaltem Granulat ist eine Formulierung mit sofortfreisetzung von Tacrolimus zur zweiten täglichen Dosierung. Nach oraler Vereinbarung von Arnaltem Granulat Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tacrolimus im Blut werden im Durchschnitt in etwa 2 bis 2,5 Stunden erreicht.
Sterben Absorption von Tacrolimus ist variabel. Sterben Ergebnisse einer Einzeldosis-Bioäquivalenzstudie mit erwachsenen gesunden Freiwilligen zeigten, dass Arnaltem-Granulat etwa 20% bioverfügbarer waren als die Prograf-Kapseln. Sterben sterben mittlere orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus (untersucht mit der Formulierung von Prograf Kapseln) liegt im Bereich von 20-25% (individueller Bereich bei erwachsenen Patienten 6 - 43%, bei pädiatrischen Nierentransplantationspatienten 3 - 77%). Sterben orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus Krieg reduziert, wenn es nach einer Mahlzeit verabreicht wurde.
Der Gallenfluss beeinflusst sterben Absorption von Tacrolimus nicht und daher kann die Behandlung mit Arnaltem Granulat mündlichen beginnen.
Bei einigen Patienten scheint Tacrolimus über einen längeren Zeitraum kontinuierlich resorbiert zu sein, den Krieg zu einem relativ flachen Absorptionsprofil führt.
Sterben-Rate und das Ausmaß der Resorption von Tacrolimus ist unter nüchternen Bedingungen am größten. Das Vorhandensein von Nahrung verringert sowohl die Geschwindigkeit als auch das Ausmaß der Resorption von Tacrolimus, wobei der Effekt nach einer fettreichen Mahlzeit am ausgeprägtesten ist. Sterben Wirkung einer kohlenhydratreichen Mahlzeit ist weniger ausgeprägt.
Bei stabilen Lebertransplantationspatienten war die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus reduziert, wenn es nach einer Mahlzeit mit mäßigem Fettgehalt (34% der Kalorien) verabreicht wurde. Abnahme der AUC (27%) und Cmax (50%) und eine Aufnahme von tmax (173%) im Vollblut waren offensichtlich.
In einer Studie mit stabilen Nierentransplantationspatienten, denen, die Tacrolimus unmittelbar nach einem Standard-kontinentalen Frühstück verabreicht wurde, Krieg der Effekt auf die orale Bioverfügbarkeit weniger ausgeprägt. Abnahme der AUC (2 bis 12%) und Cmax (15 bis 38%) und eine Aufnahme von tmax (38 bis 80%) im Vollblut waren offensichtlich.
Es besteht eine starke Korrelation zwischen AUC-und Vollblut-Trogspiegeln im stationären Zustand für Arnaltem. Sterben Überwachung der Vollblut-Trogspiegel liefert daher eine gute Schätzung der systemischen Exposition.
Verteilung
Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach intravenöser Infusion als zweiphasig beschrieben werden.
Im systemischen Kreislauf bindet Tacrolimus stark an Erythrozyten, wurde zu einem ungefähren 20:1-Verteilungsverhältnis von Vollblut - /Plasmakonzentrationen führt. Im Plasma tritt Tacrolimus stark an Plasmaproteine gebunden (> 98,8%), hauptsächlich ein Serumalbumin und În-1-Säureglykoprotein.
Tacrolimus ist weitgehend im Körper verteilt. Das stationäre Verteilungsvolumen basierend auf Plasmakonzentrationen beträgt auch also ungefähr 1300 l (gesunde Probanden). Entsprechende Daten basieren auf Vollblut im Durchschnitt 47,6 l.
Stoffwechsel
Tacrolimus wird in der Leber weitgehend metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450-3A4. Tacrolimus wird auch in der Darmwand erheblich metabolisiert. Es werden mehrere Metaboliten identifiziert. Nur eine davon wurde gezeigt in-vitro - - - - immunsuppressive Aktivität ähnlich der von Tacrolimus haben. Die anderen Metaboliten haben nur schwache oder keine immunsuppressive Aktivität. Im systemischen Kreislauf ist nur einer der inaktiven Metaboliten in geringen Konzentrationen vorhanden. Daher Metaboliten tragen nicht zur pharmakologischen Aktivität von Tacrolimus bei.
