Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 22.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Romatoid Artrit
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofasitinib), metotreksata yetersiz yanıt veya intoleransı olan orta ila şiddetli aktif romatoid artritli yetişkin hastaların tedavisi için endikedir. Monoterapi olarak veya metotreksat veya diğer biyolojik olmayan hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD'lar) ile kombinasyon halinde kullanılabilir.
- Kullanım Sınırlamaları: XELJANZ / XELJANZ XR'nin biyolojik DMARD'larla veya azatiyoprin ve siklosporin gibi güçlü immünosüpresanlarla birlikte kullanılması önerilmez.
Psoriatik Artrit
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofasitinib), metotreksat veya diğer hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara (DMARD) yetersiz yanıt veya intoleransı olan aktif psoriatik artritli yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.
- Kullanım Sınırlamaları: XELJANZ / XELJANZ XR'nin biyolojik DMARD'larla veya azatiyoprin ve siklosporin gibi güçlü immünosüpresanlarla birlikte kullanılması önerilmez.
- Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır ve önerilen XELJANZ XR dozu günde bir kez 11 mg'dır.
- XELJANZ / XELJANZ XR, yiyecekle birlikte veya yemeksiz olarak oral olarak verilir.
- XELJANZ XR tabletleri tamamen ve sağlam olarak yutun. Ezmeyin, bölmeyin veya çiğnemeyin.
XELJANZ Tabletlerden XELJANZ XR Tabletlere geçiş
Günde iki kez 5 mg XELJANZ ile tedavi edilen hastalar, son XELJANZ 5 mg dozunu takip eden günde bir kez XELJANZ XR 11 mg'a geçirilebilir.
Romatoid Artritte Dozaj
- XELJANZ / XELJANZ XR, monoterapi olarak veya metotreksat veya diğer biyolojik olmayan hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır ve önerilen XELJANZ XR dozu günde bir kez 11 mg'dır.
Psoriatik Artritte Dozaj
Önerilen XELJANZ dozu, biyolojik olmayan DMARD'larla kombinasyon halinde kullanılan günde iki kez 5 mg'dır.
Önerilen XELJANZ XR dozu, biyolojik olmayan DMARD'larla kombinasyon halinde günde bir kez 11 mg'dır.
Psoriatik artritte XELJANZ / XELJANZ XR'nin bir monoterapi olarak etkinliği araştırılmamıştır.
Ciddi Enfeksiyonlar ve Sitopeni Nedeniyle Dozaj Değişiklikleri (Aşağıdaki Tablo 1, 2 ve 3'e bakın)
- Mutlak lenfosit sayısı 500 hücre / mm'den az olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR'nin başlatılmaması önerilir3, 1000 hücre / mm'den daha az mutlak nötrofil sayısı (ANC)3 veya hemoglobin seviyeleri 9 g / dL'den az olan .
- Lenfopeni, nötropeni ve aneminin tedavisi için doz kesintisi önerilir.
- Bir hasta enfeksiyon kontrol edilene kadar ciddi bir enfeksiyon geliştirirse XELJANZ / XELJANZ XR kullanmaktan kaçının.
İlaç Etkileşimlerine Bağlı Dozaj Değişiklikleri
- Alan hastalarda:
- Sitokrom P450 3A4'ün (CYP3A4) güçlü inhibitörleri (ör., ketokonazol) veya
- hem CYP3A4'ün orta derecede inhibisyonu hem de güçlü CYP2C19 inhibisyonu ile sonuçlanan bir veya daha fazla eşlik eden ilaç (ör., flukonazol),
önerilen doz günde bir kez 5 mg XELJANZ'dır.
- CYP3A4'ün güçlü indükleyicilerinin birlikte uygulanması (ör., rifampin) ile XELJANZ / XELJANZ XR, XELJANZ / XELJANZ XR'ye klinik yanıtın kaybolmasına veya azalmasına neden olabilir
- CYP3A4'ün güçlü indükleyicilerinin XELJANZ / XELJANZ XR ile birlikte uygulanması önerilmez.
Böbrek veya Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Dozaj Modifikasyonları
- Hastalarda:
- orta veya şiddetli böbrek yetmezliği veya
- orta şiddette karaciğer yetmezliği
önerilen doz günde bir kez 5 mg XELJANZ'dır.
- Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR kullanılması önerilmez.
Tablo 1: Lenfopeni için Doz Ayarlamaları
Düşük Lenfosit Sayısı | |
Laboratuvar Değeri (hücreler / mm3) | Öneri |
Lenfosit sayısı 500'den büyük veya ona eşittir | Dozu koruyun |
Lenfosit sayısı 500'den az (Tekrar test ile onaylanmıştır) | XELJANZ / XELJANZ XR'yi durdurun |
Tablo 2: Nötropeni için Doz Ayarlamaları
Düşük ANC | |
Laboratuvar Değeri (hücreler / mm3) | Öneri |
ANC 1000'den fazla | Dozu koruyun |
ANC 500-1000 | Bu aralıktaki kalıcı düşüşler için ANC 1000'den büyük olana kadar dozlamayı kesin
|
ANC 500'den az (Tekrar test ile onaylanmıştır) | XELJANZ / XELJANZ XR'yi durdurun |
Tablo 3: Anemi için Doz Ayarlamaları
Düşük Hemoglobin Değeri | |
Laboratuvar Değeri (G / dL) | Öneri |
2 g / dL'den az veya ona eşit ve 9.0 g / dL'ye eşit veya daha büyük | Dozu koruyun |
2 g / dL'den fazla azalma veya 8.0 g / dL'den az (Tekrar test ile onaylanmıştır) | Hemoglobin değerleri normalleşene kadar XELJANZ / XELJANZ XR uygulamasını kesin |
Yok
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Ciddi Enfeksiyonlar
XELJANZ alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invaziv mantar, viral veya diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazen ölümcül enfeksiyonlar bildirilmiştir. XELJANZ ile bildirilen en yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, selülit, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, divertikülit ve apandisit vardı. Fırsatçı enfeksiyonlar arasında, tüberküloz ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokokoz, histoplazmoz, özofagus kandidiyaz, pnömosistoz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs enfeksiyonları, BK virüsü enfeksiyonu, ve XELJANZ ile listeriosis bildirilmiştir. Bazı hastalar lokalize hastalıktan ziyade yayılmış hastalık ile başvurdu, ve sıklıkla metotreksat veya kortikosteroidler gibi eşlik eden immünomodülatör ajanlar alıyordu.
Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (ör., koksidiyoidomikoz).
Lokalize enfeksiyonlar dahil aktif, ciddi enfeksiyonu olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR kullanmaktan kaçının. Hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR başlatılmadan önce tedavinin riskleri ve yararları göz önünde bulundurulmalıdır:
- kronik veya tekrarlayan enfeksiyon ile
- tüberküloza maruz kalanlar
- ciddi veya fırsatçı bir enfeksiyon öyküsü olan
- endemik tüberküloz veya endemik mikoz alanlarında ikamet eden veya seyahat eden; veya
- onları enfeksiyona yatkın hale getirebilecek altta yatan koşullarla.
Hastalar XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi sırasında ve sonrasında enfeksiyon belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir. Bir hasta ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı bir enfeksiyon veya sepsis geliştirirse XELJANZ / XELJANZ XR kesilmelidir. XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi sırasında yeni bir enfeksiyon geliştiren bir hasta, immün sistemi baskılanmış bir hastaya uygun hızlı ve eksiksiz tanı testine tabi tutulmalıdır; uygun antimikrobiyal tedavi başlatılmalı ve hasta yakından izlenmelidir.
Kronik akciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda veya enfeksiyonlara daha yatkın olabileceğinden interstisyel akciğer hastalığı gelişen hastalarda da dikkatli olunması önerilir.
Enfeksiyon riski, artan lenfopeni dereceleriyle daha yüksek olabilir ve bireysel hasta enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayılarına dikkat edilmelidir. Lenfopeni için kesilme ve izleme kriterleri Ciddi Enfeksiyonlar ve Sitopeni nedeniyle Dozaj Modifikasyonlarında tartışılmaktadır.
Tüberküloz
Hastalar XELJANZ / XELJANZ XR uygulaması sırasında geçerli kılavuzlardan önce ve buna göre gizli veya aktif enfeksiyon açısından değerlendirilmeli ve test edilmelidir
Geçmişte gizli veya aktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda, yeterli tedavi sürecinin doğrulanamadığı XELJANZ / XELJANZ XR uygulanmadan önce anti-tüberküloz tedavisi de düşünülmelidir, ve gizli tüberküloz için negatif testi olan ancak tüberküloz enfeksiyonu için risk faktörleri olan hastalar için. Tüberküloz tedavisinde uzman bir doktora danışmanın, anti-tüberküloz tedavisinin başlatılmasının bireysel bir hasta için uygun olup olmadığı kararına yardımcı olması önerilir.
Hastalar, tedaviye başlamadan önce gizli tüberküloz enfeksiyonu için negatif test eden hastalar da dahil olmak üzere tüberküloz belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir.
Gizli tüberkülozlu hastalar, XELJANZ / XELJANZ XR uygulanmadan önce standart antimikobakteriyel tedavi ile tedavi edilmelidir
Viral Yeniden Etkinleştirme
Herpes virüsü reaktivasyonu vakaları dahil viral reaktivasyon (ör., herpes zoster), XELJANZ ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir. XELJANZ / XELJANZ XR'nin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Hepatit B veya C için pozitif tarama yapan hastalar klinik çalışmalardan çıkarıldı. XELJANZ / XELJANZ XR ile tedaviye başlamadan önce viral hepatit taraması klinik yönergelere uygun olarak yapılmalıdır. XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi edilen hastalarda herpes zoster riski artar ve Japonya ve Kore'de XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek gibi görünmektedir.
