Plusplatin

Plusplatin, 5-florourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdakiler için endikedir:

- primer tümörün tamamen rezeksiyonundan sonra evre III (Dukes 'C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi

- metastatik kolorektal kanser tedavisi.

İnfüzyonel 5-florourasil / lökovorin ile kombinasyon halinde kullanılan Plusplatin aşağıdakiler için endikedir:

• primer tümörün tam rezeksiyonu geçiren hastalarda evre III kolon kanserinin adjuvan tedavisi.
• ileri kolorektal kanser tedavisi.

Pozoloji

SADECE YETİŞKİNLER İÇİN

Adjuvan ortamında Plusplatin için önerilen doz, 12 döngü (6 ay) için iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg / m²'dir.

Metastatik kolorektal kanser tedavisinde Plusplatin için önerilen doz, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar her 2 haftada bir intravenöz olarak 85 mg / m²'dir.

Verilen dozaj tolere edilebilirliğe göre ayarlanmalıdır.

Plusplatin her zaman floropirimidinlerden önce uygulanmalıdır - yani. 5-florourasil.

Plusplatin, 0.2 mg / ml ile 0.70 mg / ml arasında bir konsantrasyon vermek üzere 250 ila 500 ml% 5 glikoz çözeltisinde 2- ila 6 saatlik intravenöz infüzyon olarak uygulanır; 0.70 mg / ml, 85 mg / m²'lik bir Plusplatin dozu için klinik uygulamada en yüksek konsantrasyondur.

Plusplatin esas olarak sürekli infüzyon 5-florourasil bazlı rejimlerle kombinasyon halinde kullanıldı. İki haftalık tedavi programı için bolus ve sürekli infüzyonu birleştiren 5 florourasil rejimleri kullanıldı.

Özel Nüfuslar

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda plusplatin uygulanmamalıdır. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen Plusplatin dozu 85 mg / m²'dir.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli seviyelerde karaciğer yetmezliği olan hastaları içeren bir faz I çalışmasında, hepato-biliyer bozuklukların sıklığı ve şiddeti, başlangıçta ilerleyici hastalık ve bozulmuş karaciğer fonksiyon testleri ile ilişkili görünmektedir. Klinik gelişim sırasında anormal karaciğer fonksiyon testleri olan hastalar için spesifik bir doz ayarlaması yapılmamıştır.

Yaşlı hastalar:

Plusplatin tek bir ajan olarak veya 65 yaşın üzerindeki hastalarda 5-florourasil ile kombinasyon halinde kullanıldığında ciddi toksisitelerde artış gözlenmemiştir. Sonuç olarak yaşlı hastalar için spesifik bir doz adaptasyonu gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda Plusplatin kullanımı ile ilgili bir gösterge yoktur. Katı tümörlü pediatrik popülasyonlarda Plusplatin tek ajanının etkinliği belirlenmemiştir.

Uygulama şekli

Plusplatin intravenöz infüzyon ile uygulanır.

Plusplatin uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

0.2 mg / ml'den az olmayan bir konsantrasyon vermek için 250 ila 500 ml% 5 glikoz çözeltisi içinde seyreltilmiş artı platin, 2 ila 6 saat boyunca merkezi bir venöz çizgi veya periferik damar yoluyla infüze edilmelidir.

Plusplatin infüzyonu her zaman 5-florourasil uygulamasından önce gelmelidir.

Kullanım talimatı

Plusplatin kullanılmadan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon ürünü çözeltisi için konsantreyi seyreltmek için sadece% 5 glikoz seyreltici kullanılmalıdır..

Ekstravazasyon durumunda, uygulama derhal durdurulmalıdır.

Plusplatin (oksaliplatin enjeksiyonu), kanser kemoterapötik ajanlarının kullanımında deneyimli kalifiye bir doktor gözetiminde uygulanmalıdır. Terapi ve komplikasyonların uygun şekilde yönetilmesi, ancak yeterli teşhis ve tedavi olanakları mevcut olduğunda mümkündür.

Dozaj

Plusplatin'i 2 haftada bir 5-florourasil / lökovorin ile birlikte uygulayın. İleri hastalık için, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluncaya kadar tedavi önerilir. Adjuvan kullanım için, toplam 6 ay (12 döngü) tedavi önerilir:

1.Gün: Plusplatin 250-500 mL% 5 Dekstroz enjeksiyonunda 85 mg / m² intravenöz infüzyon, USP ve lökovorin% 5 Dekstroz Enjeksiyonunda 200 mg / m² intravenöz infüzyon, USP, Y hattı kullanarak ayrı torbalarda aynı anda 120 dakikadan fazla süre verdi, ardından 2-4 dakika boyunca verilen 5-florourasil 400 mg / m² intravenöz bolus, ardından 500 mL% 5 Dekstroz Enjeksiyonunda 5-florourasil 600 mg / m² intravenöz infüzyon, USP (tavsiye) 22 saatlik sürekli infüzyon olarak.

2.Gün: Lökovorin 120 dakika boyunca 200 mg / m² intravenöz infüzyon, ardından 2-4 dakika boyunca verilen 5-florourasil 400 mg / m² intravenöz bolus, ardından 500 mL% 5 Dekstroz Enjeksiyonunda 5-florourasil 600 mg / m² intravenöz infüzyon, USP (öner) olarak.

Şekil 1

Plusplatin uygulaması prehidrasyon gerektirmez. Deksametazonlu veya deksametazonsuz 5-HT3 blokerleri dahil olmak üzere antiemetiklerle premedikasyon önerilir.

5-florourasil ve lökovorin hakkında bilgi için ilgili paket eklerine bakın.

Doz Değiştirme Önerileri

Sonraki tedavi döngülerinden önce, hastalar klinik toksisiteler ve önerilen laboratuvar testleri açısından değerlendirilmelidir. Plusplatin için infüzyon süresinin 2 saatten 6 saate uzatılması akut toksisiteleri azaltabilir. 5-florourasil ve lökovorin için infüzyon sürelerinin değiştirilmesi gerekmez.

Evre III Kolon Kanseri Olan Hastalarda Adjuvan Terapi

Nöropati ve diğer toksisiteler NCI CTC ölçek sürüm 1 kullanılarak derecelendirildi.

Çözülemeyen kalıcı Derece 2 nörosensör olayları yaşayan hastalar için Plusplatin'in 75 mg / m²'ye dozunun azaltılması düşünülmelidir. Kalıcı Derece 3 nörosensör olayları olan hastalar için tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. İnfüzyonel 5-florourasil / lökovorin rejiminin değiştirilmesine gerek yoktur.

Derece 3/4 gastrointestinal (profilaktik tedaviye rağmen) veya derece 4'ten iyileştikten sonra hastalar için Plusplatin'in 75 mg / m²'ye ve infüzyonel 5-florourasilin 300 mg / m² bolusa ve 500 mg / m² 22 saatlik infüzyona indirgenmesi önerilir. nötropeni veya febril nötropeni veya derece 3/4. Bir sonraki doz şu tarihe kadar ertelenmelidir: nötrofiller ≥ 1.5 x 10⁹/ L ve trombositler ≥ 75 x 10⁹/ L .

Daha önce Tedavi Edilmemiş ve Daha Önce Tedavi Edilmiş İleri Kolorektal Kanserli Hastalarda Tedavide Doz Değişiklikleri

Nöropati, çalışmaya özgü bir nörotoksisite ölçeği kullanılarak derecelendirildi. Diğer toksisiteler NCI CTC, Sürüm 2.0 ile derecelendirildi.

Çözülemeyen kalıcı Derece 2 nörosensör olayları yaşayan hastalar için, Plusplatin'in 65 mg / m²'ye dozunun azaltılması düşünülmelidir. Kalıcı Derece 3 nörosensör olayları olan hastalar için tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. 5-florourasil / lökovorin rejiminin değiştirilmesine gerek yoktur.

Derece 3/4 gastrointestinal (profilaktik tedaviye rağmen) iyileştikten sonra hastalar için Plusplatin'in 65 mg / m² ve 5-florourasilin% 20 (300 mg / m² bolus ve 500 mg / m² 22 saatlik infüzyon) dozunun azaltılması önerilir. veya derece 4 nötropeni veya febril nötropeni, veya. Bir sonraki doz şu tarihe kadar ertelenmelidir: nötrofiller ≥ 1.5 x 10⁹/ L ve trombositler ≥ 75 x 10⁹/ L .

