Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 28.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Aynı kullanıma sahip ilk 20 ilaç:
Котеллик®, rezektabl veya metastatik melanomlu hastaların BRAF V600E veya V600K mutasyonu olan hastaların vemurafenib ile kombinasyon halinde tedavisi için endikedir.
Hasta seçimi
Vemurafenib ile Котеллик ile tedaviye başlamadan önce tümör örneklerinde BRAF V600E veya V600K mutasyonunun varlığını doğrulayın. Melanomda BRAF V600 mutasyonlarının tespiti için FDA onaylı testler hakkında bilgi şu adreste bulunabilir: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Önerilen Doz
Котеллик'in önerilen dozaj rejimi, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisiteye kadar her 28 günlük döngünün ilk 21 günü boyunca günde bir kez oral olarak alınan 60 mg'dır (üç 20 mg tablet).
Yiyecekle birlikte veya yemeksiz Котеллик alın.
Bir Котеллик dozu kaçırılırsa veya doz alındığında kusma meydana gelirse, bir sonraki programlanmış dozla dozlamaya devam edin.
Doz Değişiklikleri
Eşzamanlı CYP3A İnhibitörleri
Котеллик alırken güçlü veya orta derecede CYP3A inhibitörleri almayın.
Котеллик 60 mg alan hastalar için orta CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kısa süreli (14 gün veya daha az) kullanımı kaçınılmazsa, Котеллик dozunu 20 mg'a düşürün. Orta derecede bir CYP3A inhibitörünün kesilmesinden sonra, önceki Котеллик 60 mg dozuna devam edin.
Düşük dozda Котеллик (günde 40 veya 20 mg) alan hastalarda güçlü veya orta derecede CYP3A inhibitörüne bir alternatif kullanın.
Olumsuz Tepkiler
Önerilen doz değişiklikleri için vemurafenib için Tam Reçete Bilgilerini gözden geçirin.
Tablo 1: Котеллик için Önerilen Doz Azaltmaları
İlk Doz Azaltma | Günde bir kez oral olarak 40 mg |
İkinci Doz Azaltma | Günde bir kez oral olarak 20 mg |
Sonraki Değişiklik | Günde bir kez oral olarak 20 mg tolere edemezseniz Котеллик'i kalıcı olarak bırakın |
Tablo 2: Olumsuz Reaksiyonlar için Котеллик için Önerilen Doz Değişiklikleri
Olumsuz Reaksiyonun Şiddetia | Котеллик için Doz Değiştirme |
Yeni Birincil Maligniteler (kutanöz ve deri dışı) | Doz modifikasyonu gerekmez. |
Kanama | |
Sınıf 3 | Котеллик'i 4 haftaya kadar saklayın.
|
Derece 4 | Kalıcı olarak kes. |
Kardiyomiyopati | |
Temelde% 10'dan fazla ve kurumsal alt normal sınırından (LLN) daha düşük olan asemptomatik, mutlak azalma | Котеллик'i 2 hafta bekletin; LVEF'i tekrarlayın. Aşağıdakilerin tümü varsa bir sonraki düşük dozda devam edin
|
Semptomatik LVEF taban çizgisinden azalır | Котеллик'i 4 haftaya kadar saklayın, LVEF'i tekrarlayın. Aşağıdakilerin tümü mevcutsa bir sonraki düşük dozda devam edin:
|
Dermatolojik Reaksiyonlar | |
Sınıf 2 (dayanılmaz), Sınıf 3 veya 4 | Dozu durdurun veya azaltın. |
Seröz Retinopati veya Retinal Damar Oklüzyonu | |
Seröz retinopati | Котеллик'i 4 haftaya kadar saklayın.
|
Retinal ven oklüzyonu | Kalıcı olarak Котеллик'i durdurun. |
Karaciğer Laboratuvarı Anormallikleri ve Hepatotoksisite | |
İlk olay Derece 4 | Котеллик'i 4 haftaya kadar saklayın.
|
Tekrarlanan Sınıf 4 | Kalıcı olarak Котеллик'i durdurun. |
Rabdomiyoliz ve Kreatin Fosfokinaz (CPK) yükselmeleri | |
| Котеллик'i 4 haftaya kadar saklayın.
|
Işığa duyarlılık | |
Sınıf 2 (dayanılmaz), Sınıf 3 veya Sınıf 4 | Котеллик'i 4 haftaya kadar saklayın.
|
Diğer | |
| Котеллик'i 4 haftaya kadar saklayın.
|
Herhangi bir Derece 4 advers reaksiyonun ilk oluşumu |
|
Tekrarlayan Derece 4 advers reaksiyon | Kalıcı olarak Котеллик'i durdurun. |
a Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri sürüm 4.0 (NCI CTCAE v4.0) |
Yok.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Vemurafenib'in ciddi riskleri hakkında bilgi için vemurafenib için Tam Reçete Bilgilerini gözden geçirin.
