Оксалиплатин-РОНЦ

5-florourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile birlikte Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ aşağıdakiler için endikedir:

- primer tümörün tamamen rezeksiyonundan sonra evre III (Dukes 'C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi

- metastatik kolorektal kanser tedavisi.

İnfüzyonel 5-florourasil / lökovorin ile birlikte kullanılan Оксалиплатин-РОНЦ aşağıdakiler için endikedir:

• primer tümörün tam rezeksiyonu geçiren hastalarda evre III kolon kanserinin adjuvan tedavisi.
• ileri kolorektal kanser tedavisi.

Pozoloji

SADECE YETİŞKİNLER İÇİN

Adjuvan ortamında Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ için önerilen doz, 12 döngü (6 ay) boyunca iki haftada bir intravenöz olarak 85 mg / m²'dir.

Metastatik kolorektal kanser tedavisinde Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ için önerilen doz, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar 2 haftada bir intravenöz olarak 85 mg / m²'dir.

Verilen dozaj tolere edilebilirliğe göre ayarlanmalıdır.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ her zaman floropirimidinler öncesi uygulanmalıdır - yani. 5-florourasil.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ, 0.2 mg / ml ile 0.70 mg / ml arasında bir konsantrasyon vermek için 250 ila 500 ml% 5 glikoz çözeltisinde 2-6 saatlik intravenöz infüzyon olarak uygulanır; 0.70 mg / ml, bir Окса için klinik uygulamada en yüksek konsantrasyondur.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ esas olarak sürekli infüzyon 5-florourasil bazlı rejimler ile birlikte kullanılmıştır. İki haftalık tedavi programı için bolus ve sürekli infüzyonu birleştiren 5 florourasil rejimleri kullanıldı.

Özel Nüfuslar

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ uygulanmamalıdır. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ dozu 85 mg / m²'dir.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli seviyelerde karaciğer yetmezliği olan hastaları içeren bir faz I çalışmasında, hepato-biliyer bozuklukların sıklığı ve şiddeti, başlangıçta ilerleyici hastalık ve bozulmuş karaciğer fonksiyon testleri ile ilişkili görünmektedir. Klinik gelişim sırasında anormal karaciğer fonksiyon testleri olan hastalar için spesifik bir doz ayarlaması yapılmamıştır.

Yaşlı hastalar:

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tek bir ajan olarak veya 65 yaşın üzerindeki hastalarda 5-florourasil ile kombinasyon halinde kullanıldığında ciddi toksisitelerde artış gözlenmemiştir. Sonuç olarak yaşlı hastalar için spesifik bir doz adaptasyonu gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ kullanımıyla ilgili bir gösterge yoktur. Katı tümörlü pediatrik popülasyonlarda Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tek ajanının etkinliği belirlenmemiştir.

Uygulama şekli

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ intravenöz infüzyonla uygulanır.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ yönetimi hiperhidrasyon gerektirmez.

0.2 mg / ml'den az olmayan bir konsantrasyon vermek için 250 ila 500 ml% 5 glikoz çözeltisi içinde seyreltilmiş Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ, merkezi bir venöz hat veya periferik damar yoluyla 2 ila 6 saat boyunca infüze edilmelidir.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ infüzyonu her zaman 5-florourasil uygulamasından önce gelmelidir.

Kullanım talimatı

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ kullanılmadan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon ürünü çözeltisi için konsantreyi seyreltmek için sadece% 5 glikoz seyreltici kullanılmalıdır..

Ekstravazasyon durumunda, uygulama derhal durdurulmalıdır.

Оксалиплатин-РОНЦ (oksaliplatin enjeksiyonu), kanser kemoterapötik ajanlarının kullanımında deneyimli kalifiye bir doktor gözetiminde uygulanmalıdır. Terapi ve komplikasyonların uygun şekilde yönetilmesi, ancak yeterli teşhis ve tedavi olanakları mevcut olduğunda mümkündür.

Dozaj

2 haftada bir 5-florourasil / lökovorin ile birlikte Оксалиплатин-РОНЦ uygulayın. İleri hastalık için, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluncaya kadar tedavi önerilir. Adjuvan kullanım için, toplam 6 ay (12 döngü) tedavi önerilir:

1.Gün: Оксалиплатин-РОНЦ 250-500 mL% 5 Dekstroz enjeksiyonunda 85 mg / m² intravenöz infüzyon, USP ve lökovorin% 5 Dekstroz Enjeksiyonunda 200 mg / m² intravenöz infüzyon, USP, Y hattı kullanarak ayrı torbalarda aynı anda 120 dakikadan fazla süre verdi, ardından 2-4 dakika boyunca verilen 5-florourasil 400 mg / m² intravenöz bolus, ardından 500 mL% 5 Dekstroz Enjeksiyonunda 5-florourasil 600 mg / m² intravenöz infüzyon, USP (tavsiye) 22 saatlik sürekli infüzyon olarak.

2.Gün: Lökovorin 120 dakika boyunca 200 mg / m² intravenöz infüzyon, ardından 2-4 dakika boyunca verilen 5-florourasil 400 mg / m² intravenöz bolus, ardından 500 mL% 5 Dekstroz Enjeksiyonunda 5-florourasil 600 mg / m² intravenöz infüzyon, USP (öner) olarak.

Şekil 1

Оксалиплатин-РОНЦ yönetimi prehidrasyon gerektirmez. Deksametazonlu veya deksametazonsuz 5-HT3 blokerleri dahil olmak üzere antiemetiklerle premedikasyon önerilir.

5-florourasil ve lökovorin hakkında bilgi için ilgili paket eklerine bakın.

Doz Değiştirme Önerileri

Sonraki tedavi döngülerinden önce, hastalar klinik toksisiteler ve önerilen laboratuvar testleri açısından değerlendirilmelidir. Оксалиплатин-РОНЦ için infüzyon süresinin uzatılması 2 saatten 6 saate kadar akut toksisiteleri azaltabilir. 5-florourasil ve lökovorin için infüzyon sürelerinin değiştirilmesi gerekmez.

Evre III Kolon Kanseri Olan Hastalarda Adjuvan Terapi

Nöropati ve diğer toksisiteler NCI CTC ölçek sürüm 1 kullanılarak derecelendirildi.

Kalıcı Derece 2 nörosensör olayları çözmeyen hastalar için, Оксалиплатин-РОНЦ'un 75 mg / m²'ye dozunun azaltılması düşünülmelidir. Kalıcı Derece 3 nörosensör olayları olan hastalar için tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. İnfüzyonel 5-florourasil / lökovorin rejiminin değiştirilmesine gerek yoktur.

Derece 3/4 gastrointestinal (des profilaktik tedavi) iyileştikten sonra hastalar için Оксалиплатин-РОНЦ'un 75 mg / m²'ye ve infüzyonel 5-florourasil'in 300 mg / m² bolusa ve 500 mg / m² 22 saatlik infüzyona azaltılması önerilir. veya derece 4 nötropeni. Bir sonraki doz şu tarihe kadar ertelenmelidir: nötrofiller ≥ 1.5 x 10⁹/ L ve trombositler ≥ 75 x 10⁹/ L .

Daha önce Tedavi Edilmemiş ve Daha Önce Tedavi Edilmiş İleri Kolorektal Kanserli Hastalarda Tedavide Doz Değişiklikleri

Nöropati, çalışmaya özgü bir nörotoksisite ölçeği kullanılarak derecelendirildi. Diğer toksisiteler NCI CTC, Sürüm 2.0 ile derecelendirildi.

Kalıcı Derece 2 nörosensör olayları çözmeyen hastalar için, Оксалиплатин-РОНЦ'un 65 mg / m²'ye dozunun azaltılması düşünülmelidir. Kalıcı Derece 3 nörosensör olayları olan hastalar için tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. 5-florourasil / lökovorin rejiminin değiştirilmesi gerekmez.

Derece 3/4 gastrointestinal iyileşmeden sonra hastalar için Оксалиплатин-РОНЦ'un 65 mg / m² ve 5-florourasil'e% 20 (300 mg / m² bolus ve 500 mg / m² 22 saatlik infüzyon) azaltılması önerilir. (profilaktik tedaviye rağmen) veya derece 4. Bir sonraki doz şu tarihe kadar ertelenmelidir: nötrofiller ≥ 1.5 x 10⁹/ L ve trombositler ≥ 75 x 10⁹/ L .

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavide doz modifikasyonları

Böbrek fonksiyonu normal veya hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen Оксалиплатин-РОНЦ dozu 85 mg / m²'dir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen ilk Оксалиплатин-РОНЦ dozu 65 mg / m²'ye düşürülmelidir.

İnfüzyon Çözeltisinin Hazırlanması

Konsantre çözeltiyi dondurmayın ve ışıktan korumayın.

Son bir seyreltme asla bir sodyum klorür çözeltisi veya başka bir klorür içeren çözeltilerle gerçekleştirilmemelidir.

