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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 21.03.2022
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Agilect (rasagilin-Tabletten) ist zur Behandlung der Parkinson-Krankheit (PD) indiziert.
Allgemeine dosierungsempfehlungen
Wenn Agilect bei Patienten, die levodopa nicht einnehmen, als Monotherapie oder als Zusatztherapie verschrieben wird, können Patienten Agilect in der empfohlenen Dosis von 1 mg einmal täglich oral einnehmen.
Bei Patienten, die levodopa mit oder ohne andere PD-Medikamente einnehmen (Z. B. dopaminagonist, Amantadin, Anticholinergika), beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Agilect 0,5 mg einmal täglich. Wenn der patient die tägliche Dosis von 0, 5 mg verträgt, aber kein ausreichendes klinisches ansprechen erreicht wird, kann die Dosis einmal täglich auf 1 mg erhöht werden. Wenn Agilect in Kombination mit levodopa angewendet wird, kann eine Verringerung der levodopa-Dosis in Betracht gezogen werden, basierend auf dem individuellen ansprechen.
Die empfohlenen Dosen von Agilect sollten wegen des bluthochdruckrisikos nicht überschritten werden.
Patienten, die Ciprofloxacin oder Andere CYP1A2-Hemmer Einnehmen
Patienten, die gleichzeitig ciprofloxacin oder andere CYP1A2-Hemmer einnehmen, sollten eine Dosis von 0,5 mg Agilect einmal täglich nicht überschreiten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit leichter leberfunktionsstörung sollten eine Dosis von 0,5 mg Agilect einmal täglich nicht überschreiten. Agilect sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung angewendet werden.
Agilect ist kontraindiziert für die Anwendung mit meperidin -, tramadol -, Methadon -, Propoxyphen-und MAO-Inhibitoren (MAOIs), einschließlich anderer selektiver MAO-B-Inhibitoren, aufgrund des Risikos eines serotoninsyndroms. Zwischen dem absetzen von Agilect und dem Beginn der Behandlung mit diesen Medikamenten sollten mindestens 14 Tage vergehen.
Agilect ist kontraindiziert für die Anwendung mit Johanniskraut und Cyclobenzaprin.
Agilect ist für die Anwendung mit dextromethorphan wegen des Risikos einer episode von Psychose oder bizarrem Verhalten kontraindiziert.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Hypertonie
Eine Verschlimmerung der Hypertonie kann während der Behandlung mit Agilect auftreten. Eine medikamentöse Anpassung kann erforderlich sein, wenn die blutdruckerhöhung aufrechterhalten wird. Überwachen Sie Patienten auf neu auftretende Hypertonie oder Hypertonie, die nach Beginn von Agilect nicht ausreichend kontrolliert wird.
In Studie 3 führte Agilect (1 mg/Tag) in Verbindung mit levodopa zu einer erhöhten Inzidenz einer signifikanten blutdruckerhöhung (systolisch > 180 oder diastolisch > 100 mm Hg) von 4% im Vergleich zu 3% für placebo.
Bei Anwendung als Zusatz zu levodopa (Studien 3 und 4) erhöht sich das Risiko für die Entwicklung von Bluthochdruck nach der Behandlung (Z. B. systolisch > 180 oder diastolisch > 100 mm Hg) kombiniert mit einem signifikanten Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (Z. B. systolisch > 30 oder diastolisch > 20 mm Hg) war bei Agilect (2%) höher als bei placebo (1%).
Diätetische tyraminrestriktion ist während der Behandlung mit empfohlenen Dosen von Agilect nicht erforderlich. Bestimmte Lebensmittel, die sehr hohe Mengen enthalten können (i.e., mehr als 150 mg Tyramin), die möglicherweise zu schwerer Hypertonie aufgrund von Tyramin-Wechselwirkungen führen können (einschließlich verschiedener klinischer Syndrome, die als hypertensive Dringlichkeit, Krise oder Notfall bezeichnet werden) bei Patienten, die Agilect einnehmen, auch in den empfohlenen Dosen aufgrund einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Tyramin. Patienten sollten geraten werden, Lebensmittel zu meiden, die eine sehr große Menge Tyramin enthalten, während Sie die empfohlenen Dosen von Agilect einnehmen, da der Blutdruck möglicherweise stark ansteigt, einschließlich klinischer Syndrome, die als hypertensive Dringlichkeit, Krise oder Notfall bezeichnet werden. Agilect ist ein selektiver inhibitor von MAO-B in den empfohlenen Dosen von 0.5 oder 1 mg täglich. Die Selektivität zur Hemmung von MAO-B nimmt dosisabhängig ab, da die Dosis schrittweise über die empfohlenen Tagesdosen erhöht wird.