Yeni Birincil Maligniteler
Kutanöz ve kutanöz olmayan yeni birincil maligniteler Котеллик ile ortaya çıkabilir.
Kutanöz Maligniteler
Deneme 1'de, sırasıyla vemurafenib kolu ve vemurafenib kolu olan Котеллик'te aşağıdaki kutanöz maligniteler veya premalign durumlar meydana geldi:% 4 ve% 2), bazal hücreli karsinom (% 4.5 ve 2. Vemurafenib ile Котеллик alan hastalar arasında, ilk cuSCC / KA'nın saptanması için ortalama süre 4 aydı (aralık: 2 ila 11 ay) ve bazal hücreli karsinomun saptanması için ortalama süre 4 aydı (aralık: 27 gün ila 13 ay) ). İkinci primer melanomlu iki hastada başlama süresi 9 ay 12 aydı.
Tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında her 2 ayda bir dermatolojik değerlendirmeler yapın. Şüpheli cilt lezyonlarını eksizyon ve dermatopatolojik değerlendirme ile yönetin. Котеллик için doz modifikasyonu önerilmez. Vemurafenib ile uygulandığında Котеллик'in kesilmesini takiben 6 ay boyunca dermatolojik izleme yapın.
Kutanöz Olmayan Maligniteler
Etki mekanizmasına dayanarak, vemurafenib malignitelerin büyümesini ve gelişmesini teşvik edebilir [vemurafenib için Tam Reçete Bilgilerine bakın]. Deneme 1'de, vemurafenib kollu Котеллик hastalarının% 0.8'i vemurafenib kolundaki hastaların% 1.2'si deri dışı maligniteler geliştirmiştir.
Vemurafenib ile uygulandığında, Котеллик alan hastaları, deri dışı malignitelerin belirtileri veya semptomları açısından izleyin.
Kanama
Kritik bir alanda veya organda semptomatik kanama olarak tanımlanan majör kanamalar dahil kanama Котеллик ile ortaya çıkabilir.
Deneme 1'de, 3-4. Sınıf kanama insidansı vemurafenib ile Котеллик alan hastalarda% 1.2 ve vemurafenib alan hastalarda% 0.8 idi. Hemurafenib ile Котеллик alan hastalarda kanama (tüm dereceler)% 13 ve vemurafenib alan hastalarda% 7 idi. Serebral kanama vemurafenib ile Котеллик alan hastaların% 0.8'inde vemurafenib alan hastaların hiçbirinde meydana gelmedi. vemurafenib alan hastalarda vemurafenib alan hastalarda gastrointestinal sistem kanaması (% 3.6'ya karşı% 1.2), üreme sistemi kanaması (% 2.0'a karşı% 0.4) ve hematüri (% 2.4'e karşı% 0.8) daha yüksek insidansta meydana geldi.
3. Sınıf hemorajik olaylar için Котеллик'i saklayın. 4 hafta içinde Derece 0 veya 1'e yükseltilirse, daha düşük bir doz seviyesinde Котеллик'e devam edin. 4. Sınıf hemorajik olaylar ve düzelmeyen 3. Sınıf hemorajik olaylar için Котеллик'i durdurun.
Kardiyomiyopati
Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) semptomatik ve asemptomatik düşüş olarak tanımlanan kardiyomiyopati Котеллик ile ortaya çıkabilir. Котеллик'in güvenliği, kurumsal alt normal sınırının (LLN) altında veya% 50'nin altında olan bir temel LVEF'si olan hastalarda belirlenmemiştir.
