Refludan

REFLUDAN [enjeksiyon için lepirudin (rDNA)], her biri 50 mg lepirudin (NDC 50419-150-57) olan 10 flakonlu kutularda tedarik edilir. Açılmamış ALANLARI 2 ila 25 ° C'de (36 ila REKONSTİTÜASYONLU, REFLUDAN (lepirudin) HEMEN DÖNÜŞTÜR

1. Fondu P. Heparin ile ilişkili trombositopeni: bir güncelleme. Acta Clinica Belgica. 1995; 50 (6): 343-357'de açıklanmaktadır.

2. Greinacher A. Heparin ile ilişkili trombositopenide antijen üretimi: immünolojik olmayan tip ve immünolojik tip patogenezleri ile yakından ilişkilidir. Seminerler Tromb Hemost. 1995; 21: 106-116.

3. Roethig HJ, Maree JS, Meyer BH. Hirudin klinik farmakolojisi (HBW 023). In: Reidenberg, MM ed. Biyoteknolojik ürünlerin klinik farmakolojisi. Elsevier Yayıncıları; 1991: 227-236.

4. Schiffmann H, Bakım M, Harms K, Figula HR, Voelpel H, GreinacherA. Çocuklukta heparine bağlı trombositopeni (HIT) tip II'nin rekombinant hirudin ile başarılı tedavisi. Aylık Çocuk Heilkd. 1997; 145: 606-612'de açıklanmaktadır.

5. Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A. Heparin kaynaklı trombositopeni: fikir birliği yolunda. Trombostas. 1998; 79: 1-7.

6. Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. Heparine bağlı trombositopeni ile bağlantılı olarak venöz uzuvlar kangren patogenezi. Ann Intern Med.1997; 127: 804-812'de tarif edilmektedir.

Ekim 2002'den itibaren revize edilen reçete bilgileri 10/2002 </ font>

UYARILAR

Hemorajik olaylar

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, hastaların herhangi bir noktasında kanama olabilir REFLUDAN (lepirudin) tarafından alındı. Hemoglobinde beklenmedik bir düşüş, kan basıncında düşüş veya açıklanamayan herhangi bir semptom hemorajik bir olayın dikkate alınmasına yol açmalıdır. REFLUDAN (lepirudin) olan hastalar antikoagüle edilirken, antiko-agülasyon durum böyle uygun bir önlem alınarak yakından izlenmelidir aPTT (bkz. yan etkiler ve DOZAJ YÖNETİM: İzleme bölümü.)

Rt-PA ile eşzamanlı trombolitik tedaviden sonra intrakraniyal kanama veya streptokinaz hayatı tehdit edici olabilir. Kafa içi raporlar var Eşzamanlı trombolitik tedavi olmadığında REFLU-DAN ile kanama (bkz YAN ETKİSİ.)

kanama riski yüksek olan hastalarda dikkatli bir değerlendirme. REFLUDAN'ın (lepirudin) beklenen kullanımına göre uygulama riski belirtilmelidir katılan doktor tarafından:

Maks

Böbrek fonksiyon bozukluğunda, standart dozlamada bile göreceli bir aşırı doz oluşabilir Tedavi rejimi. Bu nedenle, bolus dozu ve infüzyon hızı azaltılmalıdır bilinen veya şüphelenilen böbrek yetmezliği olan hastalarda DİKKAT: Hazırlık bir refludan (lepirudin) bolus enjeksiyonu, sulandırıldıktan sonra seyreltmeyi gerektirir 5 mg / mL nihai konsantrasyonu elde etmek için . (Görmek ) İLAÇ: Farmakokinetik özellikler ve DOZAJ Ve YÖNETİM: Tedavinin izlenmesi ve uyarlanması; Böbrek fonksiyon bozukluğunda kullanım).