Serotonin Syndrom
Das Serotonin-Syndrom wurde bei gleichzeitiger Anwendung eines Antidepressivums (e) berichtet.g., selektive serotonin-Wiederaufnahmehemmer-SSRIs, serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer-SNRIs, trizyklische Antidepressiva, tetracyclische Antidepressiva, triazolopyridin-Antidepressiva) und ein nicht selektives MAOI (e.g. phenelzin, tranylcypromin) oder selektive MAO-B-Inhibitoren, wie selegilin (Eldepryl) und rasagilin (Agilect). Es wurde auch über ein serotoninsyndrom bei gleichzeitiger Anwendung von Agilect mit meperidin, tramadol, Methadon oder Propoxyphen berichtet. Agilect ist kontraindiziert für die Anwendung mit meperidin -, tramadol -, Methadon -, Propoxyphen - und MAO-Inhibitoren (MAOIs), einschließlich anderer selektiver MAO-B-Inhibitoren.
Im postmarketing-Zeitraum wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Agilect mit Antidepressiva behandelt wurden, über ein potenziell lebensbedrohliches serotoninsyndrom berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Agilect mit einer von vielen Klassen von Antidepressiva (Z. B. SSRIs, SNRIs, triazolopyridin, trizyklische oder tetracyclische Antidepressiva) wird nicht empfohlen.
Zu den Symptomen des serotonin-Syndroms gehörten Verhaltensänderungen und kognitive/mentale Statusänderungen (Z. B. Verwirrung, Hypomanie, Halluzinationen, Erregung, delirium, Kopfschmerzen und Koma), autonome Effekte (Z. B. Synkope, zittern, Schwitzen, hohes Fieber/Hyperthermie, Bluthochdruck, Tachykardie, übelkeit, Durchfall) und somatische Effekte (Z. B. muskelsteifigkeit, Myoklonus, Muskelzucken, Hyperreflexie, die sich durch klonus und tremor manifestieren). Serotonin-Syndrom kann zum Tod führen.
Klinische Studien mit Agilect erlaubten keine gleichzeitige Anwendung von Fluoxetin oder Fluvoxamin mit Agilect, und die potenzielle Wechselwirkung zwischen Agilect und Antidepressiva wurde nicht systematisch untersucht. Obwohl eine kleine Anzahl von mit Agilect behandelten Patienten gleichzeitig Antidepressiva ausgesetzt war (trizyklika n=115; SSRIs n=141), war die Exposition sowohl in der Dosis als auch in der Anzahl der Probanden nicht ausreichend, um die Möglichkeit einer ungeeigneten Reaktion aus der Kombination dieser Mittel auszuschließen. Zwischen dem absetzen von Agilect und dem Beginn der Behandlung mit einem SSRI -, SNRI -, trizyklischen, tetracyclischen oder triazolopyridin-Antidepressivum sollten mindestens 14 Tage vergehen. Wegen der langen Halbwertszeit bestimmter Antidepressiva (e.g. Fluoxetin und seinen aktiven Metaboliten) mindestens fünf Wochen (möglicherweise länger, insbesondere wenn Fluoxetin chronisch und/oder in höheren Dosen verschrieben wurde) zwischen dem absetzen von Fluoxetin und dem Beginn von Agilect ablaufen.
Einschlafen Bei Aktivitäten des Täglichen Lebens und Schläfrigkeit
Es wurde berichtet, dass das einschlafen bei Aktivitäten des täglichen Lebens immer in einer Umgebung vorbestehender Somnolenz Auftritt, obwohl Patienten möglicherweise keine solche Vorgeschichte haben. Aus diesem Grund sollten verschreibende ärzte Patienten auf Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit überwachen, da einige der Ereignisse auch nach Beginn der Behandlung mit dopaminergen Medikamenten auftreten. Verschreibende ärzte sollten sich auch bewusst sein, dass Patienten Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit möglicherweise nicht anerkennen, bis Sie während bestimmter Aktivitäten direkt zu Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit befragt werden.
Fälle von Patienten, die mit Agilect und anderen dopaminergen Medikamenten behandelt wurden, berichteten über das einschlafen bei Aktivitäten des täglichen Lebens, einschließlich des Betriebs von Kraftfahrzeugen, die manchmal zu Unfällen führten. Obwohl viele dieser Patienten bei Agilect mit anderen dopaminergen Medikamenten über Schläfrigkeit berichteten, stellten einige fest, dass Sie keine Warnzeichen wie übermäßige Schläfrigkeit aufwiesen, und glaubten, dass Sie unmittelbar vor dem Ereignis wachsam waren. Einige dieser Ereignisse wurden mehr als 1 Jahr nach Beginn der Behandlung gemeldet.
In Studie 3 trat Somnolenz Häufig bei Patienten auf, die Agilect erhielten, und war bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, die Agilect erhielten, häufiger als bei entsprechenden Patienten, die placebo erhielten (6% Agilect im Vergleich zu 4% Placebo).