Deneme 1'de hastalar, başlangıçta 5. Hafta, 17. Hafta, 29. Hafta, 43. Hafta ve daha sonra tedavi görürken her 4 ila 6 ayda bir ekokardiyogramlar veya MUGA ile LVEF'deki düşüşler açısından değerlendirildi. Vemurafenib ile Котеллик alan hastaların% 26'sında vemurafenib alan hastaların% 19'unda LVEF'de derece 2 veya 3 azalma meydana geldi. LVEF düşüşünün ilk başlangıcına kadar geçen ortalama süre 4 aydı (aralık 23 gün ila 13 ay). LVEF azalmış hastaların% 22'sinde doz kesintisi ve / veya azalması vardı ve% 14'ünde kalıcı kesilme gerekiyordu. Azalan LVEF, ortalama 3 aylık bir çözünürlükle (aralık: 4 gün ila 12 ay) Котеллик alan hastaların% 62'sinde LLN'nin üzerine veya taban çizgisinin% 10'u içinde çözüldü.
LVEF'i başlamadan önce, başlatmadan 1 ay sonra ve daha sonra her 3 ayda bir Котеллик'in kesilmesine kadar değerlendirin. Sol ventrikül disfonksiyon olaylarını tedavinin kesilmesi, azaltılması veya kesilmesi yoluyla yönetin. Dozun azaltılması veya kesilmesinden sonra Котеллик'i yeniden başlatan hastalarda, LVEF'i yaklaşık 2 hafta, 4 hafta, 10 hafta ve 16 haftada ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde değerlendirin.
Şiddetli Dermatolojik Reaksiyonlar
Котеллик ile şiddetli döküntü ve diğer cilt reaksiyonları meydana gelebilir.
Deneme 1'de, 3 ila 4. Sınıf döküntü, vemurafenib ile Котеллик alan hastaların% 16'sında vemurafenib alan hastaların% 17'sinde vemurafenib alan hastaların% 1.6'sında vemurafen ile Котеллик alan hastaların% 0.8'inde meydana gelmiştir. vemurafen. Hastaneye yatışa neden olan döküntü insidansı vemurafenib ile Котеллик alan hastalarda% 3.2 ve vemurafenib alan hastalarda% 2.0 idi. Котеллик alan hastalarda, Derece 3 veya 4 döküntü olaylarının başlaması için ortalama süre 11 gündü (aralık: 3 gün ila 2.8 ay). Derece 3 veya 4 döküntü olayı olan hastalarda,% 95'i ortalama 21 günlük çözünürlük süresi (aralık 4 gün ila 17 ay) ile tam çözünürlük yaşadı.
Kesiştirin, dozu azaltın veya Котеллик'i bırakın.
Seröz Retinopati ve Retinal Damar Oklüzyonu
Seröz retinopati (retina katmanları altında sıvı birikimi) dahil olmak üzere Котеллик ile oküler toksisiteler oluşabilir.
Deneme 1'de retina değerlendirmesi dahil oftalmolojik muayeneler tedavi öncesi ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla gerçekleştirildi. Vemurafenib ile Котеллик alan hastaların% 26'sında semptomatik ve asemptomatik seröz retinopati tespit edilmiştir. Bu olayların çoğunluğu koriyoretinopati (% 13) veya retina dekolmanı (% 12) olarak bildirilmiştir. Seröz retinopati olaylarının ilk başlama zamanı 2 gün ile 9 ay arasında değişmektedir. Bildirilen seröz retinopati süresi 1 gün ila 15 ay arasında değişmektedir. Her koldaki bir hastada retina ven oklüzyonu gelişti.
Düzenli aralıklarla ve hasta yeni veya kötüleşen görme bozuklukları bildirdiğinde oftalmolojik değerlendirme yapın. Seröz retinopati teşhisi konulursa, görsel semptomlar düzelinceye kadar Котеллик'i kesin. Seröz retinopatiyi tedavinin kesilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi ile yönetin.
Hepatotoksisite
Hepatotoksisite Котеллик ile ortaya çıkabilir.
Vemurafenib alan hastalarda vemurafenib alan hastalarda Derece 3 veya 4 karaciğer laboratuvarı anormallikleri insidansı:% 11'e karşı vemurafenib alan hastalar. Alanin aminotransferaz için% 5,% 8'e karşı. Aspartat aminotransferaz için% 2.1,% 1.6'ya karşı. Toplam bilirubin için% 1.2 ve% 7'ye karşı. Alkalin fosfataz için% 3.3. ALT'de eşzamanlı yükselme, vemurafenib ile Котеллик alan ve hiçbir hasta almayan bir hastada (% 0.4) önemli alkalin fosfataz> 2 X ULN yokluğunda normal (ULN) ve bilirubin> 2 X ULN'nin üst sınırının> 3 katı ve tek ajanlı vemurafenib.