ÖNLEMLER

genel

Antikorlar

HIT hastalarının yaklaşık% 40'ında antihirudin antikorlarının oluşumu gözlenmiştir REFLUDAN (lepirudin) ile tedavi. Bu REFLUDAN'ın (lepirudin) antikoagülan etkisini artırabilir muhtemelen aktif lepirudin antihirudin komplekslerinin gecikmiş böbrek eliminasyonu nedeniyle (ayrıca bakınız: Hayvan farmakolojisi ve toksikolojisi). Bu nedenle, daha uzun tedavi ile bile aPTT'nin sıkı bir şekilde izlenmesi gereklidir (ayrıca bakınız ÖNLEMLER: Laboratuvar testleri ve DOZAJ Ve YÖNETİM: Tedavinin izlenmesi ve uyarlanması; Standart öneriler). REFLUDAN (lepirudin) nötralizasyonu veya alerjik reaksiyonlar hakkında kanıt yoktur pozitif antikor testi sonuçları bulundu.

Karaciğer hasarı

Şiddetli karaciğer hasarı (ör. karaciğer sirozu) antikoagülan etkisini artırabilir vitamin üretiminin azalması nedeniyle pıhtılaşma hataları nedeniyle REFLUDAN (lepirudin) K'ye bağlı pıhtılaşma faktörleri.

Yeniden pozlama

HAT-1 ve HAT-2 çalışmaları sırasında toplam 13 hasta tedavi edildi REFLUDAN (lepirudin). Bu hastalardan biri sırasında hafif alerjik cilt reaksiyonu yaşadı ikinci tedavi döngüsü. Pazarlama sonrası deneyimde, sonra anafi-laks yeniden maruz kalma bildirilmiştir. (Görmek ÖNLEMLER - Aşağıdaki alerjik reaksiyonlar ve YAN ETKİLER - yan etkileri Pazarlama sonrası raporlar.)

Alerjik reaksiyonlar

Alerjik ve aşırı duyarlılık reaksiyonları da dahil olmak üzere raporlar bulunmaktadır anafilaktik reaksiyonlar. Ciddi ana-filaktik reaksiyonlar da Şok veya ölüm bildirildi. Bu reaksiyonlar sırasında bildirilmiştir birinci uygulama veya ikinci veya müteakip yeniden maruz kalma durumunda.

Laboratuvar testleri

Genel olarak, dozaj (infüzyon oranı) aşağıdakilere dayanmalıdır aPTT oranı (hasta aPTT referans değeri üzerinden belirli bir zamanda hasta aPTT aPTT için laboratuvar normal aralığının medyanı); tam bilgi için bakınız DOZAJ Ve YÖNETİM: Tedavinin izlenmesi ve uyarlanması; Standart öneriler. Trombine bağımlı diğer pıhtılaşma testleri REFLUDAN tarafından değiştirilir (ayrıca bkz AÇIKLAMA).

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Kanserojenez potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan deneyleri yapın lepirudin ile yapılmaz. Lepirudin, Ames testinde genotoksik değildi Çin hamster hücresi (V79 / HGPRT) ileri mutasyon testi, A549 insan hücresi Çizgi planlanmamış DNA sentezi (UDS) testi, Çin hamster V79 hücre kromozomu sapma testi veya fare mikronükleus testi. Doğurganlık ve lepirudin ile erkek ve dişi sıçanların üreme performansı görülmemiştir 30 mg / kg / gün'e (180 mg / m² /) kadar intravenöz dozlarda _{- Gün} 1.2 vücut yüzeyine göre önerilen maksimum günlük toplam insan dozunun katları bir.45m ve sup2; 50 kg'lık bir nesne için).

Gebelik

Teratojenik etkiler

Kategori B. Gebe sıçanlarda lep-irudin ile teratolojik çalışmalar 30 mg / kg / gün'e kadar intravenöz dozlar (180 mg / m², - / gün, bunun 1.2 katı vücut yüzeyine göre önerilen maksimum günlük toplam insan dozu) ve içinde 30 mg / kg / gün'e (360 mg / m & sup2; / gün) kadar intravenöz dozlarda hamile tavşanlar Vücut yüzeyine göre önerilen maksimum günlük toplam insan dozunun 2.4 katı Alan) lepirudin'den fetüse zarar verdiğine dair kanıt göstermemiştir. Orada ancak hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Orada hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmez, bu İlaç sadece hamilelik sırasında gerektiğinde kullanılmalıdır.