Vor Beginn der Behandlung mit Agilect sollten die Patienten auf das Potenzial hingewiesen werden, Schläfrigkeit zu entwickeln, und speziell nach Faktoren gefragt werden, die das Risiko bei Agilect erhöhen können, Z. B. begleitende Beruhigungsmittel, das Vorhandensein von Schlafstörungen und begleitmedikamente, die den rasagilin-Plasmaspiegel erhöhen (e.g. ciprofloxacin). Wenn ein patient während Aktivitäten, die eine aktive Teilnahme erfordern, eine signifikante Tagesschläfrigkeit oder Episoden des Einschlafens entwickelt (e.g., fahren eines Kraftfahrzeugs, Gespräche, Essen), Agilect sollte normalerweise eingestellt werden. Wenn eine Entscheidung getroffen wird, diese Patienten auf Agilect fortzusetzen, raten Sie Ihnen, das fahren und andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden. Es gibt nicht genügend Informationen, um festzustellen, dass die Dosisreduktion Episoden des Einschlafens bei Aktivitäten des täglichen Lebens eliminiert.
Ciprofloxacin Oder Andere CYP1A2-Inhibitoren
Rasagilin-Plasmakonzentrationen können sich bei Patienten, die gleichzeitig ciprofloxacin und andere CYP1A2-Inhibitoren einnehmen, um das zweifache erhöhen. Patienten, die gleichzeitig ciprofloxacin oder andere CYP1A2-Hemmer einnehmen, sollten eine Dosis von 0,5 mg Agilect einmal täglich nicht überschreiten.
Leberfunktionsstörung
Die rasagilin-Plasmakonzentration kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ansteigen. Patienten mit leichter leberfunktionsstörung sollten einmal täglich eine Dosis von 0, 5 mg Agilect erhalten. Agilect sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung angewendet werden.
Hypotonie / Orthostatische Hypotonie
In Studie 3 Betrug die Inzidenz einer orthostatischen Hypotonie, die aus einem systolischen Blutdruckabfall (≥ 30 mm Hg) oder einem diastolischen Blutdruckabfall (≥ 20 mm Hg) nach dem stehen Bestand, 13% mit Agilect (1 mg/Tag) im Vergleich zu 9% mit placebo.
Bei der 1-mg-Dosis Betrug die Häufigkeit einer orthostatischen Hypotonie (zu jedem Zeitpunkt während der Studie) ungefähr 44% für Agilect vs 33% für placebo bei leichten bis mittelschweren systolischen blutdruckabsenkungen (≥ 20 mm Hg), 40% für Agilect vs 33% für placebo bei leichten bis mittelschweren diastolischen blutdruckabsenkungen (≥10 mm Hg), 7% für Agilect vs 3% für placebo bei schweren systolischen blutdruckabsenkungen (≥ 40 mm Hg) und 9% für Agilect vs 6% für für Placebo bei schweren diastolischen blutdruckabsenkungen (≥ 20 mm Hg). Es gab auch ein erhöhtes Risiko für einige dieser Anomalien am unteren 0.5 mg Tagesdosis und für einen einzelnen Patienten mit leichter bis mittelschwerer oder schwerer orthostatischer Hypotonie bei systolischem und diastolischem Blutdruck.
In Studie 2, in Der Agilect als Zusatztherapie bei Patienten verabreicht wurde, die levodopa nicht gleichzeitig Einnahmen, gab es 5 Berichte über orthostatische Hypotonie bei Patienten, die Agilect 1 mg (3, 1%) Einnahmen, und 1 Bericht bei Patienten, die placebo Einnahmen (0, 6%).
Klinische Studien legen ferner nahe, dass orthostatische Hypotonie in den ersten zwei Monaten der Agilect-Behandlung am häufigsten Auftritt und mit der Zeit tendenziell abnimmt.
Bei einigen mit Agilect behandelten Patienten Bestand ein leicht erhöhtes Risiko für einen signifikanten Blutdruckabfall, der nicht mit dem stehen, sondern in Rückenlage zusammenhängt.
Das Risiko für Hypotonie nach der Behandlung (Z. B. systolisch < 90 oder diastolisch < 50 mm Hg) kombiniert mit einer signifikanten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert (Z. B. systolisch > 30 oder diastolisch > 20 mm Hg) war bei Agilect 1 mg (3,2%) höher als bei placebo (1,3%).
Es gab kein eindeutig erhöhtes Risiko für eine Senkung des Blutdrucks oder eine haltungshypotonie im Zusammenhang mit Agilect 1 mg/Tag als Monotherapie.
Bei Anwendung als Zusatz zu levodopa wurde bei etwa 6% der mit Agilect 0, 5 mg behandelten Patienten, 9% der mit Agilect 1 mg behandelten Patienten und 3% der mit placebo behandelten Patienten auch eine posturale Hypotonie als Nebenwirkung berichtet. Posturale Hypotonie führte bei einem (0, 7%) Patienten, der mit Agilect 1 mg/Tag behandelt wurde, zu einem absetzen des Arzneimittels und einem vorzeitigen Rückzug aus klinischen Studien, bei keinem Patienten, der mit Agilect 0, 5 mg/Tag behandelt wurde, und bei keinem placebo-Patienten.