Котеллик başlamadan önce ve tedavi sırasında aylık veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık karaciğer laboratuvar testlerini izleyin. Котеллик dozunun kesilmesi, azaltılması veya kesilmesi ile Derece 3 ve 4 karaciğer laboratuvarı anormalliklerini yönetin.
Rabdomiyoliz
Rabdomiyoliz Котеллик ile ortaya çıkabilir.
Deneme 1'de, taban çizgisi üzerinde asemptomatik yükselmeler de dahil olmak üzere Derece 3 veya 4 CPK yükselmeleri, vemurafenib ile Котеллик alan hastaların% 14'ünde vemurafenib alan hastaların% 0.5'inde meydana gelmiştir. Vemurafenib ile Котеллик alan hastalarda Sınıf 3 veya 4 CPK yüksekliklerinin ilk ortaya çıkışına kadar geçen ortalama süre 16 gün (aralık: 12 gün ila 11 ay) idi; çözünürlüğü tamamlamak için ortalama süre 15 gündü (aralık: 9 gün ila 11 ay). Serum CPK artışının taban çizgisine göre 1.5 kat veya daha fazla serum kreatinininde eşzamanlı bir artışla taban çizgisinin 10 katından fazla artması, vemurafenib ile Котеллик alan hastaların% 3.6'sında ve vemurafenib alan hastaların% 0.4'ünde meydana gelmiştir.
Tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik olarak belirtildiği gibi Котеллик'i başlatmadan önce başlangıç serum CPK ve kreatinin düzeylerini elde edin. CPK yükselirse, rabdomiyoliz veya diğer nedenlerin belirti ve semptomlarını değerlendirin. Semptomların şiddetine veya CPK yükselmesine bağlı olarak, Котеллик dozunun kesilmesi veya kesilmesi gerekebilir.
Şiddetli Işığa Duyarlılık
Şiddetli vakalar da dahil olmak üzere ışığa duyarlılık Котеллик ile ortaya çıkabilir.
Deneme 1'de vemurafenib ile Котеллик alan hastaların% 47'sinde ışığa duyarlılık bildirilmiştir: 1. veya 2. Sınıf ışığa duyarlılığı olan hastaların% 43'ü ve 3. Sınıf ışığa duyarlılığı olan hastaların% 4'ü. Vemurafenib ile Котеллик alan hastalarda herhangi bir sınıfın ilk ışığa duyarlılığının başlaması için ortalama süre 2 ay (aralık: 1 gün ila 14 ay) ve ortalama ışığa duyarlılık süresi 3 aydı (aralık: 2 gün ila 14 ay). Vemurafenib ile Котеллик'te ışığa duyarlılık reaksiyonu olan hastaların% 47'sinde ışığa duyarlılık reaksiyonlarının çözünürlüğü% 63'tür.
Hastalara güneşe maruz kalmamalarını, koruyucu giysiler giymelerini ve dışarıdayken geniş spektrumlu UVA / UVB güneş kremi ve dudak balsamı (SPF ≥ 30) kullanmalarını tavsiye edin. Doz modifikasyonları ile dayanılmaz Derece 2 veya daha fazla ışığa duyarlılığı yönetin.
Embriyo-Fetal Toksisite
Etki mekanizması ve hayvan üreme çalışmalarından elde edilen bulgulara dayanarak, Котеллик hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez döneminde gebe sıçanlarda kobimetinibin oral uygulaması, önerilen insanda insanlarda gözlemlenenlerin 0.9 ila 1.4 katı olan maruziyetlere [eğriler altındaki alan (AUC)] neden olan dozlarda teratojenik ve embriyotoksikti. 60 mg doz. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun. Üreme potansiyeli olan kadınlara Котеллик tedavisi sırasında ve Котеллик'in son dozunu takip eden 2 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Görmek FDA onaylı hasta etiketlemesi (HASTA BİLGİLERİ).
Hastaları aşağıdakiler hakkında bilgilendirin:
Yeni Birincil Kutanöz Maligniteler
Hastalara yeni cilt lezyonlarında değişiklik veya gelişme için derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
Kanama
Hastalara, olağandışı şiddetli kanama veya kanama belirtileri veya semptomları için derhal tıbbi yardım almak üzere sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini söyleyin.
