Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 13.06.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Romatoid Artrit
- Яквинус / Яквинус XR (tofacitinib), metotreksata yetersiz yanıt veya intoleransı olan orta ila şiddetli aktif romatoid artritli yetişkin hastaların tedavisi için endikedir. Monoterapi olarak veya metotreksat veya diğer biyolojik olmayan hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD'lar) ile kombinasyon halinde kullanılabilir.
- Kullanım Sınırlamaları: Яквинус / Яквинус XR'nin biyolojik DMARD'larla veya azatiyoprin ve siklosporin gibi güçlü immünosüpresanlarla birlikte kullanılması önerilmez.
Psoriatik Artrit
- Яквинус / Яквинус XR (tofacitinib), metotreksat veya diğer hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara (DMARD) yetersiz yanıt veya intoleransı olan aktif psoriatik artritli yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.
- Kullanım Sınırlamaları: Яквинус / Яквинус XR'nin biyolojik DMARD'larla veya azatiyoprin ve siklosporin gibi güçlü immünosüpresanlarla birlikte kullanılması önerilmez.
Romatoid Artrit
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofasitinib), metotreksata yetersiz yanıt veya intoleransı olan orta ila şiddetli aktif romatoid artritli yetişkin hastaların tedavisi için endikedir. Monoterapi olarak veya metotreksat veya diğer biyolojik olmayan hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD'lar) ile kombinasyon halinde kullanılabilir.
- Kullanım Sınırlamaları: XELJANZ / XELJANZ XR'nin biyolojik DMARD'larla veya azatiyoprin ve siklosporin gibi güçlü immünosüpresanlarla birlikte kullanılması önerilmez.
Psoriatik Artrit
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofasitinib), metotreksat veya diğer hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara (DMARD) yetersiz yanıt veya intoleransı olan aktif psoriatik artritli yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.
- Kullanım Sınırlamaları: XELJANZ / XELJANZ XR'nin biyolojik DMARD'larla veya azatiyoprin ve siklosporin gibi güçlü immünosüpresanlarla birlikte kullanılması önerilmez.
- Önerilen Яквинус dozu günde iki kez 5 mg'dır ve önerilen Яквинус XR dozu günde bir kez 11 mg'dır.
- Яквинус / Яквинус XR, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz oral olarak verilir.
- Яквинус XR tabletleri bütün ve sağlam olarak yutun. Ezmeyin, bölmeyin veya çiğnemeyin.
Яквинус Tabletlerden Яквинус XR Tabletlere geçiş
Günde iki kez Яквинус 5 mg ile tedavi edilen hastalar, son Яквинус 5 mg dozunu takip eden günde bir kez Яквинус XR 11 mg'a geçirilebilir.
Romatoid Artritte Dozaj
- Яквинус / Яквинус XR, monoterapi olarak veya metotreksat veya diğer biyolojik olmayan hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD'lar) ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Önerilen Яквинус dozu günde iki kez 5 mg'dır ve önerilen Яквинус XR dozu günde bir kez 11 mg'dır.
Psoriatik Artritte Dozaj
Önerilen Яквинус dozu günde iki kez 5 mg'dır ve biyolojik olmayan DMARD'larla kombinasyon halinde kullanılır.
Önerilen Яквинус XR dozu, biyolojik olmayan DMARD'larla kombinasyon halinde günde bir kez 11 mg'dır.
Яквинус / Яквинус XR'nin bir monoterapi olarak etkinliği psoriatik artritte araştırılmamıştır.
Ciddi Enfeksiyonlar ve Sitopeni Nedeniyle Dozaj Değişiklikleri (Aşağıdaki Tablo 1, 2 ve 3'e bakın)
- Mutlak lenfosit sayısı 500 hücre / mm'den az olan hastalarda Яквинус / Яквинус XR'nin başlatılmaması önerilir3, 1000 hücre / mm'den daha az mutlak nötrofil sayısı (ANC)3 veya hemoglobin seviyeleri 9 g / dL'den az olan .
- Lenfopeni, nötropeni ve aneminin tedavisi için doz kesintisi önerilir.
- Bir hasta enfeksiyon kontrol edilene kadar ciddi bir enfeksiyon geliştirirse Яквинус / Яквинус XR kullanmaktan kaçının.
İlaç Etkileşimlerine Bağlı Dozaj Değişiklikleri
- Alan hastalarda:
- Sitokrom P450 3A4'ün (CYP3A4) güçlü inhibitörleri (ör., ketokonazol) veya
- hem CYP3A4'ün orta derecede inhibisyonu hem de güçlü CYP2C19 inhibisyonu ile sonuçlanan bir veya daha fazla eşlik eden ilaç (ör., flukonazol),
önerilen doz günde bir kez Яквинус 5 mg'dır.
- CYP3A4'ün güçlü indükleyicilerinin birlikte uygulanması (ör., rifampin) ile Яквинус / Яквинус XR, Яквинус / Яквинус XR'ye klinik yanıtın kaybolmasına veya azalmasına neden olabilir
- CYP3A4'ün güçlü indükleyicilerinin Яквинус / Яквинус XR ile birlikte uygulanması önerilmez.
Böbrek veya Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Dozaj Modifikasyonları
- Hastalarda:
- orta veya şiddetli böbrek yetmezliği veya
- orta şiddette karaciğer yetmezliği
önerilen doz günde bir kez Яквинус 5 mg'dır.
- Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Яквинус / Яквинус XR kullanılması önerilmez.
Tablo 1: Lenfopeni için Doz Ayarlamaları
Düşük Lenfosit Sayısı | |
Laboratuvar Değeri (hücreler / mm3) | Öneri |
Lenfosit sayısı 500'den büyük veya ona eşittir | Dozu koruyun |
Lenfosit sayısı 500'den az (Tekrar test ile onaylanmıştır) | Яквинус / Яквинус XR'yi durdurun |
Tablo 2: Nötropeni için Doz Ayarlamaları
Düşük ANC | |
Laboratuvar Değeri (hücreler / mm3) | Öneri |
ANC 1000'den fazla | Dozu koruyun |
ANC 500-1000 | Bu aralıktaki kalıcı düşüşler için ANC 1000'den büyük olana kadar dozlamayı kesin
|
ANC 500'den az (Tekrar test ile onaylanmıştır) | Яквинус / Яквинус XR'yi durdurun |
Tablo 3: Anemi için Doz Ayarlamaları
Düşük Hemoglobin Değeri | |
Laboratuvar Değeri (G / dL) | Öneri |
2 g / dL'den az veya ona eşit ve 9.0 g / dL'ye eşit veya daha büyük | Dozu koruyun |
2 g / dL'den fazla azalma veya 8.0 g / dL'den az (Tekrar test ile onaylanmıştır) | Hemoglobin değerleri normalleşene kadar Яквинус / Яквинус XR uygulamasını kesin |
- Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır ve önerilen XELJANZ XR dozu günde bir kez 11 mg'dır.
- XELJANZ / XELJANZ XR, yiyecekle birlikte veya yemeksiz olarak oral olarak verilir.
- XELJANZ XR tabletleri tamamen ve sağlam olarak yutun. Ezmeyin, bölmeyin veya çiğnemeyin.
XELJANZ Tabletlerden XELJANZ XR Tabletlere geçiş
Günde iki kez 5 mg XELJANZ ile tedavi edilen hastalar, son XELJANZ 5 mg dozunu takip eden günde bir kez XELJANZ XR 11 mg'a geçirilebilir.
Romatoid Artritte Dozaj
- XELJANZ / XELJANZ XR, monoterapi olarak veya metotreksat veya diğer biyolojik olmayan hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır ve önerilen XELJANZ XR dozu günde bir kez 11 mg'dır.
Psoriatik Artritte Dozaj
Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır, biyolojik olmayan DMARD'larla kombinasyon halinde kullanılır.
Önerilen XELJANZ XR dozu, biyolojik olmayan DMARD'larla kombinasyon halinde günde bir kez 11 mg'dır.
Psoriatik artritte XELJANZ / XELJANZ XR'nin bir monoterapi olarak etkinliği araştırılmamıştır.
Ciddi Enfeksiyonlar ve Sitopeni Nedeniyle Dozaj Değişiklikleri (Aşağıdaki Tablo 1, 2 ve 3'e bakın)
- Mutlak lenfosit sayısı 500 hücre / mm'den az olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR'nin başlatılmaması önerilir3, 1000 hücre / mm'den daha az mutlak nötrofil sayısı (ANC)3 veya hemoglobin seviyeleri 9 g / dL'den az olan .
- Lenfopeni, nötropeni ve aneminin tedavisi için doz kesintisi önerilir.
- Bir hasta enfeksiyon kontrol edilene kadar ciddi bir enfeksiyon geliştirirse XELJANZ / XELJANZ XR kullanmaktan kaçının.
İlaç Etkileşimlerine Bağlı Dozaj Değişiklikleri
- Alan hastalarda:
- Sitokrom P450 3A4'ün (CYP3A4) güçlü inhibitörleri (ör., ketokonazol) veya
- hem CYP3A4'ün orta derecede inhibisyonu hem de güçlü CYP2C19 inhibisyonu ile sonuçlanan bir veya daha fazla eşlik eden ilaç (ör., flukonazol),
önerilen doz günde bir kez 5 mg XELJANZ'dır.
- CYP3A4'ün güçlü indükleyicilerinin birlikte uygulanması (ör., rifampin) ile XELJANZ / XELJANZ XR, XELJANZ / XELJANZ XR'ye klinik yanıtın kaybolmasına veya azalmasına neden olabilir
- CYP3A4'ün güçlü indükleyicilerinin XELJANZ / XELJANZ XR ile birlikte uygulanması önerilmez.
Böbrek veya Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Dozaj Modifikasyonları
- Hastalarda:
- orta veya şiddetli böbrek yetmezliği veya
- orta şiddette karaciğer yetmezliği
önerilen doz günde bir kez 5 mg XELJANZ'dır.
- Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR kullanılması önerilmez.
Tablo 1: Lenfopeni için Doz Ayarlamaları
Düşük Lenfosit Sayısı | |
Laboratuvar Değeri (hücreler / mm3) | Öneri |
Lenfosit sayısı 500'den büyük veya ona eşittir | Dozu koruyun |
Lenfosit sayısı 500'den az (Tekrar test ile onaylanmıştır) | XELJANZ / XELJANZ XR'yi durdurun |
Tablo 2: Nötropeni için Doz Ayarlamaları
Düşük ANC | |
Laboratuvar Değeri (hücreler / mm3) | Öneri |
ANC 1000'den fazla | Dozu koruyun |
ANC 500-1000 | Bu aralıktaki kalıcı düşüşler için ANC 1000'den büyük olana kadar dozlamayı kesin
|
ANC 500'den az (Tekrar test ile onaylanmıştır) | XELJANZ / XELJANZ XR'yi durdurun |
Tablo 3: Anemi için Doz Ayarlamaları
Düşük Hemoglobin Değeri | |
Laboratuvar Değeri (G / dL) | Öneri |
2 g / dL'den az veya ona eşit ve 9.0 g / dL'ye eşit veya daha büyük | Dozu koruyun |
2 g / dL'den fazla azalma veya 8.0 g / dL'den az (Tekrar test ile onaylanmıştır) | Hemoglobin değerleri normalleşene kadar XELJANZ / XELJANZ XR uygulamasını kesin |
Yok
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Ciddi Enfeksiyonlar
Яквинус alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invaziv mantar, viral veya diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazen ölümcül enfeksiyonlar bildirilmiştir. Яквинус ile bildirilen en yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, selülit, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, divertikülit ve apandisit vardı. Fırsatçı enfeksiyonlar arasında tüberküloz ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplazmoz, özofagus kandidiyazı, pnömosistoz, multiermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs enfeksiyonları, BK virüsü enfeksiyonu ve listeriosis Яквинус ile bildirilmiştir. Bazı hastalar lokalize hastalıktan ziyade yayılmış hastalıklarla başvurdular ve sıklıkla metotreksat veya kortikosteroidler gibi eşlik eden immünomodülatör ajanlar alıyordu.
Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (ör., koksidiyoidomikoz).
Lokalize enfeksiyonlar dahil aktif, ciddi enfeksiyonu olan hastalarda Яквинус / Яквинус XR kullanmaktan kaçının. Hastalarda Яквинус / Яквинус XR başlatılmadan önce tedavinin riskleri ve yararları göz önünde bulundurulmalıdır:
- kronik veya tekrarlayan enfeksiyon ile
- tüberküloza maruz kalanlar
- ciddi veya fırsatçı bir enfeksiyon öyküsü olan
- endemik tüberküloz veya endemik mikoz alanlarında ikamet eden veya seyahat eden; veya
- onları enfeksiyona yatkın hale getirebilecek altta yatan koşullarla.