Entscheidung
Tacrolimus ist eine Substanz mit geringer Bodenfreiheit vor. Bei gesunden Probanden betrug sterben geschätzte durchschnittliche Gesamtkörperclearance aus Vollblutkonzentrationen 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber -, Nieren-und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. Faktoren wie niedriger Hämatokrit-und Proteinspiegel, die zu einem Anstieg der ungebundenen Tacrolimus-Fraktion führen, oder ein durch Kortikosteroide induzierter erhöhter Stoffwechsel werden als verantwortlich für die höheren Clearance-Raten angesehen, die nach der Transplantation beobachtet wurden.
Sterben Halbwertszeit von tacrolimus ist lang und variabel. Bei gesunden Probanden betrug sterben mittlere Halbwertszeit im Vollblut etwa 43 Stunden. Bei erwachsenen und pädiatrischen Lebertransplantationspatienten betrug sie durchschnittlich 11,7 Stunden bzw. 12,4 Stunden, verglichen mit 15,6 Stunden bei erwachsenen Nierentransplantationsempfängern. Erhöhte Clearance-Raten tragen zu der kürzeren Halbwertszeit bei Transplantationsempfängern bei.
Nach auflösung und oraler Vereinbarung von 14C-markierter Tacrolimus, der größte Teil der Radioaktivität wurde im Kot eliminiert. Auch also ungefähr 2% der Radioaktivität wurden im Urin ausgeschieden. Weniger als 1% des unveränderten Tacrolimus wurde im Urin und im Kot nachgewiesen, Krieg darauf hindeutet, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird: Galle ist der Hauptausscheidungsweg.
Bei pädiatrischen Lebertransplantationspatienten beträgt sterben mittlere orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus (untersucht mit dem Arnaltem - Granulat) 26% ± 23% (individueller Bereich bei pädiatrischen Lebertransplantationspatienten 4-80%). Daten zur oralen Bioverfügbarkeit von Arnaltem in anderen Indikationen liegen nicht vor.
Nach oraler Verabreichung (0,30 mg / kg / Tag) eine pädiatrische Lebertransplantationspatienten wurden bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 3 Tagen Steady-State-Konzentrationen von Tacrolimus erreicht.
Bei pädiatrischen Leber-und Nierentransplantationspatienten wurden Werte für die Gesamtkörperclearance von 2,3 ± 1,2 ml/min/kg bzw. 2,1± 0,6 ml/min/kg beobachtet. In begrenzten pädiatrischen klinischen Untersuchungen, insbesondere in der frühen Kindheit, wurden eine stark variable altersabhängige Gesamtkörperclearance und Halbwertszeit beobachtet.
Sterben Halbwertszeit bei pädiatrischen Transplantationspatienten beträgt durchschnittlich etwa 12 Stunden.
Absorption
Beim Menschen hat sich gezeigt, dass Tacrolimus im gesamten Gastrointestinaltrakt resorbiert werden kann. Verfügbarer Tacrolimus wird im Allgemeinen schnell resorbiert. Arnaltem ist eine Retardformulierung von Tacrolimus, die zu einem erweiterten oralen Absorptionsprofil mit einer durchschnittlichen Zeit bis zur maximalen Blutkonzentration (C) führtmax) von auch also ungefähr 2 Stunden (tmax).
Sterben Resorption ist variabel und die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus (untersucht mit der Prograf-Formulierung) liegt im Bereich von 20% - 25% (individueller Bereich bei erwachsenen Patienten 6% - 43%). Sterben orale Bioverfügbarkeit von Arnaltem wurde reduziert, wenn es nach einer Mahlzeit verabreicht wurde. Sowohl die Resorptionsrate als auch das Ausmaß von Arnaltem wurden bei Verabreichung mit Nahrung reduziert.
Der Gallenfluss beeinflusst sterben Absorption von Tacrolimus nicht und daher kann die Behandlung mit Arnaltem mündlichen beginnen.
Es besteht eine starke Korrelation zwischen AUC-und Vollblut-Trogspiegeln im stationären Zustand für Arnaltem. Sterben Überwachung der Vollblut-Trogspiegel liefert daher eine gute Schätzung der systemischen Exposition.
Verteilung
Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach intravenöser Infusion als zweiphasig beschrieben werden.