Kardiyomiyopati
Hastalara Котеллик uygulaması öncesinde ve sırasında herhangi bir kalp hastalığı öyküsü ve kalp izleme gerekliliği bildirmelerini tavsiye edin. Hastalara sol ventrikül disfonksiyonu belirtilerini veya semptomlarını derhal sağlık uzmanlarına bildirmelerini söyleyin.
Ciddi Dermatolojik Reaksiyonlar
Hastalara ciddi cilt değişikliklerini derhal bildirmek için sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmalarını söyleyin.
Ciddi Retinopati ve Retinal Damar Oklüzyonu
Hastalara vizyonlarında herhangi bir değişiklik yaşarlarsa derhal sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmalarını söyleyin.
Hepatotoksisite
Hastalara Котеллик ile tedavinin karaciğer fonksiyonlarının izlenmesini gerektirdiğini söyleyin. Hastalara karaciğer fonksiyon bozukluğu belirtileri veya semptomları bildirmelerini söyleyin.
Rabdomiyoliz
Hastalara kas ağrısı veya halsizlik belirtileri ve semptomlarını sağlık uzmanlarına bildirmelerini söyleyin.
Şiddetli Işığa Duyarlılık
Hastalara güneşe maruz kalmamalarını, koruyucu giysiler giymelerini ve açık havadayken geniş spektrumlu UVA / UVB güneş kremi ve dudak balsamı (SPF ≥ 30) kullanmalarını tavsiye edin.
Embriyo-fetal Toksisite
Bir fetus için potansiyel riskin üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiyede bulunun. Котеллик tedavisi sırasında kadınlara hamile kalmaları veya hamilelikten şüphelenilmeleri durumunda sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
Üreme Potansiyeli Dişileri
Üreme potansiyeli olan kadınlara Котеллик tedavisi sırasında ve Котеллик'in son dozundan sonra en az 2 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin.
Emzirme
Котеллик tedavisi sırasında ve son dozdan sonra 2 hafta boyunca emzirmemelerini tavsiye edin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Kobimetinib ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır. Kobimetinib, bakterilerdeki ters mutasyonları, memeli hücrelerinde kromozomal anormallikleri ve sıçanların kemik iliğinde mikronükleusları değerlendiren çalışmalarda genotoksik değildi.
Hayvanlarda kobimetinib ile özel bir doğurganlık çalışması yapılmamıştır; bununla birlikte, hayvanlarda yapılan genel toksikoloji çalışmalarında gözlenen üreme dokuları üzerindeki etkiler, kobimetinibin doğurganlığı bozma potansiyeli olduğunu göstermektedir. Dişi sıçanlarda dejeneratif değişiklikler, vücut yüzey alanına göre klinik olarak önerilen 60 mg dozda insanlarda yaklaşık iki kat daha fazla kobimetinib dozlarında korpora lutea ve vajinal epitel hücrelerinin artan apoptoz / nekrozunu içermiştir. Erkek köpeklerde, testis dejenerasyonu, klinik olarak önerilen 60 mg'lık dozda insanlarda maruziyetin yaklaşık 0.1 katı kadar düşük maruziyetlerde meydana geldi.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Hayvan üreme çalışmalarından elde edilen bulgulara ve etki mekanizmasına dayanarak, Котеллик hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hamilelik sırasında Котеллик kullanımı hakkında veri mevcut değildir. Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında gebe sıçanlarda kobimetinibin oral uygulaması, önerilen insan dozu 60 mg'da insanlarda gözlemlenenlerin 0.9 ila 1.4 katı olan maruziyetlerde (EAA) teratojenik ve embriyotoksikti. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.
ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde büyük doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.
Veri
Hayvan Verileri
Organogenez döneminde gebe sıçanlara kobimetinib uygulanması, önerilen 60 mg dozunda insandakilerin 0.9-1.4 katı maruziyetlerde (AUC) toplam çöp kaybı dahil olmak üzere implantasyon sonrası kayıp ile sonuçlandı. İmplantasyon sonrası kayıp öncelikle erken rezorpsiyonlardan kaynaklandı. Büyük damarların ve kafatasının (göz yuvaları) fetal malformasyonları aynı maruziyetlerde meydana geldi.
