Uloric

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

• 40 mg tablet, açık yeşilden yeşile, yuvarlak, debossed “TAP” ve “40”
• 80 mg tablet, açık yeşilden yeşile, gözyaşı şeklinde “TAP” ve “80” ile debossed

Depolama ve Taşıma

ULORIC 40 mg tabletler hafiftir yeşilden yeşile renkli, yuvarlak, bir tarafta “TAP” ile debossed ve Diğer tarafta “40” ve şu şekilde tedarik edilir:

ULORIC 80 mg tabletler hafiftir yeşilden yeşile, gözyaşı şeklinde, bir tarafta “TAP” ile debossed ve Diğer tarafta “80” ve şu şekilde tedarik edilir:

Işıktan koruyun. Mağazada 25 ° C (77 ° F); 15 ° ila 30 ° C (59 ° ila 86 ° F) arasında gezilere izin verilir.

Dağıtımı: Takeda Pharmaceuticals America, Inc., Deerfield, IL 60015. Revize: Ağustos 2017

ULORIC bir ksantin oksidazdır (XO) inhibitörü, hiperüriseminin kronik tedavisi için endikedir gut hastaları.

ULORIC için önerilmez asemptomatik hiperürisemi tedavisi.

Önerilen Doz

Gut hastalarında hiperürisemi tedavisi için ULORIC günde bir kez 40 mg veya 80 mg'da önerilir.

Önerilen başlangıç ULORIC dozu bir kez 40 mg'dır günlük. 6'dan az serum ürik asit (sUA) elde etmeyen hastalar için 40 mg ile iki hafta sonra mg / dL, ULORIC 80 mg önerilir.

ULORIC, gıda veya antasit kullanımı dikkate alınmadan alınabilir .

Özel Nüfuslar

ULORIC uygulanırken doz ayarlaması gerekmez hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda. Önerilen başlangıç ULORIC dozu günde bir kez 40 mg'dır. SUA'ya daha az ulaşmayan hastalar için 40 mg ile iki hafta sonra 6 mg / dL'den fazla, ULORIC 80 mg önerilir.

ULORIC dozu günde bir kez 40 mg ile sınırlıdır Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar.

Hafif ila hafif olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur orta şiddette karaciğer yetmezliği.

Ürik Asit Seviyesi

Hedef serum ürik asit seviyesinin daha düşük test edilmesi ULORIC tedavisine başlandıktan iki hafta sonra 6 mg / dL yapılabilir.

Gut İşaret fişekleri

Gut patlamaları ULORIC'in başlamasından sonra ortaya çıkabilir serum ürik asit seviyelerinin değiştirilmesi, üratın dokudan mobilizasyonuna neden olur mevduat. Steroid olmayan bir antienflamatuar ilaç (NSAID) ile parlama profilaksisi veya ULORIC'in başlatılması üzerine kolşisin önerilir. Profilaktik tedavi altı aya kadar faydalı olabilir.

ULORIC tedavisi sırasında bir gut parlaması meydana gelirse, ULORIC durdurulmasına gerek yok. Gut parlaması aynı anda yönetilmelidir bireysel hasta için uygundur.

ULORIC, tedavi edilen hastalarda kontrendikedir azatiyoprin veya merkaptopurin.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Gut Parlaması

ULORIC'in başlatılmasından sonra gut fişeklerinde bir artış olur sık gözlemlenir. Bu artış serum ürik asitindeki azalmadan kaynaklanmaktadır seviyeleri, üratın doku birikintilerinden mobilizasyonuna neden olur.

ULORIC başlatıldığında gut patlamaları önlemek için NSAID veya kolşisin ile eşzamanlı profilaktik tedavi önerilir.

Kardiyovasküler Olaylar

Randomize kontrollü çalışmalarda daha yüksek bir çalışma vardı kardiyovasküler tromboembolik olayların oranı (kardiyovasküler ölümler, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve ölümcül olmayan inmeler) ULORIC ile tedavi edilen hastalarda (100 P-Y başına 0.74 [% 95 Güven Aralığı (CI) 0.36-1.37]) allopurinolden (0.60 100 P-Y başına [% 95 CI 0.16-1.53]). Nedensel ULORIC ile ilişki kurulmamıştır. İşaretler ve miyokard enfarktüsü (MI) ve inme belirtileri.

Karaciğer Etkileri

Ölümcül ve pazarlama sonrası raporlar olmuştur raporlara rağmen ULORIC alan hastalarda ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği olası nedeni belirlemek için gerekli yetersiz bilgiyi içerir. Randomize kontrollü çalışmalar sırasında transaminaz yükselmelerinden daha fazladır normalin üst sınırının (ULN) üç katı gözlendi (AST:% 2,% 2 ve ALT: ULORIC ve allopurinol ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla% 3,% 2). Hayır bu transaminaz yükselmeleri için doz-etki ilişkisi kaydedildi.

Karaciğer test paneli (serum alanin aminotransferaz) edinin [ALT], aspartat aminotransferaz [AST], alkalin fosfataz ve toplam bilirubin) ULORIC'i başlatmadan önce bir temel olarak .