Çözelti ayrıca 250-500 mL% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP infüzyon çözeltisinde seyreltilmelidir

250-500 mL% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP ile seyreltildikten sonra raf ömrü Oda sıcaklığında [20-25 ° C (68-77 ° F)] 6 saat veya soğutma altında 24 saate kadar [2-8 ° C (36-46 ° F)]. Son seyreltmeden sonra ışıktan korunmak gerekli değildir.

Оксалиплатин-РОНЦ, alkalin ilaçlar veya ortamlarla (5-florourasilin temel çözeltileri gibi) çözelti içinde uyumsuzdur ve bunlarla karıştırılmamalı veya aynı infüzyon hattı üzerinden aynı anda uygulanmamalıdır. İnfüzyon hattı, eşlik eden herhangi bir ilacın uygulanmasından önce% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP ile yıkanmalıdır.

Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmeli ve varsa atılmalıdır.

İlacın hazırlanması veya karıştırılması için Оксалиплатин-РОНЦ ile temas edebilecek alüminyum parçalar içeren iğneler veya intravenöz uygulama setleri kullanılmamalıdır. Alüminyumun platin bileşiklerinin bozulmasına neden olduğu bildirilmiştir.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

- emziriyor

- başlangıçtaki nötrofiller <2x10 ile kanıtlandığı gibi, ilk kursa başlamadan önce miyelosupresyona sahip olmak⁹/ l ve / veya trombosit sayısı <100x10⁹l

- ilk kurstan önce fonksiyonel bozukluğu olan periferik duyarlı nöropatiye sahip olmak

- ciddi derecede böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 30 ml / dakikadan az).

Оксалиплатин-РОНЦ, Оксалиплатин-РОНЦ veya diğer platin bileşiklerine alerjisi olan hastalara uygulanmamalıdır.

Böbrek yetmezliği

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar, advers reaksiyonlar ve toksisiteye göre ayarlanan doz açısından yakından izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Platin içeren diğer ürünlere alerjik belirtileri olan hastalar için özel gözetim sağlanmalıdır. Anafilaktik belirtiler durumunda infüzyon derhal kesilmeli ve uygun bir semptomatik tedavi başlatılmalıdır. Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ'un yeniden yönetimi kontrendikedir. Tüm platin bileşikleri ile bazen ölümcül olan çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ekstravazasyonu durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Nörolojik belirtiler

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ'un nörolojik toksisitesi, özellikle spesifik nörolojik toksisiteye sahip diğer ilaçlarla birlikte uygulanırsa dikkatle izlenmelidir. Her uygulamadan önce ve daha sonra periyodik olarak nörolojik inceleme yapılmalıdır.

Akut laringofaringeal dysaestezi gelişen hastalar için, 2 saatlik infüzyonu takip eden saatler içinde veya içinde, bir sonraki Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır.

Periferik nöropati

Nörolojik semptomlar (parestezi, dysaestezi) ortaya çıkarsa, aşağıdaki önerilen Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ dozaj ayarlaması bu semptomların süresine ve şiddetine dayanmalıdır:

- semptomlar yedi günden uzun sürerse ve zahmetli ise, sonraki Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ dozu 85 ila 65 mg / m arasında azaltılmalıdır² (metastatik ayar) veya 75 mg / m² (adjuvan ayarı)

- fonksiyonel bozukluğu olmayan parestezi bir sonraki döngüye kadar devam ederse, sonraki Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ dozu 85'den 65 mg / m'ye düşürülmelidir² (metastatik ayar) veya 75 mg / m² (adjuvan ayarı)

- fonksiyonel bozukluğu olan parestezi bir sonraki döngüye kadar devam ederse, Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ durdurulmalıdır

- Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tedavisinin kesilmesinden sonra bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlaması düşünülebilir.

Hastalar tedavinin bitiminden sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomları olasılığı hakkında bilgilendirilmelidir. Fonksiyonel aktivitelere müdahale edebilecek lokalize orta paresteziler veya paresteziler, adjuvan ortamda tedavinin kesilmesinden sonra 3 yıla kadar devam edebilir.

Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS)

Kombine kemoterapide Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ alan hastalarda Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu (PRES, Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu olarak da bilinen RPLS) vakaları bildirilmiştir. RPLS, nöbet, hipertansiyon, baş ağrısı, konfüzyon, körlük ve diğer görsel ve nörolojik rahatsızlıkları içerebilen nadir, geri dönüşümlü, hızla gelişen bir nörolojik durumdur. RPLS tanısı, beyin görüntüleme, tercihen MRI (Manyetik Rezonans Görüntüleme) ile doğrulamaya dayanır.

Bulantı, kusma, ishal, dehidrasyon ve hematolojik değişiklikler

Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve / veya terapötik anti-emetik tedaviyi garanti eder.

Dehidrasyon, paralitik ileus, bağırsak tıkanıklığı, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek yetmezliği, özellikle Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ile 5-florourasil birleştirilirken şiddetli ishal / kusmadan kaynaklanabilir.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tedavisi ile ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere bağırsak iskemisi vakaları bildirilmiştir. Bağırsak iskemisi durumunda, Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5x10⁹/ l veya trombositler <50x10⁹/ l), hematolojik değerler kabul edilebilir seviyelere dönene kadar bir sonraki tedavi sürecinin uygulanması ertelenmelidir. Tedaviye başlamadan önce ve sonraki her kurstan önce beyaz hücre diferansiyeline sahip tam kan sayımı yapılmalıdır. Miyelosüpresif etkiler, eşlik eden kemoterapiye ek olabilir. Şiddetli ve kalıcı miyelosupresyonu olan hasta bulaşıcı komplikasyon riski altındadır. Ölümcül sonuçlar dahil Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ile tedavi edilen hastalarda sepsis, nötropenik sepsis ve septik şok bildirilmiştir. Bu olaylardan herhangi biri meydana gelirse, Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ durdurulmalıdır.

Hastalar, uygun yönetim için tedavi eden doktorlarına acilen başvurabilmeleri için Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ve 5-florourasil uygulamadan sonra ishal / kusma, mukozit / stomatit ve nötropeni riski hakkında yeterince bilgilendirilmelidir.

Nötropeni ile veya nötropeni olmadan mukozit / stomatit meydana gelirse, bir sonraki tedavi mukozit / stomatitten derece 1 veya daha azına ve / veya nötrofil sayısı> 1.5 x 10 olana kadar ertelenmelidir⁹/L.

5-florourasil (folinik asitli veya folinik asitsiz) ile birleştirilmiş Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ için, 5-florourasil ile ilişkili toksisiteler için normal doz ayarlamaları uygulanmalıdır.

Derece 4 ishal ise, derece 3-4 nötropeni (nötrofiller <1.0x10)⁹/ l), ateşli nötropeni (mutlak nötrofil sayısı <1.0 x 10 olan klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelenmiş enfeksiyon olmadan bilinmeyen ateş⁹/ L, sıcaklık> 38.3 ° C veya sürekli sıcaklık> 38 ° C bir saatten fazla) veya derece 3-4 trombositopeni (trombositler <50x10⁹/ l) meydana gelirse, 5-florourasil doz azaltımına ek olarak Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ dozu 85 ila 65 mg / m² (metastatik ayar) veya 75 mg / m² (adjuvan ayarı) azaltılmalıdır. gerekli.

Pulmoner

Üretken olmayan öksürük, dispne, çatlaklar veya radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunum semptomları durumunda, Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ, diğer pulmoner araştırmalar interstisyel akciğer hastalığını dışlayana kadar kesilmelidir.

Kan bozuklukları

Hemolitik-üremik sendrom (HUS) hayatı tehdit eden bir yan etkidir (frekans bilinmemektedir). Mikroanjiyopatik hemolitik anemi kanıtlarının ilk belirtilerinde Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ kesilmelidir, eşlik eden trombositopeni ile hızla düşen hemoglobin gibi, serum bilirubinin yükselmesi, serum kreatinin, kan üre azotu, veya LDH. Tedavinin kesilmesiyle böbrek yetmezliği geri döndürülemez ve diyaliz gerekebilir. Ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC), Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tedavisi ile ilişkili olarak bildirilmiştir. DIC mevcutsa, Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tedavisi kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

QT uzaması

QT uzaması, Torsade de Pointes dahil olmak üzere ölümcül olabilen ventriküler aritmiler için artmış bir riske yol açabilir. QT aralığı, Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ yönetiminden önce ve sonra düzenli olarak yakından izlenmelidir. QT öyküsü veya uzaması için yatkınlığı olan hastalarda, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler alanlarda ve hipokalemi, hipokalsemi veya hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. QT uzaması durumunda, Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tedavisi kesilmelidir.

Rabdomiyoliz

Ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ile tedavi edilen hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Kas ağrısı ve şişmesi durumunda, halsizlik, ateş veya koyulaştırılmış idrarla birlikte Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tedavisi kesilmelidir. Rabdomiyoliz doğrulanırsa, uygun önlemler alınmalıdır. Rabdomiyoliz ile ilişkili tıbbi ürünler Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ile birlikte uygulanırsa dikkatli olunması önerilir.