Dyskinesie
Bei Verwendung als Ergänzung zu levodopa kann Agilect Dyskinesien verursachen oder dopaminerge Nebenwirkungen verstärken und bereits bestehende Dyskinesien verschlimmern. In Studie 3 Betrug die Inzidenz von Dyskinesien 18% bei Patienten, die mit 0, 5 mg oder 1 mg Agilect als Zusatz zu levodopa behandelt wurden, und 10% bei Patienten, die mit placebo als Zusatz zu levodopa behandelt wurden. Eine Verringerung der levodopa-Dosis kann diese Nebenwirkung mildern.
Halluzinationen / Psychotisch-Ähnliches Verhalten
In der Monotherapie-Studie (Studie 1) Betrug die Inzidenz von Halluzinationen, die als unerwünschtes Ereignis gemeldet wurden, 1, 3% bei Patienten, die mit Agilect 1 mg behandelt wurden, und 0, 7% bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden. In Studie 1 Betrug die Inzidenz von Halluzinationen, die als Nebenwirkungen gemeldet wurden und zu einem absetzen des Arzneimittels und einem vorzeitigen Entzug führten, 1, 3% bei Patienten, die mit Agilect 1 mg behandelt wurden, und 0% bei placebo-behandelten Patienten.
Bei der Untersuchung als Zusatztherapie ohne levodopa (Studie 2) wurden Halluzinationen bei 1, 2% der mit 1 mg/Tag agilect behandelten Patienten Und 1, 8% der mit placebo behandelten Patienten als Nebenwirkungen berichtet. Halluzinationen führten bei 0, 6% der mit Agilect 1 mg/Tag behandelten Patienten und bei keinem der mit placebo behandelten Patienten zu einem absetzen des Arzneimittels und einem vorzeitigen Entzug der klinischen Studie.
Bei der Untersuchung als Ergänzung zu levodopa (Studie 3) Betrug die Inzidenz von Halluzinationen bei Patienten, die mit Agilect 0, 5 mg/Tag behandelt wurden, etwa 5%, bei Patienten, die mit Agilect 1 mg/Tag behandelt wurden, 4% und bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden, 3%. Die Inzidenz von Halluzinationen, die zum absetzen und vorzeitigen Entzug des Arzneimittels führten, Betrug bei Patienten, die mit 0, 5 mg Agilect und 1 mg Agilect/Tag behandelt wurden, etwa 1% und bei placebo-behandelten Patienten 0%.
Postmarketing-Berichte weisen darauf hin, dass bei Patienten möglicherweise ein neuer oder sich verschlechternder psychischer status und Verhaltensänderungen auftreten, die schwerwiegend sein können, einschließlich psychotischen Verhaltens während der Behandlung mit Agilect oder nach Beginn oder Erhöhung Der agilect-Dosis. Andere Medikamente, die zur Verbesserung der Symptome der Parkinson-Krankheit verschrieben werden, können ähnliche Auswirkungen auf das denken und Verhalten haben. Dieses abnormale denken und Verhalten kann aus einer oder mehreren Manifestationen bestehen, einschließlich paranoider Ideen, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrung, psychotischen Verhaltens, Desorientierung, aggressivem Verhalten, Erregung und delirium.
Die Patienten sollten über die Möglichkeit informiert werden, Halluzinationen zu entwickeln, und angewiesen werden, Sie unverzüglich Ihrem Arzt zu melden, falls Sie sich entwickeln.
Patienten mit einer schweren psychotischen Störung sollten normalerweise nicht mit Agilect behandelt werden, da das Risiko einer Verschlimmerung der Psychose mit einem Anstieg des zentralen dopaminergen Tonus besteht. Darüber hinaus können viele Behandlungen für Psychosen, die den zentralen dopaminergen Tonus verringern, die Wirksamkeit von Agilect verringern.
Erwägen Sie eine Dosisreduktion oder ein absetzen des Medikaments, wenn ein patient während der Einnahme von Agilect Halluzinationen oder psychotische Verhaltensweisen entwickelt.
Impulskontrolle / Zwanghaftes Verhalten
Fallberichte deuten darauf hin, dass Patienten einen intensiven Drang verspüren können, zu spielen, erhöhte sexuelle Triebe, Intensive Triebe, Geld auszugeben, Essattacken und/oder andere Intensive Triebe und die Unfähigkeit, diese Triebe zu kontrollieren, während Sie eines oder mehrere der Medikamente einnehmen, einschließlich Agilect, die den zentralen dopaminergen Tonus erhöhen und im Allgemeinen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet werden.. In einigen Fällen, wenn auch nicht in allen Fällen, wurde berichtet, dass diese Triebe abgebrochen wurden, als die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde. Da Patienten diese Verhaltensweisen möglicherweise nicht als abnormal erkennen, ist es für die Verschreiber wichtig, Patienten oder Ihre Betreuer speziell nach der Entwicklung neuer oder erhöhter glücksspieldränge, sexueller Triebe, unkontrollierter Ausgaben oder anderer Triebe zu Fragen, während Sie mit Agilect behandelt werden. Erwägen Sie eine Dosisreduktion oder ein absetzen des Medikaments, wenn ein patient während der Einnahme von Agilect einen solchen Drang entwickelt.