Rapor eden hastalarda karaciğer testlerini derhal ölçün yorgunluk, anoreksiya dahil karaciğer hasarını gösterebilecek semptomlar doğru üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık. Bu klinik bağlamda, hastanın anormal karaciğer testleri olduğu tespit edilirse (ALT üçten fazla referans aralığının üst sınırının katları), ULORIC tedavisi olmalıdır kesintiye uğradı ve olası nedeni belirlemek için soruşturma yapıldı. ULORIC başka bir açıklama yapılmadan bu hastalarda yeniden başlatılmamalıdır karaciğer testi anormallikleri.

Serum ALT'si üç kattan fazla olan hastalar serum toplam bilirubin referansın iki katından fazla olan referans aralığı alternatif etiyolojileri olmayan aralık, ciddi ilaca bağlı karaciğer için risk altındadır yaralanma ve ULORIC ile yeniden başlatılmamalıdır. Daha az olan hastalar için serum ALT veya bilirubin yükselmeleri ve alternatif bir olası nedeni ile ULORIC ile tedavi dikkatle kullanılabilir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya okumasını tavsiye edin FDA onaylı hasta etiketlemesi (HASTA BİLGİLERİ) Hastalara tavsiye edilmelidir ULORIC'in potansiyel yararları ve riskleri. Hastalar bilgilendirilmelidir gut patlamaları, yüksek karaciğer enzimleri ve advers potansiyeli hakkında ULORIC tedavisine başlandıktan sonra kardiyovasküler olaylar.

An ile birlikte profilaksi Gut patlamaları için NSAID veya kolşisin düşünülmelidir.

Hastalara talimat verilmelidir döküntü, göğüs ağrısı, sağlık uzmanlarını bilgilendirmek inme gösteren nefes darlığı veya nörolojik semptomlar. Hastalar yapmalıdır sağlık uzmanlarına diğer ilaçlar hakkında bilgi vermeleri istenmelidir şu anda reçetesiz satılan ilaçlar da dahil olmak üzere ULORIC ile birlikte alıyorlar.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

F344'te iki yıllık karsinojenite çalışmaları yapılmıştır sıçanlar ve B6C3F1 fareleri. Artan geçiş hücresi papilloma ve karsinomu idrar kesesi 24 mg / kg'da (AUC bazında MRHD'nin 25 katı) gözlendi ve erkek sıçanlarda ve dişi olarak 18.75 mg / kg (AUC bazında MRHD'nin 12.5 katı) fareler. İdrar kesesi neoplazmaları kalkülüse sekonderdi böbrek ve idrar kesesinde oluşum.

Febuxostat a'da pozitif bir klastojenik yanıt gösterdi Çin hamster akciğer fibroblast hücre hattında kromozomal sapma deneyi in vitro metabolik aktivasyon ile ve olmadan. Febuxostat negatifti genotoksisite deneylerini takiben: in vitro Ames testi, in vitro kromozomal insan periferik lenfositlerinde sapma testi, L5178Y fare lenfoma hücre hattı deneyi, in vivo fare mikronükleus deneyi ve sıçan planlanmamış DNA sentez deneyi.

Doğurganlık ve üreme performansı etkilenmedi 48 mg / kg / güne kadar oral dozlarda febuksostat alan erkek veya dişi sıçanlar (erkeklerde ve kadınlarda EAA bazında MRHD'nin yaklaşık 31 ve 40 katı sırasıyla).

Hayvan Toksikolojisi

Beagle köpeklerinde 12 aylık bir toksisite çalışması gösterdi 15 mg / kg'da böbreklerde ksantin kristalleri ve kalkülüslerin birikmesi (AUC bazında MRHD'nin yaklaşık 4 katı). Analizin benzer bir etkisi ksantin birikimi nedeniyle altı aylık bir çalışmada sıçanlarda oluşum kaydedildi 48 mg / kg'da kristaller (AUC bazında MRHD'nin yaklaşık 31 ve 40 katı erkekler ve kadınlar).

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Gebe kadınlarda ULORIC kullanımı ile sınırlı veri ilaca bağlı olumsuz gelişim riskini bildirmek için yetersizdir Sonuçlar. Embriyo-fetalde hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir hamile sıçanlara oral febuxostat uygulaması ile geliştirme çalışmaları ve 40'a kadar maternal maruziyet üreten dozlarda organogenez sırasında tavşanlar ve önerilen maksimum insan dozunda maruziyet sırasıyla 51 kez (MRHD). Doğum öncesi ve sonrası dönemde hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir hamile sıçanlara febuxostat uygulaması ile geliştirme çalışması MRHD'nin yaklaşık 11 katı maruziyette laktasyon yoluyla organogenez (bkz Veri).

Büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük yapmak bilinmemektedir. Tüm hamileliklerde bir doğum kusuru, kaybı veya diğer olumsuz sonuçların arka plan riski. ABD'de genel nüfus, büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir sırasıyla.

Veri

Hayvan Verileri

Gebe sıçanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmasında gebelikten organogenez döneminde dozlanan 7 - 17. Günler, febuksostat teratojenik değildi ve fetal gelişimi veya hayatta kalmayı etkilemedi MRHD'nin yaklaşık 40 katına kadar maruz kalır (maternal olarak EAA bazında) 48 mg / kg / güne kadar oral dozlar). Embriyo-fetal gelişim çalışmasında gebelikten itibaren organogenez döneminde dozlanan hamile tavşanlar 6. Gün - 18, febuksostat teratojenik değildi ve maruziyetlerde fetal gelişimi etkilemedi MRHD'nin yaklaşık 51 katına kadar (maternal oral dozlarda AUC bazında) 48 mg / kg / güne kadar).