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavide doz modifikasyonları

Böbrek fonksiyonu normal veya hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen Plusplatin dozu 85 mg / m²'dir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen ilk Plusplatin dozu 65 mg / m²'ye düşürülmelidir.

İnfüzyon Çözeltisinin Hazırlanması

Konsantre çözeltiyi dondurmayın ve ışıktan korumayın.

Son bir seyreltme asla bir sodyum klorür çözeltisi veya başka bir klorür içeren çözeltilerle gerçekleştirilmemelidir.

Çözelti ayrıca 250-500 mL% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP infüzyon çözeltisinde seyreltilmelidir

250-500 mL% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP ile seyreltildikten sonra raf ömrü Oda sıcaklığında [20-25 ° C (68-77 ° F)] 6 saat veya soğutma altında 24 saate kadar [2-8 ° C (36-46 ° F)]. Son seyreltmeden sonra ışıktan korunmak gerekli değildir.

Plusplatin, alkalin ilaçlar veya ortamlarla (5-florourasilin temel çözeltileri gibi) çözelti içinde uyumsuzdur ve bunlarla karıştırılmamalı veya aynı infüzyon hattı üzerinden aynı anda uygulanmamalıdır. İnfüzyon hattı, eşlik eden herhangi bir ilacın uygulanmasından önce% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP ile yıkanmalıdır.

Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmeli ve varsa atılmalıdır.

İlacın hazırlanması veya karıştırılması için Plusplatin ile temas edebilecek alüminyum parçalar içeren iğneler veya intravenöz uygulama setleri kullanılmamalıdır. Alüminyumun platin bileşiklerinin bozulmasına neden olduğu bildirilmiştir.

Plusplatin:

- emziriyor

- başlangıçtaki nötrofiller <2x10 ile kanıtlandığı gibi, ilk kursa başlamadan önce miyelosupresyona sahip olmak⁹/ l ve / veya trombosit sayısı <100x10⁹l

- ilk kurstan önce fonksiyonel bozukluğu olan periferik duyarlı nöropatiye sahip olmak

- ciddi derecede böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 30 ml / dakikadan az).

Plusplatin veya diğer platin bileşiklerine alerjisi olduğu bilinen hastalara Plusplatin uygulanmamalıdır.

Böbrek yetmezliği

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar, advers reaksiyonlar ve toksisiteye göre ayarlanan doz açısından yakından izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Platin içeren diğer ürünlere alerjik belirtileri olan hastalar için özel gözetim sağlanmalıdır. Anafilaktik belirtiler durumunda infüzyon derhal kesilmeli ve uygun bir semptomatik tedavi başlatılmalıdır. Plusplatin'in yeniden uygulanması kontrendikedir. Tüm platin bileşikleri ile bazen ölümcül olan çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir.

Plusplatin ekstravazasyonu durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Nörolojik belirtiler

Plusplatin'in nörolojik toksisitesi, özellikle spesifik nörolojik toksisiteye sahip diğer ilaçlarla birlikte uygulanırsa dikkatle izlenmelidir. Her uygulamadan önce ve daha sonra periyodik olarak nörolojik inceleme yapılmalıdır.

Akut laringofaringeal disaestezi gelişen hastalar için, 2 saatlik infüzyonu takip eden saatler içinde veya içinde, bir sonraki Plusplatin infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır.

Periferik nöropati

Nörolojik semptomlar (parestezi, dysaestezi) ortaya çıkarsa, aşağıdaki önerilen Plusplatin dozaj ayarlaması bu semptomların süresine ve şiddetine dayanmalıdır:

- semptomlar yedi günden uzun sürerse ve zahmetli ise, sonraki Plusplatin dozu 85 ila 65 mg / m'den azaltılmalıdır² (metastatik ayar) veya 75 mg / m² (adjuvan ayarı)

- fonksiyonel bozukluğu olmayan parestezi bir sonraki döngüye kadar devam ederse, sonraki Plusplatin dozu 85'ten 65 mg / m'ye düşürülmelidir² (metastatik ayar) veya 75 mg / m² (adjuvan ayarı)

- fonksiyonel bozukluğu olan parestezi bir sonraki döngüye kadar devam ederse, Plusplatin kesilmelidir

- Plusplatin tedavisinin kesilmesinden sonra bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlaması düşünülebilir.

Hastalar tedavinin bitiminden sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomları olasılığı hakkında bilgilendirilmelidir. Fonksiyonel aktivitelere müdahale edebilecek lokalize orta paresteziler veya paresteziler, adjuvan ortamda tedavinin kesilmesinden sonra 3 yıla kadar devam edebilir.

Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS)

Kombine kemoterapide Plusplatin alan hastalarda Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu (PRES, Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu olarak da bilinen RPLS) vakaları bildirilmiştir. RPLS, nöbet, hipertansiyon, baş ağrısı, konfüzyon, körlük ve diğer görsel ve nörolojik rahatsızlıkları içerebilen nadir, geri dönüşümlü, hızla gelişen bir nörolojik durumdur. RPLS tanısı, beyin görüntüleme, tercihen MRI (Manyetik Rezonans Görüntüleme) ile doğrulamaya dayanır.

Bulantı, kusma, ishal, dehidrasyon ve hematolojik değişiklikler

Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve / veya terapötik anti-emetik tedaviyi garanti eder.

Dehidrasyon, paralitik ileus, bağırsak tıkanıklığı, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek yetmezliği, özellikle Plusplatin ile 5-florourasil birleştirilirken şiddetli ishal / kusmadan kaynaklanabilir.

Plusplatin tedavisi ile ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere bağırsak iskemisi vakaları bildirilmiştir. Bağırsak iskemisi durumunda, Plusplatin tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5x10⁹/ l veya trombositler <50x10⁹/ l), hematolojik değerler kabul edilebilir seviyelere dönene kadar bir sonraki tedavi sürecinin uygulanması ertelenmelidir. Tedaviye başlamadan önce ve sonraki her kurstan önce beyaz hücre diferansiyeline sahip tam kan sayımı yapılmalıdır. Miyelosüpresif etkiler, eşlik eden kemoterapiye ek olabilir. Şiddetli ve kalıcı miyelosupresyonu olan hasta bulaşıcı komplikasyon riski altındadır. Ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere Plusplatin ile tedavi edilen hastalarda sepsis, nötropenik sepsis ve septik şok bildirilmiştir. Bu olaylardan herhangi biri meydana gelirse, Plusplatin kesilmelidir.

Hastalar, Plusplatin ve 5-florourasil uygulamasından sonra ishal / kusma, mukozit / stomatit ve nötropeni riski hakkında yeterince bilgilendirilmelidir, böylece uygun yönetim için tedavi eden doktorlarına acilen başvurabilirler.

Nötropeni ile veya nötropeni olmadan mukozit / stomatit meydana gelirse, bir sonraki tedavi mukozit / stomatitten derece 1 veya daha azına ve / veya nötrofil sayısı> 1.5 x 10 olana kadar ertelenmelidir⁹/L.

5-florourasil (folinik asit ile veya folinik asit olmadan) ile kombine edilmiş Plusplatin için, 5-florourasil ile ilişkili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları uygulanmalıdır.

Derece 4 ishal ise, derece 3-4 nötropeni (nötrofiller <1.0x10)⁹/ l), ateşli nötropeni (mutlak nötrofil sayısı <1.0 x 10 olan klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelenmiş enfeksiyon olmadan bilinmeyen ateş⁹/ L, sıcaklık> 38.3 ° C veya sürekli sıcaklık> 38 ° C bir saatten fazla) veya derece 3-4 trombositopeni (trombositler <50x10⁹/ l) meydana gelirse, gerekli 5-florourasil doz azaltımına ek olarak Plusplatin dozu 85 ila 65 mg / m² (metastatik ayar) veya 75 mg / m² (adjuvan ayarı) azaltılmalıdır.

Pulmoner

Üretken olmayan öksürük, dispne, çatlaklar veya radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunum semptomları durumunda, daha sonraki pulmoner araştırmalar interstisyel akciğer hastalığını dışlayana kadar Plusplatin kesilmelidir.