Hastalar, Яквинус / Яквинус XR ile tedavi sırasında ve sonrasında enfeksiyon belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir. Bir hasta ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı bir enfeksiyon veya sepsis geliştirirse, Яквинус / Яквинус XR kesilmelidir. Яквинус / Яквинус XR ile tedavi sırasında yeni bir enfeksiyon geliştiren bir hasta, bağışıklık sistemi baskılanmış bir hastaya uygun hızlı ve eksiksiz tanı testine tabi tutulmalıdır; uygun antimikrobiyal tedavi başlatılmalı ve hasta yakından izlenmelidir.
Kronik akciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda veya enfeksiyonlara daha yatkın olabileceğinden interstisyel akciğer hastalığı gelişen hastalarda da dikkatli olunması önerilir.
Enfeksiyon riski, artan lenfopeni dereceleriyle daha yüksek olabilir ve bireysel hasta enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayılarına dikkat edilmelidir. Lenfopeni için kesilme ve izleme kriterleri Ciddi Enfeksiyonlar ve Sitopeni nedeniyle Dozaj Modifikasyonlarında tartışılmaktadır.
Tüberküloz
Hastalar Яквинус / Яквинус XR uygulaması sırasında geçerli kılavuzlara göre ve bu kurallara göre gizli veya aktif enfeksiyon açısından değerlendirilmeli ve test edilmelidir
Geçmişte gizli veya aktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda yeterli tedavi sürecinin doğrulanamadığı hastalarda Яквинус / Яквинус XR uygulanmadan önce anti-tüberküloz tedavisi de düşünülmelidir, ve gizli tüberküloz için negatif testi olan ancak tüberküloz enfeksiyonu için risk faktörleri olan hastalar için. Tüberküloz tedavisinde uzman bir doktora danışmanın, anti-tüberküloz tedavisinin başlatılmasının bireysel bir hasta için uygun olup olmadığı kararına yardımcı olması önerilir.
Hastalar, tedaviye başlamadan önce gizli tüberküloz enfeksiyonu için negatif test eden hastalar da dahil olmak üzere tüberküloz belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir.
Gizli tüberkülozlu hastalar, Яквинус / Яквинус XR uygulanmadan önce standart antimikobakteriyel tedavi ile tedavi edilmelidir
Viral Yeniden Etkinleştirme
Herpes virüsü yeniden aktivasyonu vakaları dahil viral reaktivasyon (ör., herpes zoster), Яквинус ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir. Яквинус / Яквинус XR'nin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Hepatit B veya C için pozitif tarama yapan hastalar klinik çalışmalardan çıkarıldı. Viral hepatit taraması, Яквинус / Яквинус XR ile tedaviye başlamadan önce klinik yönergelere uygun olarak yapılmalıdır. Japonya ve Kore'de Яквинус / Яквинус XR ile tedavi edilen hastalarda herpes zoster riski artar ve Яквинус ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek gibi görünmektedir.
Malignite ve Lenfoproliferatif Bozukluklar
Başarılı bir şekilde tedavi edilen melanom olmayan cilt kanseri (NMSC) dışında bilinen bir malignitesi olan hastalarda tedaviye başlamadan önce veya malignite geliştiren hastalarda Яквинус / Яквинус XR tedavisinin risklerini ve faydalarını göz önünde bulundurun. Яквинус klinik çalışmalarında maligniteler gözlenmiştir.
Yedi kontrollü romatoid artrit klinik çalışmasında, DMARD olsun veya olmasın Яквинус alan 3328 hastada 11 katı kanser ve bir lenfoma teşhis edildi, maruziyetin ilk 12 ayında DMARD grubu olan veya olmayan plasebodaki 809 hastada 0 katı kanser ve 0 lenfoma ile karşılaştırıldı. Яквинус ile tedavi edilen romatoid artrit hastalarında uzun süreli uzatma çalışmalarında lenfomalar ve katı kanserler de gözlenmiştir.
Aktif psoriatik artritli hastalarda yapılan 2 kontrollü Faz 3 klinik çalışmasında, 3 malignite vardı (NMSC hariç) Яквинус artı biyolojik olmayan DMARD alan 474 hastada (6 ila 12 ay maruz kalma) plasebo artı biyolojik olmayan DMARD grubundaki 236 hastada 0 malignite ile karşılaştırıldı (3 aylık maruz kalma) ve adalimumab artı biyolojik olmayan DMARD grubundaki 106 hastada 0 malignite (12 aylık maruziyet). Lenfom bildirilmedi. Яквинус ile tedavi edilen psoriatik artrit hastalarında uzun süreli uzatma çalışmasında da maligniteler gözlenmiştir.
Faz 2B'de, de-novo böbrek nakli hastalarında kontrollü doz aralıklı çalışmalar, hepsi basiliksimab ile indüksiyon tedavisi aldı, yüksek doz kortikosteroidler, ve mikofenolik asit ürünleri, Epstein Barr Virüsle ilişkili transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluk, Яквинус ile tedavi edilen 218 hastanın 5'inde gözlenmiştir (% 2.3) siklosporin ile tedavi edilen 111 hastanın 0'ına kıyasla.
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda akciğer kanseri, meme kanseri, melanom, prostat kanseri ve pankreas kanseri dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere başka maligniteler gözlenmiştir.
Melanom Olmayan Cilt Kanseri
Яквинус ile tedavi edilen hastalarda melanom olmayan cilt kanserleri (NMSC'ler) bildirilmiştir. Cilt kanseri riski yüksek olan hastalar için periyodik cilt muayenesi önerilir.
Gastrointestinal delikler
Яквинус ile yapılan klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olayları bildirilmiştir, ancak bu olaylarda JAK inhibisyonunun rolü bilinmemektedir.
Gastrointestinal perforasyon riski yüksek olan hastalarda Яквинус / Яквинус XR dikkatle kullanılmalıdır (ör., divertikülit öyküsü olan hastalar). Yeni başlangıçlı karın semptomları olan hastalar, gastrointestinal perforasyonun erken tanımlanması için derhal değerlendirilmelidir.
Laboratuvar Anormallikleri
Lenfosit Anormallikleri
Яквинус ile tedavi, bir aylık maruziyette başlangıç lenfositozu ile ilişkili olup, bunu takiben 12 aylık tedavi sırasında ortalama mutlak lenfosit sayısında yaklaşık% 10'luk taban çizgisinin altında kademeli bir azalma izledi. Lenfosit sayısı 500 hücre / mm'den azdır3 tedavi edilen ve ciddi enfeksiyon insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir.
Lenfosit sayısı düşük olan hastalarda Яквинус / Яквинус XR tedavisine başlanmaktan kaçının (ör., 500 hücre / mm'den az3). Doğrulanmış mutlak lenfosit geliştiren hastalarda 500 hücre / mm'den az sayılır3, Яквинус / Яквинус XR ile tedavi önerilmez.
Başlangıçta ve daha sonra her 3 ayda bir lenfosit sayılarını izleyin. Lenfosit sayılarına dayalı önerilen değişiklikler için.
Nötropeni
Яквинус ile tedavi, nötropeni insidansında artış (2000 hücre / mm'den az) ile ilişkiliydi3) plaseboya kıyasla.
Nötrofil sayısı düşük olan hastalarda Яквинус / Яквинус XR tedavisine başlanmaktan kaçının (ör., ANC 1000 hücre / mm'den az3). Kalıcı ANC 500-1000 hücre / mm geliştiren hastalar için3ANC 1000 hücre / mm'den büyük veya ona eşit olana kadar Яквинус / Яквинус XR dozunu kesin3 500 hücre / mm'den daha az ANC geliştiren hastalarda.3, Яквинус / Яквинус XR ile tedavi önerilmez.
Nötrofil sayılarını başlangıçta ve 4-8 haftalık tedaviden sonra ve daha sonra her 3 ayda bir izleyin. ANC sonuçlarına göre önerilen değişiklikler için.
Anemi
Hemoglobin düzeyi düşük olan hastalarda Яквинус / Яквинус XR tedavisine başlanmaktan kaçının (ör. 9 g / dL'den az). Hemoglobin seviyeleri 8 g / dL'den az gelişen veya hemoglobin seviyesi tedavide 2 g / dL'den fazla düşen hastalarda Яквинус / Яквинус XR ile tedavi kesilmelidir.
Hemoglobini başlangıçta ve 4-8 haftalık tedaviden sonra ve daha sonra her 3 ayda bir izleyin. Hemoglobin sonuçlarına göre önerilen değişiklikler için.
Karaciğer Enzim Yükseklikleri
Яквинус ile tedavi, plaseboya kıyasla karaciğer enzimi yükselme insidansında artış ile ilişkiliydi. Bu anormalliklerin çoğu arka plan DMARD (öncelikle metotreksat) tedavisi ile yapılan çalışmalarda meydana gelmiştir.
İlaca bağlı karaciğer hasarı vakalarını tanımlamak için karaciğer testlerinin rutin olarak izlenmesi ve karaciğer enzim yükselmelerinin nedenlerinin derhal araştırılması önerilir. İlaca bağlı karaciğer hasarından şüpheleniliyorsa, bu tanı hariç tutulana kadar Яквинус / Яквинус XR uygulaması kesilmelidir.
Lipid Yükseklikleri
Яквинус ile tedavi, toplam kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol dahil olmak üzere lipit parametrelerindeki artışlarla ilişkilendirildi. Maksimum etkiler genellikle 6 hafta içinde gözlenmiştir. Bu lipit parametre yükselmelerinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.
Lipid parametrelerinin değerlendirilmesi, Яквинус / Яквинус XR tedavisinin başlamasından yaklaşık 4-8 hafta sonra yapılmalıdır.
Hastaları klinik yönergelere göre yönetin [ör., Hiperlipidemi yönetimi için Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP)].
Aşılar
Яквинус / Яквинус XR ile aynı anda canlı aşı kullanmaktan kaçının. Canlı aşılar ile tofasitinib tedavisinin başlatılması arasındaki aralık, immünosüpresif ajanlarla ilgili mevcut aşılama yönergelerine uygun olmalıdır.
Bir hasta, canlı zayıflatılmış (Zostavax) virüs aşısı ile aşılamadan 16 gün sonra ve tedaviden 2 gün sonra günde iki kez 5 mg tofacitinib ile başladıktan sonra suçiçeği zoster virüsünün aşı suşunun yayılmasını yaşadı. Hasta, daha önce suçiçeği enfeksiyonu öyküsü ve başlangıçta anti-suçiçeği antikoru ile kanıtlandığı gibi suçiçeği virüsü idi. Tofacitinib kesildi ve hasta standart dozlarda antiviral ilaçlarla tedaviden sonra iyileşti.
XR tedavisine başlamadan önce aşıları mevcut aşılama yönergelerine uygun olarak güncelleyin.
Genel
Яквинус XR'ye Özel
Deforme olmayan diğer materyallerde olduğu gibi, önceden var olan şiddetli gastrointestinal daralması (patolojik veya iyatrojenik) olan hastalara Яквинус XR uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Deforme olmayan bir genişletilmiş salım formülasyonu kullanan diğer ilaçların yutulması ile ilişkili olarak bilinen darlıkları olan hastalarda obstrüktif semptomların nadir raporları vardır.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).
Hasta Danışmanlığı
Hastalara Яквинус / Яквинус XR'nin potansiyel faydaları ve riskleri hakkında tavsiyelerde bulunun
Ciddi Enfeksiyon
Hastalara Яквинус / Яквинус XR'nin bağışıklık sistemlerinin enfeksiyonlarla mücadele yeteneğini azaltabileceğini bildirin. Hastalara aktif bir enfeksiyonları varsa Яквинус / Яквинус XR almaya başlamamalarını tavsiye edin. Hızlı değerlendirme ve uygun tedaviyi sağlamak için enfeksiyon gösteren semptomlar ortaya çıkarsa hastalara tedavi sırasında derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini söyleyin.
Hastalara, bazı vakaları ciddi olabilen herpes zoster riskinin, Яквинус ile tedavi edilen hastalarda arttığını söyleyin.
Maligniteler ve Lenfoproliferatif Bozukluklar
Hastalara Яквинус / Яквинус XR'nin belirli kanser risklerini artırabileceğini ve Яквинус alan hastalarda lenfoma ve diğer kanserlerin gözlendiğini bildirin. Hastalara herhangi bir kanser türü varsa sağlık uzmanlarını bilgilendirmelerini söyleyin.