Gebe doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında dişi sıçanlar gebelikten 7. Gün ila emzirme 20. Gün arasında oral olarak dozlanır febuxostatın doğum veya büyüme ve yavruların gelişimi üzerinde hiçbir etkisi yoktu MRHD'nin yaklaşık 11 katı bir doz (maternal oral dozda AUC bazında) 12 mg / kg / gün). Bununla birlikte, yenidoğan mortalitesinde artış ve azalma maternal toksisite varlığında yenidoğan vücut ağırlığı artışı gözlenmiştir MRHD'nin yaklaşık 40 katı bir doz (maternal oral dozda AUC bazında) 48 mg / kg / gün).

Febuxostat oral yoldan sonra plasenta bariyerini geçti hamile sıçanlara uygulama ve fetal dokularda tespit edildi.

Emzirme

Risk Özeti

İnsanda febuksostat varlığı hakkında veri yoktur süt, emzirilen bebek üzerindeki etkiler veya süt üretimi üzerindeki etkiler. Febuxostat sıçan sütünde bulunur. Gelişimsel ve sağlık yararları emzirme, annenin klinik ihtiyacı ile birlikte düşünülmelidir ULORIC ve ULORIC veya emzirilen çocuk üzerinde olası olumsuz etkiler altta yatan anne durumundan.

Veri

Hayvan Verileri

Sütte oral yoldan verilen febuksostat tespit edildi plazma konsantrasyonunun yaklaşık 7 katına kadar emziren sıçanların oranı.

Pediatrik Kullanım

18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik yaş henüz belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Of ULORIC klinik çalışmalarında toplam hasta sayısı,% 16'sı 65 ve % 4'ü 75 yaş ve üzerindeydi. Farklı yaş gruplarındaki hastaları karşılaştırma, no güvenlik veya etkililikte klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez. Cmax ve Geriatrikte çoklu oral ULORIC dozlarını takiben febuksostatın AUC24'ü hastalar (≥65 yaş) genç hastalardakine benzerdi (18 ila 40) yıl).

Böbrek Bozukluğu

Hafif ila hafif olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur orta derecede böbrek yetmezliği (Clcr 30 ila 89 mL / dak). Önerilen başlangıç dozu ULORIC günde bir kez 40 mg'dır. SUA'ya ulaşamayan hastalar için 40 mg ile iki hafta sonra 6 mg / dL, ULORIC 80 mg önerilir. Hastalar için Şiddetli böbrek yetmezliği (Clcr 15 ila 29 mL / dak) ile ULORIC dozu günde bir kez 40 mg ile sınırlıdır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif veya hafif hastalarda doz ayarlaması gerekmez orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A veya B). Hiçbir çalışma yapılmadı Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C); bu nedenle, bu hastalarda dikkatli olunmalıdır.

İkincil Hiperürisemi

İkincil hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır hiperürisemi (organ nakli alıcıları dahil); ULORIC değil ürat oluşum oranının büyük olduğu hastalarda kullanılması önerilir arttırılmış (ör.malign hastalık ve tedavisi, Lesch-Nyhan sendromu). İdrardaki ksantin konsantrasyonu, nadir durumlarda, yeterince yükselebilir idrar yolunda birikmeye izin vermek.

YAN ETKİLER

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Hiperürisemi ve gut hastalarının toplamı 2757 idi klinik çalışmalarda günde 40 mg veya 80 mg ULORIC ile tedavi edilmiştir. ULORIC 40 mg için 559 hasta ≥6 ay tedavi edildi. ULORIC 80 mg için 1377 hasta ≥6 ay tedavi edildi, 674 hasta ≥1 yıl tedavi edildi 515 hasta ≥2 yıl tedavi edildi.

En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Üç randomize, kontrollü klinik çalışmada (Çalışmalar 1, 2 ve 3), altı ila 12 ay sürelidir, aşağıdaki olumsuz tedavi eden doktor tarafından çalışma ilacı ile ilgili reaksiyonlar bildirilmiştir. Tablo 1, en az% 1 oranında bildirilen advers reaksiyonları özetlemektedir ULORIC tedavi grupları ve plasebodan en az% 0.5 daha fazla.

Tablo 1: ≥% 1'de meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar ULORIC ile Tedavi Edilen Hastaların En Az% 0.5'inde Hastalarda Görülenden Daha Büyük Kontrollü Çalışmalarda Plasebo Alma

En yaygın olumsuz tedaviden kesilmeye yol açan reaksiyon karaciğer fonksiyonuydu ULORIC 40 mg'ın% 1.8'inde, ULORIC 80 mg'ın% 1.2'sinde ve% 0.9'unda anormallikler allopurinol ile tedavi edilen hastalar.

Olumsuz ek olarak Tablo l'de sunulan reaksiyonlar, baş dönmesi% 1'den fazlasında bildirilmiştir ULORIC ile tedavi edilen hastalar% 0.5'ten daha yüksek bir oranda olmasa da plasebo.