Gastrointestinal ülser / Gastrointestinal ülser kanaması ve perforasyonu

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tedavisi gastrointestinal ülser ve gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi ölümcül olabilecek potansiyel komplikasyonlara neden olabilir. Gastrointestinal ülser durumunda, Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Karaciğer

Anormal karaciğer fonksiyon testi sonuçları veya karaciğer metastazlarından açıkça kaynaklanmayan portal hipertansiyon durumunda, ilaca bağlı hepatik vasküler bozuklukların çok nadir vakaları düşünülmelidir.

Gebelik

Doğurganlık

Klinik öncesi çalışmalarda Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Bu nedenle Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ile tedavi edilen erkek hastalara tedavi sırasında ve tedaviden sonra 6 aya kadar bir çocuğa babalık yapmamaları ve tedaviden önce spermin korunması konusunda tavsiye almaları önerilir çünkü Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ geri döndürülemez olabilecek bir doğurganlık etkisi.

Kadınlar Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ile tedavi sırasında hamile kalmamalı ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

İmmünsüpresan etkiler / enfeksiyonlara karşı artan duyarlılık :

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklığı baskılanmış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ alan hastalarda canlı aşı ile aşıdan kaçınılmalıdır. Öldürülen veya inaktive edilen aşılar uygulanabilir; ancak, bu tür aşılara verilen yanıt azaltılabilir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Alerjik Reaksiyonlar

Görmek KUTU UYARI

Kolon kanseri hastalarının% 2-3'ünde anafilaktik / anafilaktoid reaksiyonlar dahil olmak üzere 3/4. Sınıf aşırı duyarlılık gözlenmiştir. Ölümcül olabilen bu alerjik reaksiyonlar, uygulama dakikaları içinde ve herhangi bir döngüde ortaya çıkabilir ve doğası ve şiddeti, döküntü, ürtiker, eritem, kaşıntı ve nadiren gibi platin içeren diğer bileşiklerle bildirilenlere benzerdi. bronkospazm ve hipotansiyon. Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda bildirilen aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkili semptomlar ürtiker, kaşıntı, yüzün kızarması, oksaliplatin infüzyonu ile ilişkili ishal, nefes darlığı, bronkospazm, terleme, göğüs ağrıları, hipotansiyon, yönelim bozukluğu ve senkoptur. Bu reaksiyonlar genellikle standart epinefrin, kortikosteroid, antihistamin tedavisi ile yönetilir ve tedavinin kesilmesini gerektirir. Bu hastalarda yeniden mücadele kontrendikedir. Anafilaksiden platin bileşikleri ile ilişkili ilaca bağlı ölümler bildirilmiştir.

Nörolojik Toksisite

Nöropati

Оксалиплатин-РОНЦ iki tür nöropati ile ilişkilidir:

Erken başlangıçlı, dozlamadan birkaç saat veya bir ila iki gün içinde meydana gelen, 14 gün içinde düzelen ve sıklıkla daha fazla dozlama ile tekrarlayan akut, geri dönüşümlü, öncelikle periferik, duyusal bir nöropati. Semptomlar soğuk sıcaklığa veya soğuk nesnelere maruz bırakılarak çökelebilir veya şiddetlenebilir ve genellikle ellerde, ayaklarda, perioral alanda veya boğazda geçici parestezi, disestezi ve hipoestezi olarak bulunurlar. Çene spazmı, anormal dil hissi, dizartri, göz ağrısı ve göğüs basıncı hissi de gözlenmiştir. Akut, geri dönüşümlü duyusal nöropati paterni, 5-florourasil / lökovorin ile Оксалиплатин-РОНЦ alan çalışma hastalarının yaklaşık% 56'sında gözlenmiştir. Herhangi bir bireysel döngüde hastaların yaklaşık% 30'unda akut nörotoksisite gözlenmiştir. Adjuvan hastalarda, derece 3 periferik duyusal nöropati için medyan başlangıç döngüsü, daha önce tedavi edilen hastalarda 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolu ile Оксалиплатин-РОНЦ'a uygulanan ortalama döngü sayısı 6 idi.

Daha önce ileri kolorektal kanser için tedavi edilmemiş hastaların ve daha önce tedavi edilen hastaların% 1-2'sinde (derece 3/4) görülen akut bir faringolaringeal disestezi sendromu, herhangi bir laringospazm veya bronkospazm olmadan öznel disfaji veya dispne hissi ile karakterizedir. stridor veya hırıltı yok). Soğuk sıcaklık akut nörolojik semptomları şiddetlendirebileceğinden, Оксалиплатин-РОНЦ infüzyonu sırasında buzdan (mukozit profilaksisi) kaçınılmalıdır.

Genellikle paresteziler, disesteziler, hipoesteziler ile karakterize edilen, ancak günlük aktivitelere müdahale edebilecek propriyosepsiyondaki eksiklikleri de içerebilen kalıcı (> 14 gün), öncelikle periferik, duyusal nöropati (ör., yazma, düğme, yutma ve bozulmuş propriyosepsiyondan yürüme zorluğu). Bu nöropati formları, 5-florourasil / lökovorin ile Оксалиплатин-РОНЦ alan çalışma hastalarının% 48'inde meydana gelmiştir. Kalıcı nöropati, önceden akut nöropati olayı olmadan ortaya çıkabilir. Derece 3 kalıcı nöropati geliştiren hastaların çoğunluğu (% 80) önceki Derece 1 veya 2 olaylarından ilerlemiştir. Bu belirtiler bazı hastalarda Оксалиплатин-РОНЦ kesildikten sonra düzelebilir.

Adjuvan kolon kanseri çalışmasında nöropati, Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Toksisite Kriterleri (NCI CTC) ölçeği, Sürüm 1'in Nöro-Duyusal bölümünden türetilen önceden listelenmiş bir modül kullanılarak derecelendirildi:

Tablo 1: Adjuvan Hastalarda Nöropati için NCI CTC Derecelendirmesi

Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyonu ile tedavi edilen adjuvan hastalarda% 92 (tüm dereceler) ve% 13 (derece 3) sıklığında periferik duyusal nöropati bildirilmiştir. Son tedavi döngüsünden sonraki 28 günlük takipte, Tüm hastaların% 60'ında herhangi bir derece vardı (Derece 1 =% 40, Derece 2 =% 16, Derece 3 =% 5) periferik duyusal nöropati 6 aylık takipte% 39'a düşmektedir (Derece 1 =% 31, Derece 2 =% 7, Derece 3 =% 1) ve 18 aylık takipte% 21 (Derece 1 =% 17, Derece 2 =% 3, Derece 3 =% 1).

İleri kolorektal kanser çalışmalarında nöropati, NCI CTC ölçeği Sürüm 2.0'dan farklı olan çalışmaya özgü bir nörotoksisite ölçeği kullanılarak derecelendirildi (bkz altında).

Tablo 2: İleri Kolorektal Kanser Hastalarında Paresteziler / Disesteziler için Derecelendirme Ölçeği

Genel olarak, daha önce% 82 (tüm dereceler) ve% 19 (derece 3/4) ileri kolorektal kanser için tedavi edilmeyen hastalarda ve% 74 (tüm dereceler) ve% 7 (derece 3/4) ile daha önce tedavi edilen hastalarda nöropati bildirilmiştir. 4) olaylar. Daha önce kolorektal kanser tedavisi görmemiş hastalar için nöropatinin geri dönüşümüne ilişkin bilgi denemeden elde edilememiştir.

Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu

Klinik çalışmalarda (<% 0.1) ve pazarlama sonrası deneyimlerde Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu (PRES, Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu olarak da bilinen RPLS) gözlenmiştir. RPLS belirtileri ve semptomları baş ağrısı, zihinsel işlev değişikliği, nöbetler, bulanıklıktan körlüğe anormal görme, hipertansiyon ile ilişkili veya ilişkili olmayabilir. RPLS tanısı, beyin görüntüleme ile doğrulamaya dayanır.

Şiddetli Nötropeni

Sınıf 3 veya 4 nötropeni, 5-flurourasil (5-FU) ve lökovorin ile kombinasyon halinde Оксалиплатин-РОНЦ ile tedavi edilen kolorektal kanserli hastaların% 41-44'ünde, sadece 5-FU artı lökovorin ile% 5 oranında meydana geldi. Ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere Оксалиплатин-РОНЦ ile tedavi edilen hastalarda sepsis, nötropenik sepsis ve septik şok bildirilmiştir.

Nötrofiller ≥ 1,5 x 10 olana kadar Оксалиплатин-РОНЦ'u erteleyin⁹/ L. Sepsis veya septik şok için Оксалиплатин-РОНЦ'u saklayın. 4. Sınıf nötropeni veya ateşli nötropeniden kurtulduktan sonra doz Оксалиплатин-РОНЦ'u azaltın.