İntravenöz uygulama ile Lepirudin (1 mg / kg) plasenta bariyerini geçer hamile sıçanlarda. İlacın plasenta bariyerini aşıp aşmadığı bilinmemektedir insanlarda.

İntravenöz lepirudin uygulamasından sonra 30 mg / kg / gün (180 mg / m², - / gün, Vücut yüzeyine göre önerilen maksimum toplam insan günlük dozunun 1.2 katı B) organogenez ve perinatal postnatal dönemlerde hamile sıçanlar görülmüştür belirsiz nedenlerden dolayı artan anne ölümleri.

Emziren anneler

REFLUDAN'ın (lepirudin) anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Çünkü bir sürü ilaç anne sütüne geçer ve ciddi olumsuz olanların potansiyeli nedeniyle REFLUDAN'dan (lepirudin) emziren bebeklerde reaksiyonlara karar verilmelidir Önemi dikkate alarak emzirmeyi bırakın veya ilacı almayı bırakın ilaç anneye.

Pediatrik kullanım

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir. İçinde HUT-2 çalışması, iki çocuk, 11 yaşında bir kız ve 12 yaşında bir erkek REFLUDAN (lepirudin) ile tedavi. Her iki çocuk da çalışmalarının başında kendilerini TEC'lerle sundular. REFLUDAN (lepirudin) Dozlar kız için 0.15 mg / kg / s 0.22 mg / kg / s arasında değişmektedir Erkekler için 0.1 mg / kg / s (urokinaz ile kombinasyon halinde) ila 0.7 mg / kg / s. Tedavi 8'den sonra REFLUDAN (lepirudin) ile veya. 58 gün ciddi olmadan olumsuz olaylar (Schiffmann 1997).

Yan etkiler

HIT hastalarında klinik çalışmalarda bildirilen yan etkiler

Aşağıdaki güvenlik bilgileri 198 hastanın tümüne dayanmaktadır HAT-1 ve HAT-2 çalışmalarında REFLUDAN (lepirudin). 113 REFLUDAN (lepirudin) güvenlik profili Çalışmanın başlangıcında kendilerini TEC'lerle sunan bu çalışmalardan hastalar karşılaştırılmıştır bu tür hastaları tarihsel kontrol altında tedavi etmek.

Hemorajik olaylar. Kanama en sık gözlenen advers olaydı REFLUDAN (lepirudin) ile tedavi edilen hastalarda. Tablo 4 tüm hemorajik olanlara genel bir bakış sunmaktadır En az iki hastada meydana gelen olaylar.

Tablo 4: Hemorajik olaylar *

Diğer hemorajik olaylar (hemoperiton, hemoptizi, kanama, akciğerler) Kanama, ağız kanaması, retroperi-toneal kanama) bir kişide meydana geldi REFLUDAN (lepirudin) ile tedavi edilen 198 hastanın tümü.

Hemorajik olmayan olaylar. Tablo 5, Genellikle hemorajik olmayan olaylar gözlenir.

Tablo 5: Hemorajik olmayan yan etkiler *

Diğer popülasyonlardaki klinik çalışmalarda bildirilen yan etkiler

Aşağıdaki güvenlik bilgileri toplam 2302 kişiye dayanmaktadır klinik farmakolojik çalışmalarda (n = 323) REFLUDAN (lepirudin) ile veya HIT dışındaki klinik endikasyonlar (n = 1979).

İntrakraniyal kanama

İntrakraniyal kanama popülasyonlardaki en ciddi advers reaksiyondu HIT hastaları dışında. Akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda meydana geldi REFLUDAN (lepirudin) ile başlayan ve rt-PA veya streptokinaz ile trombolitik tedavi. Potansiyel olarak hayatı tehdit eden bu komplikasyonun genel sıklığı Hem REFLUDAN (lepirudin) hem de trombolitik tedavi alan hastalar% 0.6 idi (7 1134 hasta). 1168 kişide kafa içi kanama gözlenmese de veya eşzamanlı tromboliz almayan hastalar post idi komorbidite yokluğunda REFLUDAN (lepirudin) ile intrakraniyal kanamanın pazarlama raporları trombolitik tedavi (bkz YAN ETKİLER - Yan etkiler sonrası Pazarlama raporları ve UYARILAR).