Malignite ve Lenfoproliferatif Bozukluklar
Başarılı bir şekilde tedavi edilen melanom olmayan cilt kanseri (NMSC) dışında bilinen bir malignitesi olan hastalarda tedaviye başlamadan önce veya malignite geliştiren hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR tedavisinin risklerini ve faydalarını göz önünde bulundurun. XELJANZ klinik çalışmalarında maligniteler gözlendi
Yedi kontrollü romatoid artrit klinik çalışmasında, DMARD'lı veya DMARD'sız XELJANZ alan 3328 hastada 11 katı kanser ve bir lenfoma teşhis edildi, maruziyetin ilk 12 ayında DMARD grubu olan veya olmayan plasebodaki 809 hastada 0 katı kanser ve 0 lenfoma ile karşılaştırıldı. XELJANZ ile tedavi edilen romatoid artrit hastalarında uzun süreli uzatma çalışmalarında lenfomalar ve katı kanserler de gözlenmiştir
Aktif psoriatik artritli hastalarda yapılan 2 kontrollü Faz 3 klinik çalışmasında, 3 malignite vardı (NMSC hariç) XELJANZ artı biyolojik olmayan DMARD alan 474 hastada (6 ila 12 ay maruz kalma) plasebo artı biyolojik olmayan DMARD grubundaki 236 hastada 0 malignite ile karşılaştırıldı (3 aylık maruz kalma) ve adalimumab artı biyolojik olmayan DMARD grubundaki 106 hastada 0 malignite (12 aylık maruziyet). Lenfom bildirilmedi. XELJANZ ile tedavi edilen psoriatik artrit hastalarında uzun süreli uzatma çalışmasında da maligniteler gözlenmiştir
Faz 2B'de, de-novo böbrek nakli hastalarında kontrollü doz aralıklı çalışmalar, hepsi basiliksimab ile indüksiyon tedavisi aldı, yüksek doz kortikosteroidler, ve mikofenolik asit ürünleri, XELJANZ ile tedavi edilen 218 hastanın 5'inde Epstein Barr Virüsle ilişkili transplant sonrası lenfoproliferatif bozukluk gözlendi (% 2.3) siklosporin ile tedavi edilen 111 hastanın 0'ına kıyasla.
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda akciğer kanseri, meme kanseri, melanom, prostat kanseri ve pankreas kanseri dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere başka maligniteler gözlenmiştir.
Melanom Olmayan Cilt Kanseri
XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda melanom olmayan cilt kanserleri (NMSC'ler) bildirilmiştir. Cilt kanseri riski yüksek olan hastalar için periyodik cilt muayenesi önerilir.
Gastrointestinal delikler
XELJANZ ile yapılan klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olayları bildirilmiştir, ancak bu olaylarda JAK inhibisyonunun rolü bilinmemektedir.
XELJANZ / XELJANZ XR, gastrointestinal perforasyon riski yüksek olabilecek hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (örn., divertikülit öyküsü olan hastalar). Yeni başlangıçlı karın semptomları olan hastalar, gastrointestinal perforasyonun erken tanımlanması için derhal değerlendirilmelidir.
Laboratuvar Anormallikleri
Lenfosit Anormallikleri
XELJANZ ile tedavi, bir aylık maruziyette başlangıç lenfositozu ile ilişkili bulunmuştur, ardından 12 aylık tedavi sırasında ortalama mutlak lenfosit sayısında taban çizgisinin altında yaklaşık% 10'luk bir kademeli azalma görülmüştür. Lenfosit sayısı 500 hücre / mm'den azdır3 tedavi edilen ve ciddi enfeksiyon insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir.
Lenfosit sayısı düşük olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR tedavisine başlanmaktan kaçının (ör., 500 hücre / mm'den az3). Doğrulanmış mutlak lenfosit geliştiren hastalarda 500 hücre / mm'den az sayılır3, XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi önerilmez.
Başlangıçta ve daha sonra her 3 ayda bir lenfosit sayılarını izleyin. Lenfosit sayılarına dayalı önerilen değişiklikler için.
Nötropeni
XELJANZ ile tedavi, artmış nötropeni insidansı ile ilişkili bulunmuştur (2000 hücre / mm'den az)3) plaseboya kıyasla.
Nötrofil sayısı düşük olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR tedavisine başlanmaktan kaçının (ör., ANC 1000 hücre / mm'den az3). Kalıcı ANC 500-1000 hücre / mm geliştiren hastalar için3ANC 1000 hücre / mm'den büyük veya ona eşit olana kadar XELJANZ / XELJANZ XR dozunu kesin3 500 hücre / mm'den daha az ANC geliştiren hastalarda.3, XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi önerilmez.
Nötrofil sayılarını başlangıçta ve 4-8 haftalık tedaviden sonra ve daha sonra her 3 ayda bir izleyin. ANC sonuçlarına göre önerilen değişiklikler için.
Anemi
Hemoglobin düzeyi düşük olan hastalarda (yani. 9 g / dL'den az). Hemoglobin seviyeleri 8 g / dL'den az olan veya hemoglobin seviyesi tedavide 2 g / dL'den fazla düşen hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi kesilmelidir.
Hemoglobini başlangıçta ve 4-8 haftalık tedaviden sonra ve daha sonra her 3 ayda bir izleyin. Hemoglobin sonuçlarına göre önerilen değişiklikler için.
Karaciğer Enzim Yükseklikleri
XELJANZ ile tedavi, plaseboya kıyasla karaciğer enzim yükselme insidansında artış ile ilişkiliydi. Bu anormalliklerin çoğu arka plan DMARD (öncelikle metotreksat) tedavisi ile yapılan çalışmalarda meydana gelmiştir.
İlaca bağlı karaciğer hasarı vakalarını tanımlamak için karaciğer testlerinin rutin olarak izlenmesi ve karaciğer enzim yükselmelerinin nedenlerinin derhal araştırılması önerilir. İlaca bağlı karaciğer hasarından şüpheleniliyorsa, bu tanı hariç tutulana kadar XELJANZ / XELJANZ XR uygulaması kesilmelidir.
Lipid Yükseklikleri
XELJANZ ile tedavi, toplam kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol dahil olmak üzere lipit parametrelerindeki artışlarla ilişkiliydi. Maksimum etkiler genellikle 6 hafta içinde gözlenmiştir. Bu lipit parametre yükselmelerinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.
Lipid parametrelerinin değerlendirilmesi, XELJANZ / XELJANZ XR tedavisinin başlamasından yaklaşık 4-8 hafta sonra yapılmalıdır.
Hastaları klinik yönergelere göre yönetin [ör., Hiperlipidemi yönetimi için Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP)].
Aşılar
XELJANZ / XELJANZ XR ile eşzamanlı olarak canlı aşı kullanmaktan kaçının. Canlı aşılar ile tofasitinib tedavisinin başlatılması arasındaki aralık, immünosüpresif ajanlarla ilgili mevcut aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır.
Bir hasta, canlı zayıflatılmış (Zostavax) virüs aşısı ile aşılamadan 16 gün sonra ve tedaviden 2 gün sonra günde iki kez 5 mg tofacitinib ile başladıktan sonra suçiçeği zoster virüsünün aşı suşunun yayılmasını yaşadı. Hasta, daha önce suçiçeği enfeksiyonu öyküsü ve başlangıçta anti-suçiçeği antikoru ile kanıtlandığı gibi suçiçeği virüsü idi. Tofacitinib kesildi ve hasta standart dozlarda antiviral ilaçlarla tedaviden sonra iyileşti.
XELJANZ / XELJANZ XR tedavisine başlamadan önce aşıları mevcut aşılama yönergelerine uygun olarak güncelleyin.
Genel
XELJANZ XR'ye Özel
Deforme olmayan diğer materyallerde olduğu gibi, önceden mevcut ciddi gastrointestinal daralması (patolojik veya iyatrojenik) olan hastalara XELJANZ XR uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Deforme olmayan bir genişletilmiş salım formülasyonu kullanan diğer ilaçların yutulması ile ilişkili olarak bilinen darlıkları olan hastalarda obstrüktif semptomların nadir raporları vardır.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).
Hasta Danışmanlığı
Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR'nin potansiyel faydaları ve riskleri konusunda tavsiyelerde bulunun
Ciddi Enfeksiyon
Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR'nin bağışıklık sistemlerinin enfeksiyonlarla mücadele yeteneğini azaltabileceğini bildirin. Hastalara aktif bir enfeksiyonları varsa XELJANZ / XELJANZ XR almaya başlamamalarını tavsiye edin. Hızlı değerlendirme ve uygun tedaviyi sağlamak için enfeksiyon gösteren semptomlar ortaya çıkarsa hastalara tedavi sırasında derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini söyleyin.
XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda, bazı vakaları ciddi olabilen herpes zoster riskinin arttığını hastalara bildirin
Maligniteler ve Lenfoproliferatif Bozukluklar
Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR'nin belirli kanser risklerini artırabileceğini ve XELJANZ alan hastalarda lenfoma ve diğer kanserlerin gözlendiğini bildirin. Herhangi bir kanser türü varsa hastalara sağlık uzmanlarını bilgilendirmelerini söyleyin.
Laboratuvar Anormallikleri Hakkında Önemli Bilgiler
Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR'nin belirli laboratuvar test sonuçlarını etkileyebileceğini ve XELJANZ / XELJANZ XR tedavisi öncesinde ve sırasında kan testlerinin gerekli olduğunu bildirin.