Im systemischen Kreislauf bindet Tacrolimus stark an Erythrozyten, wurde zu einem ungefähren 20:1-Verteilungsverhältnis von Vollblut - /Plasmakonzentrationen führt. Im Plasma tritt Tacrolimus stark an Plasmaproteine gebunden (> 98,8%), hauptsächlich ein Serumalbumin und În-1-Säureglykoprotein.
Tacrolimus ist weitgehend im Körper verteilt. Das stationäre Verteilungsvolumen basierend auf Plasmakonzentrationen beträgt auch also ungefähr 1300 l (gesunde Probanden). Entsprechende Daten basieren auf Vollblut im Durchschnitt 47,6 l.
Stoffwechsel
Tacrolimus wird in der Leber weitgehend metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450-3A4. Tacrolimus wird auch in der Darmwand erheblich metabolisiert. Es werden mehrere Metaboliten identifiziert. Nur eine davon wurde gezeigt in-vitro - - - - immunsuppressive Aktivität ähnlich der von Tacrolimus haben. Die anderen Metaboliten haben nur schwache oder keine immunsuppressive Aktivität. Im systemischen Kreislauf ist nur einer der inaktiven Metaboliten in geringen Konzentrationen vorhanden. Daher Metaboliten tragen nicht zur pharmakologischen Aktivität von Tacrolimus bei.
Entscheidung
Tacrolimus ist eine Substanz mit geringer Bodenfreiheit vor. Bei gesunden Probanden betrug sterben geschätzte durchschnittliche Gesamtkörperclearance aus Vollblutkonzentrationen 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber -, Nieren-und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. Faktoren wie niedriger Hämatokrit-und Proteinspiegel, die zu einem Anstieg der ungebundenen Tacrolimus-Fraktion führen, oder ein durch Kortikosteroide induzierter erhöhter Stoffwechsel werden als verantwortlich für die höheren Clearance-Raten angesehen, die nach der Transplantation beobachtet wurden.
Sterben Halbwertszeit von tacrolimus ist lang und variabel. Bei gesunden Probanden beträgt sterben mittlere Halbwertszeit im Vollblut etwa 43 Stunden.
Nach auflösung und oraler Vereinbarung von 14C-markierter Tacrolimus, der größte Teil der Radioaktivität wurde im Kot eliminiert. Auch also ungefähr 2% der Radioaktivität wurden im Urin ausgeschieden. Weniger als 1% des unveränderten Tacrolimus wurde im Urin und im Kot nachgewiesen, Krieg darauf hindeutet, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird: Galle ist der Hauptausscheidungsweg.
Absorption
Sterben orale Bioverfügbarkeit von Arnaltem wurde verringert, wenn das Produkt nach einer Mahlzeit verabreicht wurde, das Ausmaß der Absorption wurde um 55% verringert und die maximale Plasmakonzentration wurde um 22% verringert, wenn sie direkt nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde. Daher sollte Arnaltem im Allgemeinen auf nüchternen Magen eingenommen werden, um eine maximale Absorption zu erreichen.
Beim Menschen hat sich gezeigt, dass Tacrolimus im gesamten Gastrointestinaltrakt resorbiert werden kann. Verfügbarer Tacrolimus wird im Allgemeinen schnell resorbiert. Arnaltem ist eine Retardformulierung von Tacrolimus, die zu einem erweiterten oralen Absorptionsprofil mit einer durchschnittlichen Zeit bis zur maximalen Blutkonzentration (C) führtmax) von auch also ungefähr 6 Stunden (tmax) im steady-state.
Sterben Resorption ist variabel und die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus liegt im Bereich von 20% -25% (individueller Bereich bei erwachsenen Patienten 6% -43%). Sterben orale Bioverfügbarkeit ist bei einem etwa 40% höher als bei der gleichen Dosis von Tacrolimus Immediate-Release-Formulierung (Programm) bei Nierentransplantationspatienten.
Höhere C -avg (~50%), reduzierte Spitzen-Trogschwankung (Cmax/Cmin) und ein längeres Tmax wurden für Arnaltem im Vergleich zu beiden gesehen, Tacrolimus Immediate-Release-Formulierung (Prograf) und eine Tacrolimus einmal täglich Formulierung (Advagraf). Mittelwerte für Cmax, prozentualer Schwankungsgrad und prozentualer Schwankungsgrad waren bei Verabreichung von Arnaltem-Tabletten signifikant niedriger.