Daha Az Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Faz 2 ve 3 klinikte aşağıdaki advers reaksiyonlar hastaların% 1'inden azında meydana gelmiştir ve 40 mg ila 240 mg arasında değişen dozlarla tedavi edilen birden fazla denekte ULORİK. Bu liste ayrıca advers reaksiyonları da içerir (hastaların% 1'inden az) Uyarılar ve Önlemlerden organ sistemleri ile ilişkili.

Kan ve Lenf Sistemi Bozukluklar: anemi, idiyopatik trombositopenik purpura, lökositoz / lökopeni, nötropeni, pansitopeni, splenomegali, trombositopeni.

Kardiyak Bozukluklar: anjina pektoris, atriyal fibrilasyon / çarpıntı, kardiyak üfürüm, EKG anormal, çarpıntı, sinüs bradikardi, taşikardi.

Kulak ve Labirent Bozuklukları: sağırlık, kulak çınlaması, baş dönmesi.

Göz bozuklukları: görme bulanık.

Gastrointestinal Hastalıklar: karın şişliği, karın ağrısı, kabızlık, kuru ağız, hazımsızlık, şişkinlik, sık dışkı, gastrit, gastroözofageal reflü hastalığı, gastrointestinal rahatsızlık, dişeti ağrısı, hematemez, hiperklorhidri, hematochezia, ağız ülseri, pankreatit, peptik ülser, kusma.

Genel Bozukluklar ve Yönetim Sitesi Koşulları: asteni, göğüs ağrısı / rahatsızlığı, ödem, yorgunluk, anormal hissetme, yürüyüş rahatsızlığı, grip benzeri semptomlar, kitle, ağrı, susuzluk.

Hepatobiliyer Bozukluklar: kolelitiaz / kolesistit, hepatik steatoz, hepatit, hepatomegali.

Bağışıklık Sistemi Bozukluğu: aşırı duyarlılık.

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar: herpes zoster.

Prosedürel Komplikasyonlar: kontüzyon.

Metabolizma ve Beslenme Bozukluklar: anoreksiya, iştah azalmış / artmış, dehidrasyon, diabetes mellitus, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi, kilo azaldı / arttı.

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları: artrit, eklem sertliği, eklem şişmesi, kas spazmları / seğirme / sıkılık / zayıflık, kas-iskelet sistemi ağrı / sertlik, kas ağrısı.

Sinir Sistemi Bozuklukları: değişen tat, denge bozukluğu, serebrovasküler olay, Guillain-Barré sendromu, baş ağrısı, hemiparezi, hipoestezi, hipozmi, lakunar enfarktüs, uyuşukluk, zihinsel bozukluk, migren, parestezi, uyku hali, geçici iskemik atak, titreme.

Psikiyatrik Bozukluklar: ajitasyon, anksiyete, depresyon, uykusuzluk, sinirlilik, libido azaldı, sinirlilik, panik atak, kişilik değişikliği.

Böbrek ve Üriner Bozukluklar: hematüri, nefrolitiazis, pollakiüri, proteinüri, böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, aciliyet, inkontinans.

Üreme Sistemi ve Meme Değişiklikler: meme ağrısı, erektil disfonksiyon, jinekomasti.

Solunum, Torasik ve Mediastinal Bozukluklar: bronşit, öksürük, dispne, burun kanaması, burun kuruluğu, paranazal sinüs hipersekresyonu, faringeal ödem, solunum yolu tıkanıklığı, hapşırma, boğaz tahrişi, üst solunum yolu enfeksiyonu.

Deri ve Deri Altı Doku Bozukluklar: alopesi, anjiyo ödemi, dermatit, dermografizm, ekimoz, egzama, saç rengi değişiklikleri, saç büyümesi anormal, hiperhidroz, soyulma cildi, peteşiler, ışığa duyarlılık, kaşıntı, purpura, cilt renk değişikliği / değiştirilmiş pigmentasyon, cilt lezyonu, cilt kokusu anormal, ürtiker.

Vasküler Bozukluklar: kızarma, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon.

Laboratuvar Parametreleri: aktif kısmi tromboplastin süresi uzamış, kreatin arttı, bikarbonat azaldı, sodyum arttı, EEG anormal, glikoz artmış, kolesterol artmış, trigliseritler artmış, amilaz artmıştır potasyum arttı, TSH arttı, trombosit sayısı azaldı, hematokrit azaldı, hemoglobin azaldı, MCV arttı, RBC azaldı, kreatinin artmış, kan üre artmış, BUN / kreatinin oranı artmış, kreatin fosfokinaz (CPK) arttı, alkalin fosfataz arttı, LDH arttı PSA arttı, idrar çıkışı arttı / azaldı, lenfosit sayısı azaldı nötrofil sayısı azaldı, WBC arttı / azaldı, pıhtılaşma testi anormal düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) arttı, protrombin süresi uzadı, idrar beyaz kan hücreleri ve protein için idrar pozitif.