Laboratuvar Anormallikleri Hakkında Önemli Bilgiler
Hastalara Яквинус / Яквинус XR'nin belirli laboratuvar test sonuçlarını etkileyebileceğini ve Яквинус / Яквинус XR tedavisi öncesinde ve sırasında kan testlerinin gerekli olduğunu bildirin.
Gebelik
Hastalara Яквинус / Яквинус XR'nin açıkça gerekli olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmaması gerektiğini bildirin ve hastalara Яквинус / Яквинус XR alırken hamile kaldıklarında doktorlarını hemen bilgilendirmelerini tavsiye edin. Hastalara Pfizer'ın hamilelik sırasında Яквинус / Яквинус XR almış hamile kadınlar için bir sicili olduğunu bildirin. Hastalara kayıt olmak için 1-877-311-8972 numaralı telefondan kayıt defteri ile iletişim kurmalarını tavsiye edin. Üreme potansiyeli olan kadınlara Яквинус / Яквинус XR tedavisi sırasında ve son dozdan en az 4 hafta sonra etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara Яквинус / Яквинус XR alırken emzirmemeleri gerektiğini bildirin
Artık Tablet Kabuğu
Яквинус XR alan hastalar, dışkıda veya kolostomi yoluyla atıl bir tablet kabuğu fark edebilirler. Hastalar, aktif ilacın, hastanın inert tablet kabuğunu gördüğü zaman zaten emildiği konusunda bilgilendirilmelidir.
Bu ürünün etiketi güncellenmiş olabilir. Mevcut tam reçete bilgisi için lütfen www.pfizer.com adresini ziyaret edin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Maymunlarda yapılan 39 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, insan dozunun yaklaşık 6 katı maruziyet seviyelerinde tofacitinib (günde iki kez 5 mg / kg oral dozlarda EAA bazında) lenfomalar üretti. Bu çalışmada insan dozunun 1 katı maruziyet seviyelerinde (günde iki kez 1 mg / kg oral dozlarda EAA bazında) lenfoma gözlenmemiştir.
Tofasitinibin kanserojen potansiyeli 6 aylık rasH2 transgenik fare karsinojenisitesi ve 2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmalarında değerlendirildi. Tofacitinib, maruziyet seviyelerinde insan dozunun yaklaşık 34 katı (200 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) farelerde kanserojen değildi.
Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan 24 aylık oral karsinojenisite çalışmasında tofacitinib, iyi huylu Leydig hücre tümörlerine, hibernomlara (kahverengi yağ dokusunun malignitesi) ve iyi huylu timomlara 30 mg / kg / gün'e eşit veya daha yüksek dozlarda (yaklaşık 42 kat) neden oldu. AUC bazında insan dozunda maruz kalma seviyeleri). İyi huylu Leydig hücre tümörlerinin insan riskine uygunluğu bilinmemektedir.
Tofacitinib, bakteriyel ters mutasyon testinde mutajenik değildi. Klastojenisite için pozitifti in vitro metabolik enzimlerin varlığında insan lenfositleri ile kromozom sapma deneyi, ancak metabolik enzimlerin yokluğunda negatif. Tofacitinib negatifti in vivo sıçan mikronükleus testi ve içinde in vitro CHO-HGPRT testi ve in vivo sıçan hepatosit planlanmamış DNA sentez testi.
Sıçanlarda, insan dozunun yaklaşık 17 katı maruziyet seviyelerinde tofasitinib (10 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında), implantasyon sonrası kayıp nedeniyle kadın doğurganlığını azaltmıştır. İnsan dozuna eşit tofacitinib maruziyet seviyelerinde (1 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında) kadın sıçan doğurganlığında herhangi bir bozulma yoktu. İnsan dozunun yaklaşık 133 katında (100 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) tofasitinib maruziyet seviyelerinin erkek doğurganlığı, sperm motilitesi veya sperm konsantrasyonu üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Bu bölümde verilen tüm bilgiler, aynı aktif bileşeni (tofacitinib) içerdikleri için Яквинус ve Яквинус XR için geçerlidir.
Gebelik
Gebelik Maruz Kalma Sicili
Hamilelik sırasında Яквинус / Яквинус XR'ye maruz kalan kadınlarda hamilelik sonuçlarını izleyen bir hamilelik maruziyet kaydı vardır. Hastalar hamile kalırlarsa Яквинус / Яквинус XR gebelik kayıtlarına kaydolmaya teşvik edilmelidir. Kayıt defterine kaydolmak veya bilgi almak için hastalar ücretsiz 1-877-311-8972 numarasını arayabilir.
Risk Özeti
Gebe kadınlarda Яквинус / Яквинус XR kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur.
Belirtilen popülasyonlar için büyük doğum kusurlarının ve düşüklerin tahmini arka plan riskleri bilinmemektedir. ABD genel doğum kusurları ve düşükleri popülasyonunda arka plan riskleri, klinik olarak tanınan gebeliklerin sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'sidir.
Hayvan çalışmalarına dayanarak, Яквинус / Яквинус XR gelişmekte olan bir fetusu etkileme potansiyeline sahiptir. Fetosidal ve teratojenik etkiler, gebe sıçanlar ve tavşanlar, organogenez döneminde günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun 146 katı ve 13 katı maruziyetlerde tofasitinib aldığında kaydedildi. Ayrıca, sıçanlarda yapılan peri ve doğum sonrası bir çalışmada, tofacitinib, canlı altlık boyutunda, doğum sonrası sağkalımda ve maruziyette yavru vücut ağırlıklarında günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 73 katı katlarla sonuçlanmıştır.
Veri
İnsan Verileri
Tofacitinib klinik gelişim programlarında doğum kusurları ve düşükler bildirilmiştir.
Hayvan Verileri
Gebe sıçanların organogenez sırasında tofasitinib aldığı bir sıçan embriyofetal gelişimsel çalışmasında, tofasitinib, günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 146 katı (sıçanlarda 100 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) maruziyet seviyelerinde teratojenikti. ). Teratojenik etkiler anasarka ve membranöz ventriküler septal kusurların dış ve yumuşak doku malformasyonlarından oluşuyordu, sırasıyla; ve iskelet malformasyonları veya varyasyonları (servikal kemer yok; bükülmüş femur, fibula, humerus, yarıçapı, skapula, tibia, ve ulna; sternoschisis; kaburga yok; şekilsiz femur; dallı kaburga; erimiş kaburga; erimiş sternebra; ve hemisentrik torasik merkez). Ek olarak, erken ve geç rezorpsiyonlardan oluşan implantasyon sonrası kayıpta bir artış oldu ve bu da daha az sayıda uygulanabilir fetüsle sonuçlandı. Ortalama fetal vücut ağırlığı azaldı. Maruz kalma seviyelerinde sıçanlarda günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 58 katı (hamile sıçanlarda 30 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) gelişimsel toksisite gözlenmemiştir.
Hamile tavşanların organogenez döneminde tofasitinib aldığı bir tavşan embriyofetal gelişimsel çalışmasında, tofasitinib, günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 13 katı maruziyet seviyelerinde teratojenikti (tavşanlarda 30 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında) maternal toksisite belirtilerinin yokluğunda. Teratojenik etkiler arasında torakogastroz, omfalosel, membranöz ventriküler septal defektler ve kranial / iskelet malformasyonları (mikrostomi, mikroftalmi), orta hat ve kuyruk defektleri vardı. Ek olarak, geç rezorpsiyonlarla ilişkili implantasyon sonrası kayıpta bir artış olmuştur. Maruz kalma seviyelerinde tavşanlarda günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 3 katı (hamile tavşanlarda 10 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) gelişimsel toksisite gözlenmemiştir.
Emzirme gününden 6. güne kadar emzirme döneminden tofasitinib alan hamile sıçanlarda peri ve postnatal gelişim çalışmasında, canlı çöp boyutunda azalma vardı, doğum sonrası sağkalım, ve maruziyet seviyelerinde yavru vücut ağırlıkları günde iki kez 5 mg insan dozunun yaklaşık 73 katıdır (sıçanlarda 50 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında). Davranışsal ve öğrenme değerlendirmeleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır, cinsel olgunlaşma veya F1 nesil sıçanların, günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 17 katı maruziyet seviyelerinde sıçanlarda canlı F2 nesil fetüsleri eşleştirme ve üretme yeteneği (sıçanlarda 10 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında).
Emzirme
Risk Özeti
Tofacitinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ek olarak, ilacın emzirilen çocuk üzerindeki etkilerini değerlendirecek veri yoktur. Bununla birlikte, tofasitinib, sıçan sütüne maternal serumdan daha yüksek konsantrasyonlarda atılır. Kadınlar Яквинус / Яквинус XR ile tedavi edilirken emzirmemelidir. Emzirmeyi bırakıp bırakmamaya veya Яквинус / Яквинус XR'yi bırakmaya karar verilmelidir
Veri
İnsan Verileri
Emzirme sırasında Яквинус / Яквинус XR kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrol edilmiş bir çalışma yoktur.
Hayvan Verileri
Emziren sıçanlara tofasitinib uygulanmasını takiben, zaman içinde sütteki tofasitinib konsantrasyonları serumdakilere paraleldi ve ölçülen tüm zaman noktalarında anne serumuna göre sütte yaklaşık 2 kat daha yüksekti.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Doğum kontrolü
Dişiler
Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal gelişim çalışmalarında malformasyonları içeren embriyofetal toksisite meydana gelmiştir.
Üreme potansiyeli olan kadınlara Яквинус / Яквинус XR tedavisi sırasında ve son dozdan en az 4 hafta sonra etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Яквинус / Яквинус XR ile tedavi sırasında kadınlara hamile kalmaları veya hamilelikten şüphelenilmeleri durumunda sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin
Kısırlık
Dişiler
Sıçanlarda elde edilen bulgulara dayanarak, Яквинус / Яквинус XR ile tedavi, üreme potansiyeli olan kadınlarda doğurganlığın azalmasına neden olabilir.
Pediatrik Kullanım
Pediyatrik hastalarda Яквинус / Яквинус XR'nin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
Romatoid artrit Çalışma I ila V'ye kaydolan 3315 hastanın 65'i ve 75'i 71'i 75 yaş ve üstü olmak üzere toplam 505 romatoid artrit hastasıydı. 65 yaş ve üstü Яквинус ile tedavi edilen denekler arasında ciddi enfeksiyon sıklığı 65 yaşın altındakilerden daha yüksekti.
Genel olarak yaşlı popülasyonda daha yüksek enfeksiyon insidansı olduğundan, yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.
Diyabetli İlaçlarda Kullanın
Genel olarak diyabetik popülasyonda daha yüksek bir enfeksiyon insidansı olduğundan, diyabetli hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Orta derecede karaciğer yetmezliği olan Яквинус ile tedavi edilen hastalarda, normal karaciğer fonksiyonuna sahip Яквинус ile tedavi edilen hastalardan daha fazla tofacitinib seviyeleri vardı. Daha yüksek kan seviyeleri bazı advers reaksiyon riskini artırabilir, bu nedenle orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen doz günde bir kez Яквинус 5 mg'dır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Яквинус / Яквинус XR çalışılmamıştır; bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Яквинус / Яквинус XR kullanılması önerilmez. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Pozitif hepatit B virüsü veya hepatit C virüsü serolojisi olan hastalarda Яквинус / Яквинус XR'nin güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır.
Böbrek Bozukluğu
Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan Яквинус ile tedavi edilen hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan Яквинус ile tedavi edilen hastalardan daha fazla tofacitinib kan seviyesi vardı; bu nedenle, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen doz günde bir kez Яквинус 5 mg'dır. Klinik çalışmalarda, Яквинус / Яквинус XR, başlangıç kreatinin klerensi değerleri (Cockroft-Gault denklemi ile tahmin edilir) 40 mL / dakikadan az olan romatoid artrit hastalarında (veya kreatinin klerensi değerleri daha az olan aktif psoriatik artritli hastalarda) değerlendirilmemiştir. 50 mL / dak). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Ciddi Enfeksiyonlar
XELJANZ alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invaziv mantar, viral veya diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazen ölümcül enfeksiyonlar bildirilmiştir. XELJANZ ile bildirilen en yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, selülit, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, divertikülit ve apandisit vardı. Fırsatçı enfeksiyonlar arasında, tüberküloz ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokokoz, histoplazmoz, özofagus kandidiyaz, pnömosistoz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs enfeksiyonları, BK virüsü enfeksiyonu, ve XELJANZ ile listeriosis bildirilmiştir. Bazı hastalar lokalize hastalıktan ziyade yayılmış hastalık ile başvurdular, ve sıklıkla metotreksat veya kortikosteroidler gibi eşlik eden immünomodülatör ajanlar alıyordu.
Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (ör., koksidiyoidomikoz).
Lokalize enfeksiyonlar dahil aktif, ciddi enfeksiyonu olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR kullanmaktan kaçının. Hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR başlatılmadan önce tedavinin riskleri ve yararları göz önünde bulundurulmalıdır:
- kronik veya tekrarlayan enfeksiyon ile
- tüberküloza maruz kalanlar
- ciddi veya fırsatçı bir enfeksiyon öyküsü olan
- endemik tüberküloz veya endemik mikoz alanlarında ikamet eden veya seyahat eden; veya
- onları enfeksiyona yatkın hale getirebilecek altta yatan koşullarla.
Hastalar XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi sırasında ve sonrasında enfeksiyon belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir. Bir hasta ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı bir enfeksiyon veya sepsis geliştirirse XELJANZ / XELJANZ XR kesilmelidir. XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi sırasında yeni bir enfeksiyon geliştiren bir hasta, immün sistemi baskılanmış bir hastaya uygun hızlı ve eksiksiz tanı testine tabi tutulmalıdır; uygun antimikrobiyal tedavi başlatılmalı ve hasta yakından izlenmelidir.
Kronik akciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda veya enfeksiyonlara daha yatkın olabileceğinden interstisyel akciğer hastalığı gelişen hastalarda da dikkatli olunması önerilir.
Enfeksiyon riski, artan lenfopeni dereceleriyle daha yüksek olabilir ve bireysel hasta enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayılarına dikkat edilmelidir. Lenfopeni için kesilme ve izleme kriterleri Ciddi Enfeksiyonlar ve Sitopeni nedeniyle Dozaj Modifikasyonlarında tartışılmaktadır.
Tüberküloz
Hastalar XELJANZ / XELJANZ XR uygulaması sırasında geçerli kılavuzlardan önce ve buna göre gizli veya aktif enfeksiyon açısından değerlendirilmeli ve test edilmelidir
Geçmişte gizli veya aktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda, yeterli tedavi sürecinin doğrulanamadığı hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR uygulanmadan önce anti-tüberküloz tedavisi de düşünülmelidir, ve gizli tüberküloz için negatif testi olan ancak tüberküloz enfeksiyonu için risk faktörleri olan hastalar için. Tüberküloz tedavisinde uzman bir doktora danışmanın, anti-tüberküloz tedavisinin başlatılmasının bireysel bir hasta için uygun olup olmadığı kararına yardımcı olması önerilir.
Hastalar, tedaviye başlamadan önce gizli tüberküloz enfeksiyonu için negatif test eden hastalar da dahil olmak üzere tüberküloz belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir.
Gizli tüberkülozlu hastalar, XELJANZ / XELJANZ XR uygulanmadan önce standart antimikobakteriyel tedavi ile tedavi edilmelidir
Viral Yeniden Etkinleştirme
Herpes virüsü yeniden aktivasyonu vakaları dahil viral reaktivasyon (ör., herpes zoster), XELJANZ ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir. XELJANZ / XELJANZ XR'nin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Hepatit B veya C için pozitif tarama yapan hastalar klinik çalışmalardan çıkarıldı. XELJANZ / XELJANZ XR ile tedaviye başlamadan önce viral hepatit taraması klinik yönergelere uygun olarak yapılmalıdır. XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi edilen hastalarda herpes zoster riski artar ve Japonya ve Kore'de XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek gibi görünmektedir.
Malignite ve Lenfoproliferatif Bozukluklar
Başarılı bir şekilde tedavi edilen melanom olmayan cilt kanseri (NMSC) dışında bilinen bir malignitesi olan hastalarda tedaviye başlamadan önce veya malignite geliştiren hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR tedavisinin risklerini ve faydalarını göz önünde bulundurun. XELJANZ klinik çalışmalarında maligniteler gözlendi
Yedi kontrollü romatoid artrit klinik çalışmasında, DMARD'lı veya DMARD'sız XELJANZ alan 3328 hastada 11 katı kanser ve bir lenfoma teşhis edildi, maruziyetin ilk 12 ayında DMARD grubu olan veya olmayan plasebodaki 809 hastada 0 katı kanser ve 0 lenfoma ile karşılaştırıldı. XELJANZ ile tedavi edilen romatoid artrit hastalarında uzun süreli uzatma çalışmalarında lenfomalar ve katı kanserler de gözlenmiştir
Aktif psoriatik artritli hastalarda yapılan 2 kontrollü Faz 3 klinik çalışmasında, 3 malignite vardı (NMSC hariç) XELJANZ artı biyolojik olmayan DMARD alan 474 hastada (6 ila 12 ay maruz kalma) plasebo artı biyolojik olmayan DMARD grubundaki 236 hastada 0 malignite ile karşılaştırıldı (3 aylık maruz kalma) ve adalimumab artı biyolojik olmayan DMARD grubundaki 106 hastada 0 malignite (12 aylık maruziyet). Lenfom bildirilmedi. XELJANZ ile tedavi edilen psoriatik artrit hastalarında uzun süreli uzatma çalışmasında da maligniteler gözlenmiştir
Faz 2B'de, de-novo böbrek nakli hastalarında kontrollü doz aralıklı çalışmalar, hepsi basiliksimab ile indüksiyon tedavisi aldı, yüksek doz kortikosteroidler, ve mikofenolik asit ürünleri, XELJANZ ile tedavi edilen 218 hastanın 5'inde Epstein Barr Virüsle ilişkili transplant sonrası lenfoproliferatif bozukluk gözlendi (% 2.3) siklosporin ile tedavi edilen 111 hastanın 0'ına kıyasla.
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda akciğer kanseri, meme kanseri, melanom, prostat kanseri ve pankreas kanseri dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere başka maligniteler gözlenmiştir.
Melanom Olmayan Cilt Kanseri
XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda melanom olmayan cilt kanserleri (NMSC'ler) bildirilmiştir. Cilt kanseri riski yüksek olan hastalar için periyodik cilt muayenesi önerilir.
Gastrointestinal delikler
XELJANZ ile yapılan klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olayları bildirilmiştir, ancak bu olaylarda JAK inhibisyonunun rolü bilinmemektedir.
XELJANZ / XELJANZ XR, gastrointestinal perforasyon riski yüksek olabilecek hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (örn., divertikülit öyküsü olan hastalar). Yeni başlangıçlı karın semptomları olan hastalar, gastrointestinal perforasyonun erken tanımlanması için derhal değerlendirilmelidir.
Laboratuvar Anormallikleri
Lenfosit Anormallikleri
XELJANZ ile tedavi, bir aylık maruziyette başlangıç lenfositozu ile ilişkili olup, bunu 12 aylık tedavi sırasında ortalama mutlak lenfosit sayısında yaklaşık% 10'luk taban çizgisinin altında kademeli bir azalma izledi. Lenfosit sayısı 500 hücre / mm'den azdır3 tedavi edilen ve ciddi enfeksiyon insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir.
Lenfosit sayısı düşük olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR tedavisine başlanmaktan kaçının (ör., 500 hücre / mm'den az3). Doğrulanmış mutlak lenfosit geliştiren hastalarda 500 hücre / mm'den az sayılır3, XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi önerilmez.
Başlangıçta ve daha sonra her 3 ayda bir lenfosit sayılarını izleyin. Lenfosit sayılarına dayalı önerilen değişiklikler için.
Nötropeni
XELJANZ ile tedavi, artmış nötropeni insidansı ile ilişkili bulunmuştur (2000 hücre / mm'den az)3) plaseboya kıyasla.
Nötrofil sayısı düşük olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR tedavisine başlanmaktan kaçının (ör., ANC 1000 hücre / mm'den az3). Kalıcı ANC 500-1000 hücre / mm geliştiren hastalar için3ANC 1000 hücre / mm'den büyük veya ona eşit olana kadar XELJANZ / XELJANZ XR dozunu kesin3 500 hücre / mm'den daha az ANC geliştiren hastalarda.3, XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi önerilmez.
Nötrofil sayılarını başlangıçta ve 4-8 haftalık tedaviden sonra ve daha sonra her 3 ayda bir izleyin. ANC sonuçlarına göre önerilen değişiklikler için.
Anemi
Hemoglobin düzeyi düşük olan hastalarda (yani. 9 g / dL'den az). Hemoglobin seviyeleri 8 g / dL'den az olan veya hemoglobin seviyesi tedavide 2 g / dL'den fazla düşen hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi kesilmelidir.
Hemoglobini başlangıçta ve 4-8 haftalık tedaviden sonra ve daha sonra her 3 ayda bir izleyin. Hemoglobin sonuçlarına göre önerilen değişiklikler için.
Karaciğer Enzim Yükseklikleri
XELJANZ ile tedavi, plaseboya kıyasla karaciğer enzim yükselmesi insidansında artış ile ilişkiliydi. Bu anormalliklerin çoğu arka plan DMARD (öncelikle metotreksat) tedavisi ile yapılan çalışmalarda meydana gelmiştir.
İlaca bağlı karaciğer hasarı vakalarını tanımlamak için karaciğer testlerinin rutin olarak izlenmesi ve karaciğer enzim yükselmelerinin nedenlerinin derhal araştırılması önerilir. İlaca bağlı karaciğer hasarından şüpheleniliyorsa, bu tanı hariç tutulana kadar XELJANZ / XELJANZ XR uygulaması kesilmelidir.
Lipid Yükseklikleri
XELJANZ ile tedavi, toplam kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol dahil olmak üzere lipit parametrelerindeki artışlarla ilişkiliydi. Maksimum etkiler genellikle 6 hafta içinde gözlenmiştir. Bu lipit parametre yükselmelerinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.
Lipid parametrelerinin değerlendirilmesi, XELJANZ / XELJANZ XR tedavisinin başlamasından yaklaşık 4-8 hafta sonra yapılmalıdır.
Hastaları klinik yönergelere göre yönetin [ör., Hiperlipidemi yönetimi için Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP)].
Aşılar
XELJANZ / XELJANZ XR ile eşzamanlı olarak canlı aşı kullanmaktan kaçının. Canlı aşılar ile tofasitinib tedavisinin başlatılması arasındaki aralık, immünosüpresif ajanlarla ilgili mevcut aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır.
Bir hasta, canlı zayıflatılmış (Zostavax) virüs aşısı ile aşılamadan 16 gün sonra ve tedaviden 2 gün sonra günde iki kez 5 mg tofacitinib ile başladıktan sonra suçiçeği zoster virüsünün aşı suşunun yayılmasını yaşadı. Hasta, daha önce suçiçeği enfeksiyonu öyküsü ve başlangıçta anti-suçiçeği antikoru ile kanıtlandığı gibi suçiçeği virüsü idi. Tofacitinib kesildi ve hasta standart dozlarda antiviral ilaçlarla tedaviden sonra iyileşti.
XELJANZ / XELJANZ XR tedavisine başlamadan önce aşıları mevcut aşılama yönergelerine uygun olarak güncelleyin.
Genel
XELJANZ XR'ye Özel
Deforme olmayan diğer materyallerde olduğu gibi, önceden mevcut ciddi gastrointestinal daralması (patolojik veya iyatrojenik) olan hastalara XELJANZ XR uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Deforme olmayan bir genişletilmiş salım formülasyonu kullanan diğer ilaçların yutulması ile ilişkili olarak bilinen darlıkları olan hastalarda obstrüktif semptomların nadir raporları vardır.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).
Hasta Danışmanlığı
Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR'nin potansiyel faydaları ve riskleri konusunda tavsiyelerde bulunun
Ciddi Enfeksiyon
Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR'nin bağışıklık sistemlerinin enfeksiyonlarla mücadele yeteneğini azaltabileceğini bildirin. Hastalara aktif bir enfeksiyonları varsa XELJANZ / XELJANZ XR almaya başlamamalarını tavsiye edin. Hızlı değerlendirme ve uygun tedaviyi sağlamak için enfeksiyon gösteren semptomlar ortaya çıkarsa hastalara tedavi sırasında derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini söyleyin.
XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda, bazı vakaları ciddi olabilen herpes zoster riskinin arttığını hastalara bildirin
Maligniteler ve Lenfoproliferatif Bozukluklar
Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR'nin belirli kanser risklerini artırabileceğini ve XELJANZ alan hastalarda lenfoma ve diğer kanserlerin gözlendiğini bildirin. Herhangi bir kanser türü varsa hastalara sağlık uzmanlarını bilgilendirmelerini söyleyin.
Laboratuvar Anormallikleri Hakkında Önemli Bilgiler
Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR'nin belirli laboratuvar test sonuçlarını etkileyebileceğini ve XELJANZ / XELJANZ XR tedavisi öncesinde ve sırasında kan testlerinin gerekli olduğunu bildirin.