Entzug-Emergente Hyperpyrexie und Verwirrung
Ein symptomkomplex, der dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelt (gekennzeichnet durch erhöhte Temperatur, muskelsteifigkeit, Bewusstseinsveränderung und autonome Instabilität) und keine andere offensichtliche ätiologie aufweist, wurde in Verbindung mit einer schnellen Dosisreduktion, einem Entzug oder Veränderungen von Arzneimitteln berichtet, die den zentralen dopaminergen Tonus erhöhen.
Melanom
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Parkinson ein höheres Risiko (2 bis etwa 6-Fach höher) haben, an Melanomen zu erkranken als die Allgemeinbevölkerung. Ob das beobachtete erhöhte Risiko auf die Parkinson-Krankheit oder andere Faktoren wie Medikamente zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zurückzuführen war, ist unklar.
Aus den oben genannten Gründen wird Patienten und Anbietern empfohlen, Melanome Häufig und regelmäßig zu überwachen. Idealerweise sollten regelmäßige hautuntersuchungen von entsprechend qualifizierten Personen (Z. B. Dermatologen) durchgeführt werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Zweijährige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen in oralen Dosen von 1, 15 und 45 mg/kg/Tag und an Ratten in oralen Dosen von 0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag (Männer) oder 0,5, 2, 5 und 17 mg/kg/Tag (Frauen) durchgeführt. Bei Ratten gab es bei keiner getesteten Dosis einen Anstieg der Tumoren. Die plasmabelastung (auc) bei der höchsten getesteten Dosis Betrug bei männlichen bzw. weiblichen Ratten etwa das 33-bzw. 260-fache der beim Menschen empfohlenen höchstdosis (MRHD) von 1 mg/Tag.
Bei Mäusen gab es einen Anstieg der Lungentumoren (kombinierte Adenome/Karzinome) bei 15 und 45 mg/kg bei Männern und Frauen. Bei der niedrigsten getesteten Dosis waren plasmaaucs ungefähr das 5-fache derjenigen, die beim Menschen bei der MRHD erwartet wurden.
Das krebserzeugende Potenzial von rasagilin in Kombination mit levodopa/carbidopa wurde nicht untersucht.
Mutagenese
Rasagilin war in in vitro chromosomenaberrationstests in menschlichen Lymphozyten in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung reproduzierbar clastogen und war im in vitro mauslymphom tk-Test in Abwesenheit und Vorhandensein einer metabolischen Aktivierung mutagen und clastogen. Rasagilin wurde negativ in die in vitro bacterial reverse mutation (Ames -) assay und im in vivo micronucleus assay " in Mäusen. Rasagilin war auch im in-vivo-Mikronukleus-assay bei Mäusen negativ, wenn es in Kombination mit levodopa/carbidopa verabreicht wurde.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Rasagilin hatte keinen Einfluss auf die paarungsleistung oder Fertilität bei Ratten, die vor und während der Paarungszeit behandelt wurden und bei Frauen bis zum Tag der Schwangerschaft 17 bei oralen Dosen von bis zu 3 mg/kg/Tag (ungefähr 30-fache der plasma-AUC beim Menschen bei der MRHD) fortgesetzt wurden. Die Wirkung von rasagilin in Kombination mit levodopa / carbidopa auf Paarung und Fruchtbarkeit wurde nicht untersucht.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von rasagilin bei schwangeren Frauen. Agilect sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
In einer kombinierten Paarungs- / Fruchtbarkeits-und embryo-fötalen entwicklungsstudie an schwangeren Ratten wurde bei oralen Dosen von bis zu 3 mg/kg/Tag (ungefähr 30-fache plasmaexposition (AUC) beim Menschen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis [MRHD, 1 mg/Tag]) kein Effekt auf die embryo-fötale Entwicklung beobachtet.
Bei schwangeren Kaninchen, denen rasagilin während der gesamten Organogenese in oralen Dosen von bis zu 36 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurde keine entwicklungstoxizität beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis war die plasma-AUC etwa 800 mal so hoch wie beim Menschen bei der MRHD.
Bei schwangeren Ratten, denen rasagilin (0,1, 0,3, 1 mg/kg/Tag) oral während der Schwangerschaft und Stillzeit verabreicht wurde, war das überleben der Nachkommen verringert und das Körpergewicht der Nachkommen wurde mit 0,3 mg/kg/Tag und 1 mg/kg/Tag (10-und 16-fache der plasma-AUC beim Menschen bei der MRHD) reduziert. Bei der no-effect-Dosis (0,1 mg/kg) Lagen keine plasmadaten vor; diese Dosis ähnelt jedoch der MRHD auf mg/m² - basis. Die Wirkung von rasagilin auf die körperliche und verhaltensbezogene Entwicklung wurde nicht hinreichend bewertet in dieser Studie.