Gebelik
Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR'nin açıkça gerekli olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmaması gerektiğini bildirin ve XELJANZ / XELJANZ XR alırken hastalara hamile kalmaları durumunda doktorlarını hemen bilgilendirmelerini tavsiye edin. Hastalara, hamilelik sırasında XELJANZ / XELJANZ XR alan hamile kadınlar için bir kayıt defteri olduğunu bildirin. Hastalara kayıt olmak için 1-877-311-8972 numaralı telefondan kayıt defteri ile iletişim kurmalarını tavsiye edin. Üreme potansiyeli olan kadınlara XELJANZ / XELJANZ XR tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 4 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR alırken emzirmemeleri gerektiğini bildirin
Artık Tablet Kabuğu
XELJANZ XR alan hastalar, dışkıda veya kolostomi yoluyla geçen inert bir tablet kabuğu fark edebilir. Hastalar, aktif ilacın, hastanın inert tablet kabuğunu gördüğü zaman zaten emildiği konusunda bilgilendirilmelidir.
Bu ürünün etiketi güncellenmiş olabilir. Mevcut tam reçete bilgisi için lütfen www.pfizer.com adresini ziyaret edin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Maymunlarda yapılan 39 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, insan dozunun yaklaşık 6 katı maruziyet seviyelerinde tofacitinib (günde iki kez 5 mg / kg oral dozlarda EAA bazında) lenfomalar üretti. Bu çalışmada insan dozunun 1 katı maruziyet seviyelerinde (günde iki kez 1 mg / kg oral dozlarda EAA bazında) lenfoma gözlenmemiştir.
Tofasitinibin kanserojen potansiyeli 6 aylık rasH2 transgenik fare karsinojenisitesi ve 2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmalarında değerlendirildi. Tofacitinib, maruziyet seviyelerinde insan dozunun yaklaşık 34 katı (200 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) farelerde kanserojen değildi.
Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan 24 aylık oral karsinojenisite çalışmasında tofacitinib, iyi huylu Leydig hücre tümörlerine, hibernomlara (kahverengi yağ dokusunun malignitesi) ve iyi huylu timomlara 30 mg / kg / gün'e eşit veya daha yüksek dozlarda (yaklaşık 42 kat) neden oldu. AUC bazında insan dozunda maruz kalma seviyeleri). İyi huylu Leydig hücre tümörlerinin insan riskine uygunluğu bilinmemektedir.
Tofacitinib, bakteriyel ters mutasyon testinde mutajenik değildi. Klastojenisite için pozitifti in vitro metabolik enzimlerin varlığında insan lenfositleri ile kromozom sapma deneyi, ancak metabolik enzimlerin yokluğunda negatif. Tofacitinib negatifti in vivo sıçan mikronükleus testi ve içinde in vitro CHO-HGPRT testi ve in vivo sıçan hepatosit planlanmamış DNA sentez testi.
Sıçanlarda, insan dozunun yaklaşık 17 katı maruziyet seviyelerinde tofasitinib (10 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında), implantasyon sonrası kayıp nedeniyle kadın doğurganlığını azaltmıştır. İnsan dozuna eşit tofacitinib maruziyet seviyelerinde (1 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında) kadın sıçan doğurganlığında herhangi bir bozulma yoktu. İnsan dozunun yaklaşık 133 katında (100 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) tofasitinib maruziyet seviyelerinin erkek doğurganlığı, sperm motilitesi veya sperm konsantrasyonu üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Bu bölümde verilen tüm bilgiler, aynı aktif bileşeni (tofasitinib) içerdikleri için XELJANZ ve XELJANZ XR için geçerlidir.
Gebelik
Gebelik Maruz Kalma Sicili
Hamilelik sırasında XELJANZ / XELJANZ XR'ye maruz kalan kadınlarda hamilelik sonuçlarını izleyen bir hamilelik maruziyet kaydı vardır. Hastalar hamile kalırlarsa XELJANZ / XELJANZ XR hamilelik kayıtlarına kaydolmaya teşvik edilmelidir. Kayıt defterine kaydolmak veya bilgi almak için hastalar ücretsiz 1-877-311-8972 numarasını arayabilir.
Risk Özeti
Gebe kadınlarda XELJANZ / XELJANZ XR kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur.
Belirtilen popülasyonlar için büyük doğum kusurlarının ve düşüklerin tahmini arka plan riskleri bilinmemektedir. ABD genel doğum kusurları ve düşükleri popülasyonunda arka plan riskleri, klinik olarak tanınan gebeliklerin sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'sidir.
Hayvan çalışmalarına dayanarak, XELJANZ / XELJANZ XR gelişmekte olan bir fetusu etkileme potansiyeline sahiptir. Fetosidal ve teratojenik etkiler, gebe sıçanlar ve tavşanlar, organogenez döneminde günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun 146 katı ve 13 katı maruziyetlerde tofasitinib aldığında kaydedildi. Ayrıca, sıçanlarda yapılan peri ve doğum sonrası bir çalışmada, tofacitinib, canlı altlık boyutunda, doğum sonrası sağkalımda ve maruziyette yavru vücut ağırlıklarında günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 73 katı katlarla sonuçlanmıştır.
Veri
İnsan Verileri
Tofacitinib klinik gelişim programlarında doğum kusurları ve düşükler bildirilmiştir.
Hayvan Verileri
Gebe sıçanların organogenez sırasında tofasitinib aldığı bir sıçan embriyofetal gelişimsel çalışmasında, tofasitinib, günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 146 katı (sıçanlarda 100 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) maruziyet seviyelerinde teratojenikti. ). Teratojenik etkiler anasarka ve membranöz ventriküler septal kusurların dış ve yumuşak doku malformasyonlarından oluşuyordu, sırasıyla; ve iskelet malformasyonları veya varyasyonları (servikal kemer yok; bükülmüş femur, fibula, humerus, yarıçapı, skapula, tibia, ve ulna; sternoschisis; kaburga yok; şekilsiz femur; dallı kaburga; erimiş kaburga; erimiş sternebra; ve hemisentrik torasik merkez). Ek olarak, erken ve geç rezorpsiyonlardan oluşan implantasyon sonrası kayıpta bir artış oldu ve bu da daha az sayıda uygulanabilir fetüsle sonuçlandı. Ortalama fetal vücut ağırlığı azaldı. Maruz kalma seviyelerinde sıçanlarda günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 58 katı (hamile sıçanlarda 30 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) gelişimsel toksisite gözlenmemiştir.
Hamile tavşanların organogenez döneminde tofasitinib aldığı bir tavşan embriyofetal gelişimsel çalışmasında, tofasitinib, günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 13 katı maruziyet seviyelerinde teratojenikti (tavşanlarda 30 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında) maternal toksisite belirtilerinin yokluğunda. Teratojenik etkiler arasında torakogastroz, omfalosel, membranöz ventriküler septal defektler ve kranial / iskelet malformasyonları (mikrostomi, mikroftalmi), orta hat ve kuyruk defektleri vardı. Ek olarak, geç rezorpsiyonlarla ilişkili implantasyon sonrası kayıpta bir artış olmuştur. Maruz kalma seviyelerinde tavşanlarda günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 3 katı (hamile tavşanlarda 10 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) gelişimsel toksisite gözlenmemiştir.
Emzirme gününden 6. güne kadar emzirme döneminden tofasitinib alan hamile sıçanlarda peri ve postnatal gelişim çalışmasında, canlı çöp boyutunda azalma vardı, doğum sonrası sağkalım, ve maruziyet seviyelerinde yavru vücut ağırlıkları günde iki kez 5 mg insan dozunun yaklaşık 73 katıdır (sıçanlarda 50 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında). Davranışsal ve öğrenme değerlendirmeleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır, cinsel olgunlaşma veya F1 nesil sıçanların, günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 17 katı maruziyet seviyelerinde sıçanlarda canlı F2 nesil fetüsleri eşleştirme ve üretme yeteneği (sıçanlarda 10 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında).
Emzirme
Risk Özeti
Tofacitinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ek olarak, ilacın emzirilen çocuk üzerindeki etkilerini değerlendirecek veri yoktur. Bununla birlikte, tofasitinib, sıçan sütüne maternal serumdan daha yüksek konsantrasyonlarda atılır. Kadınlar XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi edilirken emzirmemelidir. Emzirmeyi bırakıp bırakmamaya veya XELJANZ / XELJANZ XR'yi bırakmaya karar verilmelidir
Veri
İnsan Verileri
Emzirme sırasında XELJANZ / XELJANZ XR kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur.
Hayvan Verileri
Emziren sıçanlara tofasitinib uygulanmasını takiben, zaman içinde sütteki tofasitinib konsantrasyonları serumdakilere paraleldi ve ölçülen tüm zaman noktalarında anne serumuna göre sütte yaklaşık 2 kat daha yüksekti.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Doğum kontrolü
Dişiler
Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal gelişim çalışmalarında malformasyonları içeren embriyofetal toksisite meydana gelmiştir.
Üreme potansiyeli olan kadınlara XELJANZ / XELJANZ XR tedavisi sırasında ve son dozdan en az 4 hafta sonra etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi sırasında kadınlara hamile kalmaları veya hamilelikten şüphelenilmeleri durumunda sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin
Kısırlık
Dişiler
Sıçanlarda elde edilen bulgulara dayanarak, XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi, üreme potansiyeli olan kadınlarda doğurganlığın azalmasına neden olabilir.
Pediatrik Kullanım
Pediatrik hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR'nin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
Romatoid artrit Çalışma I ila V'ye kaydolan 3315 hastanın 65'i ve 75'i 71'i 75 yaş ve üstü olmak üzere toplam 505 romatoid artrit hastasıydı. 65 yaş ve üstü XELJANZ ile tedavi edilen denekler arasında ciddi enfeksiyon sıklığı, 65 yaşın altındakilerden daha yüksekti.