Pulmoner Toksisite

Оксалиплатин-РОНЦ, ölümcül olabilen pulmoner fibroz (çalışma hastalarının <% 1'i) ile ilişkilendirilmiştir. Öksürük ve dispne insidansı% 7.4 idi (herhangi bir not) ve <% 1 (derece 3) Оксалиплатин-РОНЦ artı infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kolunda% 4.5'e kıyasla 4. sınıf etkinliği yok (herhangi bir not) ve adjuvan kolon kanseri hastalarında infüzyonel 5florourasil / lökovorin tek kolunda derece 3 ve% 0.1 derece 4 olay yoktur. Bu çalışmada, bir hasta Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyon kolunda eozinofilik zatürreden öldü. Öksürük insidansı, dispne ve hipoksi% 43 idi (herhangi bir not) ve% 7 (derece 3 ve 4) Оксалиплатин-РОНЦ artı 5-florourasil / lökovorin kolunda% 32'ye kıyasla (herhangi bir not) ve% 5 (derece 3 ve 4) daha önce tedavi edilmemiş kolorektal kanseri olan hastalar için bilinmeyen irinotekan artı 5-florourasil / lökovorin kolunda. Üretken olmayan öksürük, nefes darlığı, çatlaklar veya radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunum semptomları durumunda, Оксалиплатин-РОНЦ, daha fazla pulmoner araştırma interstisyel akciğer hastalığı veya pulmoner fibroz hariç tutulana kadar kesilmelidir.

Hepatotoksisite

Adjuvan çalışmada kanıtlandığı gibi hepatotoksisite, transaminazlardaki artışla (% 57'ye karşı. % 34) ve alkalin fosfataz (% 42'ye karşı. % 20) Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyon kolunda kontrol kolundan daha yaygın olarak gözlenmiştir. Artan bilirubin insidansı her iki kolda da benzerdi. Karaciğer biyopsilerinde belirtilen değişiklikler şunlardır: pelioz, nodüler rejeneratif hiperplazi veya sinüzoidal değişiklikler, perisinüzoidal fibroz ve veno-oklüzif lezyonlar. Karaciğer vasküler bozuklukları düşünülmeli ve uygunsa, karaciğer metastazları ile açıklanamayan anormal karaciğer fonksiyon testi sonuçları veya portal hipertansiyon durumunda araştırılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite

Оксалиплатин-РОНЦ yönetiminin ardından pazarlama sonrası deneyimlerde QT uzaması ve ölümcül Torsade de Pointes dahil ventriküler aritmiler bildirilmiştir. Konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler, Sınıf Ia ve III antiaritmikler dahil QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ve elektrolit anormallikleri olan hastalarda tedavi başlatılırsa EKG izleme önerilir. Оксалиплатин-РОНЦ'u başlatmadan önce hipokalemi veya hipomagnezemiyi düzeltin ve tedavi sırasında bu elektrolitleri periyodik olarak izleyin. Konjenital uzun QT sendromlu hastalarda Оксалиплатин-РОНЦ'dan kaçının.

Rabdomiyoliz

Оксалиплатин-РОНЦ ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakalar dahil rabdomiyoliz bildirilmiştir. Rabdomiyoliz belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa Оксалиплатин-РОНЦ'u durdurun..

Gebelikte Kullanın

Gebelik Kategorisi D

Оксалиплатин-РОНЦ hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda Оксалиплатин-РОНЦ ile ilgili yeterli ve iyi kontrol edilmiş bir çalışma yoktur. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara Оксалиплатин-РОНЦ ile tedavi görürken hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir..

Önerilen Laboratuvar Testleri

Her Оксалиплатин-РОНЦ döngüsünden önce beyaz kan hücresi sayısının diferansiyel, hemoglobin, trombosit sayısı ve kan kimyaları (ALT, AST, bilirubin ve kreatinin dahil) ile standart olarak izlenmesi önerilir.

Çalışma sırasında ve antikoagülanlarda iken Оксалиплатин-РОНЦ artı 5-florourasil / lökovorin alan hastalarda uzun süreli protrombin zamanının ve INR'nin bazen kanama ile ilişkili pazarlama sonrası gözetiminden raporlar alınmıştır. Оксалиплатин-РОНЦ artı 5-florourasil / lökovorin alan ve oral antikoagülan gerektiren hastalar daha yakından izleme gerektirebilir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaları tavsiye edin:

• Оксалиплатин-РОНЦ'un yan etkilerini, özellikle nörolojik etkilerini, hem akut, geri dönüşümlü etkileri hem de kalıcı nörosensör toksisitesini beklemek. Hastalar, akut nörosensör toksisitesinin soğuk veya soğuk nesnelere maruz bırakılarak çökelebileceği veya şiddetlenebileceği konusunda bilgilendirilmelidir.
• Soğuk içeceklerden kaçınmak için buz kullanın ve soğuk sıcaklığa veya soğuk nesnelere maruz kalmadan önce maruz kalan cildi örtmelidir.
• Düşük kan hücresi sayımı riski ve doktorlarıyla hemen temasa geçme riski, özellikle kalıcı ishal ile ilişkili ise veya enfeksiyon kanıtı gelişirse ateş etmelidir.
• Kalıcı kusma, ishal, dehidrasyon belirtileri, öksürük veya solunum güçlüğü ortaya çıkarsa veya alerjik reaksiyon belirtileri ortaya çıkarsa doktorlarıyla iletişime geçmek.
• Araç ve makine kullanırken dikkatli olmak. Otomobil ve makine kullanma yeteneğinin etkileri üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır; ancak, baş dönmesi riskini artıran oksaliplatin tedavisi, mide bulantısı ve kusma, ve yürüyüş ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlar, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde küçük veya orta derecede bir etkiye yol açabilir.
• Görme anormalliklerinin, özellikle hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilecek geçici görme kaybının (tedavinin kesilmesinden sonra geri dönüşümlü) potansiyel etkileri.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Oksaliplatinin kanserojen potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Oksaliplatin bakterilere mutajenik değildi (Ames testi), ancak memeli hücrelerine mutajenikti in vitro (L5178Y fare lenfoma deneyi). Oksaliplatin her ikisi de klastojenikti in vitro (insan lenfositlerinde kromozom sapması) ve in vivo (fare kemik iliği mikronükleus deneyi).

Bir doğurganlık çalışmasında, erkek sıçanlara, aynı anda iki döngü oksaliplatin alan kadınlarla çiftleşmeden önce toplam üç döngü boyunca her 21 günde bir beş gün boyunca 0, 0.5, 1 veya 2 mg / kg / gün oksaliplatin verildi. programı. 2 mg / kg / gün'lük bir doz (vücut yüzey alanı bazında önerilen insan dozunun yedide birinden az) hamilelik oranını etkilemedi, ancak gelişimsel mortaliteye (erken rezorpsiyonlar, canlı fetüsler azaldı, canlı doğumlarda azalma) neden oldu ve gecikmiş büyüme (fetal ağırlığın azalması).

Üç döngü boyunca her 28 günde bir 0.75 mg / kg / gün x 5 günde bir oksaliplatin uygulanan köpeklerde dejenerasyon, hipoplazi ve atrofi ile karakterize edilen testis hasarı gözlenmiştir. Hiçbir etki seviyesi tespit edilmedi. Bu günlük doz, vücut yüzey alanı bazında önerilen insan dozunun yaklaşık altıda biri kadardır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi D

DNA ile doğrudan etkileşime dayanarak, Оксалиплатин-РОНЦ hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda Оксалиплатин-РОНЦ ile ilgili yeterli ve iyi kontrol edilmiş bir çalışma yoktur. Sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun altında olan maternal dozlarda doğurganlık ve embriyo-fetal gelişim üzerinde olumsuz etkiler göstermiştir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara hamile kalmamaları ve Оксалиплатин-РОНЦ ile tedavi görürken etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Hamile sıçanlara, gebelik günleri 1-5 (implantasyon öncesi), 6-10 veya 11-16 (organogenez sırasında) sırasında vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun onda birinden daha azında oksaliplatin uygulandı. Oksaliplatin, 6-10 ve 11-16. Günlerde uygulandığında gelişimsel mortaliteye (erken rezorpsiyonlar) neden oldu ve 6-10. Günlerde uygulandığında fetal büyümeyi (fetal ağırlıkta azalma, gecikmiş kemikleşme) olumsuz etkiledi. Çiftleşmeden önce erkek ve dişi sıçanlara oksaliplatinin uygulanması, vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun yaklaşık yedide birini alan hayvanlarda implantasyon sonrası% 97 kayıp ile sonuçlanmıştır.

Hemşirelik Anneler

Оксалиплатин-РОНЦ veya türevlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve Оксалиплатин-РОНЦ emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın önemini dikkate alarak hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir. anne.

Pediatrik Kullanım

Oksaliplatinin çocuklarda etkinliği belirlenmemiştir. Oksaliplatin, katı tümörlü 7 ay ila 22 yaş arası 235 hastada 2 Faz 1 ve 2 Faz 2 çalışmasında test edilmiştir (aşağıya bakınız) ve önemli bir aktivite gözlenmemiştir.