Emzirme
Risk Özeti
Anne sütünde kobimetinibin varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Emzirilen bir bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, emziren bir kadına Котеллик tedavisi sırasında ve son dozdan sonra 2 hafta boyunca emzirmemesini tavsiye edin.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Doğum kontrolü
Dişiler
Котеллик hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlara Котеллик tedavisi sırasında ve Котеллик son dozundan sonra 2 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.
Kısırlık
Dişiler ve Erkekler
Hayvanlardaki bulgulara dayanarak, Котеллик üreme potansiyeli olan kadınlarda ve erkeklerde doğurganlığı azaltabilir.
Pediatrik Kullanım
Pediyatrik hastalarda Котеллик'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Çocuk Hayvan Verileri
4 haftalık çocuk sıçan toksikolojisi çalışmasında, günlük oral dozlar 3 mg / kg (önerilen 60 mg dozunda yetişkin insan EAA'sının yaklaşık 0.13-0.5 katı) doğum sonrası 10-17. Günler arasında (insanlarda yaklaşık 1-2 yaşlarına eşittir) mortalite ile ilişkilendirildi, nedeni tanımlanmadı.
Geriatrik Kullanım
Kobimetinibin klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu.
Karaciğer yetmezliği
Hafif (Child-Pugh skoru A), orta (Child-Pugh B) veya şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda Котеллик başlangıç dozunda ayarlama gerekli değildir.
Böbrek Bozukluğu
Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına dayanarak hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği (CLcr 30 ila 89 mL / dak) için doz ayarlaması önerilmez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için önerilen bir doz belirlenmemiştir.
Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:
- Yeni Birincil Kutanöz Maligniteler
- Kanama
- Kardiyomiyopati
- Ciddi Dermatolojik Reaksiyonlar
- Seröz Retinopati ve Retinal Damar Oklüzyonu
- Hepatotoksisite
- Rabdomiyoliz
- Şiddetli Işığa Duyarlılık
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Котеллик'in güvenliği, daha önce tedavi edilmemiş BRAF V600 mutasyon pozitif, rezektabl veya metastatik melanomlu hastalarda randomize (1: 1), çift kör, aktif kontrollü bir çalışma olan Deneme 1'de değerlendirildi. Tüm hastalara 1-28. Günlerde günde iki kez 960 mg vemurafenib verildi ve hastalık ilerlemesine kadar her 28 günlük tedavi döngüsünün 1-21. Günlerinde günde bir kez Котеллик 60 mg (n = 247) veya plasebo (n = 246) aldı. kabul edilemez toksisite. Котеллик artı vemurafenib kolunda, hastaların% 66'sı 6 aydan fazla maruz bırakıldı ve hastaların% 24'ü 1 yıldan fazla maruz kaldı. Anormal karaciğer fonksiyon testleri, 6 ay içinde akut koroner sendrom öyküsü, Sınıf II veya daha fazla konjestif kalp yetmezliği (New York Kalp Derneği), aktif merkezi sinir sistemi lezyonları veya retina patolojisi kanıtı olan hastalar Deneme 1'den çıkarıldı. Deneme 1'e kaydolan hastaların demografik özellikleri ve başlangıç tümör özellikleri Klinik Çalışmalarda özetlenmiştir.
Deneme 1'de Котеллик alan hastaların% 15'i, Котеллик'in kalıcı olarak kesilmesine neden olan olumsuz bir reaksiyon yaşamıştır. Kalıcı kesilmeye neden olan en yaygın advers reaksiyonlar, artmış aspartat aminotransferaz (AST) (% 2.4), artmış gama glutamiltransferaz (GGT) (% 1.6) ve artmış alanin aminotransferaz (ALT) (% 1.6) olarak tanımlanan karaciğer laboratuvarı anormallikleri; pire (% 1;. Котеллик alan 247 hasta arasında advers reaksiyonlar dozun kesilmesine veya% 55 oranında azalmaya yol açtı. Doz kesintileri veya Котеллик'in azaltılmasının en yaygın nedenleri döküntü (% 11), ishal (% 9), korioretinopati (% 7), pireksi (% 6), kusma (% 6), bulantı (% 5) ve artmış kreatin fosfokinaz (CPK) (% 4.9). Котеллик ile en yaygın (≥% 20) advers reaksiyonlar ishal, ışığa duyarlılık reaksiyonu, bulantı, pireksi ve kusmadır.