Kardiyovasküler Güvenlik

Kardiyovasküler olaylar ve ölümler, önceden tanımlanmış uç noktalardan birine hükmetti Trombosit Deneme Uzmanlarının İşbirlikleri (APTC) (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve ölümcül olmayan inme) randomize kontrollü ve uzun süreli uzatma çalışmaları. Faz 3 randomize kontrollü çalışmalarda, 100 hasta yılı maruziyetinde hüküm verilen APTC olaylarının insidansı bunlar: Plasebo 0 (% 95 CI 0.00-6.16), ULORIC 40 mg 0 (% 95 CI 0.00-1.08), ULORIC 80 mg 1.09 (% 95 CI 0.44-2.24) ve allopurinol 0.60 (% 95 CI 0.16-1.53).

Uzun süreli uzatma çalışmalarında, insidansları karara bağlanan APTC olayları şunlardı: ULORIC 80 mg 0.97 (% 95 CI 0.57-1.56) ve allopurinol 0.58 (% 95 CI 0.02-3.24).

Genel olarak, daha yüksek oranda APTC olayı gözlenmiştir ULORIC, allopurinol ile tedavi edilen hastalara göre. Nedensel bir ilişki ULORIC kurulmamıştır. MI ve belirtileri ve semptomları için izleyin inme.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır ULORIC'in onay sonrası kullanımı sırasında. Çünkü bu reaksiyonlar rapor edilmiştir belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak, her zaman mümkün değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin edin veya ilaçla nedensel bir ilişki kurun maruz kalma.

Hepatobiliyer Bozukluklar: karaciğer yetmezliği (bazıları ölümcül), sarılık, ciddi anormal karaciğer fonksiyon testi sonuçları, karaciğer bozukluğu.

Bağışıklık Sistemi Bozuklukları: anafilaksi, anafilaktik tepki.

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları: rabdomiyoliz.

Psikiyatrik Bozukluklar: psikotik davranış dahil agresif düşünceler.

Böbrek ve Üriner Bozukluklar: tubulointerstisyel nefrit.

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: genel döküntü, Stevens Johnson Sendromu, aşırı duyarlılık cilt reaksiyonları.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Ksantin Oksidaz Substrat İlaçları

ULORIC bir XO inhibitörüdür. Bir ilaç etkileşimine dayanır sağlıklı hastalarda çalışma, febuksostat teofilin metabolizmasını değiştirdi (a XO substratı) insanlarda. Bu nedenle kullanın ULORIC'i teofilin ile birlikte uygularken dikkatli olun.

ULORIC'in diğer ilaçlarla ilaç etkileşim çalışmaları XO tarafından metabolize edilir (ör., merkaptopurin ve azatiyoprin) olmamıştır yürütüldü. XO'nun ULORIC tarafından inhibisyonu, plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir toksisiteye yol açan bu ilaçların. ULORIC azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda kontrendikedir veya merkaptopurin.

Sitotoksik Kemoterapi İlaçları

ULORIC'in sitotoksik ile ilaç etkileşim çalışmaları kemoterapi yapılmamıştır. İle ilgili veri mevcut değildir sitotoksik kemoterapi sırasında ULORIC'in güvenliği.

Vivo İlaç Etkileşim Çalışmalarında

Sağlıklı hastalarda ilaç etkileşimi çalışmalarına dayanarak, ULORIC'in kolşisin ile klinik olarak anlamlı etkileşimleri yoktur naproksen, indometasin, hidroklorotiyazid, warfarin veya desipramin. Bu nedenle, ULORIC bunlarla birlikte kullanılabilir ilaçlar.

Risk Özeti

Gebe kadınlarda ULORIC kullanımı ile sınırlı veri ilaca bağlı olumsuz gelişim riskini bildirmek için yetersizdir Sonuçlar. Embriyo-fetalde hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir hamile sıçanlara oral febuxostat uygulaması ile geliştirme çalışmaları ve 40'a kadar maternal maruziyet üreten dozlarda organogenez sırasında tavşanlar ve önerilen maksimum insan dozunda maruziyet sırasıyla 51 kez (MRHD). Doğum öncesi ve sonrası dönemde hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir hamile sıçanlara febuxostat uygulaması ile geliştirme çalışması MRHD'nin yaklaşık 11 katı maruziyette laktasyon yoluyla organogenez (bkz Veri).

Büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük yapmak bilinmemektedir. Tüm hamileliklerde bir doğum kusuru, kaybı veya diğer olumsuz sonuçların arka plan riski. ABD'de genel nüfus, büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir sırasıyla.

Veri

Hayvan Verileri

Gebe sıçanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmasında gebelikten organogenez döneminde dozlanan 7 - 17. Günler, febuksostat teratojenik değildi ve fetal gelişimi veya hayatta kalmayı etkilemedi MRHD'nin yaklaşık 40 katına kadar maruz kalır (maternal olarak EAA bazında) 48 mg / kg / güne kadar oral dozlar). Embriyo-fetal gelişim çalışmasında gebelikten itibaren organogenez döneminde dozlanan hamile tavşanlar 6. Gün - 18, febuksostat teratojenik değildi ve maruziyetlerde fetal gelişimi etkilemedi MRHD'nin yaklaşık 51 katına kadar (maternal oral dozlarda AUC bazında) 48 mg / kg / güne kadar).