Faz 1/2 çalışmasında, refrakter veya nükseden malign katı olan 43 hastaya, her 4 haftada bir (1 döngü), 1, 8 ve 15. Günlerde 2 saatlik intravenöz infüzyon olarak oksaliplatin uygulandı. tümörler, özellikle nöroblastom ve osteosarkom. Faz 1 çalışmasındaki yirmi sekiz pediatrik hasta, 40 mg / m²'den başlayarak 110 mg / m²'ye yükselen 6 doz seviyesinde oksaliplatin aldı. Doz sınırlayıcı toksisite (DLT), 110 mg / m² dozunda duyusal nöropati idi. On beş hasta çalışmanın Faz 2 bölümünde 90 mg / m² intravenöz dozda oksaliplatin aldı. Bu dozda parestezi (% 60, G3 / 4:% 7), ateş (% 40, G3 / 4:% 7) ve trombositopeni (% 40, G3 / 4:% 27) ana advers reaksiyonlardı. Yanıt gözlenmedi.

İkinci bir Faz 1 çalışmasında, 26 pediatrik hastaya, 100 mg / m²'den başlayarak 160 mg / m²'ye yükselerek 5 doz seviyesinde 3 haftada bir (1 döngü) 2 saatlik intravenöz infüzyon olarak oksaliplatin uygulandı. maksimum 6 döngü. Ayrı bir kohortta, 2 haftada bir 1. günde maksimum 9 doz için 85 mg / m² oksaliplatin uygulandı. Hastalarda metastatik veya rezektabl olmayan katı tümörler esas olarak nöroblastom ve ganglioneuroblastom vardı. Yanıt gözlenmedi. DLT, 160 mg / m² dozunda duyusal nöropatiydi. Bu çalışmalara dayanarak, sonraki Faz II çalışmalarında 1. günde 3 haftada bir (1 döngü) 2 saatlik intravenöz infüzyon olarak 130 mg / m² oksaliplatin kullanılmıştır. Her 2 haftada bir 1. günde 85 mg / m²'lik bir dozun da tolere edilebilir olduğu bulundu.

Bir Faz 2 çalışmasında, tekrarlayan veya refrakter embriyonal CNS tümörü olan 43 pediatrik hasta, ilerleyici hastalık veya kabul edilemez toksisite olmadan en fazla 12 ay boyunca her 3 haftada bir 130 mg / m² oksaliplatin aldı. <10 kg olan hastalarda kullanılan oksaliplatin dozu 4.3 mg / kg idi. Bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar lökopeni (% 67, G3 / 4:% 12), anemi (% 65, G3 / 4:% 5), trombositopeni (% 65, G3 / 4:% 26), kusma (65) %, G3 / 4:% 7), nötropeni (% 58, G3 4:. Bir kısmi yanıt gözlendi.

İkinci bir Faz 2 çalışmasında, Tekrarlayan katı tümörlü 123 pediatrik hasta, nöroblastom dahil, osteosarkom, Ewing sarkomu veya periferik PNET, ependimom, rabdomyosarkom, hepatoblastom, yüksek dereceli astrositom, Beyin sapı glioma, düşük dereceli astrositom, malign germ hücre tümörü ve diğer ilgili tümörler, maksimum 12 ay veya 17 döngü boyunca her 3 haftada bir 130 mg / m² oksaliplatin aldı. 12 aylıktan küçük hastalarda kullanılan oksaliplatin dozu 4.3 mg / kg idi. Bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar duyusal nöropati (% 52, G3 / 4:% 12), trombositopeni (% 37, G3 / 4:% 17), anemi (% 37, G3 / 4:% 9), kusma (% 26, G3 / 4:% 4), ALT arttı. İki kısmi yanıt gözlendi.

Ultrafiltrable platinin farmakokinetik parametreleri, ilk döngü sırasında 105 pediatrik hastada değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi ile tahmin edilen pediyatrik hastalarda ortalama klerens 4.7 L / s idi. Pediatrik kanser hastalarında platin klerensinin hastalar arası değişkenliği% 41 idi. Ultrafiltrattaki ortalama platin farmakokinetik parametreleri 0.75 ± 0.24 mcg / mL Cmax idi, 7.52 ± 5.07 mcg AUC0-48 • h / mL ve AUCinf 8.83 ± 1.57 mcg • h / mL 85 mg / m² oksaliplatin ve Cmax 1.10 ± 0.43 mcg / mL, 9.74 ± 2.52 mcg AUC 0-48 • h / mL ve AUCinf 130 mg / m² oksaliplatinde 17.3 ± 5.34 mcg • h / mL.

Geriatrik Kullanım

Ultra filtrelenebilir platinin klerensi üzerinde yaşın anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Adjuvan tedavi kolon kanseri randomize klinik çalışmada, Оксалиплатин-РОНЦ ve infüzyonel 5-florourasil / lökovorin ile tedavi edilen 723 hasta <65 yaş ve 400 hasta ≥ 65 yaş idi.

Açıklayıcı bir alt grup analizi, Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyon kolu için DFS'deki infüzyonel 5-florourasil / lökovorin tek başına kol ile karşılaştırıldığında iyileşmenin cinsiyetler arasında korunduğunu göstermiştir. Оксалиплатин-РОНЦ'un 65 yaşın üzerindeki hastalarda etkisi kesin değildi. Yetersiz alt grup boyutları ırkla analizi engelledi. Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyon tedavisi alan ≥ 65 yaş arası hastalar, 65 yaşın altındaki hastalardan (% 45'e karşı% 39) daha fazla derece 3-4 granülositopeni yaşamıştır.

Daha önce tedavi edilmemiş olan Оксалиплатин-РОНЦ ileri kolorektal kanser randomize klinik çalışmasında, Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin ile tedavi edilen 160 hasta <65 yıl ve 99 hasta ≥ 65 yıl idi. 65 yaşın üzerindeki hastalarda yanıt oranı, tümör ilerlemesine kadar geçen süre ve genel sağkalımda aynı etkinlik gelişmeleri, genel çalışma popülasyonunda olduğu gibi gözlenmiştir. Daha önce ileri kolorektal kanser randomize klinik çalışma için tedavi edilen Оксалиплатин-РОНЦ, Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin ile tedavi edilen 95 hasta <65 yıl ve 55 hasta ≥ 65 yıl idi. Derece 3 ve 4 olayları da dahil olmak üzere genel advers reaksiyonların oranları, tüm çalışmalarda farklı yaş gruplarında kollar arasında ve içinde benzerdi. 65 yaşın üzerindeki hastalarda ishal, dehidrasyon, hipokalemi, lökopeni, yorgunluk ve senkop insidansı daha yüksekti. 65 yaşın üzerindeki hastalarda başlangıç dozunda herhangi bir ayarlama yapılması gerekmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Plazma ultrafiltratta bağlanmamış platin maruziyeti (EAA) böbrek yetmezliği olan hastalarda artma eğilimindedir. Böbrek yetmezliği olan hastalara Оксалиплатин-РОНЦ uygulandığında dikkatli olunmalı ve yakından izlenmelidir. Hafif (kreatinin klerensi = 50-80 mL / dak) veya orta (kreatinin klerensi = 30-49 mL / dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç Оксалиплатин-РОНЦ dozunun azaltılması gerekmez. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak) Оксалиплатин-РОНЦ başlangıç dozu azaltılmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti

5-florourasil / folinik asit (5-FU / FA) ile birlikte Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ'un en sık görülen advers olayları gastrointestinal (ishal, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik kümülatiftir. (akut. Genel olarak, bu advers olaylar Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ve 5-FU / FA kombinasyonu ile sadece 5-FU / FA'dan daha sık ve şiddetliydi.

Tabloda advers reaksiyonların listesi

Aşağıdaki tabloda bildirilen frekanslar, metastatik ve adjuvan ortamlardaki klinik çalışmalardan (Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ + 5-FU / FA tedavi kollarında sırasıyla 416 ve 1108 hastayı içeren) ve pazarlama sonrası deneyimden türetilmiştir. .

Bu tablodaki frekanslar aşağıdaki kural kullanılarak tanımlanır: çok yaygın (> 1/10) ortak (> 1/100, <1/10), nadir (> 1/1000, â ‰ ¤1/100), nadir (> 1 / 10000, â ‰ 1/1000), çok nadir (bilin ‰ 1/100.

Daha fazla ayrıntı tablodan sonra verilmiştir.

* Aşağıdaki ayrıntılı bölüme bakın

<

+ ölümcül sonuçlar dahil

++ Esas olarak infüzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olan çok yaygın alerjiler / alerjik reaksiyonlar. Yaygın alerjik reaksiyonlar arasında deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit ve rinit bulunur. Yaygın anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar arasında bronkospazm, anjiyoödem, hipotansiyon, göğüs ağrısı hissi ve anafilaktik şok bulunur. İnfüzyondan saatler hatta günler sonra Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ile gecikmiş aşırı duyarlılık da bildirilmiştir.

+++ Enfeksiyondan (ateşli nötropeni ile veya olmadan) veya muhtemelen immünolojik mekanizmadan çok yaygın ateş, sertlikler (titreme).