Tablo 3: Vemurafenib ile Котеллик alan ve Deneme Süresinde Vemurafenib alan hastalardan daha yüksek bir insidans * alan hastaların ≥% 10'unda (Tüm Sınıflar) meydana gelen Advers İlaç Reaksiyonu insidansı 1
Olumsuz reaksiyonlar | Котеллик + Vemurafenib (n = 247) | Plasebo + Vemurafenib (n = 246) | ||
Tüm Sınıflara (%) | 3-4. Sınıflar (%) | Tüm Notlar (%) | 3-4. Sınıflar (%) | |
GASTROINTESTINAL BOZUKLUKLAR | ||||
İshal | 60 | 6 | 31 | 1 |
Bulantı | 41 | 1 | 25 | 1 |
Kusma | 24 | 1 | 13 | 1 |
Stomatitb | 14 | 1 | 8 | 0 |
CİLT VE YÜKSEK DİSKLİ BOZUKLUKLAR | ||||
Işığa duyarlılık reaksiyonuc | 46 | 4 | 35 | 0 |
Akneiform dermatit | 16 | 2 | 11 | 1 |
GENEL BOZUKLUKLAR VE YÖNETİM SİTESİ KOŞULLARI | ||||
Pyrexia | 28 | 2 | 23 | 0 |
Titreme | 10 | 0 | 5 | 0 |
VASKÜLER BOZUKLUKLAR | ||||
Hipertansiyon | 15 | 4 | 8 | 2 |
Kanamad | 13 | 1 | 7 | <1 |
GÖZ BOZLUKLARI | ||||
Görme bozukluğue | 15 | <1 | 4 | 0 |
Koriyoretinopati | 13 | <1 | <1 | 0 |
Retina dekolmanıf | 12 | 2 | <1 | 0 |
* vemurafenib ile Котеллик alan hastalarda tek bir ajan olarak vemurafenib alan hastalara kıyasla Tüm Sınıflar için ≥% 5 veya Sınıflar için ≥% 2 insidans a NCI CTCAE, v4.0. b Stomatit, aftöz stomatit, ağız ülseri ve mukozal inflamasyon içerir c Güneş dermatiti, güneş yanığı, ışığa duyarlılık reaksiyonu içerir d kanama, rektal kanama, melena, hemoroidal kanama, gastrointestinal kanama, hematemezi, dişeti kanaması, metrorraji, uterus kanaması, hemorajik yumurtalık kisti, menometroraji, menoraji, vajinal kanama, hemoptizi, hemorrorrhaj, hemoner, serebral, subarakom e Görme bulanıklığı, görme keskinliği azaltılmış, görme bozukluğu içerir f Retina dekolmanı, retina pigment epitelinin ayrılması, maküler retina pigment epitelinin ayrılması içerir |
Котеллик artı vemurafenib alan hastalarda daha düşük oranda meydana gelen vemurafenibin advers reaksiyonları alopesi (% 15), hiperkeratoz (% 11) ve eritemdir (% 10).
Deneme 1'de <% 10 insidans ile Котеллик'in aşağıdaki advers reaksiyonları (tüm dereceler) bildirilmiştir:
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Pnömonit
Tablo 4: Deneme Sürecinde Hastaların ≥% 10'unda (Tüm Sınıflar) veya ≥% 2'sinde (3-4. Sınıflar) Meydana Gelen Laboratuvar Anormallikleri insidansı *
Laboratuvar | Котеллик + Vemurafenib | Plasebo + Vemurafenib | ||
Tüm Sınıflara % | 3-4. Sınıflara % | Tüm Sınıflara % | 3-4. Sınıflara % | |
Kimya | ||||
Artan kreatinin | 99.6 | 3.3 | 99.6 | 0.4 |
Artan AST | 73 | 8 | 44 | 2.1 |
Artan ALT | 68 | 11 | 55 | 5 |
Artan alkalin fosfataz | 71 | 7 | 56 | 3.3 |
Artan kreatin fosfokinazb | 79 | 14 | 16 | 0.5 |
Hipofosfatemi | 68 | 12 | 38 | 6 |
Artan GGT | 65 | 21 | 61 | 17 |
Hiponatremi | 38 | 6 | 33 | 2.1 |
Hipoalbuminemi | 42 | 0.8 | 20 | 0.4 |
Hipokalemi | 25 | 4.5 | 17 | 3.3 |
Hiperkalemi | 26 | 2.9 | 15 | 0.4 |
Hipokalsemi | 24 | 0.4 | 10 | 1.7 |
Hematoloji | ||||
Anemi | 69 | 2.5 | 57 | 3.3 |
Lenfopenic | 73 | 10 | 55 | 8 |
Trombositopeni | 18 | 0 | 10 | 0 |
AST - aspartat aminotransferaz, ALT - alanin aminotransferaz, GGT - gama-glutamiltransferaz * Tüm yüzdeler, temel sonucu olan ve en az bir çalışma içi laboratuvar testi olan hasta sayısına dayanmaktadır. Laboratuvar sonuçları, belirtilen durumlar dışında, Котеллик için toplam 233 ~ 244 hasta ve vemurafenib için 232 ~ 243 hasta için mevcuttur. a NCI CTCAE v4.0. b Kreatin fosfokinaz, Котеллик için n = 213 ve vemurafenib için 217'yi artırın. c Lenfopeni, Котеллик için n = 185 ve vemurafenib için 181. |
Котеллик doz aşımı hakkında bilgi yoktur.