Es besteht eine starke Korrelation zwischen AUC-und Vollblut-Trogspiegeln im stationären Zustand für Arnaltem. Sterben Überwachung der Vollblut-Trogspiegel liefert daher eine gute Schätzung der systemischen Exposition.
In-vitro - - - - testergebnisse zeigen, dass kein Risiko besteht in vivo Dosisdumping im Zusammenhang mit Alkoholkonsum.
Verteilung
Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach intravenöser Infusion als zweiphasig beschrieben werden.
Im systemischen Kreislauf bindet Tacrolimus stark an Erythrozyten, wurde zu einem ungefähren 20:1-Verteilungsverhältnis von Vollblut - /Plasmakonzentrationen führt. Im Plasma tritt Tacrolimus stark an Plasmaproteine gebunden (>98,8%), hauptsächlich ein Serumalbumin und În-1-Säureglykoprotein.
Tacrolimus ist weitgehend im Körper verteilt. Das stationäre Verteilungsvolumen basierend auf Plasmakonzentrationen beträgt auch also ungefähr 1.300 L (gesunde Probanden). Entsprechende Daten basieren auf Vollblut im Durchschnitt 47,6 L.
Biotransformation
Tacrolimus wird in der Leber weitgehend metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450-3A4. Tacrolimus wird auch in der Darmwand erheblich metabolisiert. Es werden mehrere Metaboliten identifiziert. Nur eine davon wurde gezeigt in-vitro - - - - immunsuppressive Aktivität ähnlich der von Tacrolimus haben. Die anderen Metaboliten haben nur schwache oder keine immunsuppressive Aktivität. Im systemischen Kreislauf ist nur einer der inaktiven Metaboliten in geringen Konzentrationen vorhanden. Daher Metaboliten tragen nicht zur pharmakologischen Aktivität von Tacrolimus bei.
Beseitigung
Tacrolimus ist eine Substanz mit geringer Bodenfreiheit vor. Bei gesunden Probanden betrug sterben geschätzte durchschnittliche Gesamtkörperclearance aus Vollblutkonzentrationen 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber -, Nieren-und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. Faktoren wie niedriger Hämatokrit-und Proteinspiegel, die zu einem Anstieg der ungebundenen Tacrolimus-Fraktion führen, oder ein durch Kortikosteroide induzierter erhöhter Stoffwechsel werden als verantwortlich für die höheren Clearance-Raten angesehen, die nach der Transplantation beobachtet wurden.
Sterben Halbwertszeit von tacrolimus ist lang und variabel. Bei gesunden Probanden beträgt sterben mittlere Halbwertszeit im Vollblut etwa 30 Stunden.
Nach auflösung und oraler Vereinbarung von 14C-markierter Tacrolimus, der größte Teil der Radioaktivität wurde im Kot eliminiert. Auch also ungefähr 2% der Radioaktivität wurden im Urin ausgeschieden. Weniger als 1% des unveränderten Tacrolimus wurde im Urin und im Kot nachgewiesen, Krieg darauf hindeutet, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird: Galle ist der Hauptausscheidungsweg.
Tabelle 7 fasst sterben pharmakokinetischen (PK -) Parameter von Tacrolimus nach oraler Verabreichung von Arnaltem bei gesunden Probanden und bei Nierentransplantationspatienten zusammen. Tacrolimus-Gesamtblutkonzentrationen in diesen pharmakokinetischen Studien wurden mit validierten HPLC/MS/MS-Assays gemessen.
Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter von Arnaltem (einmal täglich verabreicht) bei gesunden Probanden und bei Nierentransplantationspatienten (unter nüchternen Bedingungen)
Bevölkerung | Arnaltem Dosea | Dayb | Pharmakokinetische Parameter von ASTAGRAF XL | |||
Cmax c (ng/mL) | Tmax d (hr) | AUC24c (ng•h/mL) | C24f (ng/mL) | |||
Gesunde Probanden (n=24) | 4 mg | Tag 1 | 6.2 ± 2.1 | 2.0 [1.0-5.0] | 74 ± 22 | 2.3 ± 0.8 |
4 mg | Tag 10 | 11.6 ± 3.4 | 2.0 [1.0-3.0] | 155 ± 46 | 4.7 ± 1.5 | |
Erwachsenen Nieren-De novoe (n=17) | 0,20 mg/kg | Tag 1 | 26.0 ± 13.7 | 3.0 [2-24] | 372 ± 202 | 12.1 ± 7.2 |
0.19 mg/kg | Tag 3 | 31.0 ± 13.9 | 2.0 [0.5-2.0] | 437 ± 175 | 13.5 ± 5.6 | |
0.18 mg/kg | Tag 7 | 32.2 ± 10.2 | 2.0 [1-6] | 405 ± 117 | 11.4 ± 4.0 | |
0.18 mg/kg | Tag 14 | 32.7 ± 9.0 | 2.0 [1-4] | 412 ± 109 | 11.2 ± 3.9 | |
Erwachsene Niere (6 Monate oder länger nach der Transplantation (n=60) | 5.2 mg/Tag | Tag 14g | 16.1 ± 5.3 | 2.0 [1.0 -6.0] | 222 ± 64 | 6.7 ± 1.9 h |
eine Gesunde erwachsene Probanden (tatsächlich verabreichte Dosis von Arnaltem), erwachsene de Novo-Nierentransplantationspatienten (tatsächliche mittlere Gruppendosis von Arnaltem) bTag der Arnaltem-Behandlung und PK-Profilierung c Arithmetische Mittel ± S. D. dMedian [Bereich] e" De novo " bezieht sich auf die Immunsuppression ab dem Zeitpunkt der Transplantation, Daten aus PK Substudy der Studie 2 fTacrolimus Trogkonzentration vor der nächsten Dosis g Gleiche Tagesdosis von Arnaltem für 14 Tage Hcorrelationskoeffizient von AUC24 bis Cmin r = 0,88 |
Bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten von de-novo-war die systemische Tacrolimus-Exposition nach AUC24 für Arnaltem 0, 2 mg/kg einmal täglich am Tag 1 nach der Transplantation um 18% (Verhältnis [SD]: 0, 822 [1, 647]) niedriger im Vergleich zu PROGRAF® (Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung) 0, 2 mg/kg/Tag zweimal täglich. Am Tag 3 nach der Transplantation war die AUC24 zwischen den beiden Formulierungen ähnlich. Am Tag 14 (Steady-State) Krieg sterben AUC24 für Arnaltem bei vergleichbaren Trogkonzentrationen (C24) um 21% (Verhältnis [SD]: 1,207 [1,326]) höher als die von PROGRAF (Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung).
Aufgrund der intersubjektiven Variabilität in der Pharmakokinetik von Tacrolimus ist eine Individualisierung des Dosierungsschemas für eine optimale Therapie erforderlich.
Pharmakokinetische Daten zeigen, dass Vollblutkonzentrationen anstelle von Plasmakonzentrationen als geeigneteres Probenahmegartiment zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Tacrolimus dienen.
Absorption
Bei gesunden Probanden führte zu sterben Verabreichung eskalierender Arnaltem-Dosen im Bereich von 1, 5 mg bis 10 mg zu einem dosisproportionalen Anstieg der Tacrolimus-AUC und C24h und zu keiner Änderung der Eliminationshalbwertszeit.
Lebensmittel-Effekte
Das Vorhandensein einer Mahlzeit beeinflusst sterben Absorption von Tacrolimus, die Rate und das Ausmaß der Absorption ist am größten unter Befestigen Bedingungen. Bei 24 gesunden Probanden reduzierte sterben Verabreichung von Arnaltem unmittelbar nach einer fettreichen Mahlzeit (150 Proteinkalorien, 250 Kohlenhydratkalorien und 500 bis 600 Fettkalorien) die Cmax, AUCt und AUCinf von Tacrolimus im Vergleich zu den Fastenwerten um etwa 25% . Lebensmittel verzögerten den Medianen Tmax von 2 Stunden im nüchternen Zustand auf 4 Stunden im gefütterten Zustand, die terminale Halbwertszeit blieb jedoch 36 Stunden unabhängig von den Dosierungsbedingungen. Die Zeit, in der eine Mahlzeit konsumiert wird, beeinflusst auch die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus. Bei 24 gesunden Probanden, wenn Einem verabreich wurde 1.5 stunden nach dem Verzehr eines fettreichen Frühstücks war die Tacrolimus-Exposition um etwa 35% verringert%. Sterben Verabschiedung von Arnaltem 1 Stunde vor einem fetten Frühstück reduzierte sterben Tacrolimus-Exposition um 10%. Arnaltem Kapseln sollten vorzugsweise mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit auf nüchternen Magen eingenommen werden
Chronopharmakokinetische Wirkung
Bei 23 gesunden Probanden wurde eine tägliche Wirkung auf die Resorption von Tacrolimus beobachtet. Sterben Abenddosierung von Arnaltem reduzierte AUCinf gegenüber der morgendlichen Dosierung um 35%. Arnaltem Kapseln sollten jeden Morgen konsequenzen zur gleichen Zeit getroffen werden.
Verteilung
Sterben Plasmaproteinbindung von Tacrolimus beträgt etwa 99% und ist konzentrationsunabhängig über einen Bereich von 5-50 ng / ml. Tacrolimus ist hauptsächlich ein Albumin und Alpha-1-Säureglykoprotein gebunden und hat eine hohe Assoziation mit Erythrozyten. Sterben Verteilung von Tacrolimus zwischen Vollblut und Plasma hängt von mehreren Faktoren ab, wie Hämatokrit, Temperatur zum Zeitpunkt der Plasmatrennung, Wirkstoffkonzentration und Plasmaproteinkonzentration. In einer US-amerikanischen Studie, in der Tacrolimus als Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung verabreicht wurde, betrug das Verhältnis der Vollblutkonzentration zur Plasmakonzentration durchschnittlich 35 (Bereich 12 bis 67)
Stoffwechsel
Sterben gewünschte pharmakologische Aktivität von Tacrolimus tritt hauptsächlich auf das Mutterarzneimittel zurückzuführen. Tacrolimus wird weitgehend durch das Mischfunktions-Oxidase-System metabolisiert, hauptsächlich das Cytochrom-P-450-System (CYP3A). Ein Stoffwechselweg, der zur Bildung von 8 möglichen Metaboliten führt, wurde vorgeschlagen. Demethylierung und Hydroxylierung wurden als primäre Mechanismen der Biotransformation identifiziert in-vitro - - - -. Der Hauptmetabolit, der in Inkubationen mit menschlichen Lebermikrosomen identifiziert wurde, tritt 13-Demethyl-Tacrolimus. In in-vitro - - - - studien zufolge hat ein 31-Demethylmetabolit sterben gleiche Aktivität wie Tacrolimus.
Entscheidung
In einer Massenbilanzstudie mit oral verabreichtem radioaktiv markiertem Tacrolimus an 6 gesunden Probanden betrug sterben mittlere Erholung des Radiolabels 94,9 ± 30,7%. Sterben fälkale Entscheidung betrug 92,6 ± 30,7% und die urinale Entscheidung 2,3 ± 1,1% des gesamten verabreichten Radiolabels. Sterben Eliminationshalbwertszeit basierend auf Radioaktivität betrug 31,9 ± 10,5 Stunden, während sie 48,4 ± 12,3 Stunden basierend auf Tacrolimus-Konzentrationen betrug. Sterben mittleren Abstand von Radiolabel betrug 0,226 ± 0,116 l/h/kg und die mittlere Clearance von Tacrolimus betrug 0,172 ± 0,088 l/h / kg.
Sterben Eliminationshalbwertszeit von Tacrolimus nach oraler Verabreichung von 4 mg Arnaltem täglich für 10 Tage betrug 38 ± 3 Stunden bei 24 gesunden Probanden.
Tabelle 5 fasst sterben pharmakokinetischen (PK -) Parameter von Tacrolimus nach oraler Verabreichung von einmal täglichem Arnaltem bei gesunden Probanden und bei Nierentransplantationspatienten unter nüchternen Bedingungen zusammen. Tacrolimus-Gesamtblutkonzentrationen in den pharmakokinetischen Studien wurden mit validierten HPLC/MS/MS-Assays gemessen.
Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter von Arnaltem nach Studientag bei gesunden Probanden und Nierentransplantationspatienten unter nüchternen Bedingungen
Bevölkerung | Arnaltem Dosis | Dayb | Pharmakokinetische Parameter von Arnaltem | |||
Cmaxc (ng/mL) | T maxd (hr) | AUC24c (ng•h/mL) | C24h (ng/mL) | |||
2 mg | Tag 1 | 11.9 ± 3.8 | 14.0 [6 - 28] | 50 ± 14 | 1.8 ± 0.6 | |
Gesunde Subjectsa (n=19) | 2 mg | Tag 10 | 8.3 ± 2.9 | 8.0 [1.0-12.0] | 140 ± 50 | 4.6 ± 1.7 |
Erwachsene Kidneya De novcf (n=21) | 11.8 mg f | Tag 1 | 11.8 ± 7.2 | 8.0 [4-24] | 138 ± 80 | 5.2 ± 2.7 |
10 mg | Tag 7 | 25.1 ± 16.3 | 6.0 [2-12] | 335 ± 129 | 9.9 ± 4.4 | |
9.5 mg | Tag 14 | 27.1 ± 13.4 | 4.0 [1-8] | 371 ± 104 | 11.4 ± 4.1 j | |
Adult Kidneya De-novo - (n=10) | 15.5 mgg | Tag 1 | 33.6 ± 21.8 | 6.0 [4-24] | 377 ± 257 | 11.0 ± 6.1 |
11.4 mg | Tag 14 | 31.1 ± 14.6 | 4.0 [1-18] | 376 ± 140 | 9.1 ± 3.0 | |
11.1 mg | Tag 28 | 35.9± 18.7 | 4.0 [1-14] | 396 ± 150 | 10.5 ± 3.2 | |
Erwachsene Kidneya (≥ 6 Monate posttransplantation) (n=47) | 5.3 mg | Tag 7i | 13.5 ± 4.8 | 6.0 [1 - 16] | 216 ± 63 | 7.0 ± 2.3 J |
Erwachsener Afroamerikaner Kidneyk (≥ 6 Monate nach der Transplantation (n=46) | 7,8 mg | Tag 7i | 18.4 ± 7.2 | 5.0 [1 - 16] | 272 ± 97 | 8.8 ± 2.9 j |
gesunde erwachsene Probanden (verabreichte mg / Tag-Dosis), erwachsene de Novo-Nierentransplantationspatienten (Gruppendurchschnitt der verabreichten mg / Tag-Dosis), erwachsene Niere ≥ 6 Monate nach der Transplantation( Gruppendurchschnitt der verabreichten mg / Tag, die Dosis von Arnaltem, nach Umwandlung in 67% bis 80% der täglichen Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung Dosis) b Tag der Arnaltem-Dosierung und PK-Profilierung c Arithmetische Mittel ± S.D. d Median [Bereich] e" De novo " bezieht sich auf Immunsuppression ab dem Zeitpunkt der Transplantation f Ab Arnaltem Dosis = 0.14 mg/kg / Tag g Arnaltem Anfangsdosis = 0.17 mg/kg/Tag. Bei De-Novo-Nierentransplantationspatienten, die Arnaltem-Anfangsdosis von 0 erhielten.17 mg / kg / Tag erreicht höhere als empfohlene Ziel-Tacrolimus-Trogkonzentrationen, so hoch wie 57 ng / ml während der ersten 1 bis 2 Wochen nach der Transplantation h Tacrolimus-Trogkonzentration vor der nächsten Dosis, die ich Nach 7 Tagen stabiler Dosierung mit Arnaltem j AUC0-24-C24 Korrelationskoeffizient (r) im Steady-State war 0.80 oder höher k Umwandlung in Arnaltem bei einer mittleren Dosis von 80% der gesamten Tagesdosis von Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung führte zu einer äquivalenten Exposition mit einer 30% igen Reduktion der Cmax |
Bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten ≥ 6 Monate nach der Umstellung auf ENVARSUS® XR bei 67% bis 80% der täglichen Dosis von Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung waren sterben Steady-State-Tacrolimus-Expositionen (AUC24) und Tacrolimus-Trogkonzentrationen (C24) vergleichbar mit den vor der Umstellung gemessenen AUC24 und C24. Sterben mittlere Cmax-Schätzung Krieg jedoch um 30% niedriger und die mittlere Tmax Krieg länger (6 Stunden gegenüber 2 Stunden) nach Verabreichung von Arnaltem im Vergleich zu Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung.
Absorption
Sterben Resorption von Tacrolimus aus dem Gastrointestinaltrakt nach oraler Verabreichung ist unvollständig und variabel. Bei gesunden Probanden war die orale Bioverfügbarkeit von Arnaltem im Vergleich zu Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und verlängerter Freisetzung im Steady-State um etwa 50% höher. Bei gesunden Probanden, die Einzeldosen von Arnaltem im Bereich von 5 mg bis 10 mg erhielten, nahmen die mittlere AUC und C24 von Tacrolimus linear zu und die Eliminationshalbwertszeit änderte sich mit zunehmender Dosis nicht.
Lebensmittel-Effekte
Das Vorhandensein einer Mahlzeit beeinflusst sterben Absorption von Tacrolimus, die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption tritt unter nüchternen Bedingungen am größten. Bei 26 gesunden Probanden reduzierte sterben Verabreichung von Arnaltem nach einem fettreichen Frühstück sterben systemische Exposition (AUC) gegenüber Tacrolimus um etwa 55% und die Spitzenplasmakonzentration von Tacrolimus (Cmax) um 22%, ohne dass stirbt Auswirkungen auf die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) hatte, verglichen mit der Verabreichung von Arnaltem unter nüchternen Bedingungen.
Chronopharmakokinetische Wirkung
Bei 26 gesunden Probanden führte zu sterben Verabreichung von Arnaltem-Tabletten am Abend zu einer 15% niedrigeren AUC0-inf und einer 20% niedrigeren C24 im Vergleich zur morgendlichen Dosierung.
Verteilung
Sterben Plasmaproteinbindung von Tacrolimus beträgt etwa 99% und ist konzentrationsunabhängig über einen Bereich von 5-50 ng / ml. Tacrolimus ist hauptsächlich ein Albumin und Alpha-1-Säureglykoprotein gebunden und hat eine hohe Assoziation mit Erythrozyten. Sterben Verteilung von Tacrolimus zwischen Vollblut und Plasma hängt von mehreren Faktoren ab, wie Hämatokrit, Temperatur zum Zeitpunkt der Plasmatrennung, Wirkstoffkonzentration und Plasmaproteinkonzentration. In einer US-amerikanischen Studie, in der Tacrolimus als Formulierung mit sofortiger Freisetzung verabreicht wurde, betrug das Verhältnis der Vollblutkonzentration zur Plasmakonzentration durchschnittlich 35 (Bereich 12 bis 67)
Stoffwechsel
Sterben gewünschte pharmakologische Aktivität von Tacrolimus tritt hauptsächlich auf das Mutterarzneimittel zurückzuführen. Tacrolimus wird weitgehend durch das Mischfunktions-Oxidase-System metabolisiert, hauptsächlich das Cytochrom-P-450-System-3A (CYP3A). Ein Stoffwechselweg, der zur Bildung von 8 möglichen Metaboliten führt, wurde vorgeschlagen. Demethylierung und Hydroxylierung wurden als primäre Mechanismen der Biotransformation identifiziert in-vitro - - - -. Der Hauptmetabolit, der in Inkubationen mit menschlichen Lebermikrosomen identifiziert wurde, tritt 13-Demethyl-Tacrolimus. In in-vitro - - - - studien zufolge hat ein 31-Demethylmetabolit sterben gleiche Aktivität wie Tacrolimus.
Entscheidung
In einer Massenbilanzstudie mit oral verabreichtem radioaktiv markiertem Tacrolimus an 6 gesunden Probanden betrug sterben mittlere Erholung des Radiolabels 94,9 ± 30,7%. Sterben fälkale Entscheidung betrug 92,6 ± 30,7% und die urinale Entscheidung 2,3 ± 1,1% des gesamten verabreichten Radiolabels. Sterben Eliminationshalbwertszeit basierend auf Radioaktivität betrug 31,9 ± 10,5 Stunden, während sie 48,4 ± 12,3 Stunden basierend auf Tacrolimus-Konzentrationen betrug. Sterben mittleren Abstand von Radiolabel betrug 0,226 ± 0,116 l/h/kg und die mittlere Clearance von Tacrolimus betrug 0,172 ± 0,088 l/h / kg.
Sterben Eliminationshalbwertszeit von Tacrolimus nach oraler Verabreichung von 2 mg Arnaltem einmal täglich für 10 Tage betrug 31,0 ± 8,1 Stunden (Mittelwert ± SD) bei 25 gesunden Probanden.
Immunsuppressiva, Calcineurin-Hemmer, ATC-Code: L04AD02
Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Schläuche, Spritzen und andere Geräte zur Herstellung einer Suspension von Arnaltem Kapselinhalt dürfen kein PVC enthalten.
Keine besonderen Anforderungen.