Gebe doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında dişi sıçanlar gebelikten 7. Gün ila emzirme 20. Gün arasında oral olarak dozlanır febuxostatın doğum veya büyüme ve yavruların gelişimi üzerinde hiçbir etkisi yoktu MRHD'nin yaklaşık 11 katı bir doz (maternal oral dozda AUC bazında) 12 mg / kg / gün). Bununla birlikte, yenidoğan mortalitesinde artış ve azalma maternal toksisite varlığında yenidoğan vücut ağırlığı artışı gözlenmiştir MRHD'nin yaklaşık 40 katı bir doz (maternal oral dozda AUC bazında) 48 mg / kg / gün).

Febuxostat oral yoldan sonra plasenta bariyerini geçti hamile sıçanlara uygulama ve fetal dokularda tespit edildi.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Hiperürisemi ve gut hastalarının toplamı 2757 idi klinik çalışmalarda günde 40 mg veya 80 mg ULORIC ile tedavi edilmiştir. ULORIC 40 mg için 559 hasta ≥6 ay tedavi edildi. ULORIC 80 mg için 1377 hasta ≥6 ay tedavi edildi, 674 hasta ≥1 yıl tedavi edildi 515 hasta ≥2 yıl tedavi edildi.

En Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Üç randomize, kontrollü klinik çalışmada (Çalışmalar 1, 2 ve 3), altı ila 12 ay sürelidir, aşağıdaki olumsuz tedavi eden doktor tarafından çalışma ilacı ile ilgili reaksiyonlar bildirilmiştir. Tablo 1, en az% 1 oranında bildirilen advers reaksiyonları özetlemektedir ULORIC tedavi grupları ve plasebodan en az% 0.5 daha fazla.

Tablo 1: ≥% 1'de meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar ULORIC ile Tedavi Edilen Hastaların En Az% 0.5'inde Hastalarda Görülenden Daha Büyük Kontrollü Çalışmalarda Plasebo Alma

En yaygın olumsuz tedaviden kesilmeye yol açan reaksiyon karaciğer fonksiyonuydu ULORIC 40 mg'ın% 1.8'inde, ULORIC 80 mg'ın% 1.2'sinde ve% 0.9'unda anormallikler allopurinol ile tedavi edilen hastalar.

Olumsuz ek olarak Tablo l'de sunulan reaksiyonlar, baş dönmesi% 1'den fazlasında bildirilmiştir ULORIC ile tedavi edilen hastalar% 0.5'ten daha yüksek bir oranda olmasa da plasebo.

Daha Az Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Faz 2 ve 3 klinikte aşağıdaki advers reaksiyonlar hastaların% 1'inden azında meydana gelmiştir ve 40 mg ila 240 mg arasında değişen dozlarla tedavi edilen birden fazla denekte ULORİK. Bu liste ayrıca advers reaksiyonları da içerir (hastaların% 1'inden az) Uyarılar ve Önlemlerden organ sistemleri ile ilişkili.

Kan ve Lenf Sistemi Bozukluklar: anemi, idiyopatik trombositopenik purpura, lökositoz / lökopeni, nötropeni, pansitopeni, splenomegali, trombositopeni.

Kardiyak Bozukluklar: anjina pektoris, atriyal fibrilasyon / çarpıntı, kardiyak üfürüm, EKG anormal, çarpıntı, sinüs bradikardi, taşikardi.

Kulak ve Labirent Bozuklukları: sağırlık, kulak çınlaması, baş dönmesi.

Göz bozuklukları: görme bulanık.

Gastrointestinal Hastalıklar: karın şişliği, karın ağrısı, kabızlık, kuru ağız, hazımsızlık, şişkinlik, sık dışkı, gastrit, gastroözofageal reflü hastalığı, gastrointestinal rahatsızlık, dişeti ağrısı, hematemez, hiperklorhidri, hematochezia, ağız ülseri, pankreatit, peptik ülser, kusma.

Genel Bozukluklar ve Yönetim Sitesi Koşulları: asteni, göğüs ağrısı / rahatsızlığı, ödem, yorgunluk, anormal hissetme, yürüyüş rahatsızlığı, grip benzeri semptomlar, kitle, ağrı, susuzluk.

Hepatobiliyer Bozukluklar: kolelitiaz / kolesistit, hepatik steatoz, hepatit, hepatomegali.

Bağışıklık Sistemi Bozukluğu: aşırı duyarlılık.

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar: herpes zoster.

Prosedürel Komplikasyonlar: kontüzyon.

Metabolizma ve Beslenme Bozukluklar: anoreksiya, iştah azalmış / artmış, dehidrasyon, diabetes mellitus, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi, kilo azaldı / arttı.

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları: artrit, eklem sertliği, eklem şişmesi, kas spazmları / seğirme / sıkılık / zayıflık, kas-iskelet sistemi ağrı / sertlik, kas ağrısı.

Sinir Sistemi Bozuklukları: değişen tat, denge bozukluğu, serebrovasküler olay, Guillain-Barré sendromu, baş ağrısı, hemiparezi, hipoestezi, hipozmi, lakunar enfarktüs, uyuşukluk, zihinsel bozukluk, migren, parestezi, uyku hali, geçici iskemik atak, titreme.

