Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 30.03.2022
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Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Aktif akciğer tüberkülozu
Pentakoks® (rifapentin), Mycobacterium tuberculosis'in neden olduğu aktif akciğer tüberkülozu (TB) tedavisi için yetişkinlerde ve 12 yaş ve üstü çocuklarda endikedir. Pentakoks her zaman izolatın duyarlı olduğu bir veya daha fazla antitüberküloz ilacı (anti-TB) ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır.
Kullanım kısıtlamaları
Pentacok monoterapisini aktif antituberculous tedavinin erken veya devam aşamasında kullanmayın.
Pentakoks, daha yüksek başarısızlık oranı ve / veya rifampine (RIF) dirençli organizmalar ile nüksetme nedeniyle aktif pulmoner tüberkülozlu HIV ile enfekte hastalarda izoniazid (INH) ile kombinasyon halinde haftada bir kez kullanılmamalıdır.
Pentakoks, aktif pulmoner tüberkülozlu HIV ile enfekte hastalarda başlangıç faz tedavi rejiminin bir parçası olarak çalışılmamıştır.
Gizli tüberküloz enfeksiyonu
Pentakoks, tüberküloz gelişme riski yüksek olan hastalarda Mycobacterium tuberculosis tarafından gizli tüberküloz enfeksiyonunun tedavisi için yetişkinlerde ve 2 yaş ve üstü çocuklarda endikedir (hastalar dahil, aktif tüberküloz hastalarıyla yakın temas halinde olan kişiler, son zamanlarda pozitif bir tüberkülin cilt testine dönüştü, HIV ile enfekte hastalar veya röntgende pulmoner fibrozlu hastalar).
Kullanım kısıtlamaları
Gizli tüberküloz enfeksiyonu için tedaviye başlamadan önce aktif tüberküloz hariç tutulmalıdır.
Pentakoks, gizli tüberküloz enfeksiyonunu tedavi etmek için her zaman haftada 12 haftalık bir rejim olarak izoniazid ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır.
- Tüberküloza dirençli rifamisin veya izoniazid olduğuna inanılan insanlar için izoniazid ile kombinasyon halinde pentacoks önerilmez.
Aktif pulmoner tüberküloz için dozaj
Pentakoks, sadece 2 aylık bir başlangıç aşamasından sonra 4 aylık bir devam aşamasından oluşan tedavilerin bir parçası olarak ilaca eğilimli organizmaların neden olduğu aktif pulmoner tüberkülozun tedavisi için önerilir. Pentakoks, rifampine dirençli suşların neden olduğu aktif pulmoner tüberkülozu tedavi etmek için kullanılmamalıdır.
İlk aşama (2 ay)
Pentakoks, doğrudan gözlenen tedavi olarak iki ay boyunca haftada iki kez 600 mg'lık bir dozda olmalıdır (DOT) art arda 3 günden az olmayan bir aralıkla (72 saat) uygun bir rejimin bir parçası olarak diğer anti-tüberküloz ilaçlarla kombinasyon halinde dozlar arasında, izoniazid gibi günlük eşlik eden ilaç (INH) ethambutol (EMB) ve pirazinamid (PZA) içerir.
Devam aşaması (4 ay)
İlk aşamadan (2 ay) sonra, devam aşaması (4 ay), izoniazid veya doğrudan gözlemlenen bir tedavi olarak uygulanan duyarlı organizmalar için başka bir uygun anti-tüberküloz maddesi ile kombinasyon halinde 4 ay boyunca haftada bir kez 600 mg pentacoksdan oluşur. .
Gizli tüberküloz enfeksiyonu için dozaj
Pentakoks, doğrudan gözlemlenen bir tedavi olarak 12 hafta boyunca haftada bir kez izoniazid ile kombinasyon halinde uygulanmalıdır.
Yetişkinler ve 12 yaşından büyük çocuklar
Önerilen pentakok dozu, hastanın haftada bir kez maksimum 900 mg'a kadar ağırlığına göre belirlenmelidir (bkz. Tablo 1). Önerilen izoniazid dozu, 12 hafta boyunca haftada bir kez maksimum 900 mg'a kadar 15 mg / kg'dır (en yakın 50 mg veya 100 mg'a yuvarlanır).
2-11 yaş arası çocuklar
Önerilen pentakok dozu, hastanın haftada bir kez maksimum 900 mg'a kadar ağırlığına göre belirlenmelidir (bkz. Tablo 1). Önerilen izoniazid dozu, 12 hafta boyunca haftada bir kez maksimum 900 mg'a kadar 25 mg / kg'dır (en yakın 50 mg veya 100 mg'a yuvarlanır).
Tablo 1: Gizli tüberküloz enfeksiyonlarının tedavisinde ağırlık bazlı pentakoks dozu
Ağırlık aralığı | Pentakoks dozu | Pentacok tablet sayısı |
10-14 kg | 300 mg | 2 |
14,1-25 kg | 450 mg | 3 |
25,1-32 kg | 600 mg | 4 |
32,1-50 kg | 750 mg | 5 |
> 50 kg | 900 mg | 6 |
Yönetim
Yemeklerle pentakoks alın. Pentakoksların bir yemekle uygulanması oral biyoyararlanımı arttırır ve gastrointestinal bozukluklar, bulantı ve / veya kusma oluşumunu azaltabilir..
Tabletleri yutamayan hastalarda, tabletler ezilebilir ve hepsi hemen tüketilmesi gereken az miktarda yarı katı gıdaya verilebilir.
Aşırı duyarlılık
Pentakoks, rifamisine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Hepatotoxizität
Erhöhungen der lebertransaminasen können bei Patienten auftreten, die Pentakoks erhalten. Patienten mit Pentakoks sollten auf Symptome einer leberverletzung überwacht werden.