Gebelik
Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR'nin açıkça gerekli olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmaması gerektiğini bildirin ve XELJANZ / XELJANZ XR alırken hastalara hamile kalmaları durumunda doktorlarını hemen bilgilendirmelerini tavsiye edin. Hastalara, hamilelik sırasında XELJANZ / XELJANZ XR alan hamile kadınlar için bir kayıt defteri olduğunu bildirin. Hastalara kayıt olmak için 1-877-311-8972 numaralı telefondan kayıt defteri ile iletişim kurmalarını tavsiye edin. Üreme potansiyeli olan kadınlara XELJANZ / XELJANZ XR tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 4 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara XELJANZ / XELJANZ XR alırken emzirmemeleri gerektiğini bildirin
Artık Tablet Kabuğu
XELJANZ XR alan hastalar, dışkıda veya kolostomi yoluyla geçen inert bir tablet kabuğu fark edebilir. Hastalar, aktif ilacın, hastanın inert tablet kabuğunu gördüğü zaman zaten emildiği konusunda bilgilendirilmelidir.
Bu ürünün etiketi güncellenmiş olabilir. Mevcut tam reçete bilgisi için lütfen www.pfizer.com adresini ziyaret edin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Maymunlarda yapılan 39 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, insan dozunun yaklaşık 6 katı maruziyet seviyelerinde tofacitinib (günde iki kez 5 mg / kg oral dozlarda EAA bazında) lenfomalar üretti. Bu çalışmada insan dozunun 1 katı maruziyet seviyelerinde (günde iki kez 1 mg / kg oral dozlarda EAA bazında) lenfoma gözlenmemiştir.
Tofasitinibin kanserojen potansiyeli 6 aylık rasH2 transgenik fare karsinojenisitesi ve 2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmalarında değerlendirildi. Tofacitinib, maruziyet seviyelerinde insan dozunun yaklaşık 34 katı (200 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) farelerde kanserojen değildi.
Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan 24 aylık oral karsinojenisite çalışmasında tofacitinib, iyi huylu Leydig hücre tümörlerine, hibernomlara (kahverengi yağ dokusunun malignitesi) ve iyi huylu timomlara 30 mg / kg / gün'e eşit veya daha yüksek dozlarda (yaklaşık 42 kat) neden oldu. AUC bazında insan dozunda maruz kalma seviyeleri). İyi huylu Leydig hücre tümörlerinin insan riskine uygunluğu bilinmemektedir.
Tofacitinib, bakteriyel ters mutasyon testinde mutajenik değildi. Klastojenisite için pozitifti in vitro metabolik enzimlerin varlığında insan lenfositleri ile kromozom sapma deneyi, ancak metabolik enzimlerin yokluğunda negatif. Tofacitinib negatifti in vivo sıçan mikronükleus testi ve içinde in vitro CHO-HGPRT testi ve in vivo sıçan hepatosit planlanmamış DNA sentez testi.
Sıçanlarda, insan dozunun yaklaşık 17 katı maruziyet seviyelerinde tofasitinib (10 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında), implantasyon sonrası kayıp nedeniyle kadın doğurganlığını azaltmıştır. İnsan dozuna eşit tofacitinib maruziyet seviyelerinde (1 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında) kadın sıçan doğurganlığında herhangi bir bozulma yoktu. İnsan dozunun yaklaşık 133 katında (100 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) tofasitinib maruziyet seviyelerinin erkek doğurganlığı, sperm motilitesi veya sperm konsantrasyonu üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Bu bölümde verilen tüm bilgiler, aynı aktif bileşeni (tofasitinib) içerdikleri için XELJANZ ve XELJANZ XR için geçerlidir.
Gebelik
Gebelik Maruz Kalma Sicili
Hamilelik sırasında XELJANZ / XELJANZ XR'ye maruz kalan kadınlarda hamilelik sonuçlarını izleyen bir hamilelik maruziyet kaydı vardır. Hastalar hamile kalırlarsa XELJANZ / XELJANZ XR hamilelik kayıtlarına kaydolmaya teşvik edilmelidir. Kayıt defterine kaydolmak veya bilgi almak için hastalar ücretsiz 1-877-311-8972 numarasını arayabilir.
Risk Özeti
Gebe kadınlarda XELJANZ / XELJANZ XR kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur.
Belirtilen popülasyonlar için büyük doğum kusurlarının ve düşüklerin tahmini arka plan riskleri bilinmemektedir. ABD genel doğum kusurları ve düşükleri popülasyonunda arka plan riskleri, klinik olarak tanınan gebeliklerin sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'sidir.
Hayvan çalışmalarına dayanarak, XELJANZ / XELJANZ XR gelişmekte olan bir fetusu etkileme potansiyeline sahiptir. Fetosidal ve teratojenik etkiler, gebe sıçanlar ve tavşanlar, organogenez döneminde günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun 146 katı ve 13 katı maruziyetlerde tofasitinib aldığında kaydedildi. Ayrıca, sıçanlarda yapılan peri ve doğum sonrası bir çalışmada, tofacitinib, canlı altlık boyutunda, doğum sonrası sağkalımda ve maruziyette yavru vücut ağırlıklarında günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 73 katı katlarla sonuçlanmıştır.
Veri
İnsan Verileri
Tofacitinib klinik gelişim programlarında doğum kusurları ve düşükler bildirilmiştir.
Hayvan Verileri
Gebe sıçanların organogenez sırasında tofasitinib aldığı bir sıçan embriyofetal gelişimsel çalışmasında, tofasitinib, günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 146 katı (sıçanlarda 100 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) maruziyet seviyelerinde teratojenikti. ). Teratojenik etkiler anasarka ve membranöz ventriküler septal kusurların dış ve yumuşak doku malformasyonlarından oluşuyordu, sırasıyla; ve iskelet malformasyonları veya varyasyonları (servikal kemer yok; bükülmüş femur, fibula, humerus, yarıçapı, skapula, tibia, ve ulna; sternoschisis; kaburga yok; şekilsiz femur; dallı kaburga; erimiş kaburga; erimiş sternebra; ve hemisentrik torasik merkez). Ek olarak, erken ve geç rezorpsiyonlardan oluşan implantasyon sonrası kayıpta bir artış oldu ve bu da daha az sayıda uygulanabilir fetüsle sonuçlandı. Ortalama fetal vücut ağırlığı azaldı. Maruz kalma seviyelerinde sıçanlarda günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 58 katı (hamile sıçanlarda 30 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) gelişimsel toksisite gözlenmemiştir.
Hamile tavşanların organogenez döneminde tofasitinib aldığı bir tavşan embriyofetal gelişimsel çalışmasında, tofasitinib, günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 13 katı maruziyet seviyelerinde teratojenikti (tavşanlarda 30 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında) maternal toksisite belirtilerinin yokluğunda. Teratojenik etkiler arasında torakogastroz, omfalosel, membranöz ventriküler septal defektler ve kranial / iskelet malformasyonları (mikrostomi, mikroftalmi), orta hat ve kuyruk defektleri vardı. Ek olarak, geç rezorpsiyonlarla ilişkili implantasyon sonrası kayıpta bir artış olmuştur. Maruz kalma seviyelerinde tavşanlarda günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 3 katı (hamile tavşanlarda 10 mg / kg / gün oral dozlarda AUC bazında) gelişimsel toksisite gözlenmemiştir.
Emzirme gününden 6. güne kadar emzirme döneminden tofasitinib alan hamile sıçanlarda peri ve postnatal gelişim çalışmasında, canlı çöp boyutunda azalma vardı, doğum sonrası sağkalım, ve maruziyet seviyelerinde yavru vücut ağırlıkları günde iki kez 5 mg insan dozunun yaklaşık 73 katıdır (sıçanlarda 50 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında). Davranışsal ve öğrenme değerlendirmeleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır, cinsel olgunlaşma veya F1 nesil sıçanların, günde iki kez 5 mg'lık insan dozunun yaklaşık 17 katı maruziyet seviyelerinde sıçanlarda canlı F2 nesil fetüsleri eşleştirme ve üretme yeteneği (sıçanlarda 10 mg / kg / gün oral dozlarda EAA bazında).
Emzirme
Risk Özeti
Tofacitinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ek olarak, ilacın emzirilen çocuk üzerindeki etkilerini değerlendirecek veri yoktur. Bununla birlikte, tofasitinib, sıçan sütüne maternal serumdan daha yüksek konsantrasyonlarda atılır. Kadınlar XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi edilirken emzirmemelidir. Emzirmeyi bırakıp bırakmamaya veya XELJANZ / XELJANZ XR'yi bırakmaya karar verilmelidir
Veri
İnsan Verileri
Emzirme sırasında XELJANZ / XELJANZ XR kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur.
Hayvan Verileri
Emziren sıçanlara tofasitinib uygulanmasını takiben, zaman içinde sütteki tofasitinib konsantrasyonları serumdakilere paraleldi ve ölçülen tüm zaman noktalarında anne serumuna göre sütte yaklaşık 2 kat daha yüksekti.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Doğum kontrolü
Dişiler
Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal gelişim çalışmalarında malformasyonları içeren embriyofetal toksisite meydana gelmiştir.
Üreme potansiyeli olan kadınlara XELJANZ / XELJANZ XR tedavisi sırasında ve son dozdan en az 4 hafta sonra etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi sırasında kadınlara hamile kalmaları veya hamilelikten şüphelenilmeleri durumunda sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin
Kısırlık
Dişiler
Sıçanlarda elde edilen bulgulara dayanarak, XELJANZ / XELJANZ XR ile tedavi, üreme potansiyeli olan kadınlarda doğurganlığın azalmasına neden olabilir.
Pediatrik Kullanım
Pediatrik hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR'nin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
Romatoid artrit Çalışma I ila V'ye kaydolan 3315 hastanın 65'i ve 75'i 71'i 75 yaş ve üstü olmak üzere toplam 505 romatoid artrit hastasıydı. 65 yaş ve üstü XELJANZ ile tedavi edilen denekler arasında ciddi enfeksiyon sıklığı, 65 yaşın altındakilerden daha yüksekti.
Genel olarak yaşlı popülasyonda daha yüksek enfeksiyon insidansı olduğundan, yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.
Diyabetli İlaçlarda Kullanın
Genel olarak diyabetik popülasyonda daha yüksek bir enfeksiyon insidansı olduğundan, diyabetli hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
XELJANZ ile tedavi edilen orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, normal karaciğer fonksiyonu olan XELJANZ ile tedavi edilen hastalardan daha fazla tofasitinib seviyeleri vardı. Daha yüksek kan seviyeleri bazı advers reaksiyon riskini artırabilir, bu nedenle orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen doz günde bir kez XELJANZ 5 mg'dır. XELJANZ / XELJANZ XR, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR kullanılması önerilmez. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Pozitif hepatit B virüsü veya hepatit C virüsü serolojisi olan hastalarda XELJANZ / XELJANZ XR'nin güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır.
Böbrek Bozukluğu
Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan XELJANZ ile tedavi edilen hastalardan daha fazla tofasitinib kan seviyeleri vardı; bu nedenle, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen doz günde bir kez XELJANZ 5 mg'dır. Klinik çalışmalarda, XELJANZ / XELJANZ XR, başlangıç kreatinin klerensi değerleri (Cockroft-Gault denklemi ile tahmin edilir) 40 mL / dakikadan az olan romatoid artrit hastalarında (veya kreatinin klerensi değerleri daha az olan aktif psoriatik artritli hastalarda) değerlendirilmemiştir. 50 mL / dak). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Klinik Araştırma Deneyimi
Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada daha geniş bir hasta popülasyonunda gözlenen oranları tahmin etmeyebilir.
Romatoid Artrit
Aşağıdaki bölümlerde açıklanan klinik çalışmalar Яквинус kullanılarak yapılmıştır. Diğer Яквинус dozları incelenmiş olsa da, önerilen Яквинус dozu günde iki kez 5 mg'dır.
Яквинус XR için önerilen doz günde bir kez 11 mg'dır.