Rasagilin kann als Zusatztherapie zur levodopa/carbidopa-Behandlung verabreicht werden. Bei schwangeren Ratten verabreicht rasagilin (0.1, 0.3, 1 mg/kg/Tag) und levodopa/carbidopa (80/20 mg/kg/Tag) (allein und in Kombination) oral während des gesamten Zeitraums der Organogenese gab es eine erhöhte Inzidenz von gewellten rippen bei Feten von Ratten, die mit rasagilin in Kombination mit levodopa/carbidopa bei 1/80/20 mg/kg/Tag behandelt wurden (ungefähr 8 mal die rasagilin-plasma-AUC beim Menschen bei der MRHD und ähnlich der MRHD von levodopa/carbidopa [800/200 mg/Tag] bei einer² Basis). Bei schwangeren Kaninchen, die während der gesamten Organogenese oral mit rasagilin allein (3 mg/kg) oder in Kombination mit levodopa/carbidopa (rasagilin: 0) dosiert wurden.1, 0.6, 1.2 mg/kg, levodopa / carbidopa: 80/20 mg / kg / Tag), ein Anstieg des Embryo-fetalen Todes wurde bei rasagilin-Dosen von 0 festgestellt.6 und 1.2 mg / kg/Tag in Kombination mit levodopa / carbidopa (etwa 7-bzw. 13-mal die rasagilin-plasma-AUC beim Menschen bei der MRHD). Es gab einen Anstieg der kardiovaskulären Anomalien mit levodopa/carbidopa allein (ähnlich der MRHD auf mg / m & sup2; - basis) und in größerem Maße, wenn rasagilin (in allen Dosen; 1-13 mal die rasagilin-plasma-AUC beim Menschen bei der MRHD) in Kombination mit levodopa/carbidopa verabreicht wurde.
Stillende Mütter
Bei Ratten wurde gezeigt, dass rasagilin die prolaktinsekretion hemmt und die Milchsekretion beim Menschen hemmen kann.
Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn Agilect einer stillenden Frau verabreicht wird.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Ungefähr die Hälfte der Patienten in klinischen Studien war 65 Jahre und älter. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil der geriatrischen und nichtgeriatrischen Patienten.
Leberfunktionsstörung
Die rasagilin-Plasmakonzentration kann bei Patienten mit leichter (bis zum 2-fachen, Child-Pugh-score 5-6), mäßiger (bis zum 7-fachen, Child-Pugh-score 7-9) und schwerer (Child-Pugh-score 10-15) leberfunktionsstörung erhöht sein. Patienten mit leichter leberfunktionsstörung sollten eine Dosis von 0,5 mg/Tag nicht überschreiten. Agilect sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung angewendet werden.
Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung von Agilect ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich, da die Agilect-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht erhöht sind. Rasagilin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht.
Die folgenden Nebenwirkungen werden im Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen des Etiketts Ausführlicher beschrieben:
- Hypertonie
- Serotoninsyndrom
- Einschlafen Bei Aktivitäten des Täglichen Lebens und Somnolenz
- Hypotonie / Orthostatische Hypotonie
- Dyskinesie
- Halluzinationen / Psychotisches Verhalten
- Impulskontrolle /Zwanghaftes Verhalten
- Entzug-emergente hyperpyrexie und Verwirrung
- Melanom
klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit der Häufigkeit von Nebenwirkungen in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten nebenwirkungsraten wider.
Während der klinischen Entwicklung von Agilect erhielten Parkinson-Patienten Agilect als anfängliche Monotherapie (Studie 1) und als Zusatztherapie (Studie 2, Studie 3, Studie 4). Da sich die Populationen in diesen Studien nicht nur in der zusätzlichen Anwendung von Dopaminagonisten oder levodopa während der Agilect-Behandlung unterscheiden, sondern auch in der schwere und Dauer Ihrer Erkrankung, werden die Nebenwirkungen für jede Studie getrennt dargestellt.
Monotherapie Verwendung von Agilect
In Studie 1 haben etwa 5% der 149 mit Agilect behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen, verglichen mit 2% der 151 Patienten, die placebo erhielten.
Die einzige unerwünschte Reaktion, die zum absetzen von mehr als einem Patienten führte, waren Halluzinationen.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in Studie 1 (Inzidenz bei mit Agilect behandelten Patienten um 3% oder mehr als die Inzidenz bei mit placebo behandelten Patienten) umfassten grippesyndrom, Arthralgie, depression und Dyspepsie. Tabelle 1 listet Nebenwirkungen auf, die bei 2% oder mehr der Patienten auftraten, die Agilect als Monotherapie erhielten, und in Studie 1 zahlenmäßig häufiger auftraten als in der placebo-Gruppe.max
Es gab keine signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil basierend auf Alter oder Geschlecht.
Zusatzanwendung von Agilect
Agilect wurde als Zusatztherapie ohne levodopa (Studie 2) oder als Zusatztherapie zu levodopa untersucht, wobei einige Patienten auch Dopaminagonisten, COMT-Hemmer, Anticholinergika oder Amantadin Einnahmen (Studie 3 und Studie 4).
In Studie 2 haben etwa 8% der 162 mit Agilect behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen, verglichen mit 4% der 164 Patienten, die placebo erhielten.