Patienten mit abnormalen leberuntersuchungen und/oder Lebererkrankungen oder Patienten, die eine Behandlung wegen aktiver Lungentuberkulose einleiten, sollten Pentakoks nur im Bedarfsfall und unter strenger ärztlicher Aufsicht erhalten. Bei solchen Patienten erhalten Sie vor der Therapie und alle 2-4 Wochen während der Therapie serumtransaminasespiegel. Beenden Sie Pentakoks, wenn Anzeichen einer leberverletzung auftreten.
Überempfindlichkeit Und Verwandte Reaktionen
Bei Patienten, die Pentakoks erhalten, können überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen können Hypotonie, Urtikaria, Angioödem, akuter Bronchospasmus, Konjunktivitis, Thrombozytopenie, Neutropenie oder grippeähnliches Syndrom (Schwäche, Müdigkeit, Muskelschmerzen, übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen, Hautausschlag, Juckreiz, Schweiß, Schwindel, Atemnot, Brustschmerzen, Husten, Synkope, Herzklopfen) sein. Es gab Berichte über Anaphylaxie.
Überwachen Sie Patienten, die eine Pentakoks-Therapie erhalten, auf Anzeichen und/oder Symptome von überempfindlichkeitsreaktionen. Wenn diese Symptome auftreten, unterstützende Maßnahmen ergreifen und Pentakoks absetzen.
Rückfall bei der Behandlung der Aktiven Lungentuberkulose
Pentakoks wurde bei HIV-infizierten Patienten mit aktiver Lungen-TB nicht als Teil des anfangsphasenbehandlungsschemas untersucht.
Verwenden Sie Pentakoks nicht als einmal wöchentliche fortsetzungsphase bei HIV-infizierten Patienten mit aktiver Lungentuberkulose wegen einer höheren rate des Versagens und / oder Rückfalls mit rifampinresistenten Organismen.
Höhere Rückfallraten können bei Patienten mit kavitären lungenläsionen und/oder positiven sputumkulturen nach der Anfangsphase der aktiven tuberkulosebehandlung und bei Patienten mit Anzeichen einer bilateralen Lungenerkrankung auftreten. Überwachen Sie bei diesen Patienten Anzeichen und Symptome eines TB-Rückfalls.
Eine schlechte Einhaltung der Therapie ist mit einer hohen Rückfallrate verbunden. Betonen Sie die Wichtigkeit der Einhaltung der Therapie
Arzneimittelwechselwirkungen
Rifapentin ist ein Induktor von CYP450-Enzymen. Die gleichzeitige Anwendung von rifapentin mit anderen Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, wie proteaseinhibitoren, bestimmten reverse-Transkriptase-Inhibitoren und hormoneller Kontrazeption, kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen und zum Verlust der therapeutischen Wirkung führen.
Verfärbung Von Körperflüssigkeiten
Pentakoks kann eine rot-orange Verfärbung von Körpergeweben und/oder Flüssigkeiten (Z. B. Haut, Zähne, Zunge, Urin, Kot, Speichel, Auswurf, Tränen, Schweiß und Liquor cerebrospinalis) hervorrufen. Kontaktlinsen oder Zahnersatz können dauerhaft fleckig werden.
Clostridium difficile-Assoziierter Durchfall
Clostridium difficile - assoziierter Durchfall (CDAD) wurde unter Verwendung fast aller systemischen antibakteriellen Mittel, einschließlich Pentakoks, mit einem Schweregrad von leichtem Durchfall bis hin zu tödlicher Kolitis berichtet. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln kann die normale Darmflora verändern und ein überwachsen von C. difficileermöglichen.
C. difficile produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie refraktär sein können und eine kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach antibakterieller Anwendung Durchfall haben. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Mittel Auftritt.
Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, beenden Sie die antibakterielle Anwendung, die nicht gegen C. difficile gerichtet ist, wenn möglich. Ergreifen Sie geeignete Maßnahmen wie Flüssigkeits-und elektrolytmanagement, Proteinergänzung, antibakterielle Behandlung von C. difficile und chirurgische Beurteilung, wie klinisch angezeigt.
Porphyrie
Porphyrie wurde bei Patienten berichtet, die rifampin erhielten, das der Induktion der delta-amino-levulinsäuresynthetase zugeschrieben wurde. Da Pentakoks ähnliche enzyminduktionseigenschaften haben können, vermeiden Sie die Verwendung von Pentakoks bei Patienten mit Porphyrie.
Informationen zur Patientenberatung
Einhaltung der Behandlung
Betonen Sie die Wichtigkeit der Einhaltung des gesamten therapieverlaufs und die Wichtigkeit, keine Dosen von Pentakoks oder begleitmedikamenten bei der Behandlung aktiver Lungentuberkulose oder der Behandlung latenter tuberkuloseinfektionen zu verpassen.
überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie die Patienten, dass Pentakoks überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen kann. Anzeichen und Symptome dieser Reaktion können eine grippeähnliche Erkrankung, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus, Konjunktivitis, Thrombozytopenie oder Neutropenie sein. Anaphylaxie kann auch auftreten.
Informieren Sie die Patienten über Anzeichen und Symptome von überempfindlichkeitsreaktionen und raten Sie Ihnen, das Medikament abzubrechen, und wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn eines dieser Symptome Auftritt.