Psikiyatrik Bozukluklar: ajitasyon, anksiyete, depresyon, uykusuzluk, sinirlilik, libido azaldı, sinirlilik, panik atak, kişilik değişikliği.

Böbrek ve Üriner Bozukluklar: hematüri, nefrolitiazis, pollakiüri, proteinüri, böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, aciliyet, inkontinans.

Üreme Sistemi ve Meme Değişiklikler: meme ağrısı, erektil disfonksiyon, jinekomasti.

Solunum, Torasik ve Mediastinal Bozukluklar: bronşit, öksürük, dispne, burun kanaması, burun kuruluğu, paranazal sinüs hipersekresyonu, faringeal ödem, solunum yolu tıkanıklığı, hapşırma, boğaz tahrişi, üst solunum yolu enfeksiyonu.

Deri ve Deri Altı Doku Bozukluklar: alopesi, anjiyo ödemi, dermatit, dermografizm, ekimoz, egzama, saç rengi değişiklikleri, saç büyümesi anormal, hiperhidroz, soyulma cildi, peteşiler, ışığa duyarlılık, kaşıntı, purpura, cilt renk değişikliği / değiştirilmiş pigmentasyon, cilt lezyonu, cilt kokusu anormal, ürtiker.

Vasküler Bozukluklar: kızarma, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon.

Laboratuvar Parametreleri: aktif kısmi tromboplastin süresi uzamış, kreatin arttı, bikarbonat azaldı, sodyum arttı, EEG anormal, glikoz artmış, kolesterol artmış, trigliseritler artmış, amilaz artmıştır potasyum arttı, TSH arttı, trombosit sayısı azaldı, hematokrit azaldı, hemoglobin azaldı, MCV arttı, RBC azaldı, kreatinin artmış, kan üre artmış, BUN / kreatinin oranı artmış, kreatin fosfokinaz (CPK) arttı, alkalin fosfataz arttı, LDH arttı PSA arttı, idrar çıkışı arttı / azaldı, lenfosit sayısı azaldı nötrofil sayısı azaldı, WBC arttı / azaldı, pıhtılaşma testi anormal düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) arttı, protrombin süresi uzadı, idrar beyaz kan hücreleri ve protein için idrar pozitif.

Kardiyovasküler Güvenlik

Kardiyovasküler olaylar ve ölümler, önceden tanımlanmış uç noktalardan birine hükmetti Trombosit Deneme Uzmanlarının İşbirlikleri (APTC) (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve ölümcül olmayan inme) randomize kontrollü ve uzun süreli uzatma çalışmaları. Faz 3 randomize kontrollü çalışmalarda, 100 hasta yılı maruziyetinde hüküm verilen APTC olaylarının insidansı bunlar: Plasebo 0 (% 95 CI 0.00-6.16), ULORIC 40 mg 0 (% 95 CI 0.00-1.08), ULORIC 80 mg 1.09 (% 95 CI 0.44-2.24) ve allopurinol 0.60 (% 95 CI 0.16-1.53).

Uzun süreli uzatma çalışmalarında, insidansları karara bağlanan APTC olayları şunlardı: ULORIC 80 mg 0.97 (% 95 CI 0.57-1.56) ve allopurinol 0.58 (% 95 CI 0.02-3.24).

Genel olarak, daha yüksek oranda APTC olayı gözlenmiştir ULORIC, allopurinol ile tedavi edilen hastalara göre. Nedensel bir ilişki ULORIC kurulmamıştır. MI ve belirtileri ve semptomları için izleyin inme.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır ULORIC'in onay sonrası kullanımı sırasında. Çünkü bu reaksiyonlar rapor edilmiştir belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak, her zaman mümkün değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin edin veya ilaçla nedensel bir ilişki kurun maruz kalma.

Hepatobiliyer Bozukluklar: karaciğer yetmezliği (bazıları ölümcül), sarılık, ciddi anormal karaciğer fonksiyon testi sonuçları, karaciğer bozukluğu.

Bağışıklık Sistemi Bozuklukları: anafilaksi, anafilaktik tepki.

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları: rabdomiyoliz.

Psikiyatrik Bozukluklar: psikotik davranış dahil agresif düşünceler.

Böbrek ve Üriner Bozukluklar: tubulointerstisyel nefrit.

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: genel döküntü, Stevens Johnson Sendromu, aşırı duyarlılık cilt reaksiyonları.

ULORIC sağlıklı hastalarda 300'e kadar dozlarda çalışıldı doz sınırlayıcı toksisitelerin kanıtı olmadan yedi gün boyunca günlük mg. Hayır klinik çalışmalarda aşırı dozda ULORIC bildirilmiştir. Hastalar yönetilmelidir aşırı doz olması durumunda semptomatik ve destekleyici bakım ile.

Ürik Asit ve Ksantin Üzerine Etkisi Konsantrasyonlar

Sağlıklı hastalarda ULORIC 24 saatlik ortalama serum ürik asitte doza bağlı bir azalma ile sonuçlandı konsantrasyonlar ve 24 saatlik artış serum ksantin konsantrasyonlarını ifade eder. Ek olarak, toplam günlük idrar ürik asidinde bir azalma olmuştur atılım. Ayrıca, toplam günlük idrar ksantininde bir artış oldu atılım. 24 saatlik ortalama serum ürik asit konsantrasyonlarında yüzde azalma oldu günlük 40 mg ve 80 mg doz maruziyet seviyelerinde% 40 ila% 55 arasında.