Kan bozuklukları

Hemolitik-üremik sendrom (HUS) hayatı tehdit eden bir yan etkidir (frekans bilinmemektedir). Plusplatin, herhangi bir mikroanjiyopatik hemolitik anemi kanıtının ilk belirtilerinde kesilmelidir, eşlik eden trombositopeni ile hızla düşen hemoglobin gibi, serum bilirubinin yükselmesi, serum kreatinin, kan üre azotu, veya LDH. Tedavinin kesilmesiyle böbrek yetmezliği geri döndürülemez ve diyaliz gerekebilir. Ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC), Plusplatin tedavisi ile ilişkili olarak bildirilmiştir. DIC varsa, Plusplatin tedavisi kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

QT uzaması

QT uzaması, Torsade de Pointes dahil olmak üzere ölümcül olabilen ventriküler aritmiler için artmış bir riske yol açabilir. QT aralığı, Plusplatin uygulanmadan önce ve sonra düzenli olarak yakından izlenmelidir. QT öyküsü veya uzaması için yatkınlığı olan hastalarda, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler alanlarda ve hipokalemi, hipokalsemi veya hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. QT uzaması durumunda, Plusplatin tedavisi kesilmelidir.

Rabdomiyoliz

Ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere Plusplatin ile tedavi edilen hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Kas ağrısı ve şişmesi durumunda, halsizlik, ateş veya koyulaştırılmış idrar ile birlikte Plusplatin tedavisi kesilmelidir. Rabdomiyoliz doğrulanırsa, uygun önlemler alınmalıdır. Rabdomiyoliz ile ilişkili tıbbi ürünler Plusplatin ile birlikte uygulanırsa dikkatli olunması önerilir.

Gastrointestinal ülser / Gastrointestinal ülser kanaması ve perforasyonu

Plusplatin tedavisi gastrointestinal ülser ve gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi ölümcül olabilecek potansiyel komplikasyonlara neden olabilir. Gastrointestinal ülser durumunda, Plusplatin tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Karaciğer

Anormal karaciğer fonksiyon testi sonuçları veya karaciğer metastazlarından açıkça kaynaklanmayan portal hipertansiyon durumunda, ilaca bağlı hepatik vasküler bozuklukların çok nadir vakaları düşünülmelidir.

Gebelik

Doğurganlık

Klinik öncesi çalışmalarda Plusplatin ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Bu nedenle Plusplatin ile tedavi edilen erkek hastalara tedavi sırasında ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar bir çocuğa babalık yapmamaları ve tedaviden önce spermin korunması konusunda tavsiye almaları önerilir, çünkü Plusplatin geri döndürülemez olabilecek bir anti-doğurganlık etkisine sahip olabilir.

Kadınlar Plusplatin tedavisi sırasında hamile kalmamalı ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

İmmünsüpresan etkiler / enfeksiyonlara karşı artan duyarlılık :

Plusplatin dahil kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklığı baskılanmış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. Plusplatin alan hastalarda canlı aşı ile aşılamadan kaçınılmalıdır. Öldürülen veya inaktive edilen aşılar uygulanabilir; ancak, bu tür aşılara verilen yanıt azaltılabilir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Alerjik Reaksiyonlar

Görmek KUTU UYARI

Kolon kanseri hastalarının% 2-3'ünde anafilaktik / anafilaktoid reaksiyonlar dahil olmak üzere derece 3/4 aşırı duyarlılık gözlenmiştir. Ölümcül olabilen bu alerjik reaksiyonlar, uygulama dakikaları içinde ve herhangi bir döngüde ortaya çıkabilir ve doğası ve şiddeti, döküntü, ürtiker, eritem, kaşıntı ve nadiren gibi platin içeren diğer bileşiklerle bildirilenlere benzerdi. bronkospazm ve hipotansiyon. Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda bildirilen aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkili semptomlar ürtiker, kaşıntı, yüzün kızarması, oksaliplatin infüzyonu ile ilişkili ishal, nefes darlığı, bronkospazm, terleme, göğüs ağrıları, hipotansiyon, yönelim bozukluğu ve senkoptur. Bu reaksiyonlar genellikle standart epinefrin, kortikosteroid, antihistamin tedavisi ile yönetilir ve tedavinin kesilmesini gerektirir. Bu hastalarda yeniden mücadele kontrendikedir. Anafilaksiden platin bileşikleri ile ilişkili ilaca bağlı ölümler bildirilmiştir.

Nörolojik Toksisite

Nöropati

Plusplatin iki tip nöropati ile ilişkilidir:

Erken başlangıçlı, dozlamadan birkaç saat veya bir ila iki gün içinde meydana gelen, 14 gün içinde düzelen ve sıklıkla daha fazla dozlama ile tekrarlayan akut, geri dönüşümlü, öncelikle periferik, duyusal bir nöropati. Semptomlar soğuk sıcaklığa veya soğuk nesnelere maruz bırakılarak çökelebilir veya şiddetlenebilir ve genellikle ellerde, ayaklarda, perioral alanda veya boğazda geçici parestezi, disestezi ve hipoestezi olarak bulunurlar. Çene spazmı, anormal dil hissi, dizartri, göz ağrısı ve göğüs basıncı hissi de gözlenmiştir. 5-florourasil / lökovorin ile Plusplatin alan çalışma hastalarının yaklaşık% 56'sında akut, geri dönüşümlü duyusal nöropati paterni gözlenmiştir. Herhangi bir bireysel döngüde hastaların yaklaşık% 30'unda akut nörotoksisite gözlenmiştir. Adjuvan hastalarda derece 3 periferik duyusal nöropati için medyan başlangıç döngüsü, daha önce tedavi edilen hastalarda 5-florourasil / lökovorin kombinasyon kolu ile Plusplatin üzerine uygulanan ortalama döngü sayısı 6 idi.

Daha önce ileri kolorektal kanser için tedavi edilmemiş hastaların ve daha önce tedavi edilen hastaların% 1-2'sinde (derece 3/4) görülen akut bir faringolaringeal disestezi sendromu, herhangi bir laringospazm veya bronkospazm olmadan öznel disfaji veya dispne hissi ile karakterizedir. stridor veya hırıltı yok). Plusplatin infüzyonu sırasında buzdan (mukozit profilaksisi) kaçınılmalıdır çünkü soğuk sıcaklık akut nörolojik semptomları şiddetlendirebilir.

Genellikle paresteziler, disesteziler, hipoesteziler ile karakterize edilen, ancak günlük aktivitelere müdahale edebilecek propriyosepsiyondaki eksiklikleri de içerebilen kalıcı (> 14 gün), öncelikle periferik, duyusal nöropati (ör., yazma, düğme, yutma ve bozulmuş propriyosepsiyondan yürüme zorluğu). Bu nöropati formları, 5-florourasil / lökovorin ile Plusplatin alan çalışma hastalarının% 48'inde meydana geldi. Kalıcı nöropati, önceden akut nöropati olayı olmadan ortaya çıkabilir. Derece 3 kalıcı nöropati geliştiren hastaların çoğunluğu (% 80) önceki Derece 1 veya 2 olaylarından ilerlemiştir. Bu semptomlar bazı hastalarda Plusplatin kesildikten sonra düzelebilir.

Adjuvan kolon kanseri çalışmasında nöropati, Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Toksisite Kriterleri (NCI CTC) ölçeği, Sürüm 1'in Nöro-Duyusal bölümünden türetilen önceden listelenmiş bir modül kullanılarak derecelendirildi:

Tablo 1: Adjuvan Hastalarda Nöropati için NCI CTC Derecelendirmesi

Plusplatin kombinasyonu ile tedavi edilen adjuvan hastalarda% 92 (tüm dereceler) ve% 13 (derece 3) sıklığı ile periferik duyusal nöropati bildirilmiştir. Son tedavi döngüsünden sonraki 28 günlük takipte, Tüm hastaların% 60'ında herhangi bir derece vardı (Derece 1 =% 40, Derece 2 =% 16, Derece 3 =% 5) periferik duyusal nöropati 6 aylık takipte% 39'a düşmektedir (Derece 1 =% 31, Derece 2 =% 7, Derece 3 =% 1) ve 18 aylık takipte% 21 (Derece 1 =% 17, Derece 2 =% 3, Derece 3 =% 1).

İleri kolorektal kanser çalışmalarında nöropati, NCI CTC ölçeği Sürüm 2.0'dan farklı olan çalışmaya özgü bir nörotoksisite ölçeği kullanılarak derecelendirildi (bkz altında).

Tablo 2: İleri Kolorektal Kanser Hastalarında Paresteziler / Disesteziler için Derecelendirme Ölçeği

Genel olarak, daha önce% 82 (tüm dereceler) ve% 19 (derece 3/4) ileri kolorektal kanser için tedavi edilmeyen hastalarda ve% 74 (tüm dereceler) ve% 7 (derece 3/4) ile daha önce tedavi edilen hastalarda nöropati bildirilmiştir. 4) olaylar. Daha önce kolorektal kanser tedavisi görmemiş hastalar için nöropatinin geri dönüşümüne ilişkin bilgi denemeden elde edilememiştir.

Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu

Klinik çalışmalarda (<% 0.1) ve pazarlama sonrası deneyimlerde Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu (PRES, Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu olarak da bilinen RPLS) gözlenmiştir. RPLS belirtileri ve semptomları baş ağrısı, zihinsel işlev değişikliği, nöbetler, bulanıklıktan körlüğe anormal görme, hipertansiyon ile ilişkili veya ilişkili olmayabilir. RPLS tanısı, beyin görüntüleme ile doğrulamaya dayanır.

Şiddetli Nötropeni

Derece 3 veya 4 nötropeni, 5-flurourasil (5-FU) ve lökovorin ile kombinasyon halinde Plusplatin ile tedavi edilen kolorektal kanserli hastaların% 41-44'ünde, sadece 5-FU artı lökovorin ile% 5'e kıyasla meydana geldi. Ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere Plusplatin ile tedavi edilen hastalarda sepsis, nötropenik sepsis ve septik şok bildirilmiştir.

Nötrofiller ≥ 1,5 x 10 olana kadar Plusplatin'i geciktirin⁹/ L. Sepsis veya septik şok için Plusplatin'i saklayın. Doz, Derece 4 nötropeni veya ateşli nötropeniden iyileştikten sonra Plusplatin'i azaltır.

Pulmoner Toksisite

Plusplatin, ölümcül olabilen pulmoner fibroz (çalışma hastalarının <% 1'i) ile ilişkilendirilmiştir. Öksürük ve dispne insidansı% 7.4 idi (herhangi bir not) ve <% 1 (derece 3) Plusplatin artı infüzyonel 5-florourasil / lökovorin kolunda% 4.5'e kıyasla derece 4 olay yok (herhangi bir not) ve adjuvan kolon kanseri hastalarında infüzyonel 5florourasil / lökovorin tek kolunda derece 3 ve% 0.1 derece 4 olay yoktur. Bu çalışmada, bir hasta Plusplatin kombinasyon kolundaki eozinofilik pnömoniden öldü. Öksürük insidansı, dispne ve hipoksi% 43 idi (herhangi bir not) ve% 7 (derece 3 ve 4) Plusplatin artı 5-florourasil / lökovorin kolunda% 32'ye kıyasla (herhangi bir not) ve% 5 (derece 3 ve 4) daha önce tedavi edilmemiş kolorektal kanseri olan hastalar için bilinmeyen irinotekan artı 5-florourasil / lökovorin kolunda. Üretken olmayan öksürük, dispne, çatlaklar veya radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunum semptomları durumunda, daha fazla pulmoner araştırma interstisyel akciğer hastalığı veya pulmoner fibroz hariç tutulana kadar Plusplatin kesilmelidir.

Hepatotoksisite

Adjuvan çalışmada kanıtlandığı gibi hepatotoksisite, transaminazlardaki artışla (% 57'ye karşı. % 34) ve alkalin fosfataz (% 42'ye karşı. % 20) Plusplatin kombinasyon kolunda kontrol kolundan daha yaygın olarak gözlenmiştir. Artan bilirubin insidansı her iki kolda da benzerdi. Karaciğer biyopsilerinde belirtilen değişiklikler şunlardır: pelioz, nodüler rejeneratif hiperplazi veya sinüzoidal değişiklikler, perisinüzoidal fibroz ve veno-oklüzif lezyonlar. Karaciğer vasküler bozuklukları düşünülmeli ve uygunsa, karaciğer metastazları ile açıklanamayan anormal karaciğer fonksiyon testi sonuçları veya portal hipertansiyon durumunda araştırılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite

Plusplatin uygulamasını takiben pazarlama sonrası deneyimlerde QT uzaması ve ölümcül Torsade de Pointes dahil ventriküler aritmiler bildirilmiştir. Konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler, Sınıf Ia ve III antiaritmikler dahil QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ve elektrolit anormallikleri olan hastalarda tedavi başlatılırsa EKG izleme önerilir. Plusplatin'i başlatmadan önce hipokalemi veya hipomagnezemiyi düzeltin ve tedavi sırasında bu elektrolitleri periyodik olarak izleyin. Konjenital uzun QT sendromlu hastalarda Plusplatin'den kaçının.

Rabdomiyoliz

Plusplatin ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakalar dahil rabdomiyoliz bildirilmiştir. Rabdomiyoliz belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa Plusplatin'i bırakın..

Gebelikte Kullanın

Gebelik Kategorisi D

Plusplatin, hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen Plusplatin çalışması yoktur. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara Plusplatin tedavisi alırken hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir..

Önerilen Laboratuvar Testleri

Her Plusplatin döngüsünden önce beyaz kan hücresi sayısının diferansiyel, hemoglobin, trombosit sayısı ve kan kimyaları (ALT, AST, bilirubin ve kreatinin dahil) ile standart olarak izlenmesi önerilir.

Çalışma sırasında ve antikoagülanlarda Plusplatin artı 5-florourasil / lökovorin alan hastalarda uzun süreli protrombin zamanının ve INR'nin bazen kanama ile ilişkili pazarlama sonrası gözetiminden raporlar alınmıştır. Plusplatin artı 5-florourasil / lökovorin alan ve oral antikoagülan gerektiren hastalar daha yakından izleme gerektirebilir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaları tavsiye edin:

• Plusplatin'in yan etkilerini, özellikle nörolojik etkilerini, hem akut, geri dönüşümlü etkileri hem de kalıcı nörosensör toksisitesini beklemek. Hastalar, akut nörosensör toksisitesinin soğuk veya soğuk nesnelere maruz bırakılarak çökelebileceği veya şiddetlenebileceği konusunda bilgilendirilmelidir.
• Soğuk içeceklerden kaçınmak için buz kullanın ve soğuk sıcaklığa veya soğuk nesnelere maruz kalmadan önce maruz kalan cildi örtmelidir.
• Düşük kan hücresi sayımı riski ve doktorlarıyla hemen temasa geçme riski, özellikle kalıcı ishal ile ilişkili ise veya enfeksiyon kanıtı gelişirse ateş etmelidir.
• Kalıcı kusma, ishal, dehidrasyon belirtileri, öksürük veya solunum güçlüğü ortaya çıkarsa veya alerjik reaksiyon belirtileri ortaya çıkarsa doktorlarıyla iletişime geçmek.
• Araç ve makine kullanırken dikkatli olmak. Otomobil ve makine kullanma yeteneğinin etkileri üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır; ancak, baş dönmesi riskini artıran oksaliplatin tedavisi, mide bulantısı ve kusma, ve yürüyüş ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlar, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde küçük veya orta derecede bir etkiye yol açabilir.
• Görme anormalliklerinin, özellikle hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilecek geçici görme kaybının (tedavinin kesilmesinden sonra geri dönüşümlü) potansiyel etkileri.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Oksaliplatinin kanserojen potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Oksaliplatin bakterilere mutajenik değildi (Ames testi), ancak memeli hücrelerine mutajenikti in vitro (L5178Y fare lenfoma deneyi). Oksaliplatin her ikisi de klastojenikti in vitro (insan lenfositlerinde kromozom sapması) ve in vivo (fare kemik iliği mikronükleus deneyi).

Bir doğurganlık çalışmasında, erkek sıçanlara, aynı anda iki döngü oksaliplatin alan kadınlarla çiftleşmeden önce toplam üç döngü boyunca her 21 günde bir beş gün boyunca 0, 0.5, 1 veya 2 mg / kg / gün oksaliplatin verildi. programı. 2 mg / kg / gün'lük bir doz (vücut yüzey alanı bazında önerilen insan dozunun yedide birinden az) hamilelik oranını etkilemedi, ancak gelişimsel mortaliteye (erken rezorpsiyonlar, canlı fetüsler azaldı, canlı doğumlarda azalma) neden oldu ve gecikmiş büyüme (fetal ağırlığın azalması).

Üç döngü boyunca her 28 günde bir 0.75 mg / kg / gün x 5 günde bir oksaliplatin uygulanan köpeklerde dejenerasyon, hipoplazi ve atrofi ile karakterize edilen testis hasarı gözlenmiştir. Hiçbir etki seviyesi tespit edilmedi. Bu günlük doz, vücut yüzey alanı bazında önerilen insan dozunun yaklaşık altıda biri kadardır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi D

DNA ile doğrudan etkileşime dayanarak, Plusplatin hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen Plusplatin çalışması yoktur. Sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun altında olan maternal dozlarda doğurganlık ve embriyo-fetal gelişim üzerinde olumsuz etkiler göstermiştir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara hamile kalmamaları ve Plusplatin ile tedavi görürken etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Hamile sıçanlara, gebelik günleri 1-5 (implantasyon öncesi), 6-10 veya 11-16 (organogenez sırasında) sırasında vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun onda birinden daha azında oksaliplatin uygulandı. Oksaliplatin, 6-10 ve 11-16. Günlerde uygulandığında gelişimsel mortaliteye (erken rezorpsiyonlar) neden oldu ve 6-10. Günlerde uygulandığında fetal büyümeyi (fetal ağırlıkta azalma, gecikmiş kemikleşme) olumsuz etkiledi. Çiftleşmeden önce erkek ve dişi sıçanlara oksaliplatinin uygulanması, vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun yaklaşık yedide birini alan hayvanlarda implantasyon sonrası% 97 kayıp ile sonuçlanmıştır.

Hemşirelik Anneler

Plusplatin veya türevlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve Plusplatin'den emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Oksaliplatinin çocuklarda etkinliği belirlenmemiştir. Oksaliplatin, katı tümörlü 7 ay ila 22 yaş arası 235 hastada 2 Faz 1 ve 2 Faz 2 çalışmasında test edilmiştir (aşağıya bakınız) ve önemli bir aktivite gözlenmemiştir.

Faz 1/2 çalışmasında, refrakter veya nükseden malign katı olan 43 hastaya, her 4 haftada bir (1 döngü), 1, 8 ve 15. Günlerde 2 saatlik intravenöz infüzyon olarak oksaliplatin uygulandı. tümörler, özellikle nöroblastom ve osteosarkom. Faz 1 çalışmasındaki yirmi sekiz pediatrik hasta, 40 mg / m²'den başlayarak 110 mg / m²'ye yükselen 6 doz seviyesinde oksaliplatin aldı. Doz sınırlayıcı toksisite (DLT), 110 mg / m² dozunda duyusal nöropati idi. On beş hasta çalışmanın Faz 2 bölümünde 90 mg / m² intravenöz dozda oksaliplatin aldı. Bu dozda parestezi (% 60, G3 / 4:% 7), ateş (% 40, G3 / 4:% 7) ve trombositopeni (% 40, G3 / 4:% 27) ana advers reaksiyonlardı. Yanıt gözlenmedi.

İkinci bir Faz 1 çalışmasında, 26 pediatrik hastaya, 100 mg / m²'den başlayarak 160 mg / m²'ye yükselerek 5 doz seviyesinde 3 haftada bir (1 döngü) 2 saatlik intravenöz infüzyon olarak oksaliplatin uygulandı. maksimum 6 döngü. Ayrı bir kohortta, 2 haftada bir 1. günde maksimum 9 doz için 85 mg / m² oksaliplatin uygulandı. Hastalarda metastatik veya rezektabl olmayan katı tümörler esas olarak nöroblastom ve ganglioneuroblastom vardı. Yanıt gözlenmedi. DLT, 160 mg / m² dozunda duyusal nöropatiydi. Bu çalışmalara dayanarak, sonraki Faz II çalışmalarında 1. günde 3 haftada bir (1 döngü) 2 saatlik intravenöz infüzyon olarak 130 mg / m² oksaliplatin kullanılmıştır. Her 2 haftada bir 1. günde 85 mg / m²'lik bir dozun da tolere edilebilir olduğu bulundu.

Bir Faz 2 çalışmasında, tekrarlayan veya refrakter embriyonal CNS tümörü olan 43 pediatrik hasta, ilerleyici hastalık veya kabul edilemez toksisite olmadan en fazla 12 ay boyunca her 3 haftada bir 130 mg / m² oksaliplatin aldı. <10 kg olan hastalarda kullanılan oksaliplatin dozu 4.3 mg / kg idi. Bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar lökopeni (% 67, G3 / 4:% 12), anemi (% 65, G3 / 4:% 5), trombositopeni (% 65, G3 / 4:% 26), kusma (65) %, G3 / 4:% 7), nötropeni (% 58, G3 4:. Bir kısmi yanıt gözlendi.

İkinci bir Faz 2 çalışmasında, Tekrarlayan katı tümörlü 123 pediatrik hasta, nöroblastom dahil, osteosarkom, Ewing sarkomu veya periferik PNET, ependimom, rabdomyosarkom, hepatoblastom, yüksek dereceli astrositom, Beyin sapı glioma, düşük dereceli astrositom, malign germ hücre tümörü ve diğer ilgili tümörler, maksimum 12 ay veya 17 döngü boyunca her 3 haftada bir 130 mg / m² oksaliplatin aldı. 12 aylıktan küçük hastalarda kullanılan oksaliplatin dozu 4.3 mg / kg idi. Bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar duyusal nöropati (% 52, G3 / 4:% 12), trombositopeni (% 37, G3 / 4:% 17), anemi (% 37, G3 / 4:% 9), kusma (% 26, G3 / 4:% 4), ALT arttı. İki kısmi yanıt gözlendi.

Ultrafiltrable platinin farmakokinetik parametreleri, ilk döngü sırasında 105 pediatrik hastada değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi ile tahmin edilen pediyatrik hastalarda ortalama klerens 4.7 L / s idi. Pediatrik kanser hastalarında platin klerensinin hastalar arası değişkenliği% 41 idi. Ultrafiltrattaki ortalama platin farmakokinetik parametreleri 0.75 ± 0.24 mcg / mL Cmax idi, 7.52 ± 5.07 mcg AUC0-48 • h / mL ve AUCinf 8.83 ± 1.57 mcg • h / mL 85 mg / m² oksaliplatin ve Cmax 1.10 ± 0.43 mcg / mL, 9.74 ± 2.52 mcg AUC 0-48 • h / mL ve AUCinf 130 mg / m² oksaliplatinde 17.3 ± 5.34 mcg • h / mL.

Geriatrik Kullanım

Ultra filtrelenebilir platinin klerensi üzerinde yaşın anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Adjuvan tedavi kolon kanseri randomize klinik çalışmada, Plusplatin ve infüzyonel 5-florourasil / lökovorin ile tedavi edilen 723 hasta <65 yıl ve 400 hasta ≥ 65 yıl idi.

Açıklayıcı bir alt grup analizi, Plusplatin kombinasyon kolu için infüzyonel 5-florourasil / lökovorin tek koluna kıyasla DFS'deki iyileşmenin cinsiyetler arasında korunduğunu göstermiştir. Plusplatin'in 65 yaşın üzerindeki hastalarda etkisi kesin değildi. Yetersiz alt grup boyutları ırkla analizi engelledi. Plusplatin kombinasyon tedavisi alan 65 yaşın üzerindeki hastalar, 65 yaşın altındaki hastalardan (% 45'e karşı% 39) daha fazla derece 3-4 granülositopeni yaşadı.

Daha önce tedavi edilmemiş olan ileri kolorektal kanser randomize klinik Plusplatin çalışmasında, Plusplatin ve 5-florourasil / lökovorin ile tedavi edilen 160 hasta <65 yıl ve 99 hasta ≥ 65 yıl idi. 65 yaşın üzerindeki hastalarda yanıt oranı, tümör ilerlemesine kadar geçen süre ve genel sağkalımda aynı etkinlik gelişmeleri, genel çalışma popülasyonunda olduğu gibi gözlenmiştir. Daha önce ileri kolorektal kanser randomize klinik Plusplatin çalışmasında tedavi edilen Plusplatin ve 5-florourasil / lökovorin ile tedavi edilen 95 hasta <65 yıl ve 55 hasta ≥ 65 yıl idi. Derece 3 ve 4 olayları da dahil olmak üzere genel advers reaksiyonların oranları, tüm çalışmalarda farklı yaş gruplarında kollar arasında ve içinde benzerdi. 65 yaşın üzerindeki hastalarda ishal, dehidrasyon, hipokalemi, lökopeni, yorgunluk ve senkop insidansı daha yüksekti. 65 yaşın üzerindeki hastalarda başlangıç dozunda herhangi bir ayarlama yapılması gerekmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Plazma ultrafiltratta bağlanmamış platin maruziyeti (EAA) böbrek yetmezliği olan hastalarda artma eğilimindedir. Böbrek yetmezliği olan hastalara Plusplatin uygulandığında dikkatli olunmalı ve yakından izlenmelidir. Hafif (kreatinin klerensi = 50-80 mL / dak) veya orta (kreatinin klerensi = 30-49 mL / dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç Plusplatin dozunun azaltılması gerekmez. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak) Plusplatin başlangıç dozu azaltılmalıdır.

Summary of the safety profile

The most frequent adverse events of Plusplatin in combination with 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) were gastrointestinal (diarrhoea, nausea, vomiting and mucositis), haematological (neutropenia, thrombocytopenia) and neurological (acute and dose cumulative peripheral sensory neuropathy). Overall, these adverse events were more frequent and severe with Plusplatin and 5-FU/FA combination than with 5-FU/FA alone.

Tabulated list of adverse reactions

The frequencies reported in the table below are derived from clinical trials in the metastatic and adjuvant settings (having included 416 and 1108 patients respectively in the Plusplatin + 5-FU/FA treatment arms) and from post marketing experience.

Frequencies in this table are defined using the following convention: very common (>1/10) common (>1/100, <1/10), uncommon (>1/1000, ≤1/100), rare (>1/10000, ≤1/1000), very rare (≤1/10000), not known (cannot be estimated from the available data).

Further details are given after the table.

* See detailed section below

<

+ including fatal outcomes

++ Very common allergies/allergic reactions, occurring mainly during infusion, sometimes fatal. Common allergic reactions include skin rash, particularly urticaria, conjunctivitis ,and rhinitis. Common anaphylactic or anaphylactoid reactions include bronchospasm, angiooedema, hypotension, sensation of chest pain and anaphylactic shock. Delayed hypersensitivity has also been reported with Plusplatin hours or even days after the infusion.

+++ Very common fever, rigors (tremors), either from infection (with or without febrile neutropenia) or possibly from immunological mechanism.

++++ Injection site reactions including local pain, redness, swelling and thrombosis have been reported. Extravasation may also result in local pain and inflammation which may be severe and lead to complications including necrosis, especially when Plusplatin is infused through a peripheral vein.

Description of selected adverse reactions

Blood and lymphatic system disorders

Incidence by patient (%), by grade

Rare (>1/10000, <1/1000)

Disseminated intravascular coagulation (DIC), including fatal outcomes.

Post marketing experience with frequency unknown

Hemolytic uremic syndrome, autoimmune pancytopenia.

Infections and infestations

Incidence by patient (%), by grade

Post-marketing experience with frequency not known

Septic shock, including fatal outcomes.

Immune system disorders

Incidence of allergic reactions by patient (%), by grade

Nervous system disorders

The dose limiting toxicity of Plusplatin is neurological. It involves a sensory peripheral neuropathy characterized by dysaesthesia and/or paraesthesia of the extremities with or without cramps, often triggered by the cold.

These symptoms occur in up to 95% of patients treated. The duration of these symptoms, which usually regress between courses of treatment, increases with the number of treatment cycles.

The onset of pain and/or a functional disorder are indications, depending on the duration of the symptoms, for dose adjustment, or even treatment discontinuation.

This functional disorder includes difficulties in executing delicate movements and is a possible consequence of sensory impairment. The risk of occurrence of persistent symptoms for a cumulative dose of 850 mg/m² (10 cycles) is approximately 10% and 20% for a cumulative dose of 1020 mg/m² (12 cycles).

In the majority of the cases, the neurological signs and symptoms improve or totally recover when treatment is discontinued. In the adjuvant setting of colon cancer, 6 months after treatment cessation, 87 % of patients had no or mild symptoms. After up to 3 years of follow up, about 3 % of patients presented either with persisting localized paresthesias of moderate intensity (2.3%) or with paresthesias that may interfere with functional activities (0.5%).

Acute neurosensory manifestations have been reported. They start within hours of administration and often occur on exposure to cold. They usually present as transient paresthesia, dysesthesia and hypoesthesia. An acute syndrome of pharyngolaryngeal dysesthesia occurs in 1% - 2% of patients and is characterised by subjective sensations of dysphagia or dyspnoea/feeling of suffocation, without any objective evidence of respiratory distress (no cyanosis or hypoxia) or of laryngospasm or bronchospasm (no stridor or wheezing). Although antihistamines and bronchodilators have been administered in such cases, the symptoms are rapidly reversible even in the absence of treatment. Prolongation of the infusion helps to reduce the incidence of this syndrome. Occasionally other symptoms that have been observed include jaw spasm/muscle spasms/muscle contractions-involuntary/muscle twitching/myoclonus, coordination abnormal/gait abnormal/ ataxia/ balance disorders, throat or chest tightness/ pressure/ discomfort/pain. In addition, cranial nerve dysfunctions may be associated with above mentioned events, or also occur as an isolated event such as ptosis, diplopia, aphonia/ dysphonia/ hoarseness, sometimes described as vocal cord paralysis, abnormal tongue sensation or dysarthria, sometimes described as aphasia, trigeminal neuralgia/ facial pain/ eye pain, decrease in visual acuity, visual field disorders.

Other neurological symptoms such as dysarthria, loss of deep tendon reflex and Lhermitte's sign were reported during treatment with Plusplatin. Isolated cases of optic neuritis have been reported.

Post marketing experience with frequency unknown

Convulsion

Cardiac disorders

Post-marketing experience with frequency not known

QT prolongation, which may lead to ventricular arrhythmias including Torsade de Pointes, which may be fatal.

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Post-marketing experience with frequency not known:

Laryngospasm

Gastrointestinal disorders

Incidence by patient (%), by grade

Prophylaxis and/or treatment with potent antiemetic agents is indicated.

Dehydration, paralytic ileus, intestinal obstruction, hypokalaemia, metabolic acidosis and renal impairment may be caused by severe diarrhoea/emesis particularly when combining Plusplatin with 5 fluorouracil (5 FU).

Post marketing experience with frequency not known

Intestinal ischaemia, including fatal outcomes.

Gastrointestinal ulcer and perforation, which can be fatal.

Hepato-biliary disorders

Very rare (≤ 1/10000)

Liver sinusoidal obstruction syndrome, also known as veno-occlusive disease of liver or pathological manifestations related to such liver disorder, including peliosis hepatis, nodular regenerative hyperplasia, perisinusoidal fibrosis. Clinical manifestations may be portal hypertension and/or increased transaminases.

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Post-marketing experience with frequency not known

Rhabdomyolysis, including fatal outcomes.

Skin and subcutaneous tissue disorders

Post-marketing experience with frequency not known

Hypersensitivity vasculitis.

Renal and urinary disorders

Very rare (≤ 1/10000)

Acute tubular necrosis, acute interstitial nephritis and acute renal failure.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme at: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

The following serious adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the label:

• Anaphylaxis and Allergic reactions
• Neuropathy
• Severe Neutropenia
• Pulmonary Toxicities
• Hepatotoxicity
• Cardiovascular Toxicities
• Rhabdomyolysis

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

More than 1100 patients with stage II or III colon cancer and more than 4,000 patients with advanced colorectal cancer have been treated in clinical studies with Plusplatin. The most common adverse reactions in patients with stage II or III colon cancer receiving adjuvant therapy were peripheral sensory neuropathy, neutropenia, thrombocytopenia, anemia, nausea, increase in transaminases and alkaline phosphatase, diarrhea, emesis, fatigue and stomatitis. The most common adverse reactions in previously untreated and treated patients were peripheral sensory neuropathies, fatigue, neutropenia, nausea, emesis, and diarrhea.

Combination Adjuvant Therapy with Plusplatin and Infusional 5-fluorouracil/leucovorin in Patients with Colon Cancer

One thousand one hundred and eight patients with stage II or III colon cancer, who had undergone complete resection of the primary tumor, have been treated in a clinical study with Plusplatin in combination with infusional 5-fluorouracil/leucovorin. The incidence of grade 3 or 4 adverse reactions was 70% on the Plusplatin combination arm, and 31% on the infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm. The adverse reactions in this trial are shown in the tables below. Discontinuation of treatment due to adverse reactions occurred in 15% of the patients receiving Plusplatin and infusional 5-fluorouracil/leucovorin. Both 5fluorouracil/leucovorin and Plusplatin are associated with gastrointestinal or hematologic adverse reactions. When Plusplatin is administered in combination with infusional 5fluorouracil/leucovorin, the incidence of these events is increased.

The incidence of death within 28 days of last treatment, regardless of causality, was 0.5% (n=6) in both the Plusplatin combination and infusional 5-fluorouracil/leucovorin arms, respectively. Deaths within 60 days from initiation of therapy were 0.3% (n=3) in both the Plusplatin combination and infusional 5-fluorouracil/leucovorin arms, respectively. On the Plusplatin combination arm, 3 deaths were due to sepsis/neutropenic sepsis, 2 from intracerebral bleeding and one from eosinophilic pneumonia. On the 5-fluorouracil/leucovorin arm, one death was due to suicide, 2 from Steven-Johnson Syndrome (1 patient also had sepsis), 1 unknown cause, 1 anoxic cerebral infarction and 1 probable abdominal aorta rupture.

The following table provides adverse reactions reported in the adjuvant therapy colon cancer clinical trial by body system and decreasing order of frequency in the Plusplatin and infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm for events with overall incidences ≥ 5% and for NCI grade 3/4 events with incidences ≥ 1%.

Table 3: Adverse Reactions Reported in Patients with Colon Cancer receiving Adjuvant Treatment ( ≥ 5% of all patients and with ≥ 1% NCI Grade 3/4 events)

The following table provides adverse reactions reported in the adjuvant therapy colon cancer clinical trial by body system and decreasing order of frequency in the Plusplatin and infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm for events with overall incidences ≥ 5% but with incidences < 1% NCI grade 3/4 events.

Table 4: Adverse Reactions Reported in Patients with Colon Cancer receiving Adjuvant Treatment ( ≥ 5% of all patients, but with < 1% NCI Grade 3/4 events)

Although specific events can vary, the overall frequency of adverse reactions was similar in men and women and in patients < 65 and ≥ 65 years. However, the following grade 3/4 events were more common in females: diarrhea, fatigue, granulocytopenia, nausea and vomiting. In patients ≥ 65 years old, the incidence of grade 3/4 diarrhea and granulocytopenia was higher than in younger patients. Insufficient subgroup sizes prevented analysis of safety by race. The following additional adverse reactions, were reported in ≥ 2% and < 5% of the patients in the Plusplatin and infusional 5-fluorouracil/leucovorin combination arm (listed in decreasing order of frequency): pain, leukopenia, weight decrease, coughing.

The number of patients who developed secondary malignancies was similar; 62 in the Plusplatin combination arm and 68 in the infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm. An exploratory analysis showed that the number of deaths due to secondary malignancies was 1.96% in the Plusplatin combination arm and 0.98% in infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm. In addition, the number of cardiovascular deaths was 1.4% in the Plusplatin combination arm as compared to 0.7% in the infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm. Clinical significance of these findings is unknown.

Patients Previously Untreated for Advanced Colorectal Cancer

Two hundred and fifty-nine patients were treated in the Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination arm of the randomized trial in patients previously untreated for advanced colorectal cancer. The adverse reaction profile in this study was similar to that seen in other studies and the adverse reactions in this trial are shown in the tables below. Both 5-fluorouracil and Plusplatin are associated with gastrointestinal and hematologic adverse reactions. When Plusplatin is administered in combination with 5-fluorouracil, the incidence of these events is increased.

The incidence of death within 30 days of treatment in the previously untreated for advanced colorectal cancer study, regardless of causality, was 3% with the Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination, 5% with irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin, and 3% with Plusplatin plus irinotecan. Deaths within 60 days from initiation of therapy were 2.3% with the Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination, 5.1% with irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin, and 3.1% with Plusplatin plus irinotecan. The following table provides adverse reactions reported in the previously untreated for advanced colorectal cancer study by body system and decreasing order of frequency in the Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination arm for events with overall incidences ≥ 5% and for grade 3/4 events with incidences ≥ 1%.

Table 5: Adverse Reactions Reported in Patients Previously Untreated for Advanced Colorectal Cancer Clinical Trial ( ≥ 5% of all patients and with ≥ 1% NCI Grade 3/4 events)

The following table provides adverse reactions reported in the previously untreated for advanced colorectal cancer study by body system and decreasing order of frequency in the Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination arm for events with overall incidences ≥ 5% but with incidences < 1% NCI Grade 3/4 events.

Table 6: Adverse Reactions Reported in Patients Previously Untreated for Advanced Colorectal Cancer Clinical Trial ( ≥ 5% of all patients but with < 1% NCI Grade 3/4 events)

Previously Treated Patients with Advanced Colorectal Cancer

Four hundred and fifty patients (about 150 receiving the combination of Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin) were studied in a randomized trial in patients with refractory and relapsed colorectal cancer. The adverse reaction profile in this study was similar to that seen in other studies and the adverse reactions in this trial are shown in the tables below.

Thirteen percent of patients in the Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination arm and 18% in the 5-fluorouracil/leucovorin arm of the previously treated study had to discontinue treatment because of adverse effects related to gastrointestinal, or hematologic adverse reactions, or neuropathies. Both 5-fluorouracil and Plusplatin are associated with gastrointestinal and hematologic adverse reactions. When Plusplatin is administered in combination with 5-fluorouracil, the incidence of these events is increased.

The incidence of death within 30 days of treatment in the previously treated study, regardless of causality, was 5% with the Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination, 8% with Plusplatin alone, and 7% with 5-fluorouracil/leucovorin. Of the 7 deaths that occurred on the Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination arm within 30 days of stopping treatment, 3 may have been treatment related, associated with gastrointestinal bleeding or dehydration.

The following table provides adverse reactions reported in the previously treated study by body system and in decreasing order of frequency in the Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination arm for events with overall incidences ≥ 5% and for grade 3/4 events with incidences ≥ 1%. This table does not include hematologic and blood chemistry abnormalities; these are shown separately below.

Table 7: Adverse Reactions Reported In Previously Treated Colorectal Cancer Clinical Trial ( ≥ 5% of all patients and with ≥ 1% NCI Grade 3/4 events)

The following table provides adverse reactions reported in the previously treated study by body system and in decreasing order of frequency in the Plusplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination arm for events with overall incidences ≥ 5% but with incidences < 1% NCI Grade 3/4 events.

Table 8: Adverse Reactions Reported In Previously Treated Colorectal Cancer Clinical Trial ( ≥ 5% of all patients but with < 1% NCI Grade 3/4 events)

Plusplatin için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, advers olayların alevlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin izlenmesi başlatılmalı ve semptomatik tedavi verilmelidir.

Plusplatin doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Trombositopeniye ek olarak, bir Plusplatin doz aşımının beklenen komplikasyonları arasında aşırı duyarlılık reaksiyonu, miyelosupresyon, bulantı, kusma, ishal ve nörotoksisite bulunur. Plusplatin ile birkaç aşırı doz vakası bildirilmiştir. Gözlenen advers reaksiyonlar Derece 4 trombositopeni idi ( <25.000 / mm³) kanama olmadan, anemi, parestezi gibi duyusal nöropati, disestezi, laringospazm ve yüz kas spazmları, mide bulantısı gibi gastrointestinal bozukluklar, kusma, stomatit, şişkinlik, karın büyümüş ve Derece 4 bağırsak tıkanıklığı, Derece 4 dehidrasyon, dispne, hırıltı, göğüs ağrısı, solunum yetmezliği, şiddetli bradikardi ve ölüm.

Doz aşımı geçirdiğinden şüphelenilen hastalar izlenmeli ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Tek bir infüzyonda uygulanan maksimum oksaliplatin dozu 825 mg'dır.

Bireysel aktif bileşiklerin farmakokinetiği belirlenmemiştir. Ultrafiltrable platinin farmakokinetiği, tüm bağlı olmayanların bir karışımını temsil eder, aktif ve aktif olmayan platin türleri, 1 ila 5 döngü için her üç haftada bir 130 mg / m²'de iki saatlik bir Plusplatin ve 1 ila 3 döngü için her iki haftada bir 85 mg / m²'de Plusplatin infüzyonunu takiben aşağıdaki gibidir:

85 mg / m'de Çoklu Plusplatin Dozlarını takiben Ultrafiltrattaki Platin Farmakokinetik Parametre Tahminlerinin Özeti² Her İki Haftada bir veya 130 mg / m'de² Her Üç Haftada bir

Ortalama AUC_0-48ve C_mak değerler Döngü 3 (85 mg / m²) veya döngü 5 (130 mg / m²) üzerinde belirlendi.

AUC, Vss, CL ve CL anlamına gelir_R0-48 değerler Döngü 1'de belirlenmiştir.

C_son, C_mak, AUC, AUC_0-48, Vss ve CL değerleri bölme dışı analiz ile belirlenmiştir.

t_{1 / 2Î ±}, t_{1 / 2β}ve t_{1 / 2γ}, bölüm analizi ile belirlendi (1-3 arası döngüler birleştirildi).

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin% 15'i sistemik dolaşımda bulunur, geri kalan% 85'i hızla dokulara dağıtılır veya idrarda elimine edilir. Kırmızı kan hücrelerine ve plazmaya geri döndürülemez bağlanma, bu matrislerde kırmızı kan hücrelerinin ve serum albümininin doğal döngüsüne yakın olan yarılanma ömürleri ile sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg / m² veya üç haftada bir 130 mg / m² sonrasında plazma ultrafiltratta birikme gözlenmedi ve bu matriste birinci döngü ile kararlı duruma ulaşıldı. Denekler arası ve denekler arası değişkenlik genellikle düşüktür.

İn vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan degradasyonun sonucu olduğu düşünülmektedir ve diaminosikloheksan (DACH) halkasının sitokrom P450 aracılı metabolizmasına dair bir kanıt yoktur.

Plusplatin hastalarda geniş biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratta bozulmamış bir ilaç saptanamazdı. Monokloro-, dikloro- ve diaquo-DACH platin türleri dahil olmak üzere çeşitli sitotoksik biyotransformasyon ürünleri, sistemik dolaşımda daha sonraki zaman noktalarında bir dizi aktif olmayan konjugat ile birlikte tanımlanmıştır. Platin ağırlıklı olarak idrarla atılır, esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde klerens verilir. 5. güne kadar, toplam dozun yaklaşık% 54'ü idrarda ve <% 3'ü dışkıda geri kazanılmıştır.

Böbrek yetmezliğinin Plusplatin yerleşimi üzerindeki etkisi, değişen derecelerde böbrek fonksiyonu olan hastalarda araştırılmıştır. Plusplatin 85 mg / m'lik bir dozda uygulandı² normal böbrek fonksiyonuna sahip kontrol grubunda (CLcr> 80 ml / dak, n = 12) ve hafif (CLcr = 50 ila 80 ml / dak, n = 13) ve orta (CLcr = 30 ila 49 ml / dak, n = 11) böbrek yetmezliği ve 65 mg / m'lik bir dozda² Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (CLcr <30 ml / dak, n = 5). Ortalama maruziyet sırasıyla 9, 4, 6 ve 3 döngü idi ve döngü 1'deki PK verileri sırasıyla 11, 13, 10 ve 4 hastada elde edildi.

Plazma ultrafiltratında bir artış oldu (PUF) platin AUC, EAA / doz ve toplam ve böbrek CL ve Vss azalması ile özellikle böbrek yetmezliği (küçük) Şiddetli böbrek yetmezliği olan hasta grubu: nokta tahmini (% 90 CI) AUC / doz için normal böbrek fonksiyonuna karşı böbrek durumuna göre tahmini ortalama oranların 1.36 idi (1.08, 1.71) 2.34 (1.82, 3.01) ve 4.81 (3.49, 6.64) hafif ve orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için.

Plusplatin'in ortadan kaldırılması, kreatinin klerensi ile önemli ölçüde ilişkilidir. Toplam PUF platin CL sırasıyla 0.74 (0.59, 0.92), 0.43 (0.33, 0.55) ve 0.21 (0.15, 0.29) ve Vss için sırasıyla 0.52 (0.41, 0.65), 0.73 (0.59). Bu nedenle PUF platininin toplam vücut klerensi, normal fonksiyonlu hastalara kıyasla hafifte sırasıyla% 26, ortada% 57 ve şiddetli böbrek yetmezliğinde% 79 azalmıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda PUF platininin renal klerensi, normal fonksiyonlu hastalara kıyasla hafifte% 30, ortada% 65 ve şiddetli böbrek yetmezliğinde% 84 azalmıştır.

PUF platininin beta yarı ömründe, esas olarak şiddetli grupta artan böbrek yetmezliği derecesi ile bir artış olmuştur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan az sayıda hastaya rağmen, bu veriler ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda endişe vericidir ve böbrek yetmezliği olan hastalarda Plusplatin reçete edilirken dikkate alınmalıdır.

Reaktif oksaliplatin türevleri, plazma ultrafiltratta bağlanmamış platinin bir kısmı olarak bulunur. Oksaliplatin uygulamasını takiben ultrafiltre edilebilir platin seviyelerinin azalması, nispeten kısa iki dağılım fazı (t½α; 0.43 saat ve t½β; 16.8 saat) ve uzun bir terminal eliminasyon fazı (t½γ; 391 saat) ile karakterize edilen trifaziktir. Ultrafiltre edilebilir platin olarak ifade edilen 85 mg / m²'lik bir dozda 2 saatlik tek bir intravenöz Plusplatin infüzyonundan sonra elde edilen farmakokinetik parametreler, Cmaks 0.814 mcg / mL ve dağılım hacmi 440 L idi

3 döngü üzerinde değerlendirilen ultrafiltre edilebilir platin maruziyetinde (AUC0-48 saat) interpatent ve intrapatient değişkenlik orta ila düşüktü (sırasıyla% 23 ve% 6). Platin ultrafiltrat seviyeleri ile klinik güvenlik ve etkililik arasında farmakodinamik bir ilişki kurulmamıştır.

Dağıtım

2 saatlik bir Plusplatin infüzyonunun sonunda, uygulanan platinin yaklaşık% 15'i sistemik dolaşımda bulunur. Kalan% 85 hızla dokulara dağıtılır veya idrarda elimine edilir. Hastalarda platinin plazma proteinlerine bağlanması geri döndürülemez ve% 90'dan fazladır. Ana bağlanma proteinleri albümin ve gama-globulinlerdir. Platin ayrıca geri döndürülemez şekilde bağlanır ve ilgili bir aktiviteye sahip olmadığı görülen eritrositlerde birikir (yaklaşık 2 kat). İki haftada bir 85 mg / m²'den sonra plazma ultrafiltratta platin birikimi gözlenmedi.

Metabolizma

Oksaliplatin hızlı ve kapsamlı nonenzimatik biyotransformasyona uğrar. İn vitro sitokrom P450 aracılı metabolizma kanıtı yoktur.

Birkaç sitotoksik tür (monokloro DACH platin, dikloro DACH platin ve monoaquo ve diaquo DACH platin) ve bir dizi sitotoksik olmayan konjüge tür dahil olmak üzere hastalardan alınan plazma ultrafiltrat örneklerinde 17'ye kadar platin içeren türev gözlenmiştir.

Eliminasyon

Platin eliminasyonun ana yolu renal atılımdır. Tek bir 2 saatlik Plusplatin infüzyonundan beş gün sonra, idrar eliminasyonu elimine edilen platinin yaklaşık% 54'ünü oluştururken, fekal atılım sadece yaklaşık% 2'dir. Platin, ortalama insan glomerüler filtrasyon hızına (GFR; 7.5 L / s) benzer veya bu oranı aşan bir oranda (10 - 17 L / s) plazmadan temizlendi. Cinsiyetin ultrafiltre edilebilir platinin temizlenmesi üzerinde önemli bir etkisi yoktu. Ultra filtrelenebilir platinin renal klerensi GFR ile önemli ölçüde ilişkilidir