Hepatitis
Weisen Sie die Patienten an, die Medikation abzubrechen und Ihren Arzt unverzüglich zu Benachrichtigen, wenn Sie unter Fieber, Appetitlosigkeit, Unwohlsein, übelkeit und Erbrechen, verdunkeltem Urin, gelblichen Verfärbungen von Haut und Augen sowie Schmerzen oder Schwellungen der Gelenke leiden.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Rifapentin kann den Stoffwechsel erhöhen und die Aktivität anderer Arzneimittel verringern, die über DIE p4503a4-und 2C8/9-Wege metabolisiert werden. Dosisanpassungen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel können erforderlich sein. Raten Sie den Patienten, vor Beginn der Behandlung mit Pentakoks alle anderen Medikamente, die Sie einnehmen, mit Ihrem Arzt zu besprechen.
Die gleichzeitige Anwendung von Pentakoks mit proteaseinhibitoren oder reverse-Transkriptase-Inhibitoren kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen und zum Verlust der therapeutischen Wirkung des proteaseinhibitors oder reverse-Transkriptase-inhibitors führen.
Rifapentin kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern. Raten Sie Patienten, die orale, transdermale Pflaster oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva verwenden, zu nicht-hormonellen Methoden der Geburtenkontrolle zu wechseln.
Verfärbung Von Körperflüssigkeiten
Informieren Sie den Patienten, dass Pentakoks eine rötliche Färbung von Urin, Schweiß, Auswurf, Tränen und Muttermilch erzeugt. Kontaktlinsen oder Zahnersatz können dauerhaft gefärbt sein..
Verabreichung mit Lebensmitteln
Raten Sie Patienten, Pentakoks mit Essen zu nehmen.
Stillende Mütter
Raten Sie stillenden Müttern, dass das stillen nicht mit Pentakoks empfohlen wird.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Hepatozelluläre Karzinome waren bei männlichen NMRI-Mäusen (Harlan Winklemann) erhöht, die zwei Jahre lang oral mit rifapentin in Dosen von 5 mg/kg/Tag (0, 04-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf körperoberflächenumwandlungen) behandelt wurden. In einer zweijährigen rattenstudie gab es einen Anstieg der nasenhöhlenadenome bei Wistar-Ratten, die oral mit rifapentin bei 40 mg/kg/Tag behandelt wurden (0,6-fache menschliche Dosis basierend auf körperoberflächenumwandlungen).
Rifapentin war in den folgenden genotoxizitätstests negativ: in vitro genmutationstest in Bakterien (Ames-test); in vitro punktmutationstest in Aspergillus nidulans; in vitro genkonversionstest in Saccharomyces cerevisiae; host-vermittelte (Maus -) genkonversionstest mit Saccharomyces cerevisiae/I>; in vitroChinese Hamster ovary cell/hypoxanthineguaninphosphoribosyl Transferase (cho/hgprt) forward Mutation Assay; in vitro chromosomale Aberration Assay unter Verwendung von rattenlymphozyten; und in Vivo Maus Knochenmark Mikronukleus Assay.
Der 25-desacetylmetabolit von rifapentin war positiv im in vitro säugetier-chromosomenaberrationstest In V79 chinesischen hamsterzellen, aber negativ im in vitro genmutationstest in Bakterien (Ames-test), der in vitro chinesischen hamster-eierstockzelle/hypoxanthin-guaninphosphoribosyltransferase (CHO/HGPRT) vorwärtsmutationstest und der in vivo-Maus-knochenmarkstest in V79 chinesischen Hamsterzellen. Mikronukleus-Assay. Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit wurden durch orale Verabreichung von rifapentine an männliche und weibliche Ratten in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag (ein Drittel der menschlichen Dosis bezogen auf die Körperoberfläche) nicht beeinträchtigt.).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Risikoübersicht
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Pentakoks bei schwangeren Frauen; es gibt jedoch begrenzte Daten zum schwangerschaftsergebnis von Frauen, die an klinischen Studien verschiedener Pentakoks-behandlungsschemata für aktive Tuberkulose und latente Tuberkulose-Infektion teilgenommen haben. Die gemeldete rate der spontanen Abtreibung nach Pentakoks-Exposition stellte keinen Anstieg gegenüber der in der Allgemeinbevölkerung gemeldeten hintergrundrate der spontanen Abtreibung dar. Die weitere interpretation dieser Daten ist durch die Qualität der Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien begrenzt. In tiervermehrungs-und entwicklungstoxizitätsstudien verursachte rifapentin fetalen Schaden und war teratogen in Dosen, die unter der empfohlenen menschlichen Dosis Lagen und denen ähnelten. Da Tierversuche nicht immer eine Vorhersage der menschlichen Reaktion sind, sollte Pentakoks während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Klinische Überlegungen
Arbeit oder Lieferung
Bei Verabreichung in den letzten Schwangerschaftswochen kann rifampin, ein anderes rifamycin-Produkt, das Risiko für mütterliche postpartale Blutungen und Blutungen im exponierten Neugeborenen erhöhen. Überwachen Sie die Prothrombinzeit schwangerer Frauen und Neugeborener, die in den letzten Schwangerschaftswochen Pentakoks ausgesetzt sind. Die Behandlung mit Vitamin K kann indiziert sein.
Menschliche Daten
Vierzehn Patienten mit aktiver Tuberkulose, die mit mehreren Tuberkulose-Medikamenten, einschließlich Pentakoks, behandelt wurden, wurden während klinischer Studien Schwanger. Sechs lieferten normale Säuglinge; vier hatten spontane Abtreibungen im ersten trimester (von diesen missbrauchte ein patient ethanol und ein anderer patient war HIV-infiziert); einer hatte eine elektive Abtreibung; und das Ergebnis war bei drei Patienten unbekannt. Diese Daten sind jedoch durch die Qualität der Berichterstattung begrenzt und durch komorbide Erkrankungen und multiple Tuberkulose-arzneimittelexpositionen verwirrt.