Alerjik reaksiyonlar

(Görmek ÖNLEMLER).

Alerjik reaksiyonlar veya popülasyonlar dışındaki şüpheli alerjik reaksiyonlar HIT hastaları şunları içerir (azalan frekans sırasına göre *):

maks. 1 ila <% 1

Tüm alerjik reaksiyonların yaklaşık% 53'ü (n = 46) veya hepsinden şüphelenilen - GIC reaksiyonları aynı anda trombolitik tedavi alan hastalarda meydana geldi (ör. streptokinaz) akut miyokard enfarktüsü ve / veya koroner anjiyografi için kontrast maddesi için.

Pazarlama Sonrası Raporlardan Olumsuz Olaylar

Şok veya ölüme yol açan ciddi anafilaktik reaksiyonlar olmuştur bildiri. (Görmek ÖNLEMLER).

REFLUDAN (lepirudin) ile tedavi edilen hastalarda intrakraniyal kanama bildirilmiştir veya eşzamanlı trombolitik tedavi olmadan. (Görmek UYARILAR). Bu hastalarda klinik çalışmalarda intrakraniyal kanama gözlenmese de eşzamanlı trombolitik tedavi almayanlar (bkz. Bildirilen Olumsuz Olaylar) HIT hastalarında yapılan klinik çalışmalarda ve klinik çalışmalarda bildirilen yan etkilerde aşağıdaki diğer popülasyonlarda) kafa içi olanlar hakkında pazarlama sonrası raporlar vardı Trombolitik eşlik etmeden REFLUDAN (lepirudin) alan hastalarda kanama Terapi.

TIBBİ ÜRÜNLER ile Etkileşimler

Trombolitiklerle birlikte tedavi (ör. rt-PA veya strep-tokinaz) olabilir

• kanama komplikasyon riskini arttırmak
• REFLUDAN'ın (lepirudin) aPTT uzaması üzerindeki etkisini önemli ölçüde iyileştirir.

(Ayrıca bakınız UYARILAR: Hemorajik olaylar, YAN ETKİLER: Diğer popülasyonlardaki yan etkiler; İntrakraniyal Kanama ve DOZAJ ve YÖNETİM: Tedavinin izlenmesi ve uyarlanması; Trombolitik tedavi ile eşzamanlı kullanım.)

Kumarin türevleri (K vitamini antagonistleri) ile eşzamanlı tedavi ve Trombosit fonksiyonunu etkileyen ilaçlar da kanama riskini artırabilir (bkz Ayrıca DOZAJ ve YÖNETİM: İzleme ve tedavinin adaptasyonu; Oral antikoagülasyona geçmesi planlanan hastalarda kullanın).

Teratojenik etkiler

Kategori B. Gebe sıçanlarda lep-irudin ile teratolojik çalışmalar 30 mg / kg / gün'e kadar intravenöz dozlar (180 mg / m², - / gün, bunun 1.2 katı vücut yüzeyine göre önerilen maksimum günlük toplam insan dozu) ve içinde 30 mg / kg / gün'e (360 mg / m & sup2; / gün) kadar intravenöz dozlarda hamile tavşanlar Vücut yüzeyine göre önerilen maksimum günlük toplam insan dozunun 2.4 katı Alan) lepirudin'den fetüse zarar verdiğine dair kanıt göstermemiştir. Orada ancak hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Orada hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmez, bu İlaç sadece hamilelik sırasında gerektiğinde kullanılmalıdır.

İntravenöz uygulama ile Lepirudin (1 mg / kg) plasenta bariyerini geçer hamile sıçanlarda. İlacın plasenta bariyerini aşıp aşmadığı bilinmemektedir insanlarda.

İntravenöz lepirudin uygulamasından sonra 30 mg / kg / gün (180 mg / m², - / gün, Vücut yüzeyine göre önerilen maksimum toplam insan günlük dozunun 1.2 katı B) organogenez ve perinatal postnatal dönemlerde hamile sıçanlar görülmüştür belirsiz nedenlerden dolayı artan anne ölümleri.

HIT hastalarında klinik çalışmalarda bildirilen yan etkiler

Aşağıdaki güvenlik bilgileri 198 hastanın tümüne dayanmaktadır HAT-1 ve HAT-2 çalışmalarında REFLUDAN (lepirudin). 113 REFLUDAN (lepirudin) güvenlik profili Çalışmanın başlangıcında kendilerini TEC'lerle sunan bu çalışmalardan hastalar karşılaştırılmıştır bu tür hastaları tarihsel kontrol altında tedavi etmek.

Hemorajik olaylar. Kanama en sık gözlenen advers olaydı REFLUDAN (lepirudin) ile tedavi edilen hastalarda. Tablo 4 tüm hemorajik olanlara genel bir bakış sunmaktadır En az iki hastada meydana gelen olaylar.

Tablo 4: Hemorajik olaylar *

Diğer hemorajik olaylar (hemoperiton, hemoptizi, kanama, akciğerler) Kanama, ağız kanaması, retroperi-toneal kanama) bir kişide meydana geldi REFLUDAN (lepirudin) ile tedavi edilen 198 hastanın tümü.

Hemorajik olmayan olaylar. Tablo 5, Genellikle hemorajik olmayan olaylar gözlenir.

Tablo 5: Hemorajik olmayan yan etkiler *

Diğer popülasyonlardaki klinik çalışmalarda bildirilen yan etkiler

Aşağıdaki güvenlik bilgileri toplam 2302 kişiye dayanmaktadır klinik farmakolojik çalışmalarda (n = 323) REFLUDAN (lepirudin) ile veya HIT dışındaki klinik endikasyonlar (n = 1979).

İntrakraniyal kanama

İntrakraniyal kanama popülasyonlardaki en ciddi advers reaksiyondu HIT hastaları dışında. Akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda meydana geldi REFLUDAN (lepirudin) ile başlayan ve rt-PA veya streptokinaz ile trombolitik tedavi. Potansiyel olarak hayatı tehdit eden bu komplikasyonun genel sıklığı Hem REFLUDAN (lepirudin) hem de trombolitik tedavi alan hastalar% 0.6 idi (7 1134 hasta). 1168 kişide kafa içi kanama gözlenmese de veya eşzamanlı tromboliz almayan hastalar post idi komorbidite yokluğunda REFLUDAN (lepirudin) ile intrakraniyal kanamanın pazarlama raporları trombolitik tedavi (bkz YAN ETKİLER - Yan etkiler sonrası Pazarlama raporları ve UYARILAR).

Alerjik reaksiyonlar

(Görmek ÖNLEMLER).

Alerjik reaksiyonlar veya popülasyonlar dışındaki şüpheli alerjik reaksiyonlar HIT hastaları şunları içerir (azalan frekans sırasına göre *):

maks. 1 ila <% 1

Tüm alerjik reaksiyonların yaklaşık% 53'ü (n = 46) veya hepsinden şüphelenilen - GIC reaksiyonları aynı anda trombolitik tedavi alan hastalarda meydana geldi (ör. streptokinaz) akut miyokard enfarktüsü ve / veya koroner anjiyografi için kontrast maddesi için.

Pazarlama Sonrası Raporlardan Olumsuz Olaylar

Şok veya ölüme yol açan ciddi anafilaktik reaksiyonlar olmuştur bildiri. (Görmek ÖNLEMLER).

REFLUDAN (lepirudin) ile tedavi edilen hastalarda intrakraniyal kanama bildirilmiştir veya eşzamanlı trombolitik tedavi olmadan. (Görmek UYARILAR). Bu hastalarda klinik çalışmalarda intrakraniyal kanama gözlenmese de eşzamanlı trombolitik tedavi almayanlar (bkz. Bildirilen Olumsuz Olaylar) HIT hastalarında yapılan klinik çalışmalarda ve klinik çalışmalarda bildirilen yan etkilerde aşağıdaki diğer popülasyonlarda) kafa içi olanlar hakkında pazarlama sonrası raporlar vardı Trombolitik eşlik etmeden REFLUDAN (lepirudin) alan hastalarda kanama Terapi.