Kardiyak Üzerindeki Etkisi Repolarizasyon

ULORIC'in kardiyak üzerindeki etkisi QTc aralığı ile değerlendirilen repolarizasyon normal sağlıklı olarak değerlendirildi hastalar ve gut hastalarında. Günde 300 mg'a kadar dozlarda ULORIC kararlı durum, QTc aralığı üzerinde bir etki göstermedi.

Sağlıklı hastalarda, maksimum febuksostatın plazma konsantrasyonları (Cmax) ve EAA değeri bir dozda artmıştır 10 mg ila 120 mg'lık tekli ve çoklu dozları takiben orantılı şekilde. Her 24'te bir terapötik doz uygulandığında birikim yoktur saatler. Febuxostat'ın belirgin bir ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t½) vardır yaklaşık 5 ila 8 saat. Febuxostat farmakokinetik parametreleri hastalar için popülasyon farmakokinetik analizleri ile tahmin edilen hiperürisemi ve gut ile sağlıklı hastalarda tahmin edilenlere benzerdi.

Emilim

Radyo-etiketli emilim oral doz uygulamasını takiben febuksostatın en az% 49 olduğu tahmin edilmektedir (idrarda geri kazanılan toplam radyoaktiviteye dayanarak). Maksimum plazma febuksostat konsantrasyonları dozdan 1 ila 1.5 saat sonra meydana geldi. Sonra günde bir kez çoklu oral 40 mg ve 80 mg, Cmax yaklaşık 1.6 ± 0.6'dır mcg / mL (N = 30) ve sırasıyla 2.6 ± 1.7 mcg / mL (N = 227). Mutlak febuxostat tabletin biyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Yüksek yağ ile günde bir kez 80 mg'lık çoklu dozların ardından yemek, Cmax'ta% 49 ve AUC'de% 18 azalma oldu sırasıyla. Bununla birlikte, yüzde klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır serum ürik asit konsantrasyonunda gözlendi (% 58 beslendi vs. % 51 oruç). Böylece, ULORIC gıdaya bakılmaksızın alınabilir.

Magnezyum içeren bir antasitin birlikte yutulması 80 mg tek doz ULORIC içeren hidroksit ve alüminyum hidroksit olmuştur febuksostat emilimini geciktirdiği (yaklaşık bir saat) ve a Cmax'ta% 31, AUC∞'da% 15 azalma. Cmax yerine AUC olduğu gibi ilaç etkisi ile ilgili olarak, EAA'da gözlenen değişiklik klinik olarak dikkate alınmamıştır önemli. Bu nedenle, ULORIC antasit kullanımına bakılmaksızın alınabilir.

Dağıtım

Ortalama görünür kararlı durum dağılım hacmi (Vss / F) febuksostat yaklaşık 50 L idi (CV ~% 40). Plazma proteinlerine bağlanma febuxostat yaklaşık% 99.2'dir (öncelikle albümine) ve sabittir 40 mg ve 80 mg dozlarla elde edilen konsantrasyon aralığı.

Metabolizma

Febuxostat her iki konjugasyon tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir UGT1A1 dahil üridin difosfat glukuronosiltransferaz (UGT) enzimleri yoluyla UGT1A3, UGT1A9 ve UGT2B7 ve sitokrom P450 (CYP) enzimleri yoluyla oksidasyon CYP1A2, 2C8 ve 2C9 ve P450 olmayan enzimler dahil. Göreceli katkı febuksostat metabolizmasındaki her enzim izoformunun net olmadığı açıktır. izobütil yan zincirinin oksidasyonu dört oluşumuna yol açar farmakolojik olarak aktif hidroksi metabolitleri, hepsi plazmada meydana gelir insanlar febuxostattan çok daha düşük bir oranda.

İdrar ve dışkıda, asil glukuronid metabolitleri febuksostat (dozun ~% 35'i) ve oksidatif metabolitler, 67M-1 (~% 10'u) doz), 67M-2 (dozun ~% 11'i) ve 67M-4, 67M-1'den ikincil bir metabolit (Dozun ~% 14'ü), in vivo febuksostatın ana metabolitleri olduğu görülmüştür.

Eliminasyon Febuxostat hem hepatik hem de hepatik tarafından elimine edilir böbrek yolları. 80 mg oral dozun ardından ¹⁴C etiketli febuksostat, dozun yaklaşık% 49'u idrarda olduğu gibi geri kazanılmıştır değişmemiş febuksostat (% 3), ilacın asil glukuronidi (% 30), bilinmektedir oksidatif metabolitler ve bunların konjugatları (% 13) ve diğer bilinmeyen metabolitler (% 3). Üriner atılımına ek olarak, dozun yaklaşık% 45'i idi dışkıda değişmemiş febuksostat (% 12), asil glukuronid olarak geri kazanıldı ilacın (% 1), bilinen oksidatif metabolitleri ve konjugatları (% 25), ve diğer bilinmeyen metabolitler (% 7).

Görünen ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t½) febuksostat yaklaşık 5 ila 8 saat idi.