Kardiyak Elektrofizyoloji
Vemurafenib ile klinik olarak anlamlı QT uzaması bildirilmiştir, günde 60 mg kobimetinib vemurafenib ile birlikte uygulandığında daha fazla QTc uzaması gözlenmemiştir. Tedaviye başlamadan önce ve vemurafenib ile uygulandığında kobimetinib tedavisi sırasında rutin olarak EKG ve elektrolitleri izleyin. Ayrıntılar için vemurafenib için Tam Reçete Bilgilerini inceleyin.
Sağlıklı kişilerde ve kanser hastalarında kobimetinibin farmakokinetiği incelenmiştir. Kobimetinib, 3.5 ila 100 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergiler (yani., önerilen dozajın 0.06 ila 1.7 katı). Günde bir kez Котеллик 60 mg oral uygulamasını takiben, kararlı duruma ortalama 2.4 kat (% 44 CV) birikim oranı ile 9 gün ulaşıldı.
Emilim
Kanser hastalarında günde bir kez 60 mg oral dozlamanın ardından, pik plazma seviyelerine (Tmax) ulaşmak için ortalama süre 2.4 (aralık: 1-24) saat, geometrik ortalama kararlı durum AUC0-24 saat 4340 ng · h / mL (% 61 CV) ve Cmax 273 ng / mL (% 60 CV) idi. Sağlıklı kişilerde Котеллик'in mutlak biyoyararlanımı% 46 (% 90 CI:% 40,% 53) idi. Sağlıklı kişilere tek bir 20 mg Котеллик uygulandıktan sonra yüksek yağlı bir öğün (proteinden yaklaşık 150 kalori, karbonhidrattan 250 kalori ve yağdan 500-600 kalori içeren) kobimetinib AUC ve Cmax üzerinde hiçbir etkisi yoktu.
Dağıtım
Kobimetinib, insan plazma proteinlerine% 95 oranında bağlanır in vitro, ilaç konsantrasyonundan bağımsız olarak. İnsan kırmızı kan hücrelerine tercihli bir bağlanma gözlenmemiştir (kan / plazma oranı 0.93). Popülasyon PK analizine dayanarak kanser hastalarında tahmini belirgin dağılım hacmi 806 L idi.
Eliminasyon
Kanser hastalarında günde bir kez Котеллик 60 mg oral uygulamasını takiben, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t½) 44 (aralık: 23-70) saat ve ortalama görünür klerens (CL / F) 13.8 L / s (61) idi. % CV).
Metabolizma
CYP3A oksidasyonu ve UGT2B7 glukuronidasyonu, kobimetinib metabolizmasının ana yollarıdır in vitro Tek bir 20 mg radyoaktif işaretli kobimetinib dozunun oral yoldan verilmesinden sonra, toplam dolaşımdaki radyoaktivitenin>% 10'undan fazla oksidatif metabolit gözlenmedi.
Boşaltım
Tek bir 20 mg radyoaktif işaretli kobimetinib dozunun oral yoldan verilmesinden sonra, dozun% 76'sı dışkıda (değişmemiş ilaç olarak% 6.6 ile) geri kazanıldı ve dozun% 17.8'i idrarda (değişmemiş ilaç olarak% 1.6 ile) geri kazanıldı.