Nebenwirkungen, die zum absetzen von mehr als einem Patienten führten, waren übelkeit und Schwindel.
Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in Studie 2 (Inzidenz bei mit Agilect behandelten Patienten um 3% oder mehr als Inzidenz bei mit placebo behandelten Patienten) gehörten periphere ödeme, Sturz, Arthralgie, Husten und Schlaflosigkeit. Tabelle 2 listet Nebenwirkungen auf, die bei Patienten, die Agilect als Zusatztherapie ohne levodopa erhielten, in 2% oder mehr auftraten und numerisch häufiger als in der Placebogruppe in Studie 2 auftraten.max
Es gab keine signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil basierend auf Alter oder Geschlecht.
In Studie 3, adverse event reporting wurde als zuverlässiger als Studie 4; daher nur die unerwünschten Ereignis Daten aus Studie 3 dargestellt.
In Studie 3 haben etwa 9% der 164 mit Agilect 0, 5 mg/Tag behandelten Patienten und 7% der 149 mit Agilect 1 mg/Tag behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen, verglichen mit 6% der 159 Patienten, die placebo erhielten. Die Nebenwirkungen, die zum absetzen von mehr als einem mit Agilect behandelten Patienten führten, waren Durchfall, Gewichtsverlust, Halluzinationen und Hautausschlag.
Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in Studie 3 (Inzidenz bei mit Agilect behandelten Patienten um 3% oder mehr als die Inzidenz bei mit placebo behandelten Patienten) gehörten Dyskinesie, Unfallverletzungen, Gewichtsverlust, haltungshypotonie, Erbrechen, Anorexie, Arthralgie, Bauchschmerzen, übelkeit, Verstopfung, trockener Mund, Hautausschlag, abnormale Träume, Sturz und tenosynovitis.
Tabelle 3 listet Nebenwirkungen auf, die bei 2% oder mehr der mit Agilect 1 mg/Tag behandelten Patienten auftraten und zahlenmäßig häufiger waren als die Placebogruppe in Studie 3.
Tabelle 3: Nebenwirkungen* in Studie 3
Agilect 1 mg (N=149) | Agilect 0.max.max. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil basierend auf Alter oder Geschlecht. Während aller klinischen Studien der Phase 2/3 der Parkinson-Krankheit war das langfristige Sicherheitsprofil dem bei kürzerer Exposition beobachteten ähnlich. |
In einer dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer levodopa-Therapie, die mit 10 mg Agilect behandelt wurden, gab es drei Berichte über kardiovaskuläre Nebenwirkungen (einschließlich Bluthochdruck und haltungshypotonie), die nach absetzen der Behandlung auflösten.
Obwohl während des klinischen Entwicklungsprogramms keine Fälle von überdosierung bei Agilect beobachtet wurden, basiert die folgende Beschreibung der Symptome und des klinischen Verlaufs auf überdosierungsbeschreibungen von nicht selektiven MAO-Hemmern.
Die Anzeichen und Symptome einer nicht selektiven MAOI-überdosierung treten möglicherweise nicht sofort auf. Verzögerungen von bis zu 12 Stunden nach Einnahme des Medikaments und das auftreten von Anzeichen können auftreten. Die spitzenintensität des Syndroms kann erst für einen Tag nach der überdosierung erreicht werden. Der Tod wurde nach einer überdosierung berichtet; daher wird ein sofortiger Krankenhausaufenthalt mit kontinuierlicher patientenbeobachtung und überwachung für mindestens zwei Tage nach der Einnahme solcher Medikamente in überdosierung dringend empfohlen.
Der Schweregrad der klinischen Anzeichen und Symptome einer MAOI-überdosierung variiert und kann mit der Menge des konsumierten Arzneimittels zusammenhängen. Das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislauf-System sind prominent beteiligt.
Anzeichen und Symptome einer MAOI-überdosierung können sein: Schläfrigkeit, Schwindel, Ohnmacht, Reizbarkeit, Hyperaktivität, Unruhe, starke Kopfschmerzen, Halluzinationen, trismus, opisthotonos, Krämpfe und Koma; schneller und unregelmäßiger Puls, Bluthochdruck, Hypotonie und gefäßkollaps; präkordiale Schmerzen, Atemdepression und-Versagen, hyperpyrexie, Diaphorese und kühle, klamme Haut.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine überdosierung von Agilect. Die folgenden Vorschläge basieren auf der Annahme, dass eine überdosierung von Agilect einer nicht selektiven Mao-inhibitorvergiftung nachempfunden sein kann. Die Behandlung einer überdosierung mit nicht selektiven MAO-Hemmern ist symptomatisch und unterstützend. Die Atmung sollte durch geeignete Maßnahmen unterstützt werden, einschließlich des Managements der Atemwege, der Verwendung von zusätzlichem Sauerstoff und erforderlicher mechanischer beatmungsunterstützung. Körpertemperatur sollte genau überwacht werden. Intensives management von hyperpyrexie kann erforderlich sein. Die Aufrechterhaltung des Flüssigkeits - und Elektrolythaushalts ist unerlässlich. Aus diesem Grund sollte bei überdosierung mit Agilect eine tyraminrestriktion über mehrere Wochen beobachtet werden, um das Risiko einer hypertensiven tyraminreaktion zu verringern.