++++ Lokal ağrı, kızarıklık, şişme ve tromboz gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonları bildirilmiştir. Ekstravazasyon ayrıca şiddetli olabilen ve özellikle Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ periferik bir damar yoluyla aşılandığında nekroz dahil komplikasyonlara yol açabilecek lokal ağrı ve iltihaplanmaya neden olabilir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Hastaya göre insidans (%), dereceye göre

Seyrek (> 1/10000, <1/1000)

Ölümcül sonuçlar dahil olmak üzere yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC).

Sıklığı bilinmeyen pazarlama sonrası deneyim

Hemolitik üremik sendrom, otoimmün pansitopeni.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Hastaya göre insidans (%), dereceye göre

Sıklıkla pazarlama sonrası deneyim bilinmemektedir

Ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere septik şok.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Hastaya göre alerjik reaksiyon insidansı (%), dereceye göre

Sinir sistemi bozuklukları

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ'un doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Kramplı veya krampsız ekstremitelerin disestezi ve / veya parestezi ile karakterize, genellikle soğuk tarafından tetiklenen duyusal bir periferik nöropati içerir.

Bu belirtiler tedavi edilen hastaların% 95'ine kadar görülür. Genellikle tedavi kursları arasında gerileyen bu semptomların süresi, tedavi döngülerinin sayısı ile artar.

Ağrı ve / veya fonksiyonel bir bozukluğun başlangıcı, semptomların süresine bağlı olarak, doz ayarlaması ve hatta tedavinin kesilmesi için endikasyonlardır.

Bu fonksiyonel bozukluk hassas hareketlerin gerçekleştirilmesinde zorluklar içerir ve duyusal bozulmanın olası bir sonucudur. 850 mg / m² (10 döngü) kümülatif doz için kalıcı semptomların ortaya çıkma riski, 1020 mg / m² (12 döngü) kümülatif doz için yaklaşık% 10 ve% 20'dir.

Olguların çoğunda, nörolojik belirti ve semptomlar tedavi kesildiğinde iyileşir veya tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan ortamında, tedavinin kesilmesinden 6 ay sonra, hastaların% 87'sinde semptom yoktu veya hafifti. 3 yıla kadar takipten sonra, hastaların yaklaşık% 3'ü ya orta yoğunlukta (% 2.3) devam eden lokalize paresteziler ya da fonksiyonel aktivitelere (% 0.5) müdahale edebilecek paresteziler ile başvurdu.

Akut nörosensör belirtileri bildirilmiştir. Uygulamadan sonraki birkaç saat içinde başlarlar ve genellikle soğuğa maruz kaldıklarında ortaya çıkarlar. Genellikle geçici parestezi, disestezi ve hipoestezi olarak bulunurlar. Akut bir faringolaringeal disestezi sendromu hastaların% 1 -% 2'sinde görülür ve solunum sıkıntısı (siyanoz veya hipoksi yok) veya laringospazm veya bronkospazm (hiçbir stridor veya hırıltı). Bu gibi durumlarda antihistaminikler ve bronkodilatörler uygulanmış olsa da, semptomlar tedavi olmadığında bile hızla geri dönüşümlüdür. İnfüzyonun uzaması, bu sendromun insidansını azaltmaya yardımcı olur. Bazen gözlemlenen diğer semptomlar arasında çene spazmı / kas spazmları / kas kasılmaları-istemsiz / kas seğirmesi / miyoklonus, anormal / yürüyüş anormal / ataksi / denge bozuklukları, boğaz veya göğüs sıkışması / basınç / rahatsızlık / ağrı bulunur. Ek olarak, kranial sinir fonksiyon bozuklukları yukarıda belirtilen olaylarla ilişkili olabilir, veya pitoz gibi izole bir olay olarak da ortaya çıkar, diplopi, aphonia / disphonia / ses kısıklığı, bazen vokal kord felci olarak tanımlanır, anormal dil hissi veya dizartri, bazen afazi olarak tanımlanır, trigeminal nevralji / yüz ağrısı / göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ile tedavi sırasında dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte'nin işareti gibi diğer nörolojik semptomlar bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.

Sıklığı bilinmeyen pazarlama sonrası deneyim

Konvülsiyon

Kardiyak bozukluklar

Sıklıkla pazarlama sonrası deneyim bilinmemektedir

Ölümcül olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler aritmilere yol açabilen QT uzaması.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Sıklıkla pazarlama sonrası deneyim bilinmiyor:

Laringospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Hastaya göre insidans (%), dereceye göre

Profilaksi ve / veya güçlü antiemetik ajanlarla tedavi endikedir.

Dehidrasyon, paralitik ileus, bağırsak tıkanıklığı, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek yetmezliği, özellikle Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ile 5 florourasil (5 FU) birleştirilirken şiddetli ishal / kusmadan kaynaklanabilir.

Bilinmeyen sıklıkta pazarlama sonrası deneyim

Ölümcül sonuçlar dahil bağırsak iskemisi.

Gastrointestinal ülser ve delinme, ölümcül olabilir.

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek (1 / 10000 1/10000)

Veno-oklüzif karaciğer hastalığı veya peliosis hepatis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinusoidal fibroz dahil olmak üzere bu karaciğer bozukluğu ile ilişkili patolojik belirtiler olarak da bilinen karaciğer sinüzoidal obstrüksiyon sendromu. Klinik belirtiler portal hipertansiyon ve / veya artmış transaminazlar olabilir.

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları

Sıklıkla pazarlama sonrası deneyim bilinmemektedir

Ölümcül sonuçlar dahil rabdomiyoliz.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Sıklıkla pazarlama sonrası deneyim bilinmemektedir

Aşırı duyarlılık vasküliti.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok seyrek (1 / 10000 1/10000)

Akut tübüler nekroz, akut interstisyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Anafilaksi ve Alerjik reaksiyonlar
• Nöropati
• Şiddetli Nötropeni
• Pulmoner Toksisiteler
• Hepatotoksisite
• Kardiyovasküler Toksisiteler
• Rabdomiyoliz

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Evre II veya III kolon kanseri olan 1100'den fazla hasta ve ileri kolorektal kanserli 4.000'den fazla hasta Оксалиплатин-РОНЦ ile yapılan klinik çalışmalarda tedavi edilmiştir. Adjuvan tedavi alan evre II veya III kolon kanseri olan hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar periferik duyusal nöropati, nötropeni, trombositopeni, anemi, bulantı, transaminazlarda artış ve alkalin fosfataz, ishal, kusma, yorgunluk ve stomatitti. Daha önce tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar periferik duyusal nöropatiler, yorgunluk, nötropeni, bulantı, kusma ve ishaldir.

Kolon Kanserli Hastalarda Adjuvan Terapi Оксалиплатин-РОНЦ ve Infusional 5-florourasil / lökovorin ile kombinasyon

Primer tümörün tamamen rezeksiyonu geçirmiş olan evre II veya III kolon kanseri olan bin yüz sekiz hasta, infüzyonel 5-florourasil / lökovorin ile kombinasyon halinde Оксалиплатин-РОНЦ ile yapılan klinik bir çalışmada tedavi edilmiştir. Derece 3 veya 4 advers reaksiyon insidansı Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyon kolunda% 70 ve infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kolunda% 31 idi. Bu çalışmadaki advers reaksiyonlar aşağıdaki tablolarda gösterilmiştir. Оксалиплатин-РОНЦ ve infüzyonel 5-florourasil / lökovorin alan hastaların% 15'inde advers reaksiyonlara bağlı tedavinin kesilmesi meydana geldi. Hem 5florourasil / lökovorin hem de Оксалиплатин-РОНЦ gastrointestinal veya hematolojik advers reaksiyonlarla ilişkilidir. Оксалиплатин-РОНЦ, infüzyonel 5florourasil / lökovorin ile kombinasyon halinde uygulandığında, bu olayların insidansı artar.

Nedensellikten bağımsız olarak son tedaviden sonraki 28 gün içinde ölüm insidansı, hem Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyonunda hem de infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kollarında sırasıyla% 0.5 (n = 6) idi. Tedavinin başlamasından sonraki 60 gün içinde ölümler, hem Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyonunda hem de infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kollarında sırasıyla% 0.3 (n = 3) idi. Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyon kolunda 3 ölüm sepsis / nötropenik sepsis, 2 intraserebral kanama ve bir eozinofilik pnömoniden kaynaklandı. 5-florourasil / lökovorin kolunda bir ölüm intihar, 2'si Steven-Johnson Sendromu (1 hastada sepsis vardı), 1 bilinmeyen neden, 1 anoksik serebral enfarktüs ve 1 olası karın aort rüptürü nedeniyle meydana geldi.

Aşağıdaki tablo, adjuvan tedavi kolon kanseri klinik çalışmasında vücut sistemi tarafından bildirilen advers reaksiyonlar ve genel insidansları ≥% 5 olan olaylar için ve NCI derecesi için Оксалиплатин-РОНЦ ve infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kolunda azalan frekans sırası sunmaktadır. % 1 insidanslı 3/4 olaylar.