Genel olarak yaşlı popülasyonda daha yüksek enfeksiyon insidansı olduğundan, yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.
Diyabetli İlaçlarda Kullanın
Genel olarak diyabetik popülasyonda daha yüksek bir enfeksiyon insidansı olduğundan, diyabetli hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
XELJANZ ile tedavi edilen orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, normal karaciğer fonksiyonu olan XELJANZ ile tedavi edilen hastalardan daha fazla tofasitinib seviyeleri vardı. Daha yüksek kan seviyeleri bazı advers reaksiyon riskini artırabilir, bu nedenle orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen doz günde bir kez XELJANZ 5 mg'dır. XELJANZ / XELJANZ XR, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR kullanılması önerilmez. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Pozitif hepatit B virüsü veya hepatit C virüsü serolojisi olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR'nin güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır.
Böbrek Bozukluğu
Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan XELJANZ ile tedavi edilen hastalardan daha fazla tofasitinib kan seviyeleri vardı; bu nedenle, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen doz günde bir kez XELJANZ 5 mg'dır. Klinik çalışmalarda, XELJANZ / XELJANZ XR, başlangıç kreatinin klerensi değerleri (Cockroft-Gault denklemi ile tahmin edilir) 40 mL / dakikadan az olan romatoid artrit hastalarında (veya kreatinin klerensi değerleri daha az olan aktif psoriatik artritli hastalarda) değerlendirilmemiştir. 50 mL / dak). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Klinik Araştırma Deneyimi
Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada daha geniş bir hasta popülasyonunda gözlenen oranları tahmin etmeyebilir.
Romatoid Artrit
Aşağıdaki bölümlerde açıklanan klinik çalışmalar XELJANZ kullanılarak yapılmıştır. Diğer XELJANZ dozları çalışılmış olmasına rağmen, önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır.
XELJANZ XR için önerilen doz günde bir kez 11 mg'dır.
Aşağıdaki veriler iki Faz 2 ve beş Faz 3 çift kör, kontrollü, çok merkezli çalışmayı içermektedir. Bu çalışmalarda, hastalar günde iki kez 5 mg XELJANZ (292 hasta) ve günde iki kez 10 mg (306 hasta) monoterapi, günde iki kez XELJANZ 5 mg (1044 hasta) ve günde iki kez 10 mg (1043 hasta) dozlarına randomize edildi. DMARD'lar (metotreksat dahil) ve plasebo (809 hasta ile. Yedi protokolün tümü, plasebo alan hastaların 3. ayda veya 6. ayda XELJANZ ile hasta yanıtı (kontrolsüz hastalık aktivitesine dayanarak) veya tasarım yoluyla tedavi görmesi için hükümler içermiştir, böylece advers olaylar her zaman belirli bir tedaviye açık bir şekilde atfedilemez. Bu nedenle, takip eden bazı analizler, belirli bir aralığın hem plasebo hem de XELJANZ grubunda tedaviyi tasarım veya plasebodan XELJANZ'a hasta yanıtı ile değiştiren hastaları içerir. Plasebo ve XELJANZ arasındaki karşılaştırmalar maruziyetin ilk 3 ayına dayanıyordu ve günde iki kez XELJANZ 5 mg ile günde iki kez XELJANZ 10 mg arasındaki karşılaştırmalar ilk 12 aylık maruziyete dayanıyordu.
Uzun süreli güvenlik popülasyonu, çift kör, kontrollü bir çalışmaya (önceki geliştirme aşaması çalışmaları dahil) katılan ve daha sonra iki uzun süreli güvenlik çalışmasından birine katılan tüm hastaları içerir. Uzun süreli güvenlik çalışmalarının tasarımı, klinik karara göre XELJANZ dozlarının değiştirilmesine izin verdi. Bu, uzun vadeli güvenlik verilerinin doza göre yorumlanmasını sınırlar.
En yaygın ciddi advers reaksiyonlar ciddi enfeksiyonlardı.
Çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında herhangi bir advers reaksiyon nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı XELJANZ alan hastalar için% 4 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için% 3'tür.
Genel Enfeksiyonlar
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, genel enfeksiyon sıklığı günde iki kez 5 mg'da% 20 ve% 22 ve günde iki kez 10 mg ve plasebo grubunda% 18 idi.
XELJANZ ile en sık bildirilen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit ve idrar yolu enfeksiyonlarıdır (hastaların sırasıyla% 4,% 3 ve% 2'si).
Ciddi Enfeksiyonlar
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan 1 hastada (100 hasta yılı başına 0.5 olay) ve XELJANZ 5 mg alan 11 hastada (100 hasta yılı başına 1.7 olay) ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. veya günde iki kez 10 mg. Tedavi grupları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı), günde iki kez kombine 5 mg ve günde iki kez 10 mg XELJANZ grubu eksi plasebo için 100 hasta yılı başına 1.1 (-0.4, 2.5) olaydı.
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, 34 hastada ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir (100 hasta yılı başına 2.7 olay) günde iki kez 5 mg XELJANZ ve 33 hasta aldı (100 hasta yılı başına 2.7 olay) günde iki kez 10 mg XELJANZ aldı. XELJANZ dozları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) -0.1 idi (-1.3, 1.2) günde iki kez 10 mg XELJANZ eksi günde iki kez 5 mg XELJANZ için 100 hasta yılı başına olaylar .
En yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, selülit, herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonu vardı.
Tüberküloz
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan hastalarda, günde iki kez 5 mg XELJANZ veya günde iki kez 10 mg XELJANZ olan hastalarda tüberküloz bildirilmemiştir
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, günde iki kez 5 mg XELJANZ alan 0 hastada ve 6 hastada tüberküloz bildirilmiştir (100 hasta yılı başına 0.5 olay) günde iki kez 10 mg XELJANZ aldı. XELJANZ dozları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) 0.5 idi (0.1, 0.9) günde iki kez 10 mg XELJANZ eksi günde iki kez 5 mg XELJANZ için 100 hasta yılı başına olaylar .
Yaygın tüberküloz vakaları da bildirilmiştir. Tüberküloz tanısından önce medyan XELJANZ maruziyeti 10 aydı (152 ila 960 gün arasında).
Fırsatçı Enfeksiyonlar (Tüberküloz Hariç)
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan hastalarda, günde iki kez 5 mg XELJANZ veya günde iki kez 10 mg XELJANZ alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmemiştir
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, 4 hastada fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir (100 hasta yılı başına 0.3 olay) günde iki kez 5 mg XELJANZ ve 4 hasta aldı (100 hasta yılı başına 0.3 olay) günde iki kez 10 mg XELJANZ aldı. XELJANZ dozları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) 0 idi (-0.5, 0.5) günde iki kez 10 mg XELJANZ eksi günde iki kez 5 mg XELJANZ için 100 hasta yılı başına olaylar .
Fırsatçı bir enfeksiyon tanısı öncesinde medyan XELJANZ maruziyeti 8 aydı (41 ila 698 gün arasında).
Malignancy
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan 0 hastada ve günde iki kez XELJANZ 5 mg veya 10 mg alan 2 hastada (100 hasta yılı başına 0.3 olay) NMSC hariç maligniteler bildirilmiştir. Tedavi grupları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı), kombine 5 mg için 100 hasta yılı başına 0.3 (-0.1, 0.7) olay ve günde iki kez XELJANZ grubu eksi plasebo idi.
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, 5 hastada NMSC hariç maligniteler bildirilmiştir (100 hasta yılı başına 0.4 olay) günde iki kez 5 mg XELJANZ ve 7 hasta aldı (100 hasta yılı başına 0.6 olay) günde iki kez 10 mg XELJANZ aldı. XELJANZ dozları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) 0.2 idi (-0.4, 0.7) günde iki kez 10 mg için 100 hasta yılı başına olaylar XELJANZ eksi günde iki kez 5 mg XELJANZ. Bu malignitelerden biri, günde iki kez 10 mg XELJANZ ile tedavi edilen bir hastada 0 ila 12 aylık dönemde meydana gelen bir lenfoma vakasıydı.
Uzun süreli uzatma sırasında gözlenen maligniteler dahil olmak üzere en yaygın malignite türleri akciğer ve meme kanseri, ardından mide, kolorektal, böbrek hücresi, prostat kanseri, lenfoma ve malign melanom idi.
Laboratuvar Anormallikleri
Lenfopeni
Kontrollü klinik çalışmalarda, mutlak lenfosit sayısında 500 hücre / mm'nin altında teyit edilen düşüşler3 maruziyetin ilk 3 ayında günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg XELJANZ grupları için hastaların% 0.04'ünde meydana geldi.
Onaylanmış lenfosit sayısı 500 hücre / mm'den azdır3 tedavi edilen ve ciddi enfeksiyon insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir.
Nötropeni
Kontrollü klinik çalışmalarda, ANC'de 1000 hücre / mm'nin altında doğrulanmış düşüşler3 maruziyetin ilk 3 ayında günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg XELJANZ grupları için hastaların% 0.07'sinde meydana geldi.
ANC'de 500 hücre / mm'nin altında doğrulanmış bir azalma olmamıştır3 herhangi bir tedavi grubunda gözlenir.
Nötropeni ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında açık bir ilişki yoktu.
Uzun süreli güvenlik popülasyonunda, ANC'de teyit edilen düşüşlerin paterni ve insidansı, kontrollü klinik çalışmalarda görülenlerle tutarlı kalmıştır.