Ein giftkontrollzentrum sollte nach den aktuellsten Behandlungsrichtlinien gerufen werden.
In einem postmarketing-Bericht wurde ein einzelner patient beschrieben, der nach Einnahme von 100 mg Agilect bei einem Selbstmordversuch ein nicht tödliches serotoninsyndrom entwickelte. Ein anderer patient, der irrtümlich mit 4 mg Agilect täglich und tramadol behandelt wurde, entwickelte ebenfalls ein serotoninsyndrom. Bei einem Patienten, der irrtümlich mit 3 mg Agilect täglich behandelt wurde, traten abwechselnd gefäßschwankungen auf, die aus Hypertonie und orthostatischer Hypotonie bestanden.
Tyramin-Challenge-Test
Die Ergebnisse einer Tyramin-challenge-Studie zeigen, dass rasagilin in empfohlenen Dosen relativ selektiv zur Hemmung von MAO-B ist und ohne tyramineinschränkung in der Nahrung verwendet werden kann. Bestimmte Lebensmittel (e.g., gereifter Käse, wie Stilton-Käse) kann sehr hohe Mengen an Tyramin enthalten (i.e., 150 mg oder mehr) und kann bei Patienten, die Agilect aufgrund einer leichten erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Tyramin in empfohlenen Dosen einnehmen, möglicherweise zu einer schweren Hypertonie führen, die durch Tyramin-Wechselwirkung verursacht wird. Die Relative Selektivität von Agilect zur Hemmung von MAO-B nahm dosisabhängig ab, da die Dosis schrittweise über die höchste empfohlene Tagesdosis (1 mg) Anstieg).
Thrombozyten-MAO-Aktivität in Klinischen Studien
Studien an gesunden Probanden und an Parkinson-Patienten haben gezeigt, dass rasagilin das thrombozytenmao-B irreversibel hemmt. Die Hemmung dauert mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis. Fast 25-35% MAO-B-Hemmung wurde nach einer rasagilin-Einzeldosis von 1 mg/Tag und mehr als 55% MAO-B-Hemmung nach einer rasagilin-Einzeldosis von 2 mg/Tag erreicht. Eine über 90% ige Hemmung wurde 3 Tage nach der täglichen rasagilin-Dosierung bei 2 mg / Tag erreicht, und dieser hemmungsgrad wurde 3 Tage nach der überdosierung aufrechterhalten. Mehrere Dosen von rasagilin von 0,5, 1 und 2 mg pro Tag führten zu einer vollständigen MAO-B-Hemmung.
Rasagilin im Bereich von 1-6 mg zeigte einen mehr als proportionalen Anstieg der AUC, während Cmax dosisproportional war. Rasagilin mittlere stationäre Halbwertszeit beträgt 3 Stunden, aber es gibt keine Korrelation der Pharmakokinetik mit seiner pharmakologischen Wirkung wegen seiner irreversiblen Hemmung von MAO-B.
Absorption
Rasagilin wird schnell resorbiert und erreicht in etwa 1 Stunde die maximale Plasmakonzentration (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit von rasagilin beträgt etwa 36%.
Lebensmittel beeinflussen die TMAX von rasagilin nicht, obwohl Cmax und Exposition (AUC) um etwa 60% bzw. Da die AUC nicht signifikant beeinflusst wird, kann Agilect mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im stationären Zustand beträgt 87 L, was darauf hinweist, dass die Gewebebindung von rasagilin die Plasmaproteinbindung übersteigt. Die Plasmaproteinbindung reicht von 88-94% mit einem mittleren bindungsgrad von 61-63% an menschliches albumin über den Konzentrationsbereich von 1-100 ng / mL.
Stoffwechsel und Elimination
Rasagilin erfährt vor der Ausscheidung eine fast vollständige biotransformation in der Leber. Der Stoffwechsel von rasagilin erfolgt über zwei Hauptwege: N-dealkylierung und/oder Hydroxylierung zu yield-1-aminoindan (AI), 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan (3-OH-PAI) und 3-hydroxy-1-aminoindan (3-OH-KI). In-vitro-Experimente zeigen, dass beide Wege des rasagilinstoffwechsels vom Cytochrom P450 (CYP) - system abhängen, wobei CYP1A2 das wichtigste Isoenzym ist, das am rasagilinstoffwechsel beteiligt ist. Die glucuronidkonjugation von rasagilin und seinen Metaboliten mit anschließender Ausscheidung im Urin ist der hauptausscheidungsweg.
Nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem rasagilin erfolgte die elimination hauptsächlich über Urin und Sekundär über Kot(62% der Gesamtdosis im Urin und 7% der Gesamtdosis im Kot über 7 Tage), wobei insgesamt 84% der Dosis über einen Zeitraum von 38 Tagen wiederhergestellt wurden. Weniger als 1% rasagilin wurde als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden.