Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Kovalenko Svetlana Olegovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 08.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Ixemprya (ixabepilone), antrasiklin ve taksan ile tedaviye dirençli metastatik veya lokal ileri meme kanseri olan veya kanseri taksana dirençli olan ve daha fazla antrasiklin tedavisi kontrendike olan hastaların tedavisi için kapesitabin ile kombinasyon halinde endikedir. Antrasiklin direnci, tedavi sırasında veya adjuvan ortamda 6 ay veya metastatik ortamda 3 ay içinde ilerleme olarak tanımlanır. Taksan direnci, tedavi sırasında veya adjuvan ortamında 12 ay veya metastatik ortamda 4 ay içinde ilerleme olarak tanımlanır.
Ixemprya, tümörleri antrasiklinlere, taksanlara ve kapesitabine dirençli veya refrakter olan hastalarda metastatik veya lokal ileri meme kanserinin tedavisi için monoterapi olarak endikedir.
Genel Dozlama Bilgileri
Ixemprya'nın önerilen dozu, her 3 haftada bir 3 saat boyunca intravenöz olarak uygulanan 40 mg / m²'dir. Vücut yüzey alanı (BSA) 2.2 m²'den büyük olan hastalar için dozlar 2.2 m²'ye göre hesaplanmalıdır.
Doz Değişikliği
Tedavi Sırasında Doz Ayarlamaları
Hastalar tedavi sırasında periyodik klinik gözlem ve tam kan hücresi sayımlarını içeren laboratuvar testleri ile değerlendirilmelidir. Toksisiteler varsa, iyileşmeye izin vermek için tedavi ertelenmelidir. Monoterapi ve kombinasyon tedavisi için doz ayar kılavuzları Tablo 1'de gösterilmektedir. Toksisiteler tekrarlanırsa,% 20 ek doz azaltımı yapılmalıdır.
Tablo 1: Doz Ayarlama Yönergeleria
Ixemprya (Monoterapi veya Kombinasyon Tedavisi) | Ixemprya Doz Modifikasyonu |
Nonhematolojik : | |
≥ 7 gün süren derece 2 nöropati (orta) | Dozu% 20 azaltın |
Derece 3 nöropati (şiddetli) <7 gün sürer | Dozu% 20 azaltın |
7 gün süren veya nöropatiyi devre dışı bırakan derece 3 nöropati (şiddetli) | Tedaviyi bırakın |
Nöropati dışında herhangi bir derece 3 toksisite (şiddetli) | Dozu% 20 azaltın |
Geçici derece 3 artralji / miyalji veya yorgunluk Derece 3 el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi) | Ixemprya dozunda değişiklik yok |
Herhangi bir derece 4 toksisite (devre dışı bırakma) | Tedaviyi bırakın |
Hematolojik: | |
Nötrofil ≥ 7 gün boyunca <500 hücre / mm³ | Dozu% 20 azaltın |
Febril nötropeni | Dozu% 20 azaltın |
Trombositler <25.000 / mm³or trombositler <50.000 / mm³ kanamalı | Dozu% 20 azaltın |
Kapesitabin (Ixemprya ile kombinasyon halinde kullanıldığında) | Kapesitabin Doz Modifikasyonu |
Nonhematolojik : | Capecitabine Label'ı takip edin |
Hematolojik: | |
Trombositler <25.000 / mm³ veya <50.000 / mm³ kanama ile | Trombosit sayısı> 50.000 / mm³ olana kadar eşzamanlı ishal veya stomatit tutun, sonra aynı dozda devam edin. |
Nötrofiller ≥ 7 gün veya ateşli nötropeni için <500 hücre / mm³ | Nötrofil sayısı> 1000 hücre / mm³ olana kadar eşzamanlı ishal veya stomatit tutun, sonra aynı dozda devam edin. |
a Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Olumsuz Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE v3.0) uyarınca derecelendirilen toksisiteler. |
Yeniden Tedavi Kriterleri: Bir döngünün başlangıcındaki doz ayarlamaları, Tablo 1'deki yönergeleri izleyerek önceki döngüden gelen matematiksel olmayan toksisiteye veya kan sayımlarına dayanmalıdır. Nötrofil sayısı en az 1500 hücre / mm³, trombosit sayısı en az 100.000 hücre / mm³ değilse ve matematiksel olmayan toksisiteler derece 1'e (hafif) yükselmedikçe veya çözülmedikçe hastalar yeni bir tedavi döngüsüne başlamamalıdır.