Aşağıdaki veriler iki Faz 2 ve beş Faz 3 çift kör, kontrollü, çok merkezli çalışmayı içermektedir. Bu çalışmalarda, hastalar günde iki kez Яквинус 5 mg (292 hasta) ve günde iki kez 10 mg (306 hasta) monoterapi, günde iki kez 5 mg (1044 hasta) ve günde iki kez 10 mg (1043 hasta) dozlarına randomize edildi. DMARD'lar (metotreksat dahil) ve 9. Yedi protokolün tümü, plasebo alan hastaların 3. ayda veya 6. ayda hasta yanıtı (kontrolsüz hastalık aktivitesine dayanarak) veya tasarım yoluyla tedavi görmesi için hükümler içeriyordu, böylece advers olaylar her zaman belirli bir tedaviye açık bir şekilde atfedilemez. Bu nedenle, takip eden bazı analizler, belirli bir aralığın hem plasebo hem de Яквинус grubunda tedaviyi tasarım veya plasebodan Яквинус'ye hasta yanıtı ile değiştiren hastaları içerir. Plasebo ve Яквинус arasındaki karşılaştırmalar maruziyetin ilk 3 ayına dayanıyordu ve günde iki kez Яквинус 5 mg ile günde iki kez Яквинус 10 mg arasındaki karşılaştırmalar maruziyetin ilk 12 ayına dayanıyordu.
Uzun süreli güvenlik popülasyonu, çift kör, kontrollü bir çalışmaya (önceki geliştirme aşaması çalışmaları dahil) katılan ve daha sonra iki uzun süreli güvenlik çalışmasından birine katılan tüm hastaları içerir. Uzun süreli güvenlik çalışmalarının tasarımı, klinik karara göre Яквинус dozlarının değiştirilmesine izin verdi. Bu, uzun vadeli güvenlik verilerinin doza göre yorumlanmasını sınırlar.
En yaygın ciddi advers reaksiyonlar ciddi enfeksiyonlardı.
Çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında herhangi bir advers reaksiyon nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı Яквинус alan hastalar için% 4 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için% 3'tür.
Genel Enfeksiyonlar
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, genel enfeksiyon sıklığı günde iki kez 5 mg'da% 20 ve% 22 ve günde iki kez 10 mg ve plasebo grubunda% 18 idi.
Яквинус ile en sık bildirilen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit ve idrar yolu enfeksiyonlarıdır (hastaların sırasıyla% 4,% 3 ve% 2'si).
Ciddi Enfeksiyonlar
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan 1 hastada (100 hasta yılı başına 0.5 olay) ve Яквинус 5 mg alan 11 hastada (100 hasta yılı başına 1.7 olay) ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. veya günde iki kez 10 mg. Tedavi grupları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı), günde iki kez kombine 5 mg ve günde iki kez 10 mg Яквинус grup eksi plasebo için 100 hasta yılı başına 1.1 (-0.4, 2.5) olaydı.
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, günde iki kez 5 mg Яквинус ve 33 hastada (100 hasta yılı başına 2.7 olay) 34 hastada (100 hasta yılı başına 2.7 olay) ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. günde iki kez Яквинус alan. Яквинус dozları (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) arasındaki oran farkı, günde iki kez 10 mg için 100 hasta yılı başına -0.1 (-1.3, 1.2) olaydı Яквинус eksi günde iki kez 5 mg Яквинус.
En yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, selülit, herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonu vardı.
Tüberküloz
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan hastalarda, günde iki kez 5 mg Яквинус veya günde iki kez 10 mg Яквинус tüberküloz bildirilmemiştir.
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, günde iki kez 5 mg Яквинус alan 0 hastada ve günde iki kez 10 mg Яквинус alan 6 hastada (100 hasta yılı başına 0.5 olay) tüberküloz bildirilmiştir. Яквинус dozları (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) arasındaki oran farkı, günde iki kez 10 mg için 100 hasta yılı başına 0.5 (0.1, 0.9) olaydı Яквинус eksi günde iki kez 5 mg Яквинус.
Yaygın tüberküloz vakaları da bildirilmiştir. Tüberküloz tanısından önce medyan Яквинус maruziyeti 10 aydı (152 ila 960 gün arasında).
Fırsatçı Enfeksiyonlar (Tüberküloz Hariç)
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan hastalarda, günde iki kez 5 mg Яквинус veya günde iki kez 10 mg Яквинус fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmemiştir.
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, günde iki kez 5 mg Яквинус alan 4 hastada (100 hasta yılı başına 0.3 olay) ve 4 hastada (100 hasta yılı başına 0.3 olay) fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. günde iki kez Яквинус alan. Яквинус dozları (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) arasındaki oran farkı, günde iki kez 10 mg için 100 hasta yılı başına 0 (-0.5, 0.5) olaydı Яквинус eksi günde iki kez 5 mg Яквинус.
Fırsatçı bir enfeksiyon tanısından önce medyan Яквинус maruziyeti 8 aydı (41 ila 698 gün arasında).
Malignancy
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan 0 hastada ve günde iki kez Яквинус 5 mg veya 10 mg alan 2 hastada (100 hasta yılı başına 0.3 olay) NMSC hariç maligniteler bildirilmiştir. Tedavi grupları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı), kombine 5 mg için 100 hasta yılı başına 0.3 (-0.1, 0.7) olay ve günde iki kez Яквинус grup eksi plasebo idi.
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, günde iki kez 5 mg Яквинус ve 7 hastada (100 hasta yılı başına 0.6 olay) 5 hastada (100 hasta yılı başına 0.6 olay) NMSC hariç maligniteler bildirilmiştir. ) günde iki kez 10 mg Яквинус aldı. Яквинус dozları (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) arasındaki oran farkı, günde iki kez 10 mg için 100 hasta yılı başına 0.2 (-0.4, 0.7) olaydı Яквинус eksi günde iki kez 5 mg Яквинус. Bu malignitelerden biri, günde iki kez Яквинус 10 mg ile tedavi edilen bir hastada 0 ila 12 aylık dönemde meydana gelen bir lenfoma vakasıydı.
Uzun süreli uzatma sırasında gözlenen maligniteler dahil olmak üzere en yaygın malignite türleri akciğer ve meme kanseri, ardından mide, kolorektal, böbrek hücresi, prostat kanseri, lenfoma ve malign melanom idi.
Laboratuvar Anormallikleri
Lenfopeni
Kontrollü klinik çalışmalarda, mutlak lenfosit sayısında 500 hücre / mm'nin altında teyit edilen düşüşler3 maruziyetin ilk 3 ayında günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg Яквинус grupları için hastaların% 0.04'ünde meydana geldi.
Onaylanmış lenfosit sayısı 500 hücre / mm'den azdır3 tedavi edilen ve ciddi enfeksiyon insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir.
Nötropeni
Kontrollü klinik çalışmalarda, ANC'de 1000 hücre / mm'nin altında doğrulanmış düşüşler3 maruziyetin ilk 3 ayında günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg Яквинус gruplarında hastaların% 0.07'sinde meydana geldi.
ANC'de 500 hücre / mm'nin altında doğrulanmış bir azalma olmamıştır3 herhangi bir tedavi grubunda gözlenir.
Nötropeni ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında açık bir ilişki yoktu.
Uzun süreli güvenlik popülasyonunda, ANC'de teyit edilen düşüşlerin paterni ve insidansı, kontrollü klinik çalışmalarda görülenlerle tutarlı kalmıştır.
Karaciğer Enzim Yükseklikleri
Яквинус ile tedavi edilen hastalarda karaciğer enzimlerinde normalin üst sınırının (3x ULN) 3 katından daha fazla teyit edilmiş artışlar gözlenmiştir. Karaciğer enzimi yükselmesi yaşayan hastalarda, eşlik eden DMARD dozunda azalma, Яквинус'nin kesilmesi veya Яквинус dozunda azalma gibi tedavi rejiminin modifikasyonu, karaciğer enzimlerinin azalmasına veya normalleşmesine neden oldu.
Kontrollü monoterapi çalışmalarında (0-3 ay), plasebo ile günde iki kez Яквинус 5 mg ve 10 mg arasında ALT veya AST yükselme insidansında herhangi bir fark gözlenmemiştir.
Kontrollü arka plan DMARD çalışmalarında (0-3 ay), günde iki kez plasebo, 5 mg ve 10 mg alan hastaların% 1.0,% 1.3 ve% 1.2'sinde 3x ULN'den daha yüksek ALT yükselmeleri gözlenmiştir. Bu çalışmalarda, günde iki kez plasebo, 5 mg ve 10 mg alan hastaların% 0.6,% 0.5 ve% 0.4'ünde 3x ULN'den daha yüksek AST yükselmeleri gözlenmiştir.
Yaklaşık 2.5 ay boyunca günde iki kez Яквинус 10 mg ile tedavi edilen bir hastada ilaca bağlı karaciğer hasarı vakası bildirilmiştir. Hastada 3x ULN'den daha yüksek AST ve ALT semptomatik yükselmeleri ve hastaneye yatış ve karaciğer biyopsisi gerektiren 2x ULN'den daha yüksek bilirubin yükselmeleri gelişti.
Lipid Yükseklikleri
Kontrollü klinik çalışmalarda, bir aylık maruziyette lipit parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) doza bağlı yükselmeler gözlendi ve daha sonra stabil kaldı. Kontrollü klinik çalışmalarda maruziyetin ilk 3 ayında lipit parametrelerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir:
- Ortalama LDL kolesterol günde iki kez Яквинус 5 mg kolda% 15 ve günde iki kez Яквинус 10 mg kolda% 19 arttı.
- Ortalama HDL kolesterol, günde iki kez Яквинус 5 mg kolda% 10 ve günde iki kez Яквинус 10 mg kolda% 12 arttı.
- Ortalama LDL / HDL oranları Яквинус ile tedavi edilen hastalarda esasen değişmemiştir.
Kontrollü bir klinik çalışmada, statin tedavisine yanıt olarak LDL kolesterol ve ApoB'deki yükselmeler ön tedavi seviyelerine düşmüştür.
Uzun süreli güvenlik popülasyonunda, lipit parametrelerindeki yükselmeler, kontrollü klinik çalışmalarda görülenlerle tutarlı kalmıştır.
Serum Kreatinin Yükseklikleri
Kontrollü klinik çalışmalarda, Яквинус tedavisi ile serum kreatinininde doza bağlı yükselmeler gözlenmiştir. 12 aylık havuzlanmış güvenlik analizinde serum kreatinininde ortalama artış <0.1 mg / dL idi; ancak uzun vadeli uzatmalarda artan maruz kalma süresi ile, kreatininde bir artışın başlangıç değerinin% 50'sinden fazla bir artışının protokolde belirtilen kesilme kriteri nedeniyle hastaların% 2'sine kadar Яквинус tedavisinden kesildi. Gözlenen serum kreatinin yükselmelerinin klinik önemi bilinmemektedir.
Diğer Olumsuz Reaksiyonlar
Günde iki kez 5 mg veya günde iki kez 10 mg Яквинус ve DMARD olan veya olmayan plasebo alan hastalarda gözlenenden en az% 1 daha fazla olan hastaların% 2 veya daha fazlasında meydana gelen advers reaksiyonlar Tablo 4'te özetlenmiştir.
Tablo 4: 5 veya 10 mg'lık Hastaların En Az% 2'sinde veya Daha Fazlasında DMARD'lı veya DMARD'sız (0-3 ay) ve Plasebo'daki Romatoid Artrit Hastalarında Gözlenenden En Az% 1 Daha Fazlası ile Olumsuz Reaksiyonlar
Яквинус Günde 5 mg İki kez | Яквинус 10 mg Günde İki Kez * | Plasebo | |
Tercih Edilen Terim | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
İshal | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nazofarenjit | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Üst solunum yolu enfeksiyonu | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Baş ağrısı | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hipertansiyon | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N, yedi klinik çalışmadan randomize ve tedavi edilen hastaları yansıtır * Önerilen Яквинус dozu günde iki kez 5 mg'dır. |
Kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında meydana gelen diğer advers reaksiyonlar şunları içermektedir:
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Anemi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : Divertikülit
Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Dehidrasyon
Psikiyatrik bozukluklar: Uykusuzluk
Sinir sistemi bozuklukları: Parestezi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne, öksürük, sinüs tıkanıklığı, interstisyel akciğer hastalığı (bazıları ölümcül)
Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı, hazımsızlık, kusma, gastrit, bulantı
Hepatobiliyer hastalıklar: Karaciğer steatozu
Deri ve deri altı doku hastalıkları: Döküntü, eritem, kaşıntı
Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları: Kas-iskelet ağrısı, artralji, tendinit, eklem şişmesi
İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler dahil): Melanom olmayan cilt kanserleri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Pireksi, yorgunluk, periferik ödem
Metotreksat-Naïve Hastalarında Klinik Deneyim
Çalışma VI, metotreksat naif hastalarda aktif kontrollü bir klinik çalışmadır. Bu hastalarda güvenlik deneyimi Çalışmalar I-V ile tutarlıydı
Psoriatik Artrit
Aktif psoriatik artritli (PsA) hastalarda 2 çift kör Faz 3 klinik çalışmada günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg Яквинус çalışıldı.
Çalışma PsA-I (NCT01877668) 12 aylık bir süreye sahipti ve biyolojik olmayan bir DMARD'a yetersiz yanıtı olan ve bir TNF inhibitörü (TNFi) ile tedaviye naif olan hastaları kaydetti. Çalışma PsA-I, 3 aylık plasebo kontrollü bir süre içerdi ve ayrıca 12 ay boyunca her 2 haftada bir subkütan olarak 40 mg adalimumab içeriyordu.
Çalışma PsA-II (NCT01882439) 6 aylık bir süreye sahipti ve en az bir onaylı TNFi'ye yetersiz yanıt veren hastaları kaydetti. Bu klinik çalışma 3 aylık plasebo kontrollü bir dönemi içermektedir.
Bu kombine Faz 3 klinik çalışmalarında 238 hasta randomize edildi ve günde iki kez Яквинус 5 mg ile tedavi edildi ve 236 hasta randomize edildi ve günde iki kez Яквинус 10 mg ile tedavi edildi. Klinik çalışmalardaki tüm hastaların stabil bir biyolojik olmayan DMARD dozu ile tedavi almaları gerekiyordu [çoğunluk (% 79) metotreksat aldı]. Яквинус (474 hasta) ile randomize edilen ve tedavi edilen çalışma popülasyonu, 65 yaş ve üstü 45 (% 9.5) hasta ve başlangıçta diyabetli 66 (% 13.9) hastayı içermiştir.
Яквинус ile tedavi edilen aktif psoriatik artritli hastalarda gözlenen güvenlik profili, romatoid artrit hastalarında gözlenen güvenlik profili ile tutarlıydı.
Klinik Araştırma Deneyimi
Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada daha geniş bir hasta popülasyonunda gözlenen oranları tahmin etmeyebilir.
Romatoid Artrit
Aşağıdaki bölümlerde açıklanan klinik çalışmalar XELJANZ kullanılarak yapılmıştır. Diğer XELJANZ dozları çalışılmış olmasına rağmen, önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır.
XELJANZ XR için önerilen doz günde bir kez 11 mg'dır.
Aşağıdaki veriler iki Faz 2 ve beş Faz 3 çift kör, kontrollü, çok merkezli çalışmayı içermektedir. Bu çalışmalarda, hastalar günde iki kez 5 mg XELJANZ (292 hasta) ve günde iki kez 10 mg (306 hasta) monoterapi, günde iki kez XELJANZ 5 mg (1044 hasta) ve günde iki kez 10 mg (1043 hasta) dozlarına randomize edildi. DMARD'lar (metotreksat dahil) ve plasebo (809 hasta ile. Yedi protokolün tümü, plasebo alan hastaların 3. ayda veya 6. ayda XELJANZ ile hasta yanıtı (kontrolsüz hastalık aktivitesine dayanarak) veya tasarım yoluyla tedavi görmesi için hükümler içermiştir, böylece advers olaylar her zaman belirli bir tedaviye açık bir şekilde atfedilemez. Bu nedenle, takip eden bazı analizler, belirli bir aralığın hem plasebo hem de XELJANZ grubunda tedaviyi tasarım veya plasebodan XELJANZ'a hasta yanıtı ile değiştiren hastaları içerir. Plasebo ve XELJANZ arasındaki karşılaştırmalar maruziyetin ilk 3 ayına dayanıyordu ve günde iki kez XELJANZ 5 mg ile günde iki kez XELJANZ 10 mg arasındaki karşılaştırmalar ilk 12 aylık maruziyete dayanıyordu.
Uzun süreli güvenlik popülasyonu, çift kör, kontrollü bir çalışmaya (önceki geliştirme aşaması çalışmaları dahil) katılan ve daha sonra iki uzun süreli güvenlik çalışmasından birine katılan tüm hastaları içerir. Uzun süreli güvenlik çalışmalarının tasarımı, klinik karara göre XELJANZ dozlarının değiştirilmesine izin verdi. Bu, uzun vadeli güvenlik verilerinin doza göre yorumlanmasını sınırlar.
En yaygın ciddi advers reaksiyonlar ciddi enfeksiyonlardı.
Çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında herhangi bir advers reaksiyon nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı XELJANZ alan hastalar için% 4 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için% 3'tür.
Genel Enfeksiyonlar
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, genel enfeksiyon sıklığı günde iki kez 5 mg'da% 20 ve% 22 ve günde iki kez 10 mg ve plasebo grubunda% 18 idi.
XELJANZ ile en sık bildirilen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit ve idrar yolu enfeksiyonlarıdır (hastaların sırasıyla% 4,% 3 ve% 2'si).
Ciddi Enfeksiyonlar
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan 1 hastada (100 hasta yılı başına 0.5 olay) ve XELJANZ 5 mg alan 11 hastada (100 hasta yılı başına 1.7 olay) ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. veya günde iki kez 10 mg. Tedavi grupları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı), günde iki kez kombine 5 mg ve günde iki kez 10 mg XELJANZ grubu eksi plasebo için 100 hasta yılı başına 1.1 (-0.4, 2.5) olaydı.
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, 34 hastada ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir (100 hasta yılı başına 2.7 olay) günde iki kez 5 mg XELJANZ ve 33 hasta aldı (100 hasta yılı başına 2.7 olay) günde iki kez 10 mg XELJANZ aldı. XELJANZ dozları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) -0.1 idi (-1.3, 1.2) günde iki kez 10 mg XELJANZ eksi günde iki kez 5 mg XELJANZ için 100 hasta yılı başına olaylar .
En yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, selülit, herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonu vardı.
Tüberküloz
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan hastalarda, günde iki kez 5 mg XELJANZ veya günde iki kez 10 mg XELJANZ olan hastalarda tüberküloz bildirilmemiştir
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, günde iki kez 5 mg XELJANZ alan 0 hastada ve 6 hastada tüberküloz bildirilmiştir (100 hasta yılı başına 0.5 olay) günde iki kez 10 mg XELJANZ aldı. XELJANZ dozları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) 0.5 idi (0.1, 0.9) günde iki kez 10 mg XELJANZ eksi günde iki kez 5 mg XELJANZ için 100 hasta yılı başına olaylar .
Yaygın tüberküloz vakaları da bildirilmiştir. Tüberküloz tanısından önce medyan XELJANZ maruziyeti 10 aydı (152 ila 960 gün arasında).
Fırsatçı Enfeksiyonlar (Tüberküloz Hariç)
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan hastalarda, günde iki kez 5 mg XELJANZ veya günde iki kez 10 mg XELJANZ alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmemiştir
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, 4 hastada fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir (100 hasta yılı başına 0.3 olay) günde iki kez 5 mg XELJANZ ve 4 hasta aldı (100 hasta yılı başına 0.3 olay) günde iki kez 10 mg XELJANZ aldı. XELJANZ dozları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) 0 idi (-0.5, 0.5) günde iki kez 10 mg XELJANZ eksi günde iki kez 5 mg XELJANZ için 100 hasta yılı başına olaylar .
Fırsatçı bir enfeksiyon tanısı öncesinde medyan XELJANZ maruziyeti 8 aydı (41 ila 698 gün arasında).
Malignancy
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 3 aylık maruziyet sırasında, plasebo alan 0 hastada ve günde iki kez XELJANZ 5 mg veya 10 mg alan 2 hastada (100 hasta yılı başına 0.3 olay) NMSC hariç maligniteler bildirilmiştir. Tedavi grupları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı), kombine 5 mg için 100 hasta yılı başına 0.3 (-0.1, 0.7) olay ve günde iki kez XELJANZ grubu eksi plasebo idi.
Yedi kontrollü çalışmada, 0 ila 12 aylık maruziyet sırasında, 5 hastada NMSC hariç maligniteler bildirilmiştir (100 hasta yılı başına 0.4 olay) günde iki kez 5 mg XELJANZ ve 7 hasta aldı (100 hasta yılı başına 0.6 olay) günde iki kez 10 mg XELJANZ aldı. XELJANZ dozları arasındaki oran farkı (ve karşılık gelen% 95 güven aralığı) 0.2 idi (-0.4, 0.7) günde iki kez 10 mg için 100 hasta yılı başına olaylar XELJANZ eksi günde iki kez 5 mg XELJANZ. Bu malignitelerden biri, günde iki kez 10 mg XELJANZ ile tedavi edilen bir hastada 0 ila 12 aylık dönemde meydana gelen bir lenfoma vakasıydı.
Uzun süreli uzatma sırasında gözlenen maligniteler dahil olmak üzere en yaygın malignite türleri akciğer ve meme kanseri, ardından mide, kolorektal, böbrek hücresi, prostat kanseri, lenfoma ve malign melanom idi.
Laboratuvar Anormallikleri
Lenfopeni
Kontrollü klinik çalışmalarda, mutlak lenfosit sayısında 500 hücre / mm'nin altında teyit edilen düşüşler3 maruziyetin ilk 3 ayında günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg XELJANZ grupları için hastaların% 0.04'ünde meydana geldi.
Onaylanmış lenfosit sayısı 500 hücre / mm'den azdır3 tedavi edilen ve ciddi enfeksiyon insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir.
Nötropeni
Kontrollü klinik çalışmalarda, ANC'de 1000 hücre / mm'nin altında doğrulanmış düşüşler3 maruziyetin ilk 3 ayında günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg XELJANZ grupları için hastaların% 0.07'sinde meydana geldi.
ANC'de 500 hücre / mm'nin altında doğrulanmış bir azalma olmamıştır3 herhangi bir tedavi grubunda gözlenir.
Nötropeni ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında açık bir ilişki yoktu.
Uzun süreli güvenlik popülasyonunda, ANC'de teyit edilen düşüşlerin paterni ve insidansı, kontrollü klinik çalışmalarda görülenlerle tutarlı kalmıştır.
Karaciğer Enzim Yükseklikleri
Karaciğer enzimlerinde normalin üst sınırının 3 katından daha fazla teyit edilen artışlar (3x ULN) XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda gözlendi. Karaciğer enzimi yükselmesi yaşayan hastalarda, tedavi rejiminin değiştirilmesi, eşlik eden DMARD dozunda azalma gibi, XELJANZ'ın kesintiye uğraması, veya XELJANZ dozunda azalma, karaciğer enzimlerinin azalması veya normalleşmesi ile sonuçlandı.
Kontrollü monoterapi çalışmalarında (0-3 ay), plasebo ile XELJANZ 5 mg ve günde iki kez 10 mg arasında ALT veya AST yükselme insidansında herhangi bir fark gözlenmemiştir.
Kontrollü arka plan DMARD çalışmalarında (0-3 ay), günde iki kez plasebo, 5 mg ve 10 mg alan hastaların% 1.0,% 1.3 ve% 1.2'sinde 3x ULN'den daha yüksek ALT yükselmeleri gözlenmiştir. Bu çalışmalarda, günde iki kez plasebo, 5 mg ve 10 mg alan hastaların% 0.6,% 0.5 ve% 0.4'ünde 3x ULN'den daha yüksek AST yükselmeleri gözlenmiştir.
Yaklaşık 2.5 ay boyunca günde iki kez XELJANZ 10 mg ile tedavi edilen bir hastada ilaca bağlı karaciğer hasarı vakası bildirilmiştir. Hastada 3x ULN'den daha yüksek AST ve ALT semptomatik yükselmeleri ve hastaneye yatış ve karaciğer biyopsisi gerektiren 2x ULN'den daha yüksek bilirubin yükselmeleri gelişti.
Lipid Yükseklikleri
Kontrollü klinik çalışmalarda, bir aylık maruziyette lipit parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) doza bağlı yükselmeler gözlendi ve daha sonra stabil kaldı. Kontrollü klinik çalışmalarda maruziyetin ilk 3 ayında lipit parametrelerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir:
- Ortalama LDL kolesterol, günde iki kez XELJANZ 5 mg kolunda% 15 ve günde iki kez XELJANZ 10 mg kolunda% 19 arttı.
- Ortalama HDL kolesterol, günde iki kez XELJANZ 5 mg kolunda% 10 ve günde iki kez XELJANZ 10 mg kolunda% 12 arttı.
- XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda ortalama LDL / HDL oranları esasen değişmemiştir.
Kontrollü bir klinik çalışmada, statin tedavisine yanıt olarak LDL kolesterol ve ApoB'deki yükselmeler ön tedavi seviyelerine düşmüştür.
Uzun süreli güvenlik popülasyonunda, lipit parametrelerindeki yükselmeler, kontrollü klinik çalışmalarda görülenlerle tutarlı kalmıştır.