In der Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Pentakoks in Kombination mit isoniazid mit isoniazid allein zur Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion verglichen wurde, insgesamt 45 (2.5%) Frauen im Pentakoks / isoniazid-arm und 71 (4.1%) Frauen im isoniazidarm wurden Schwanger. Unter den 46 gesamtschwangerschaften im Pentakoks / isoniazid-arm gab es 31 Lebendgeburten, sechs elektive Abtreibungen, sieben spontane Abtreibungen und zwei unbekannte Ergebnisse. Von den 31 lebenden Säuglingen wurden 21 als gesund gemeldet, während in den anderen zehn Fällen keine weiteren details verfügbar waren. Es wurden keine angeborenen Anomalien berichtet. Die rate der spontanen Abtreibung im Pentakoks / isoniazid-arm (15%) und die rate der spontanen Abtreibung im isoniazid-arm (19%) stellten keinen Anstieg gegenüber der in der Allgemeinbevölkerung gemeldeten hintergrundrate von 15 bis 20 Prozent dar. Die weitere interpretation dieser Ergebnisse ist durch die Qualität der Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse begrenzt.
Tierdaten
Tierversuche an Ratten und Kaninchen ergaben embryofetale Toxizität bei beiden Arten. Schwangere Ratten, denen während der Organogenese rifapentin zum einnehmen mit 40 mg/kg/Tag verabreicht wurde (0.6 mal die menschliche Dosis von 600 mg basierend auf Körperoberfläche), produziert Welpen mit Gaumenspalte, rechten Aortenbogen, erhöhte Inzidenz von verzögerter Ossifikation und erhöhte Anzahl von rippen. Wenn rifapentin spät in der Schwangerschaft oral an Gepaarte weibliche Ratten verabreicht wurde, bei 20 mg / kg / Tag (0.3-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche), dem welpengewicht und dem schwangerschaftsüberleben (geborene lebende Welpen/geborene Welpen) wurden im Vergleich zu Kontrollen reduziert. Erhöhte resorptionen und Verlust nach der implantation, verringertes mittleres fötales Gewicht, erhöhte Anzahl von Totgeborenen Welpen und leicht erhöhte welpensterblichkeit während der Stillzeit wurden ebenfalls festgestellt. Wenn schwangere Kaninchen orales rifapentin mit 10 mg/kg bis 40 mg/kg (0) erhielten.3 mal zu 1.3-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) traten schwerwiegende Fehlbildungen des Fötus auf, darunter: ovarialagenese, pes varus, arhinia, mikrophthalmie und Unregelmäßigkeiten des verknöcherten gesichtsgewebes. Bei der höheren Dosis gab es einen Anstieg des postimplantationsverlusts und der Inzidenz von Totgeborenen Welpen.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Pentakoks in der Muttermilch vorhanden ist. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll. Da Pentakoks eine rot-orange Verfärbung der Körperflüssigkeiten hervorrufen können, besteht die Möglichkeit einer Verfärbung der Muttermilch.
Ein leichter Anstieg der Ratten-pup-Mortalität wurde während der Laktation beobachtet, wenn Dämme spät in der Schwangerschaft durch Laktation dosiert wurden.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pentakoks bei der Behandlung aktiver Lungentuberkulose wurde bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren nicht nachgewiesen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pentakoks in Kombination mit einer einmal wöchentlichen isoniazid-Therapie wurde bei pädiatrischen Patienten (2-17 Jahre) zur Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion untersucht. In klinischen Studien war das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen Patienten.
In einer pharmakokinetischen Studie, die bei 2-bis 11-jährigen pädiatrischen Patienten mit latenter Tuberkulose-Infektion durchgeführt wurde, wurde Pentakoks einmal wöchentlich basierend auf dem Gewicht (15 mg/kg bis 30 mg/Kg, bis zu einem maximum von 900 mg) verabreicht. Die Exposition (AUC) bei Kindern von 2 bis 11 Jahren mit latenter Tuberkulose-Infektion war höher (durchschnittlich 31%) als bei Erwachsenen, die Pentakoks 900 mg einmal wöchentlich erhielten.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Pentakoks umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. In einer pharmakokinetischen Studie mit Pentakoks wurden bei älteren Menschen keine wesentlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von rifapentin und 25desacetylmetabolit im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen beobachtet.
Die folgenden schwerwiegenden und ansonsten wichtigen Nebenwirkungen von Arzneimitteln werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung Ausführlicher erörtert:
- Hepatotoxizität
- Überempfindlichkeit
- Verfärbung von Körperflüssigkeiten
- Clostridium difficile - Assoziierter Durchfall
- Porphyrie
klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Aktive Lungentuberkulose
Pentakoks wurde in einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studie mit HIV-negativen Patienten mit aktiver Lungentuberkulose untersucht. Die Bevölkerung Bestand hauptsächlich aus männlichen Probanden mit einem Durchschnittsalter von 37 ± 11 Jahre. In der ersten 2-monatigen Behandlungsphase erhielten 361 Patienten zweimal wöchentlich Pentakoks 600 mg in Kombination mit täglichem isoniazid, pyrazinamid und ethambutol und 361 Patienten rifampin in Kombination mit isoniazid, pyrazinamid und ethambutol alle täglich verabreicht. Ethambutol wurde abgesetzt, als arzneimittelanfälligkeitstests bekannt waren. Während der 4-monatigen fortsetzungsphase erhielten 317 Patienten in der Pentakoks-Gruppe weiterhin einmal wöchentlich Pentakoks 600 mg mit isoniazid und 304 Patienten in der rifampin-Gruppe zweimal wöchentlich rifampin und isoniazid. Beide Behandlungsgruppen erhielten Pyridoxin (Vitamin B6) über den 6-monatigen Behandlungszeitraum.
Da Pentakoks als Teil eines kombinationsregimes verabreicht wurde, spiegelt das Nebenwirkungsprofil das gesamte Regime wider.
Zweiundzwanzig Todesfälle traten in der Studie auf, elf in der rifampin-kombinationstherapiegruppe und elf in der Pentakoks-kombinationstherapiegruppe. 18/361 (5%) Patienten mit rifampin-Kombinationstherapie haben die Studie aufgrund einer Nebenwirkungen im Vergleich zu 11/361 (3%) Patienten mit Pentakoks-Kombinationstherapie abgebrochen. Drei Patienten (zwei rifampin-kombinationstherapiepatienten und ein pentakoks-kombinationstherapiepatient) wurden in der Anfangsphase aufgrund von Hepatotoxizität abgesetzt. Begleitmedikamente für alle drei Patienten enthalten isoniazid, pyrazinamid, ethambutol und Pyridoxin. Alle drei erholten sich ohne Folgen.
Fünf Patienten hatten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer überdosierung von Pentakoks. Diese Reaktionen umfassten Hämaturie, Neutropenie, Hyperglykämie, ALT-Diabetes, Hyperurikämie, pruritus und arthritis.
Tabelle 2 zeigt ausgewählte behandlungsbedingte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den behandlungsschemata, die bei mindestens 1% der Patienten während der Behandlung und nach der Behandlung in den ersten drei Monaten der Nachsorge auftraten.
Tabelle 2: ausgewählte Behandlung emergente Nebenwirkungen während der Behandlung der aktiven Lungentuberkulose und durch drei Monate Follow-up
System Organ Class Preferred Term | Anfangsphase1 | Fortsetzung Phase2 | ||
Pentakoks Kombination (N=361) N (N=%) | Rifampin Kombination (N=361) N (%) | pentakoks Kombination (N=317) N (%) | Rifampin Kombination (N=304) N (%) | |
Blut und Lymphe | ||||
> | 41 (11.4) | 41 (11.4) | 5 (1.6) | 10 (3.3) |
Lymphopenie | 38 (10.5) | 37 (10.2) | 10 (3.2) | 9 (3.) |
Neutropenie | 22 (6.1) | 21 (5.8) | 27 (8.5) | 24 (7.9) |
Leukozytose | 6 (1.7) | 13 (3.6) | 5 (1.6) | 2 (0.7) |
Thrombozytose | 20 (5.5) | 13 (3.6) | 1 (0.3) | 0 (0.0) |
Thrombozytopenie | 6 (1.7) | 6 (1.7) | 4 (1.3) | 6 (2) |
Lymphadenopathie | 4 (1.1) | 2 (0.6) | 0 (0.0) | 2 (0.7) |
Nichtproteinstickstoff Erhöht | 4 (1.1) | 3 (0.8) | 10 (3.2) | 15 (4.9) |
AUGE | ||||
Konjunktivitis | 8 (2.2) | 2 (0.6) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
MAGEN | ||||
Dyspepsie | 6 (1.7) | 11 (3) | 4 (1.3) | 6 (2) |
6 | 6 (1.7) | 14 (3.9) | 3 (0.9) | 3 (1) |
3 | 7 (1.9) | 3 (0.8) | 2 (0.6) | 1 (0.3) |
< | 5 (1.4) | 2 (0.6) | 2 (0.6) | 0 (0.0) |
ALLGEMEIN | ||||
Rückenschmerzen | 15 (4.2) | 11 (3) | 11 (3.5) | 4 (1.3) |
Bauchschmerzen | 3 (0.8) | 3 (0.8) | 4 (1.3) | 4 (1.3) |
Fieber | 5 (1.4) | 7 (1.9) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
Magersucht | 14 (3.9) | 18 (5) | 8 (2.5) | 6 (2) |
LEBER & GALLE | ||||
ALT Erhöht | 18 (5) | 23 (6.4) | 7 (2.2) | 10 (3.3) |
AST Erhöht | 15 (4.2) | 18 (5) | 7 (2.2) | 8 (2.6) |
Muskel-SKELETT - | ||||
Arthralgie | 13 (3.6) | 13 (3.6) | 3 (0.9) | 5 (1.6) |
NEUROLOGISCHE | ||||
Kopfschmerzen | 11 (3) | 13 (3.6) | 3 (0.9) | 7 (2.3) |
< | 5 (1.4) | 5 (1.4) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
ATEMWEGE | ||||
Bluthusten | 27 (7.5) | 20 (5.5) | 6 (1.9) | 6 (2) |
Husten | 21 (5.8) | 8 (2.2) | 9 (2.8) | 11 (3.6) |
HAUT | ||||
Ausschlag | 15 (4.2) | 26 (7.2) | 8 (2.5) | 8 (2.6) |
Schwitzen Erhöht | 19 (5.3) | 18 (5) | 5 (1.6) | 4 (1.3) |
Juckreiz | 10 (2.8) | 16 (4.4) | 3 (0.9) | 0 (0.0) |
< Makulopapulös | 6 (1.7) | 3 (0.8) | 0 (0.0) | 1 (0.3) |
1die Anfangsphase Bestand aus einer zweimal wöchentlichen Therapie mit Pentakoks oder rifampin täglich in Kombination mit täglichem isoniazid, pyrazinamid und ethambutol für 60 Tage. 2 die Fortsetzungsphase Bestand aus einer Therapie mit Pentakoks einmal wöchentlich oder rifampin zweimal wöchentlich kombiniert mit täglichem isoniazid für 120 Tage. |
Die folgenden ausgewählten Behandlung-auftauchenden unerwünschten Reaktionen wurden berichtet bei weniger als 1% der Pentakoks Kombinationstherapie Patienten während der Behandlung und nach der Behandlung in den ersten drei Monaten des follow-up.
Blut und Lymphe: Lymphozytose, Hämatom, purpura, Thrombose.
Herz-Kreislauf: Synkope, Tachykardie, Herzklopfen, orthostatische Hypotonie, Perikarditis.
Stoffwechsel & Ernährung: BRÖTCHEN erhöht, alkalische phosphatase erhöht.
Magen-Darm: gastritis, ösophagitis, Pankreatitis, speicheldrüsenvergrößerung.
allgemein: Asthenie, gesichtsödem.
Hepatobiliäre: bilirubinämie, Hepatomegalie, Gelbsucht.
Infektionskrankheit: Infektion Pilz.
Muskel-Skelett -: Myalgie, myositis.
Neurologisch: Somnolenz, Dysphonie.
Schwangerschaft, Wochenbett und Perinatale Zustände: Abtreibung
Psychiatrie: Angst, Verwirrung
Fortpflanzungsstörungen: vaginitis, vaginale Blutung, Leukorrhoe.
Atemwege: Dyspnoe, pneumonitis, Lungenfibrose, asthma, Bronchospasmus, kehlkopfödem, laryngitis.
Haut: Urtikaria, Hautverfärbung,
In einer anderen randomisierten, offenen Studie wurden 1075 HIV-infizierte und infizierte Patienten mit aktiver Lungentuberkulose, die eine anfängliche 2-monatige Behandlungsphase mit 4 Arzneimitteln abgeschlossen hatten, zufällig zugewiesen, um entweder Pentakoks 600 mg und isoniazid einmal wöchentlich oder rifampin und isoniazid zweimal wöchentlich für die 4-monatige fortsetzungsphase Zu erhalten. 502 HIV-infizierte und 36 HIV-infizierte Patienten wurden randomisiert, um das Pentakoks-Regime zu erhalten, und 502 HIV-Infizierte und 35 HIV-infizierte Patienten wurden randomisiert, um das rifampin-Regime zu erhalten. Die Sterblichkeitsrate Betrug 6.5% für das Pentakoks-kombinationsschema im Vergleich zu 6.7% für das rifampin-kombinationsschema.
Latente Tuberkulose-Infektion
Hauptstudie
Pentakoks in Kombination mit isoniazid, das 3 Monate lang einmal wöchentlich (3RPT/INH) verabreicht wurde, wurde in einer offenen randomisierten Studie mit isoniazid, das 9 Monate lang einmal täglich (9INH) verabreicht wurde, verglichen bei Patienten mit einem positiven Tuberkulin-Hauttest und mit hohem Risiko für das Fortschreiten von latenter Tuberkulose-Infektion zu aktiver Tuberkulose-Krankheit. Pentakoks wurde nach Gewicht dosiert und isoniazid mg/kg Dosis wurde je nach Alter auf jeweils maximal 900 mg bestimmt.
Insgesamt erhielten 4040 Patienten mindestens eine Dosis des 3RPT/inhalationsregimes, darunter 348 Kinder im Alter von 2 bis 17 Jahren und 105 HIV-infizierte Personen. Insgesamt 3759 erhielten mindestens eine Dosis des 9INH-Regimes, darunter 342 Kinder im Alter von 2 bis 17 Jahren und 95 HIV-infizierte Personen.
Die Patienten wurden ab dem Zeitpunkt der Einschreibung 33 Monate lang beobachtet. Behandlung-emergente Nebenwirkungen wurden definiert als solche, die während der Behandlung und 60 Tage nach der letzten Dosis der Behandlung auftreten. 161 (4%) 3rpt/INH-Probanden hatten eine rifamycin-überempfindlichkeitsreaktion, definiert als: a) eine der folgenden: Hypotonie, Urtikaria, Angioödem, akuter Bronchospasmus oder Konjunktivitis, die in Bezug auf das studienarzneimittel auftreten, oder b) mindestens vier der folgenden Symptome, die in Bezug auf das studienarzneimittel auftreten, wobei mindestens ein symptom CTCAE Grad 2 oder höher IST: Schwäche, Müdigkeit, übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Fieber, Schmerzen, Schweißausbrüche, Schwindel, Atemnot, Errötung oder Schüttelfrost. Keine spezifische definition wurde für isoniazid-überempfindlichkeit verwendet; 18 (0.5%) 9inh-Probanden wurden als überempfindlichkeitsreaktion klassifiziert. Hepatotoxizität wurde definiert als AST & ge; 3x Obergrenze der normalen in Gegenwart von spezifischen Anzeichen und Symptome von hepatitis, oder AST > 5x Obergrenze der normalen unabhängig von Anzeichen oder Symptomen. 113 (3%) 9inh-Probanden und 24 (0.6%) 3rpt / INH-Probanden entwickelten Hepatotoxizität.
196 Probanden (4,9%) im 3rpt/inhalationsarm brachen die Behandlung aufgrund einer behandlungsbedingten Nebenwirkung ab Patienten und 142 (3,8%) im 9inh-arm brachen die Behandlung aufgrund einer behandlungsbedingten Nebenwirkung ab. In der 3RPT / INH-Gruppe war die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, eine überempfindlichkeitsreaktion, die bei 120 (3%) Patienten auftrat. In der 9INH-Gruppe war die Hepatotoxizität, die bei 76 (2%) Patienten auftrat, die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung, die zum absetzen der Behandlung führte.
Einundsiebzig Todesfälle traten auf, 31/4040, 0.77% in DER 3rpt/INH-Gruppe und 40/3759 (1.06%) in der 9INH-Gruppe) während des 33-monatigen Studienzeitraums. Während der Behandlung emergent Periode traten 11 Todesfälle, 4 in DER 3rpt / INH-Gruppe und 7 in der 9INH-Gruppe. Keiner der gemeldeten Todesfälle wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit studienmedikamenten betrachtet oder auf Tuberkulose-Erkrankungen zurückgeführt.
Tabelle 3 zeigt ausgewählte Nebenwirkungen, die während des behandlungsaufbruchs in der Hauptstudie bei LTBI-Patienten auftraten, die mit 3RPT/INH oder 9INH mit einer Häufigkeit von mehr als 0 behandelt wurden.5%.
Tabelle 3: Wählen Sie Nebenwirkungen, die bei 0 auftreten.5% oder mehr der Patienten* in der Latenten Tuberkulose-Infektion Haupt-Studie
systemorganklasse Bevorzugter Begriff | 3RPT/INH (N=4040) N (%) | 9INH (N=3759) N (%) |
Erkrankungen des Immunsystems | ||
Überempfindlichkeit | 161 (4) | 18 (0.5) |
Leber-und Gallenerkrankungen | ||
Hepatitis | 24 (0.6) | 113 (3) |
Erkrankungen des Nervensystems | ||
Kopfschmerzen | 26 (0.6) | 17 (0.5) |
Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes | ||
Hautreaktion | 31 (0.8) | 21 (0.6) |
* enthält Ereignisse, die 60 Tage nach der letzten Dosis des studienarzneimittels gemeldet wurden |
Pädiatrische Substudy
Sechshundertneunzig Kinder im Alter von 2 bis 17 Jahren erhielten in der Hauptstudie mindestens eine Dosis studienmedikamente. Weitere 342 Kinder im Alter von 2 bis 17 Jahren erhielten in der pädiatrischen verlängerungsstudie mindestens eine Dosis (insgesamt 1032 Kinder; 539 erhielten 3RPT/INH und 493 erhielten 9INH).
Keine Kinder in beiden behandlungsarmen entwickelten Hepatotoxizität. Unter Verwendung der gleichen definition für rifamycin-überempfindlichkeitsreaktion wie in der Hauptstudie erlebten 7 (1,3%) der Kinder in DER 3rpt/INH-Gruppe eine rifamycin-überempfindlichkeitsreaktion. Nebenwirkungen bei Kindern 2 jahren11 Jahre und 12 Jahre-17 Jahre waren ähnlich.
HIV-Substudy
Zweihundert HIV-infizierte Patienten mit latenter Tuberkulose-Infektion erhielten in der Hauptstudie mindestens eine Dosis studienmedikamente und weitere 193 Patienten erhielten in der verlängerungsstudie mindestens eine Dosis (insgesamt 393; 207 erhielten 3RPT / INH und 186 erhielten 9INH). Im Vergleich zu den HIV-negativen Patienten, die in die Hauptstudie aufgenommen wurden, erlebte ein höherer Anteil HIV-infizierter Patienten in jedem behandlungsarm eine Behandlung emergente Nebenwirkungen, einschließlich einer höheren Inzidenz von Hepatotoxizität. Hepatotoxizität trat in 3/207 (1.5%) Patienten im 3rpt / inhalationsarm und in 14/186 (7.5%) im 9inh-arm. Rifamycin-überempfindlichkeit trat nur bei einem HIV-infizierten Patienten auf.
Elf Todesfälle traten während des 33-monatigen follow-up-Zeitraums auf (6/207 in der 3rpt/INH-Gruppe und 5/186 in der 9INH-Gruppe), darunter ein Tod im 9inh-arm während der Behandlung emergent period. Keiner der gemeldeten Todesfälle wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit studienmedikamenten oder Tuberkulose-Erkrankungen betrachtet.
Ausgewählte Behandlung-emergente Nebenwirkungen, die während der Behandlung und 60 Tage nach der Behandlung in weniger als 0,5% der 3rpt/INH-kombinationstherapiegruppe in der Hauptstudie berichtet wurden, werden im folgenden nach Körpersystem dargestellt.
Augenerkrankungen: Konjunktivitis.
Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems: Leukopenie, Anämie, Lymphadenopathie, Neutropenie.
Magen-Darm-Erkrankungen: übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen Verstopfung, trockener Mund, Dyspepsie, Reizung der Speiseröhre, gastritis, Pankreatitis.
Allgemeine Störungen und Bedingungen An der Verabreichungsstelle: Müdigkeit, Pyrexie, Asthenie, Brustschmerzen, Schüttelfrost, zitterndes Gefühl.
Infektionen und Befall: pharyngitis, Virusinfektion, vulvovaginale candidiasis.
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen: Hyperglykämie, Gicht, hyperkaliämie, Appetitlosigkeit, Hyperlipidämie.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Rhabdomyolyse.
Störungen des Nervensystems: Schwindel, Krämpfe, Parästhesien, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Synkope.
Psychiatrische Störungen: depression, Angst, Desorientierung, Selbstmordgedanken.
Nieren-und Harnwegserkrankungen: azotämie.
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: vulvovaginaler pruritus.
Respiratorische, Thorakale und Mediastinale Störungen: Husten, Dyspnoe, oropharynxschmerzen, asthma, bronchiale Hyperaktivität, epistaxis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hautausschlag, Hyperhidrose, pruritus, Urtikaria.
Akut pentacok doz aşımı tedavisinde deneyim yoktur, rifamisin ile klinik deneyim bunu göstermektedir, mide içeriğini tahliye etmek için mide lavajı (aşırı dozdan sonraki birkaç saat içinde) ardından midede aktif bir karbon bulamacının aşılanması, gastrointestinal sistemden kalan tüm ilaçların adsorbe edilmesine yardımcı olabilir.
Rifapentin ve 25-desasetil rifapentin% 97.7 ve. % 93.2 plazma proteinine bağlanır. Rifapentin ve idrarla atılan ilgili bileşikler, uygulanan dozun sadece% 17'sini oluşturur, bu nedenle ne hemodiyaliz ne de zorlanmış diürezin, pentakok aşırı dozda bir hastanın vücudundan değişmemiş rifapentinin sistemik eliminasyonunu arttırması beklenmez.
Sağlıklı gönüllülere günde bir kez 10 gün veya 72 saatte bir oral pentakok dozları uygulandığında, tek rifapentin (0-∞) dozu, yatarak AUCss (0-24h) veya AUCss (0-72h) değerlerine benzerdi. bu da yatarak farmakokinetiği üzerinde önemli bir otoindüksiyon etkisi olmadığını gösterir. 600 mg pentakokların günlük uygulamasından sonra 10. günde kararlı durum koşullarına ulaşıldı. Haftalık pentacoks uygulamasından sonra, rifapentin ve 25desasetil rifapentin (aktif metabolit) plazma birikimi beklenmez.
Sağlıklı gönüllülere her 72 saatte bir 600 mg pentakok oral yoldan verildikten sonra 10. günde rifapentin ve 25-desasetil rifapentin farmakokinetik parametreleri Tablo 5'te açıklanmaktadır.
Tablo 5: Sağlıklı gönüllülerde farmakokinetik ve rifapentin ve 25-desasetil rifapentin.
Parametreler | Rifapentin | 25-desasetil rifapentin |
± SD'm (n = 12) | ||
Cmax (M-g / mL) | 15.05 ± 4.62 | 6.26 ± 2.06 |
EAA (0-72 saat) (Mg * h / mL) | 319.54 ± 91.52 | 215.88 ± 85.96 |
T½ (h) | 13.19 ± 1.38 | 13.35 ± 2.67 |
Tmax (h) | 4.83 ± 1.80 | 11.25 ± 2.73 |
Cl / F (L / s) | 2.03 ± 0.60 | -- |
Belirli koşullar altında 900 mg izoniazid ile kombinasyon halinde 900 mg pentakokların tek bir oral dozundan sonra rifapentin ve 25-desasetil-rifapentin farmakokinetik parametreleri Tablo 6'da açıklanmaktadır.
Tablo 6: Ortalama ve artı; Pentacoks Fed koşulları altında izoniazid ile uygulandığında sağlıklı gönüllülerde rifapentin ve 25-desasetil rifapentin SD farmakokinetik parametreleri (N = 16).
Parametreler | Rifapentin | 25-desasetil rifapentin |
Cmax (μg / mL) | 25,8 ± 5,83 | 13.3 ± 4.83 |
EAA (μg * h / mL) | 817 ± 128 | 601 ± 187 |
T ½ (h) | 16.6 ± 5.02 | 17.5 ± 7.42 |
Tmax (h) * | 8 (3-10) | 24 (10-36) |
Cl / F (L / s) | 1.13 ± 0.174 | NA ** |
* Medyan (min-max) ** Uygulanamaz |
Emilim
Pentacoksların mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Sağlıklı yetişkinler için gönüllü sahtekarlık için 600 mg'lık tek bir dozdan sonra pentakokların göreceli biyoyararlanımı (referans olarak alınacak bir çözelti ile)% 70. 600 mg pentakoks dozunun uygulanmasından sonra maksimum konsantrasyonlara 5 saat ila 6 saat arasında ulaşıldı.
Yüksek yağlı bir yemekle pentakokların uygulanması, açlık koşulları altında pentakokların uygulanmasına kıyasla rifapentin Cmax ve AUC'yi% 40 ila% 50 arttırdı.
Az yağlı, karbonhidrat bakımından zengin bir kahvaltı ile pentacoks (900 mg tek doz) ve izoniazid (900 mg tek doz) uygulanması% 47 veya artışa neden oldu. Buna karşılık, aynı yemeği almak izoniazid Cmax ve AUC'yi% 46 oranında azalttı ve.
Dağıtım
İzoniazid, pirazinamid ve etambutol ile kombinasyon halinde 600 mg pentakoks alan 351 tüberküloz hastasında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, sağlıklı gönüllülerde, rifapentin ve 25-desasetil-rifapentin 97.7'de tahmini belirgin dağılım hacmi 70.2 ± 9.1 L idi. Rifapentin esas olarak albümine bağlıydı. Sağlıklı gönüllülerde, asemptomatik HIV ile enfekte kişilerde ve karaciğer hasarlı kişilerde benzer bir protein bağlanma seviyesi gözlenmiştir.
Metabolizma / atılım
Sağlıklı gönüllülere (n = 4) 600 mg radyoaktif etiketli rifapentin tek bir oral dozdan sonra, toplamın% 87'si 14İdrarda (% 17) ve dışkıda (% 70) C rifapentin. Toplamın% 80'inden fazlası 14Rifapentin dozu 7 gün içinde vücuttan atılmıştır. Rifapentin, mikrobiyolojik olarak aktif bir 25-desasetil-rifapentin oluşturmak için bir esteraz enzimi tarafından hidrolize edildi. Rifapentin ve 25-desasetil rifapentin, plazmada toplam radyoaktivitenin% 99'unu oluşturmuştur. 25-desasetil-rifapentin metabolitinin plazma AUC (0-∞) ve Cmax değerleri yarı veya idi. rifapentin üçte biri. Göreli dayalı in vitro - Aktiviteler ve auc (0∞) - Değerler, M. Tüberküloz'a karşı klinik aktivitelere sırasıyla rifapentin ve 25-desasetil-rifapentin% 62 ve% 38 katkıda bulunabilir.