Karaciğer Enzim Yükseklikleri
Karaciğer enzimlerinde normalin üst sınırının 3 katından daha fazla teyit edilen artışlar (3x ULN) XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda gözlendi. Karaciğer enzimi yükselmesi yaşayan hastalarda, tedavi rejiminin değiştirilmesi, eşlik eden DMARD dozunda azalma gibi, XELJANZ'ın kesintiye uğraması, veya XELJANZ dozunda azalma, karaciğer enzimlerinin azalması veya normalleşmesi ile sonuçlandı.
Kontrollü monoterapi çalışmalarında (0-3 ay), plasebo ile XELJANZ 5 mg ve günde iki kez 10 mg arasında ALT veya AST yükselme insidansında herhangi bir fark gözlenmemiştir.
Kontrollü arka plan DMARD çalışmalarında (0-3 ay), günde iki kez plasebo, 5 mg ve 10 mg alan hastaların% 1.0,% 1.3 ve% 1.2'sinde 3x ULN'den daha yüksek ALT yükselmeleri gözlenmiştir. Bu çalışmalarda, günde iki kez plasebo, 5 mg ve 10 mg alan hastaların% 0.6,% 0.5 ve% 0.4'ünde 3x ULN'den daha yüksek AST yükselmeleri gözlenmiştir.
Yaklaşık 2.5 ay boyunca günde iki kez XELJANZ 10 mg ile tedavi edilen bir hastada ilaca bağlı karaciğer hasarı vakası bildirilmiştir. Hastada 3x ULN'den daha yüksek AST ve ALT semptomatik yükselmeleri ve hastaneye yatış ve karaciğer biyopsisi gerektiren 2x ULN'den daha yüksek bilirubin yükselmeleri gelişti.
Lipid Yükseklikleri
Kontrollü klinik çalışmalarda, bir aylık maruziyette lipit parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) doza bağlı yükselmeler gözlendi ve daha sonra stabil kaldı. Kontrollü klinik çalışmalarda maruziyetin ilk 3 ayında lipit parametrelerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir:
- Ortalama LDL kolesterol, günde iki kez XELJANZ 5 mg kolunda% 15 ve günde iki kez XELJANZ 10 mg kolunda% 19 arttı.
- Ortalama HDL kolesterol, günde iki kez XELJANZ 5 mg kolunda% 10 ve günde iki kez XELJANZ 10 mg kolunda% 12 arttı.
- XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda ortalama LDL / HDL oranları esasen değişmemiştir.
Kontrollü bir klinik çalışmada, statin tedavisine yanıt olarak LDL kolesterol ve ApoB'deki yükselmeler ön tedavi seviyelerine düşmüştür.
Uzun süreli güvenlik popülasyonunda, lipit parametrelerindeki yükselmeler, kontrollü klinik çalışmalarda görülenlerle tutarlı kalmıştır.
Serum Kreatinin Yükseklikleri
Kontrollü klinik çalışmalarda, XELJANZ tedavisi ile serum kreatinininde doza bağlı yükselmeler gözlenmiştir. 12 aylık havuzlanmış güvenlik analizinde serum kreatinininde ortalama artış <0.1 mg / dL idi; ancak uzun vadeli uzatmalarda artan maruz kalma süresi ile, kreatininde% 50'den fazla bir artış için protokolde belirtilen kesilme kriteri nedeniyle hastaların% 2'sine kadar XELJANZ tedavisinden kesildi. Gözlenen serum kreatinin yükselmelerinin klinik önemi bilinmemektedir.
Diğer Olumsuz Reaksiyonlar
Günde iki kez 5 mg veya günde iki kez 10 mg XELJANZ ve DMARD olan veya olmayan plasebo alan hastalarda gözlenenden en az% 1 daha fazla olan hastaların% 2 veya daha fazlasında meydana gelen advers reaksiyonlar Tablo 4'te özetlenmiştir.
Tablo 4: 5 veya 10 mg'lık Hastaların En Az% 2 veya Daha Fazlasında DMARD'lı veya DMARD'sız (0-3 ay) ve Plasebo'daki Romatoid Artrit Hastalarında Gözlenenden En Az% 1 Daha Fazla Hastada Meydana Gelen Olumsuz Reaksiyonlar
XELJANZ Günde 5 mg İki kez | XELJANZ 10 mg Günde İki Kez * | Plasebo | |
Tercih Edilen Terim | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
İshal | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nazofarenjit | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Üst solunum yolu enfeksiyonu | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Baş ağrısı | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hipertansiyon | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N, yedi klinik çalışmadan randomize ve tedavi edilen hastaları yansıtır * Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır. |
Kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında meydana gelen diğer advers reaksiyonlar şunları içermektedir:
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Anemi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : Divertikülit
Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Dehidrasyon
Psikiyatrik bozukluklar: Uykusuzluk
Sinir sistemi bozuklukları: Parestezi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne, öksürük, sinüs tıkanıklığı, interstisyel akciğer hastalığı (bazıları ölümcül)
Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı, hazımsızlık, kusma, gastrit, bulantı
Hepatobiliyer hastalıklar: Karaciğer steatozu
Deri ve deri altı doku hastalıkları: Döküntü, eritem, kaşıntı
Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları: Kas-iskelet ağrısı, artralji, tendinit, eklem şişmesi
İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler dahil): Melanom olmayan cilt kanserleri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Pireksi, yorgunluk, periferik ödem
Metotreksat-Naïve Hastalarında Klinik Deneyim
Çalışma VI, metotreksat naif hastalarda aktif kontrollü bir klinik çalışmadır. Bu hastalarda güvenlik deneyimi Çalışmalar I-V ile tutarlıydı
Psoriatik Artrit
Aktif psoriatik artritli (PsA) hastalarda 2 çift kör Faz 3 klinik çalışmada günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg XELJANZ incelenmiştir.
Çalışma PsA-I (NCT01877668) 12 aylık bir süreye sahipti ve biyolojik olmayan bir DMARD'a yetersiz yanıtı olan ve bir TNF inhibitörü (TNFi) ile tedaviye naif olan hastaları kaydetti. Çalışma PsA-I, 3 aylık plasebo kontrollü bir süre içerdi ve ayrıca 12 ay boyunca her 2 haftada bir subkütan olarak 40 mg adalimumab içeriyordu.
Çalışma PsA-II (NCT01882439) 6 aylık bir süreye sahipti ve en az bir onaylı TNFi'ye yetersiz yanıt veren hastaları kaydetti. Bu klinik çalışma 3 aylık plasebo kontrollü bir dönemi içermektedir.
Bu kombine Faz 3 klinik çalışmalarında 238 hasta randomize edildi ve günde iki kez 5 mg XELJANZ ile tedavi edildi ve 236 hasta randomize edildi ve günde iki kez 10 mg XELJANZ ile tedavi edildi. Klinik çalışmalardaki tüm hastaların stabil bir biyolojik olmayan DMARD dozu ile tedavi almaları gerekiyordu [çoğunluk (% 79) metotreksat aldı]. XELJANZ (474 hasta) ile randomize edilen ve tedavi edilen çalışma popülasyonu, başlangıçta diyabetli 45 (% 9.5) hasta ve başlangıçta diyabetli 66 (% 13.9) hastayı içermiştir.
XELJANZ ile tedavi edilen aktif psoriatik artritli hastalarda gözlenen güvenlik profili, romatoid artrit hastalarında gözlenen güvenlik profili ile tutarlıydı.
İnsanlarda Akut Aşırı Dozun İşaretleri, Belirtileri ve Laboratuvar Bulguları
XELJANZ / XELJANZ XR doz aşımı konusunda deneyim yoktur
Doz aşımı tedavisi veya yönetimi
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'lık tek bir doz içeren ve içeren farmakokinetik veriler, uygulanan dozun% 95'inden fazlasının 24 saat içinde ortadan kaldırılması beklendiğini göstermektedir.
XELJANZ / XELJANZ XR ile aşırı doz için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyonların belirti ve semptomları açısından izlenmesi önerilir. Olumsuz reaksiyonlar geliştiren hastalara uygun tedavi uygulanmalıdır.
XELJANZ ile tedavi, dolaşımdaki CD16 / 56 + doğal öldürücü hücrelerin doza bağlı azalmaları ile ilişkiliydi ve tedavinin başlamasından yaklaşık 8-10 hafta sonra tahmini maksimum azalmalar meydana geldi. Bu değişiklikler genellikle tedavinin kesilmesinden sonraki 2-6 hafta içinde düzeldi. XELJANZ ile tedavi, B hücre sayısında doza bağlı artışlarla ilişkilendirildi. Dolaşımdaki T-lenfosit sayılarındaki ve T-lenfosit alt kümelerindeki (CD3 +, CD4 + ve CD8 +) değişiklikler küçük ve tutarsızdı. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir.
Romatoid artritli hastalarda 6 aylık dozlamadan sonra toplam serum IgG, IgM ve IgA seviyeleri plasebodan düşüktü; ancak değişiklikler küçüktü ve doza bağlı değildi.
Romatoid artritli hastalarda XELJANZ ile tedaviden sonra, dozlama boyunca serum C-reaktif proteinde (CRP) hızlı düşüşler gözlendi ve korundu. XELJANZ tedavisi ile gözlenen CRP'deki değişiklikler, kesildikten sonraki 2 hafta içinde tam olarak tersine dönmez, bu da farmakokinetik yarılanma ömrüne kıyasla daha uzun bir farmakodinamik aktivite süresi olduğunu gösterir.
Tersinirlik değerlendirilmemesine rağmen aktif psoriatik artritli hastalarda T hücreleri, B hücreleri ve serum CRP'de benzer değişiklikler gözlenmiştir. Aktif psoriatik artritli hastalarda toplam serum immünoglobulinleri değerlendirilmedi.