Serum Kreatinin Yükseklikleri
Kontrollü klinik çalışmalarda, XELJANZ tedavisi ile serum kreatinininde doza bağlı yükselmeler gözlenmiştir. 12 aylık havuzlanmış güvenlik analizinde serum kreatinininde ortalama artış <0.1 mg / dL idi; ancak uzun vadeli uzatmalarda artan maruz kalma süresi ile, kreatininde% 50'den fazla bir artış için protokolde belirtilen kesilme kriteri nedeniyle hastaların% 2'sine kadar XELJANZ tedavisinden kesildi. Gözlenen serum kreatinin yükselmelerinin klinik önemi bilinmemektedir.
Diğer Olumsuz Reaksiyonlar
Günde iki kez 5 mg veya günde iki kez 10 mg XELJANZ ve DMARD olan veya olmayan plasebo alan hastalarda gözlenenden en az% 1 daha fazla olan hastaların% 2 veya daha fazlasında meydana gelen advers reaksiyonlar Tablo 4'te özetlenmiştir.
Tablo 4: 5 veya 10 mg'lık Hastaların En Az% 2 veya Daha Fazlasında DMARD'lı veya DMARD'sız (0-3 ay) ve Plasebo'daki Romatoid Artrit Hastalarında Gözlenenden En Az% 1 Daha Fazla Hastada Meydana Gelen Olumsuz Reaksiyonlar
XELJANZ Günde 5 mg İki kez | XELJANZ 10 mg Günde İki Kez * | Plasebo | |
Tercih Edilen Terim | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
İshal | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nazofarenjit | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Üst solunum yolu enfeksiyonu | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Baş ağrısı | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hipertansiyon | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N, yedi klinik çalışmadan randomize ve tedavi edilen hastaları yansıtır * Önerilen XELJANZ dozu günde iki kez 5 mg'dır. |
Kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında meydana gelen diğer advers reaksiyonlar şunları içermektedir:
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Anemi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : Divertikülit
Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Dehidrasyon
Psikiyatrik bozukluklar: Uykusuzluk
Sinir sistemi bozuklukları: Parestezi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne, öksürük, sinüs tıkanıklığı, interstisyel akciğer hastalığı (bazıları ölümcül)
Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı, hazımsızlık, kusma, gastrit, bulantı
Hepatobiliyer hastalıklar: Karaciğer steatozu
Deri ve deri altı doku hastalıkları: Döküntü, eritem, kaşıntı
Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları: Kas-iskelet ağrısı, artralji, tendinit, eklem şişmesi
İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler dahil): Melanom olmayan cilt kanserleri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Pireksi, yorgunluk, periferik ödem
Metotreksat-Naïve Hastalarında Klinik Deneyim
Çalışma VI, metotreksat naif hastalarda aktif kontrollü bir klinik çalışmadır. Bu hastalarda güvenlik deneyimi Çalışmalar I-V ile tutarlıydı
Psoriatik Artrit
Aktif psoriatik artritli (PsA) hastalarda 2 çift kör Faz 3 klinik çalışmada günde iki kez 5 mg ve günde iki kez 10 mg XELJANZ incelenmiştir.
Çalışma PsA-I (NCT01877668) 12 aylık bir süreye sahipti ve biyolojik olmayan bir DMARD'a yetersiz yanıtı olan ve bir TNF inhibitörü (TNFi) ile tedaviye naif olan hastaları kaydetti. Çalışma PsA-I, 3 aylık plasebo kontrollü bir süre içerdi ve ayrıca 12 ay boyunca her 2 haftada bir subkütan olarak 40 mg adalimumab içeriyordu.
Çalışma PsA-II (NCT01882439) 6 aylık bir süreye sahipti ve en az bir onaylı TNFi'ye yetersiz yanıt veren hastaları kaydetti. Bu klinik çalışma 3 aylık plasebo kontrollü bir dönemi içermektedir.
Bu kombine Faz 3 klinik çalışmalarında 238 hasta randomize edildi ve günde iki kez 5 mg XELJANZ ile tedavi edildi ve 236 hasta randomize edildi ve günde iki kez 10 mg XELJANZ ile tedavi edildi. Klinik çalışmalardaki tüm hastaların stabil bir biyolojik olmayan DMARD dozu ile tedavi almaları gerekiyordu [çoğunluk (% 79) metotreksat aldı]. XELJANZ (474 hasta) ile randomize edilen ve tedavi edilen çalışma popülasyonu, başlangıçta diyabetli 45 (% 9.5) hasta ve başlangıçta diyabetli 66 (% 13.9) hastayı içermiştir.
XELJANZ ile tedavi edilen aktif psoriatik artritli hastalarda gözlenen güvenlik profili, romatoid artrit hastalarında gözlenen güvenlik profili ile tutarlıydı.
İnsanlarda Akut Aşırı Dozun İşaretleri, Belirtileri ve Laboratuvar Bulguları
Doz aşımı Яквинус / Яквинус XR ile ilgili deneyim yoktur
Doz aşımı tedavisi veya yönetimi
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'lık tek bir doz içeren ve içeren farmakokinetik veriler, uygulanan dozun% 95'inden fazlasının 24 saat içinde ortadan kaldırılması beklendiğini göstermektedir.
Яквинус / Яквинус XR ile aşırı doz için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyonların belirti ve semptomları açısından izlenmesi önerilir. Olumsuz reaksiyonlar geliştiren hastalara uygun tedavi uygulanmalıdır.
İnsanlarda Akut Aşırı Dozun İşaretleri, Belirtileri ve Laboratuvar Bulguları
XELJANZ / XELJANZ XR doz aşımı konusunda deneyim yoktur
Doz aşımı tedavisi veya yönetimi
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'lık tek bir doz içeren ve içeren farmakokinetik veriler, uygulanan dozun% 95'inden fazlasının 24 saat içinde ortadan kaldırılması beklendiğini göstermektedir.
XELJANZ / XELJANZ XR ile aşırı doz için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyonların belirti ve semptomları açısından izlenmesi önerilir. Olumsuz reaksiyonlar geliştiren hastalara uygun tedavi uygulanmalıdır.
Яквинус ile tedavi, dolaşımdaki CD16 / 56 + doğal öldürücü hücrelerin doza bağlı azalmaları ile ilişkiliydi ve tedavinin başlamasından yaklaşık 8-10 hafta sonra meydana gelen tahmini maksimum azalmalar. Bu değişiklikler genellikle tedavinin kesilmesinden sonraki 2-6 hafta içinde düzeldi. Яквинус ile tedavi, B hücre sayısında doza bağlı artışlarla ilişkilendirildi. Dolaşımdaki T-lenfosit sayılarındaki ve T-lenfosit alt kümelerindeki (CD3 +, CD4 + ve CD8 +) değişiklikler küçük ve tutarsızdı. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir.
Romatoid artritli hastalarda 6 aylık dozlamadan sonra toplam serum IgG, IgM ve IgA seviyeleri plasebodan düşüktü; ancak değişiklikler küçüktü ve doza bağlı değildi.
Romatoid artritli hastalarda Яквинус ile tedaviden sonra, dozlama boyunca serum C-reaktif proteinde (CRP) hızlı düşüşler gözlendi ve korundu. Яквинус tedavisi ile gözlenen CRP'deki değişiklikler, kesildikten sonraki 2 hafta içinde tam olarak tersine dönmez, bu da farmakokinetik yarılanma ömrüne kıyasla daha uzun bir farmakodinamik aktivite süresi gösterir.
Tersinirlik değerlendirilmemesine rağmen, aktif psoriatik artritli hastalarda T hücreleri, B hücreleri ve serum CRP'de benzer değişiklikler gözlenmiştir. Aktif psoriatik artritli hastalarda toplam serum immünoglobulinleri değerlendirilmedi.
XELJANZ ile tedavi, dolaşımdaki CD16 / 56 + doğal öldürücü hücrelerin doza bağlı azalmaları ile ilişkiliydi ve tedavinin başlamasından yaklaşık 8-10 hafta sonra tahmini maksimum azalmalar meydana geldi. Bu değişiklikler genellikle tedavinin kesilmesinden sonraki 2-6 hafta içinde düzeldi. XELJANZ ile tedavi, B hücre sayısında doza bağlı artışlarla ilişkilendirildi. Dolaşımdaki T-lenfosit sayılarındaki ve T-lenfosit alt kümelerindeki (CD3 +, CD4 + ve CD8 +) değişiklikler küçük ve tutarsızdı. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir.
Romatoid artritli hastalarda 6 aylık dozlamadan sonra toplam serum IgG, IgM ve IgA seviyeleri plasebodan düşüktü; ancak değişiklikler küçüktü ve doza bağlı değildi.
Romatoid artritli hastalarda XELJANZ ile tedaviden sonra, dozlama boyunca serum C-reaktif proteinde (CRP) hızlı düşüşler gözlendi ve korundu. XELJANZ tedavisi ile gözlenen CRP'deki değişiklikler, kesildikten sonraki 2 hafta içinde tam olarak tersine dönmez, bu da farmakokinetik yarılanma ömrüne kıyasla daha uzun bir farmakodinamik aktivite süresi olduğunu gösterir.
Tersinirlik değerlendirilmemesine rağmen, aktif psoriatik artritli hastalarda T hücreleri, B hücreleri ve serum CRP'de benzer değişiklikler gözlenmiştir. Aktif psoriatik artritli hastalarda toplam serum immünoglobulinleri değerlendirilmedi.
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For Яквинус/Яквинус XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with Яквинус.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with Яквинус/Яквинус XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with Яквинус/Яквинус XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for Яквинус/Яквинус XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The Яквинус clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for Яквинус was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: Яквинус 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by Яквинус 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of Яквинус (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of Яквинус-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and Яквинус 1 mg groups compared to patients treated with the other Яквинус doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with Яквинус 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received Яквинус 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Яквинус 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received Яквинус 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of Яквинус-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily Яквинус had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in Яквинус-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for Яквинус in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
Яквинус 5 mg Twice Daily + MTX | Яквинус 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for Яквинус in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of Яквинус on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, Яквинус 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, Яквинус exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with Яквинус plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, Яквинус monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with Яквинус 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | Яквинус 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | Яквинус 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | Яквинус 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | Яквинус 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | Яквинус 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | Яквинус 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | Яквинус 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | Яквинус 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means Яквинус minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving Яквинус 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg Яквинус twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg Яквинус twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in Яквинус-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving Яквинус 5 mg twice daily or Яквинус 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The Яквинус clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive Яквинус 5 mg twice daily, Яквинус 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to Яквинус 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Яквинус 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined Яквинус dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive Яквинус 5 mg twice daily, Яквинус 10 mg twice daily, placebo to Яквинус 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Яквинус 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined Яквинус dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both Яквинус 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30.9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
* Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Яквинус is 5 mg twice daily. |
Improvements from baseline in the ACR response criteria components for both studies are shown in Table11.
Table 11: Components of ACR Response at Baseline and Month 3 in Studies PsA-I and PsA-II
Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve) | TNFi Inadequate Responders | |||||
Study PsA-I* | Study PsA-II* | |||||
Treatment Group | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgd Twice Daily | Placebo | Яквинус 5 mg Twice Daily | Яквинус 10 mgd Twice Daily |
N at Baseline | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Componenta | ||||||
Number of tender/painful joints (0-68) | ||||||
Baseline | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Month 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Number of swollen joints (0-66) | ||||||
Baseline | 11.5 |
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For XELJANZ/XELJANZ XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with XELJANZ.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with XELJANZ/XELJANZ XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with XELJANZ/XELJANZ XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for XELJANZ/XELJANZ XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The XELJANZ clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for XELJANZ was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: XELJANZ 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by XELJANZ 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of XELJANZ (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of XELJANZ-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and XELJANZ 1 mg groups compared to patients treated with the other XELJANZ doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of XELJANZ-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily XELJANZ had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of XELJANZ on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, XELJANZ 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, XELJANZ exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with XELJANZ plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, XELJANZ monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with XELJANZ 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means XELJANZ minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving XELJANZ 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg XELJANZ twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg XELJANZ twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving XELJANZ 5 mg twice daily or XELJANZ 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The XELJANZ clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30.9 |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Improvements from baseline in the ACR response criteria components for both studies are shown in Table11.
Table 11: Components of ACR Response at Baseline and Month 3 in Studies PsA-I and PsA-II
Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve) | TNFi Inadequate Responders | |||||
Study PsA-I* | Study PsA-II* | |||||
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgd Twice Daily | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgd Twice Daily |
N at Baseline | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Componenta | ||||||
Number of tender/painful joints (0-68) | ||||||
Baseline | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Month 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Number of swollen joints (0-66) | ||||||
Baseline | 11.5 |