Tablo 3: Adjuvan Tedavisi Alan Kolon Kanseri Olan Hastalarda Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (tüm hastaların ≥% 5'i ve ≥% 1 NCI Derece 3/4 olayı)

Aşağıdaki tablo, adjuvan tedavi kolon kanseri klinik çalışmasında vücut sistemi tarafından bildirilen advers reaksiyonlar ve genel insidansları ≥% 5 olan ancak insidansları <% 1 olan olaylar için Оксалиплатин-РОНЦ ve infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kolunda azalan frekans sırası sunmaktadır. NCI derece 3/4 olayları.

Tablo 4: Adjuvan Tedavisi Alan Kolon Kanseri Olan Hastalarda Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (tüm hastaların ≥% 5'i, ancak <% 1 NCI Derece 3/4 olayı ile)

Spesifik olaylar değişebilse de, advers reaksiyonların genel sıklığı erkeklerde ve kadınlarda ve 65 yaş ve altı hastalarda benzerdi. Bununla birlikte, aşağıdaki derece 3/4 olayları kadınlarda daha yaygındı: ishal, yorgunluk, granülositopeni, bulantı ve kusma. 65 yaşın üzerindeki hastalarda derece 3/4 ishal ve granülositopeni insidansı genç hastalara göre daha yüksekti. Yetersiz alt grup boyutları, güvenliğin ırkla analizini engelledi. Aşağıdaki ek advers reaksiyonlar, Оксалиплатин-РОНЦ ve infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolundaki (azalan frekans sırasına göre listelenmiştir) hastaların ≥% 2 ve <% 5'inde bildirilmiştir: ağrı, lökopeni, kilo kaybı, öksürük.

İkincil maligniteler geliştiren hasta sayısı benzerdi; Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyon kolunda 62 ve infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kolunda 68. Keşifsel bir analiz, ikincil malignitelere bağlı ölüm sayısının Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyon kolunda% 1.96 ve infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kolunda% 0.98 olduğunu gösterdi. Ayrıca, Оксалиплатин-РОНЦ kombinasyon kolunda kardiyovasküler ölüm sayısı% 1.4 iken, infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kolunda% 0.7 idi. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

İleri Kolorektal Kanser için Daha Önce Tedavi Edilmeyen Hastalar

İki yüz elli dokuz hasta, daha önce ileri kolorektal kanser için tedavi edilmemiş hastalarda randomize çalışmanın Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolunda tedavi edildi. Bu çalışmadaki advers reaksiyon profili, diğer çalışmalarda görülene benzerdi ve bu çalışmadaki advers reaksiyonlar aşağıdaki tablolarda gösterilmiştir. Hem 5-florourasil hem de Оксалиплатин-РОНЦ gastrointestinal ve hematolojik advers reaksiyonlarla ilişkilidir. Оксалиплатин-РОНЦ 5-florourasil ile birlikte uygulandığında, bu olayların insidansı artar.

Nedensellikten bağımsız olarak, ileri kolorektal kanser çalışması için tedavi edilmeyen 30 gün içinde ölüm insidansı, Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyonu ile% 3, irinotekan artı 5-florourasil / lökovorin ile% 5 ve ски. Tedavinin başlamasından sonraki 60 gün içinde ölümler Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyonu ile% 2.3, irinotekan artı 5-florourasil / lökovorin ile% 5.1 ve Оксалиплатин-О ile% 3.3.3.3. Aşağıdaki tablo, vücut sistemi tarafından ileri kolorektal kanser çalışması için daha önce tedavi edilmemiş olan advers reaksiyonları ve genel insidansları ≥% 5 olan olaylar için Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolunda azalan frekans sırasını ve derece için bildirilen advers reaksiyonları sağlar. % 1 insidanslı 3/4 olaylar.

Tablo 5: İleri Kolorektal Kanser Klinik Çalışması için Daha Önce Tedavi Edilmeyen Hastalarda Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (tüm hastaların ≥% 5'i ve ≥% 1 NCI Derece 3/4 olayı ile)

Aşağıdaki tablo, vücut sistemi tarafından ileri kolorektal kanser çalışması için daha önce tedavi edilmemiş olan advers reaksiyonları ve genel insidansları ≥% 5 olan ancak insidansları olan olaylar için Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolunda azalan frekans sırasını sağlar. <% 1 NCI Derece 3/4 olayları.

Tablo 6: İleri Kolorektal Kanser Klinik Çalışması için Daha Önce Tedavi Edilmeyen Hastalarda Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (<% 1 NCI Derece 3/4 olayı olan tüm hastaların ≥% 5'i)

Advers reaksiyonlar erkeklerde ve kadınlarda ve 65 yaş ve altı hastalarda benzerdi, ancak yaşlı hastalar ishal, dehidrasyon, hipokalemi, lökopeni, yorgunluk ve senkoptan daha duyarlı olabilir. Aşağıdaki ek advers reaksiyonlar, en azından muhtemelen tedavi ile ilgili ve potansiyel olarak önemli, Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolundaki hastaların ≥% 2 ve <% 5'inde bildirilmiştir (azalan frekans sırasına göre listelenmiştir): metabolik, pnömonit, kateter enfeksiyonu, baş dönmesi, protrombin zamanı, pulmoner, rektal kanama, dizüri, tırnak değişiklikleri, göğüs ağrısı, rektal ağrı, senkop, hipertansiyon, hipoksi, bilinmeyen enfeksiyon, kemik ağrısı, pigmentasyon değişir, ve ürtiker.

Daha önce İleri Kolorektal Kanserli Hastalar

Refrakter ve nükseden kolorektal kanserli hastalarda randomize bir çalışmada dört yüz elli hasta (Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyonu alan yaklaşık 150 hasta) çalışıldı. Bu çalışmadaki advers reaksiyon profili, diğer çalışmalarda görülene benzerdi ve bu çalışmadaki advers reaksiyonlar aşağıdaki tablolarda gösterilmiştir.

Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolundaki hastaların yüzde 13'ü ve daha önce tedavi edilen çalışmanın 5-florourasil / lökovorin kolundaki% 18'i gastrointestinal veya hematolojik yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmak zorunda kaldı reaksiyonlar veya nöropatiler. Hem 5-florourasil hem de Оксалиплатин-РОНЦ gastrointestinal ve hematolojik advers reaksiyonlarla ilişkilidir. Оксалиплатин-РОНЦ 5-florourasil ile birlikte uygulandığında, bu olayların insidansı artar.

Nedensellikten bağımsız olarak, daha önce tedavi edilen çalışmada tedaviden sonraki 30 gün içinde ölüm insidansı, Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyonu ile% 5, Оксалиплатин-РОНЦ ile% 5 idi. 5-florourasil / le. Tedaviyi bıraktıktan sonraki 30 gün içinde Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolunda meydana gelen 7 ölümden 3'ü gastrointestinal kanama veya dehidrasyon ile ilişkili olarak tedaviyle ilişkili olabilir.

Aşağıdaki tablo, vücut sistemi tarafından daha önce tedavi edilen çalışmada ve genel insidansları ≥% 5 olan olaylar ve derece 3/4 olayları için Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolunda azalan frekans sırasına göre bildirilen advers reaksiyonları sunmaktadır. insidanslar ≥% 1. Bu tablo hematolojik ve kan kimyası anormalliklerini içermez; bunlar aşağıda ayrı ayrı gösterilmiştir.

Tablo 7: Önceden Tedavi Edilen Kolorektal Kanser Klinik Çalışmasında Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (tüm hastaların ≥% 5'i ve ≥% 1 NCI Derece 3/4 olayı ile)

Aşağıdaki tablo, vücut sistemi tarafından daha önce tedavi edilen çalışmada bildirilen advers reaksiyonları ve genel insidansları ≥% 5 olan ancak insidansları <% 1 olan olaylar için Оксалиплатин-РОНЦ ve 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolundaki frekans sırasının azalmasını sağlar. NCI Sınıfı 3/4 olaylar.

Tablo 8: Önceden Tedavi Edilen Kolorektal Kanser Klinik Çalışmasında Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (<% 1 NCI Derece 3/4 olayı olan tüm hastaların ≥% 5'i)

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ için bilinen bir panzehir yoktur. Doz aşımı durumunda, advers olayların alevlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin izlenmesi başlatılmalı ve semptomatik tedavi verilmelidir.

Оксалиплатин-РОНЦ doz aşımı için bilinen bir panzehir yoktur. Trombositopeniye ek olarak, Оксалиплатин-РОНЦ doz aşımının beklenen komplikasyonları arasında aşırı duyarlılık reaksiyonu, miyelosupresyon, bulantı, kusma, ishal ve nörotoksisite bulunur. Оксалиплатин-РОНЦ ile birkaç aşırı doz vakası bildirilmiştir. Gözlenen advers reaksiyonlar Derece 4 trombositopeni idi ( <25.000 / mm³) kanama olmadan, anemi, parestezi gibi duyusal nöropati, disestezi, laringospazm ve yüz kas spazmları, mide bulantısı gibi gastrointestinal bozukluklar, kusma, stomatit, şişkinlik, karın büyümüş ve Derece 4 bağırsak tıkanıklığı, Derece 4 dehidrasyon, dispne, hırıltı, göğüs ağrısı, solunum yetmezliği, şiddetli bradikardi ve ölüm.