Diyaliz sonrası hastalarda ek dozlar gerekli değildir. Ağırlık, yaş, cinsiyet ve ırk karşılaştırmaları için referans değerler sırasıyla 70 kg, 55 yıl, erkek ve Beyaz; böbrek ve karaciğer yetmezliği verileri için referans grupları normal böbrek ve karaciğer fonksiyonuna sahip kişilerdir. |
İlaç Etkileşimleri
XELJANZ / XELJANZ XR'nin Diğer İlaçların PK'sini Etkileme Potansiyeli
İn vitro çalışmalar, tofasitinibin, büyük insan ilacı metabolize edici CYP'lerin (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4) aktivitesini, günde iki kez 5 mg'lık kararlı durum Cmax'ın 80 katını aşan konsantrasyonlarda önemli ölçüde inhibe etmediğini veya indüklemediğini göstermektedir. doz. Bunlar in vitro sonuçlar, XELJANZ ile birlikte uygulandığında oldukça hassas bir CYP3A4 substratı olan midazolamın PK'sinde hiçbir değişiklik göstermeyen bir insan ilaç etkileşim çalışması ile doğrulandı
İn vitro çalışmalar, tofasitinibin, büyük insan ilaç metabolize edici üridin 5'-difosfo-glukuronosiltransferazların (UGT'ler) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ve UGT2B7] aktivitesini günde iki kez aşan konsantrasyonlarda önemli ölçüde inhibe etmediğini göstermektedir. kararlı durum Cmax'ı.
Romatoid artrit hastalarında, tofasitinibin oral klerensi zamana göre değişmez, bu da tofasitinibin romatoid artrit hastalarında CYP enzim aktivitesini normalleştirmediğini gösterir. Bu nedenle, XELJANZ / XELJANZ XR ile birlikte uygulanmasının, romatoid artrit hastalarında CYP substratlarının metabolizmasında klinik olarak anlamlı artışlara neden olması beklenmemektedir.
İn vitro veriler, tofasitinibin terapötik konsantrasyonlarda P-glikoprotein, organik anyonik veya katyonik taşıyıcılar gibi taşıyıcıları inhibe etme potansiyelinin düşük olduğunu göstermektedir.
XELJANZ / XELJANZ XR ile uygulamayı takiben birlikte uygulanan ilaçlar için doz önerileri Şekil 2'de gösterilmektedir.
Şekil 2. Tofacitinib'in Diğer İlaçların PK'sine etkisi
Not: Referans grubu sadece eşlik eden ilaçların uygulanmasıdır; OCT = Organik Katyonik Taşıyıcı; MATE = Çok İlaçlı ve Toksik Bileşik Ekstrüzyon |
Diğer İlaçların Tofacitinib PK'sini Etkileme Potansiyeli
Tofasitinib CYP3A4 tarafından metabolize olduğundan, CYP3A4'ü inhibe eden veya indükleyen ilaçlarla etkileşim muhtemeldir. Sadece CYP2C19 veya P-glikoprotein inhibitörlerinin tofasitinibin PK'sini önemli ölçüde değiştirmesi olası değildir. CYP inhibitörleri veya indükleyicileri ile uygulama için XELJANZ / XELJANZ XR için doz önerileri Şekil 3'te gösterilmektedir.
Şekil 3. Diğer İlaçların Tofacitinib'in PK'sine etkisi
Not: Referans grubu sadece tofacitinib uygulamasıdır |
Klinik çalışmalar
Romatoid Artrit
XELJANZ klinik gelişim programı iki doz aralıklı çalışma ve beş doğrulayıcı çalışma içermektedir. Diğer dozlar incelenmiş olsa da, önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır.
Doz Değişen Denemeler
XELJANZ için doz seçimi, iki önemli doz aralıklı çalışmaya dayanıyordu.
Doz Aralığı Çalışması 1, DMARD'a yetersiz yanıt veren aktif romatoid artritli 384 hastada 6 aylık bir monoterapi çalışmasıydı. Daha önce adalimumab tedavisi alan hastalar hariç tutulmuştur. Hastalar 7 monoterapi tedavisinin 1'ine randomize edildi: XELJANZ 1, 3, 5, 10 veya 15 mg günde iki kez, 10 hafta boyunca her hafta subkütan olarak 40 mg adalimumab, ardından 3 ay boyunca günde iki kez XELJANZ 5 mg veya plasebo.
Doz Aralığı Çalışması 2, sadece MTX'e yetersiz yanıt veren 507 aktif romatoid artrit hastasının 6 doz XELJANZ rejiminden birini aldığı 6 aylık bir çalışmadır (Günde bir kez 20 mg; 1, 3, 5, Günde iki kez 10 veya 15 mg) veya arka plan MTX'e plasebo eklendi .
Çalışma 1 ve 2'de ACR20 yanıtı alan XELJANZ ile tedavi edilen hastaların sonuçları Şekil 4'te gösterilmektedir. Çalışma 1'de bir doz-yanıt ilişkisi gözlenmesine rağmen, ACR20 yanıtı olan hastaların oranı 10 mg ile 15 mg dozları arasında açıkça farklılık göstermemiştir. Çalışma 2'de, hastaların daha küçük bir kısmı, diğer XELJANZ dozlarıyla tedavi edilen hastalara kıyasla plasebo ve XELJANZ 1 mg gruplarında ACR20 yanıtı elde etmiştir. Bununla birlikte, günde iki kez XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg veya günde bir kez 20 mg ile tedavi edilen hastalar arasında yanıt verenlerin oranında bir fark yoktu.
Şekil 4: Doz Aralığı Çalışmalarında 1. ve 2. Ayda ACR20 Yanıtı Olan Hastaların Oranı
Çalışma 1, karşılaştırmalı etkinlik verileri sağlamak için tasarlanmamış ve adalimumab'a üstünlük kanıtı olarak yorumlanmaması gereken, doz aralıklı bir monoterapi çalışmasıdır.
Onay Denemeleri
Çalışma I (NCT00814307), bir DMARD'a (biyolojik olmayan veya biyolojik olmayan) yetersiz yanıt veren orta ila şiddetli aktif romatoid artritli 610 hastanın günde iki kez XELJANZ 5 veya 10 mg veya plasebo aldığı 6 aylık bir monoterapi çalışmasıydı. 3. Ay ziyaretinde, plasebo tedavisine randomize edilen tüm hastalar, günde iki kez XELJANZ 5 veya 10 mg'lık önceden belirlenmiş ikinci bir tedaviye kör bir şekilde ilerletildi. 3. Aydaki birincil sonlanım noktaları ACR20 yanıtı alan hastaların oranı, Sağlık Değerlendirme Anketi - Engellilik Endeksi (HAQ-DI) ve Hastalık Aktivite Skoru DAS28-4 (ESR) 'nin 2.6'dan az olan oranlarıdır.
Çalışma II (NCT00856544) biyolojik olmayan bir DMARD'a yetersiz yanıt veren orta ila şiddetli aktif romatoid artritli 792 hastanın günde iki kez XELJANZ 5 veya 10 mg veya arka plan DMARD tedavisine plasebo eklediği 12 aylık bir çalışmadır (azatiyoprin veya siklosporin gibi güçlü immünosüpresif tedaviler hariç). 3. Ay ziyaretinde, yanıt vermeyen hastalar, günde iki kez XELJANZ 5 veya 10 mg'lık önceden belirlenmiş ikinci bir tedaviye kör bir şekilde ilerledi. 6. Ayın sonunda, tüm plasebo hastaları kör bir şekilde önceden belirlenmiş ikinci tedavilerine ilerletildi. Birincil sonlanım noktaları, 6. ayda ACR20 yanıtı alan hastaların oranı, 3. ayda HAQ-DI'daki değişiklikler ve 6. ayda 2.6'dan az DAS28-4 (ESR) oranlarıdır.
Çalışma III (NCT00853385) MTX'e yetersiz yanıt veren orta ila şiddetli aktif romatoid artritli 717 hastada 12 aylık bir çalışmadır. Hastalara günde iki kez XELJANZ 5 veya 10 mg verildi, adalimumab her hafta deri altından 40 mg, veya arka plan MTX'e plasebo eklendi. Plasebo hastaları Çalışma II'deki gibi ilerlemiştir. Birincil sonlanım noktaları 6. ayda ACR20 yanıtı alan hastaların oranıdır, 3. Ayda HAQ-DI, ve DAS28-4(ESR) 6. ayda 2.6'dan az.
Çalışma IV (NCT00847613) MTX'e yetersiz yanıt veren orta ila şiddetli aktif romatoid artritli 797 hastanın günde iki kez XELJANZ 5 veya 10 mg veya arka plan MTX'e plasebo eklenmiş 797 hastanın planlı bir analizle 2 yıllık bir çalışmadır. Plasebo hastaları olduğu gibi ilerledi Çalışma II. Birincil sonlanım noktaları 6. ayda ACR20 yanıtı alan hastaların oranıdır, van der Heijde tarafından değiştirilmiş toplam Keskin Skorda taban çizgisinden ortalama değişim (MTSS) 6. ayda, 3. Ayda HAQ-DI, ve DAS284( ESR) 6. ayda 2.6'dan az.
Çalışma V (NCT00960440) en az bir onaylı TNF'yi inhibe eden biyolojik ajana yetersiz yanıt veren orta ila şiddetli aktif romatoid artritli 399 hastanın günde iki kez XELJANZ 5 veya 10 mg aldığı veya arka plan MTX'e plasebo eklediği 6 aylık bir çalışmadır. 3. ayda ziyaret, plasebo tedavisine randomize edilen tüm hastalar, günde iki kez XELJANZ 5 veya 10 mg'lık önceden belirlenmiş ikinci bir tedaviye kör bir şekilde ilerletildi. 3. Aydaki birincil sonlanım noktaları, ACR20 yanıtı, HAQ-DI ve DAS28-4 (ESR) 2.6'dan daha az olan hastaların oranıdır.
Çalışma VI (NCT01039688), orta ila şiddetli aktif romatoid artritli 952 MTX-na ̄ve hastaya günde iki kez XELJANZ 5 veya 10 mg veya 8 haftadan fazla MTX doz titre edilen 1 yılda planlı bir analizle 2 yıllık bir monoterapi çalışmasıydı. haftada 20 mg'a kadar. Birincil sonlanım noktaları, 6. Ay'da van der Heijde tarafından değiştirilmiş Toplam Keskin Puan (mTSS) 'de taban çizgisinden ortalama değişim ve 6. Ay'da ACR70 yanıtı alan hastaların oranıdır.
Klinik Yanıt
Çalışma I, IV ve V'de ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtlarına ulaşan XELJANZ ile tedavi edilen hastaların yüzdeleri Tablo 5'te gösterilmektedir. Çalışma II ve III'te de benzer sonuçlar gözlenmiştir. I-V çalışmalarında, günde iki kez 5 veya 10 mg XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda, 3. Ay ve 6. Ay'da arka plan DMARD tedavisi olsun veya olmasın, plaseboya karşı daha yüksek ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıt oranları vardı. Plaseboya kıyasla 2 hafta içinde daha yüksek ACR20 yanıt oranları gözlenmiştir. 12 aylık çalışmalarda, XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda ACR yanıt oranları 6 ve 12 ayda tutarlıydı.
Tablo 5: ACR Yanıtı Olan Hastaların Oranı
Hastaların yüzdesi | |||||||||
Biyolojik Olmayan veya Biyolojik DMARD'da Monoterapi Yetersiz Yanıtlayıcılarc | MTX Yetersiz Yanıtlayanlard | TNF İnhibitörü Yetersiz Yanıtlayanlare | |||||||
Çalışma I | Çalışma IV | Çalışma V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ Günde 5 mg İki kez | XELJANZ Günde 10 mg İki kezf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Günde İki kez + MTX | XELJANZ 10 mg Günde İki kez + MTXf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Günde İki kez + MTX | XELJANZ 10 mg Günde İki kez + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Ay 3 | % 26 | % 59 | % 65 | % 27 | % 55 | % 67 | % 24 | % 41 | % 48 |
Ay 6 | NAb | % 69 | % 70 | % 25 | % 50 | % 62 | NA | % 51 | % 54 |
ACR50 | |||||||||
Ay 3 | % 12 | % 31 | % 36 | 8% | % 29 | % 37 | 8% | % 26 | % 28 |
Ay 6 | NA | % 42 | % 46 | 9% | % 32 | % 44 | NA | % 37 | % 30 |
ACR70 | |||||||||
Ay 3 | 6% | % 15 | % 20 | 3% | % 11 | % 17 | 2% | % 14 | % 10 |
Ay 6 | NA | % 22 | % 29 | 1% | % 14 | % 23 | NA | % 16 | % 16 |
a N randomize ve tedavi edilen hasta sayısıdır. b NA Plasebo tedavisi için veriler, plasebo ilerlemesi nedeniyle Çalışma I ve V'de 3 aydan fazla mevcut olmadığından uygulanamaz. c Etkililik veya toksisite eksikliği nedeniyle en az bir DMARD'a (biyolojik veya biyolojik olmayan) yetersiz yanıt. d MTX'e yetersiz yanıt, giriş kriterlerini karşılamak için yeterli kalıntı hastalık aktivitesinin varlığı olarak tanımlanmıştır. e Etkililik ve / veya intolerans eksikliği nedeniyle en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt. f Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır. |
Çalışma IV'te, günde iki kez 5 mg veya 10 mg XELJANZ artı MTX ile tedavi edilen hastaların daha büyük bir kısmı, MTX ile tedavi edilenlere kıyasla 6 ayda 2.6'dan daha az bir DAS28-4 (ESR) ile ölçüldüğü gibi düşük bir hastalık aktivitesi elde etti. tek başına (Tablo 6).
Tablo 6: Artık Aktif Eklem Sayısı ile DAS28-4 (ESR) 2.6'dan Az Hastaların Oranı
Çalışma IV | |||
DAS28-4 (ESR) 2,6'dan az | Plasebo + MTX | XELJANZ 5 mg Günde İki kez + MTX | XELJANZ 10 mg Günde İki kez + MTX * |
160 | 321 | 316 | |
6. Aydaki yanıt verenlerin oranı (n) | % 1 (2) | % 6 (19) | % 13 (42) |
Yanıt verenlerin oranı 0 aktif eklem (n) ile orantılıdır | % 50 (1) | % 42 (8) | % 36 (15) |
Yanıt verenlerin oranı 1 aktif eklem (n) ile orantılıdır | 0 | % 5 (1) | % 17 (7) |
Yanıt verenlerin oranı 2 aktif eklem (n) ile orantılıdır | 0 | % 32 (6) | % 7 (3) |
Yanıt verenlerin oranı 3 veya daha fazla aktif eklem (n) ile orantılıdır | % 50 (1) | % 21 (4) | % 40 (17) |
* Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır. |
Çalışma IV için ACR yanıt kriterlerinin bileşenlerinin sonuçları Tablo 7'de gösterilmektedir. XELJANZ için Çalışma I, II, III, V ve VI'da benzer sonuçlar gözlenmiştir
Tablo 7: 3. Aydaki ACR Yanıtının Bileşenleri
Çalışma IV | ||||||
XELJANZ 5 mg Günde İki kez + MTX | XELJANZ 10 mgd Günde İki kez + MTX | Plasebo + MTX | ||||
N = 321 | N = 316 | N = 160 | ||||
Bileşen (ortalama) a | Temel | Ay 3a | Temel | Ay 3a | Temel | Ay 3a |
İhale sayısı | ||||||
eklemler | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Şişmiş sayısı | ||||||
eklemler | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Ağrıb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Hasta küresel | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
değerlendirmeb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Engellilik endeksi | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Global doktor | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
değerlendirmeb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg / L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aGösterilen veriler 3. Ay'da ortalama (Standart Sapma). bGörsel analog ölçek: 0 = en iyi, 100 = en kötü. cSağlık Değerlendirme Anketi Engellilik Endeksi: 0 = en iyi, 3 = en kötü; 20 soru; kategoriler: giyinme ve tımar, ortaya çıkan, yeme, yürüme, hijyen, erişim, kavrama ve aktiviteler. dÖnerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır. |
Çalışma IV'e göre ACR20 yanıtlayanların yüzdesi Şekil 5'te gösterilmektedir. Çalışma I, II, III, V ve VI'da XELJANZ için de benzer yanıtlar gözlenmiştir
Şekil 5: Çalışma IV Ziyaretine Göre ACR20 Yanıtlayıcılarının Yüzdesi
Radyografik Yanıt
XELJANZ'ın yapısal eklem hasarı üzerindeki etkisini değerlendirmek için iki çalışma yapılmıştır. Çalışma IV ve Çalışma VI'da, yapısal eklem hasarının ilerlemesi radyografik olarak değerlendirilmiş ve 6. ve 12. Aylarda mTSS ve bileşenlerinde taban çizgisinden, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skorundan değişim olarak ifade edilmiştir. Radyografik ilerlemesi olmayan hastaların oranı (mTSS değişimi 0'a eşit veya daha az) da değerlendirildi.
Çalışma IV'te, günde iki kez 10 mg XELJANZ artı arka plan MTX, 6. ayda plasebo artı MTX'e kıyasla yapısal hasarın ilerlemesini azalttı. Günde iki kez 5 mg'lık bir dozda verildiğinde, XELJANZ yapısal hasarın ortalama ilerlemesi (istatistiksel olarak anlamlı değil) üzerinde benzer etkiler sergiledi. Bu sonuçlar Tablo 8'de gösterilmektedir. Erozyon ve eklem boşluğu daralma skorlarının analizleri genel sonuçlarla tutarlıydı.
Plasebo artı MTX grubunda, hastaların% 74'ü 6. ayda XELJANZ artı MTX 5 veya 10 mg ile tedavi edilen hastaların% 84'üne ve% 79'una kıyasla radyografik ilerleme yaşamamıştır.
Çalışma VI'da XELJANZ monoterapisi, Tablo 8'de gösterildiği gibi 6. ve 12. Aylarda MTX'e kıyasla yapısal hasarın ilerlemesini inhibe etti. Erozyon ve eklem boşluğu daralma skorlarının analizleri genel sonuçlarla tutarlıydı.
MTX grubunda, hastaların% 55'i günde iki kez XELJANZ 5 veya 10 mg ile tedavi edilen hastaların% 73'üne ve% 77'sine kıyasla 6. ayda radyografik ilerleme yaşamamıştır.