Doz aşımı geçirdiğinden şüphelenilen hastalar izlenmeli ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Tek bir infüzyonda uygulanan maksimum oksaliplatin dozu 825 mg'dır.

Bireysel aktif bileşiklerin farmakokinetiği belirlenmemiştir. Ultrafiltrable platinin farmakokinetiği, tüm bağlı olmayanların bir karışımını temsil eder, aktif ve aktif olmayan platin türleri, 1 ila 5 döngü için her üç haftada bir 130 mg / m²'de iki saatlik Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ ve 1 ila 3 döngü için her iki haftada bir 85 mg / m²'de iki saatlik bir infüzyonun ardından aşağıdaki gibidir:

85 mg / m'de Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ'un Çoklu Dozunu takiben Ultrafiltrattaki Platin Farmakokinetik Parametre Tahminlerinin Özeti² Her İki Haftada bir veya 130 mg / m'de² Her Üç Haftada bir

Ortalama AUC_0-48ve C_mak değerler Döngü 3 (85 mg / m²) veya döngü 5 (130 mg / m²) üzerinde belirlendi.

AUC, Vss, CL ve CL anlamına gelir_R0-48 değerler Döngü 1'de belirlenmiştir.

C_son, C_mak, AUC, AUC_0-48, Vss ve CL değerleri bölme dışı analiz ile belirlenmiştir.

t_{1 / 2Î ±}, t_{1 / 2β}ve t_{1 / 2γ}, bölüm analizi ile belirlendi (1-3 arası döngüler birleştirildi).

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin% 15'i sistemik dolaşımda bulunur, geri kalan% 85'i hızla dokulara dağıtılır veya idrarda elimine edilir. Kırmızı kan hücrelerine ve plazmaya geri döndürülemez bağlanma, bu matrislerde kırmızı kan hücrelerinin ve serum albümininin doğal döngüsüne yakın olan yarılanma ömürleri ile sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg / m² veya üç haftada bir 130 mg / m² sonrasında plazma ultrafiltratta birikme gözlenmedi ve bu matriste birinci döngü ile kararlı duruma ulaşıldı. Denekler arası ve denekler arası değişkenlik genellikle düşüktür.

İn vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan degradasyonun sonucu olduğu düşünülmektedir ve diaminosikloheksan (DACH) halkasının sitokrom P450 aracılı metabolizmasına dair bir kanıt yoktur.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ hastalarda kapsamlı biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratta bozulmamış ilaç tespit edilemez. Monokloro-, dikloro- ve diaquo-DACH platin türleri dahil olmak üzere çeşitli sitotoksik biyotransformasyon ürünleri, sistemik dolaşımda daha sonraki zaman noktalarında bir dizi aktif olmayan konjugat ile birlikte tanımlanmıştır. Platin ağırlıklı olarak idrarla atılır, esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde klerens verilir. 5. güne kadar, toplam dozun yaklaşık% 54'ü idrarda ve <% 3'ü dışkıda geri kazanılmıştır.

Böbrek yetmezliğinin Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ'un düzenlenmesi üzerindeki etkisi, değişen derecelerde böbrek fonksiyonu olan hastalarda incelenmiştir. Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ 85 mg / m dozunda uygulandı² normal böbrek fonksiyonuna sahip kontrol grubunda (CLcr> 80 ml / dak, n = 12) ve hafif (CLcr = 50 ila 80 ml / dak, n = 13) ve orta (CLcr = 30 ila 49 ml / dak, n = 11) böbrek yetmezliği ve 65 mg / m'lik bir dozda² Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (CLcr <30 ml / dak, n = 5). Ortalama maruziyet sırasıyla 9, 4, 6 ve 3 döngü idi ve döngü 1'deki PK verileri sırasıyla 11, 13, 10 ve 4 hastada elde edildi.

Plazma ultrafiltratında bir artış oldu (PUF) platin AUC, EAA / doz ve toplam ve böbrek CL ve Vss azalması ile özellikle böbrek yetmezliği (küçük) Şiddetli böbrek yetmezliği olan hasta grubu: nokta tahmini (% 90 CI) AUC / doz için normal böbrek fonksiyonuna karşı böbrek durumuna göre tahmini ortalama oranların 1.36 idi (1.08, 1.71) 2.34 (1.82, 3.01) ve 4.81 (3.49, 6.64) hafif ve orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için.

Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ'un ortadan kaldırılması, kreatinin klerensi ile önemli ölçüde ilişkilidir. Toplam PUF platin CL sırasıyla 0.74 (0.59, 0.92), 0.43 (0.33, 0.55) ve 0.21 (0.15, 0.29) ve Vss için sırasıyla 0.52 (0.41, 0.65), 0.73 (0.59). Bu nedenle PUF platininin toplam vücut klerensi, normal fonksiyonlu hastalara kıyasla hafifte sırasıyla% 26, ortada% 57 ve şiddetli böbrek yetmezliğinde% 79 azalmıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda PUF platininin renal klerensi, normal fonksiyonlu hastalara kıyasla hafifte% 30, ortada% 65 ve şiddetli böbrek yetmezliğinde% 84 azalmıştır.

PUF platininin beta yarı ömründe, esas olarak şiddetli grupta artan böbrek yetmezliği derecesi ile bir artış olmuştur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan az sayıda hastaya rağmen, bu veriler ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda endişe vericidir ve böbrek yetmezliği olan hastalarda Оксалиплатин-РОНЦ-РОНЦ reçete edilirken dikkate alınmalıdır.

Reaktif oksaliplatin türevleri, plazma ultrafiltratta bağlanmamış platinin bir kısmı olarak bulunur. Oksaliplatin uygulamasını takiben ultrafiltre edilebilir platin seviyelerinin azalması, nispeten kısa iki dağılım fazı (t½α; 0.43 saat ve t½β; 16.8 saat) ve uzun bir terminal eliminasyon fazı (t½γ; 391 saat) ile karakterize edilen trifaziktir. Ultra filtrelenebilir platin olarak ifade edilen 85 mg / m²'lik bir dozda 2 saatlik tek bir intravenöz Оксалиплатин-РОНЦ infüzyonundan sonra elde edilen farmakokinetik parametreler, maksimum 0.814 mcg / mL C ve 440 L dağılım hacmidir

3 döngü üzerinde değerlendirilen ultrafiltre edilebilir platin maruziyetinde (AUC0-48 saat) interpatent ve intrapatient değişkenlik orta ila düşüktü (sırasıyla% 23 ve% 6). Platin ultrafiltrat seviyeleri ile klinik güvenlik ve etkinlik arasında farmakodinamik bir ilişki kurulmamıştır.

Dağıtım

2 saatlik Оксалиплатин-РОНЦ infüzyonunun sonunda, uygulanan platinin yaklaşık% 15'i sistemik dolaşımda bulunur. Kalan% 85 hızla dokulara dağıtılır veya idrarda elimine edilir. Hastalarda platinin plazma proteinlerine bağlanması geri döndürülemez ve% 90'dan fazladır. Ana bağlanma proteinleri albümin ve gama-globulinlerdir. Platin ayrıca geri döndürülemez şekilde bağlanır ve ilgili bir aktiviteye sahip olmadığı görülen eritrositlerde birikir (yaklaşık 2 kat). İki haftada bir 85 mg / m²'den sonra plazma ultrafiltratta platin birikimi gözlenmedi.

Metabolizma

Oksaliplatin hızlı ve kapsamlı nonenzimatik biyotransformasyona uğrar. İn vitro sitokrom P450 aracılı metabolizma kanıtı yoktur.

Birkaç sitotoksik tür (monokloro DACH platin, dikloro DACH platin ve monoaquo ve diaku DACH platin) ve bir dizi sitotoksik olmayan konjüge tür dahil olmak üzere hastalardan alınan plazma ultrafiltrat örneklerinde 17'ye kadar platin içeren türev gözlenmiştir.

Eliminasyon

Platin eliminasyonun ana yolu renal atılımdır. 2 saatlik tek bir Оксалиплатин-РОНЦ infüzyonundan beş gün sonra, idrar eliminasyonu platinin yaklaşık% 54'ünü oluştururken, fekal atılım sadece% 2'dir. Platin, ortalama insan glomerüler filtrasyon hızına (GFR; 7.5 L / s) benzer veya bu oranı aşan bir oranda (10 - 17 L / s) plazmadan temizlendi. Cinsiyetin ultrafiltre edilebilir platinin temizlenmesi üzerinde önemli bir etkisi yoktu. Ultra filtrelenebilir platinin renal klerensi GFR ile önemli ölçüde ilişkilidir