Tablo 8: 6. ve 12. Aylardaki Radyografik Değişiklikler
Çalışma IV | |||||
Plasebo N = 139 Ortalama (SD)a | XELJANZ 5 mg Günde iki kez N = 277 Ortalama (SD) a | XELJANZ 5 mg Plasebo'dan İki Günlük Ortalama Farkb (CI) | XELJANZ 10 mg Günde iki kezd N = 290 Ortalama (SD) a | XELJANZ 10 mg Plasebo'dan İki Günlük Ortalama Farkb (CI) | |
MTSSc | |||||
Temel | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Ay 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Çalışma VI | |||||
MTX N = 166 Ortalama (SD)a | XELJANZ 5 mg Günde iki kez N = 346 Ortalama (SD) a | XELJANZ 5 mg MTX'ten İki Günlük Ortalama Farkb (CI) | XELJANZ 10 mg Günde iki kezd N = 369 Ortalama (SD) a | XELJANZ 10 mg MTX'ten İki Günlük Ortalama Farkb (CI) | |
MTSSc | |||||
Temel | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Ay 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
12. ay | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standart Sapma bEn küçük kareler arasındaki fark XELJANZ eksi plasebo veya MTX (% 95 CI =% 95 güven aralığı) anlamına gelir c 6. Ay ve 12. Ay verileri, taban çizgisinden ortalama değişimdir. d Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır. |
Fiziksel Fonksiyon Yanıtı
Fiziksel işlevdeki iyileşme HAQ-DI ile ölçüldü. Günde iki kez XELJANZ 5 ve 10 mg alan hastalar, 3. ayda plaseboya kıyasla fiziksel işlevlerde başlangıçtan daha fazla iyileşme gösterdi.
Çalışma III'te 3. ayda başlangıçtan HAQ-DI iyileşmesinde plasebodan ortalama (% 95 CI) farkı, günde iki kez 5 mg XELJANZ alan hastalarda -0.22 (-0.35, -0.10) ve -0.32 (-0.44, -0.19) idi. günde iki kez 10 mg XELJANZ alan hastalarda. Çalışma I, II, IV ve V'de benzer sonuçlar elde edilmiştir. 12 aylık çalışmalarda XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda HAQ-DI sonuçları 6 ve 12 ayda tutarlıydı.
Sağlıkla İlgili Diğer Sonuçlar
Genel sağlık durumu Kısa Form sağlık araştırması (SF-36) ile değerlendirilmiştir. I, IV ve V çalışmalarında, günde iki kez 5 mg XELJANZ veya günde iki kez XELJANZ 10 mg alan hastalar, fiziksel bileşen özeti (PCS), zihinsel bileşen özeti (MCS) skorlarında ve 8 alanda plaseboya kıyasla taban çizgisinden daha fazla iyileşme gösterdi. 3. ayda SF-36'nın.
Psoriatik Artrit
Etkililik ve güvenliği değerlendirmek için XELJANZ klinik gelişim programı, 18 yaş ve üstü 816 hastada (PsA-I ve PsA-II) 2 çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü doğrulayıcı çalışmayı içermiştir. Diğer dozlar incelenmiş olsa da, önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır. Tüm hastalarda Psoriatik Artrit Sınıflandırma Kriterleri (CASPAR), en az 3 hassas / ağrılı eklem ve en az 3 şişmiş eklem ve aktif plak sedef hastalığı temelinde en az 6 ay boyunca aktif psoriatik artrit vardı. 2 klinik çalışma boyunca randomize edilen ve tedavi edilen hastalar, <5 eklem veya asimetrik tutulum (% 21), ≥5 eklem (% 90), distal interfalangeal (DIP) eklem tutulumu (% 61), artrit dahil olmak üzere taramada farklı psoriatik artrit alt tiplerini temsil etti. mutilans (% 8) ve spondilit (% 19). Bu klinik çalışmalardaki hastalar ortalama 7.7 (7.2) yıl boyunca psoriatik artrit tanısı aldı. Başlangıçta hastaların% 80 ve% 53'ünde sırasıyla entezit ve daktilit vardı. Başlangıçta, tüm hastaların stabil bir dozda biyolojik olmayan bir DMARD ile tedavi almaları gerekiyordu (% 79 metotreksat,% 13 sülfasalazin,% 7 leflunomid,% 1 diğer biyolojik olmayan DMARD aldı). Her iki klinik çalışmada da, birincil uç noktalar ACR20 yanıtı ve 3. ayda HAQ-DI'da başlangıçtan gelen değişiklikti.
Çalışma PsA-I, biyolojik olmayan bir DMARD'a yetersiz yanıt veren (sırasıyla% 67 ve% 33, 1 biyolojik olmayan DMARD ve ≥2 biyolojik olmayan DMARD'a yetersiz yanıt veren) 422 hastada 12 aylık bir klinik çalışmadır. bir TNF inhibitörü (TNFi) ile tedavi etmek. Hastalar günde iki kez XELJANZ 5 mg almak için 2: 2: 1: 1 oranında randomize edildi, XELJANZ günde iki kez 10 mg, adalimumab 2 haftada bir deri altından 40 mg, günde iki kez XELJANZ 5 mg'a plasebo, veya günde iki kez XELJANZ 10 mg'a plasebo, sırasıyla; arka plan biyolojik olmayan DMARD tedavisine çalışma ilacı eklendi. 3. Ay ziyaretinde, plasebo tedavisine randomize edilen tüm hastalar, günde iki kez 5 mg veya 10 mg'lık önceden belirlenmiş bir XELJANZ dozuna kör bir şekilde ilerletildi. Çalışma PsA-I, adalimumabın yetersizliğini veya üstünlüğünü göstermek için tasarlanmamıştır.
Çalışma PsA-II, en az 1 onaylı TNFi'ye yetersiz yanıt veren 394 hastada 6 aylık bir klinik çalışmadır (sırasıyla% 66,% 19 ve% 15, 1 TNFi, 2 TNFi ve ≥3 TNFi'ye yetersiz yanıt vermiştir) ). Hastalar günde iki kez XELJANZ 5 mg, günde iki kez XELJANZ 10 mg, günde iki kez XELJANZ 5 mg plasebo veya günde iki kez XELJANZ 10 mg plasebo almak için 2: 2: 1: 1 oranında randomize edildi; arka plandaki biyolojik olmayan DMARD tedavisine çalışma ilacı eklendi. 3. Ay ziyaretinde, plasebo hastaları kör bir şekilde Çalışma PsA-I'de olduğu gibi günde iki kez 5 mg veya 10 mg'lık önceden belirlenmiş bir XELJANZ dozuna ilerletildi
Klinik Yanıt
3. ayda, günde iki kez XELJANZ 5 mg veya 10 mg ile tedavi edilen hastalarda daha yüksekti (p≤0.05) ACR20 için plaseboya karşı yanıt oranları, ACR50, ve PsA-I Çalışmasında ACR70 ve PsA-II Çalışmasında ACR20 ve ACR50 için; ACR70 yanıt oranları, Çalışma PsA-II'de plaseboya kıyasla günde iki kez XELJANZ 5 mg veya 10 mg için daha yüksekti, plaseboya karşı farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı olmasa da (p> 0.05) (Tablo 9 ve 10).
Tablo 9: Çalışmada ACR Yanıtı Olan Hastaların Oranı PsA-I * [Biyolojik Olmayan DMARD Yetersiz Yanıtlayıcılar (TNFi-Naà ̄ve)]
Tedavi grubu | Plasebo | XELJANZ 5 mg Günde iki kez | XELJANZ 10 mgb Günde iki kez | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Yanıt oranı | Yanıt oranı | Plasebo'dan fark (%)% 95 CI | Yanıt oranı | Plasebo'dan fark (%)% 95 CI | |
Ay 3 | |||||
ACR20 | % 33 | % 50 | 17.1 (4.1, 30.2) | % 61 | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | % 10 | % 28 | 18.5 (8.3, 28.7) | % 40 | 30.9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | % 17 | 12.1 (3.9, 20.2) | % 14 | 9.7 (1.8, 17.6) |
Verileri eksik olan denekler yanıt vermeyenler olarak değerlendirildi. * Deneklere eşzamanlı bir biyolojik olmayan DMARD verildi a N randomize ve tedavi edilen hasta sayısıdır. b Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır. |
Tablo 10: Çalışma PsA-II * 'de ACR Yanıtı Olan Hastaların Oranı (TNFi Yetersiz Yanıtlayanlar)
Tedavi grubu | Plasebo | XELJANZ 5 mg Günde iki kez | XELJANZ 10 mgb Günde iki kez | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Yanıt oranı | Yanıt oranı | Plasebo'dan fark (%)% 95 CI | Yanıt oranı | Plasebo'dan fark (%)% 95 CI | |
Ay 3 | |||||
ACR20 | % 24 | % 50 | 26.0 (14.7, 37.2) | % 47 | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | % 15 | % 30 | 15.3 (5.4, 25.2) | % 28 | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | % 10 | % 17 | 6.9 (-1.3, 15.1) | % 14 | 4.5 (-3.4, 12.4) |
Verileri eksik olan denekler yanıt vermeyenler olarak değerlendirildi. * Deneklere eşzamanlı bir biyolojik olmayan DMARD verildi a N randomize ve tedavi edilen hasta sayısıdır. b Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır. |
Her iki çalışma için ACR yanıt kriterleri bileşenlerinde taban çizgisinden iyileştirmeler Tablo 11'de gösterilmiştir.
Tablo 11: PsA-I ve PsA-II Çalışmalarında Temelde ACR Tepkisi ve 3. Ayın Bileşenleri
Biyolojik Olmayan DMARD Yetersiz Yanıtlayıcılar (TNFi-Naà ̄ve) | TNFi Yetersiz Yanıtlayanlar | |||||
Çalışma PsA-I * | Çalışma PsA-II * | |||||
Tedavi grubu | Plasebo | XELJANZ 5 mg Günde iki kez | XELJANZ 10 mgd Günde iki kez | Plasebo | XELJANZ 5 mg Günde iki kez | XELJANZ 10 mgd Günde iki kez |
N Temelde | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Bileşenia | ||||||
İhale / ağrılı eklem sayısı (0-68) | ||||||
Temel | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Ay 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Şişmiş eklem sayısı (0-66) | ||||||
Temel | 11.5 |