Özel Popülasyonlarda Doz Ayarlamaları - Karaciğer Bozukluğu
Kombinasyon Tedavisi: Kapesitabin ile kombinasyon halinde iksemprya, AST veya ALT> 2.5 x ULN veya bilirubin> 1 x ULN olan hastalarda kontrendikedir. AST ve ALT ≤ 2.5 x ULN ve bilirubin ≤ 1 x ULN olan kombinasyon tedavisi alan hastalar standart ixabepilone dozunu alabilir (40 mg / m²).
Monoterapi: Karaciğer yetmezliği olan hastalara Tablo 2'deki yönergelere göre Ixemprya dozlanmalıdır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar 20 mg / m²'de başlatılmalıdır, sonraki döngülerdeki dozaj tolere edilirse 30 mg / m²'ye kadar yükseltilebilir, ancak geçemez. AST veya ALT> 10 x ULN veya bilirubin> 3 x ULN olan hastalarda kullanılması önerilmez. Başlangıç AST veya ALT> 5 x ULN olan hastalar için sınırlı veri mevcuttur. Bu hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.
Tablo 2: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Ixemprya için Monoterapi Olarak Doz Ayarlamaları
Transaminaz Seviyeleri | Bilirubin Seviyeleria | Ixempryab (Mg / m²) | ||
Hafif | AST ve ALT ≤ 2,5 x ULN | ve | ≤ 1 x ULN | 40 |
AST ve ALT ≤ 10 x ULN | ve | ≤ 1,5 x ULN | 32 | |
Orta | AST ve ALT ≤ 10 x ULN | ve | > 1,5 x ULN - ≤ 3 x ULN | 20-30 |
a Gilbert hastalığı nedeniyle toplam bilirubin yükselmiş hastalar hariç. b Dozaj önerileri ilk tedavi süreci içindir; sonraki kurslarda daha fazla azalma bireysel toleransa dayanmalıdır. |
Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri
Eşzamanlı güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımından kaçınılmalıdır (örn. Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, nefazodon, sakinavir, telitromisin, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdin veya vorikonazol). Greyfurt suyu ayrıca Ixemprya'nın plazma konsantrasyonlarını artırabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalara dayanarak, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün birlikte uygulanması gerekiyorsa, ixabepilone EAA'yı inhibitörler olmadan gözlemlenen aralığa ayarlamak için 20 mg / m²'ye bir doz azalması tahmin edilir ve düşünülmelidir. Güçlü inhibitör kesilirse, Ixemprya dozu belirtilen doza yukarı doğru ayarlanmadan önce yaklaşık 1 haftalık bir yıkama süresine izin verilmelidir.
Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri
Eşzamanlı güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalıdır (örn., Fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, deksametazon ve fenobarbital). Enzim indüksiyon potansiyeli olmayan veya minimal olan alternatif bir eşzamanlı ilacın seçimi düşünülmelidir. Rifampin ile yapılan bir ilaç etkileşimi çalışmasından ekstrapolasyona dayanarak, alternatif mümkün değilse, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin birlikte uygulanmasını gerektiren hastalarda dozlama için aşağıdaki rehberlik düşünülebilir. Hastalar güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi üzerinde tutulduktan sonra, toleransa bağlı olarak Ixemprya dozu kademeli olarak 40 mg / m²'den 60 mg / m²'ye yükseltilebilir. Doz arttırılırsa, Ixemprya 4 saatlik intravenöz infüzyon olarak verilmelidir. 4 saat boyunca intravenöz olarak verilen bu 60 mg / m² dozun, EAA'yı indükleyiciler olmadan gözlemlenen aralığa ayarlaması beklenir. Bununla birlikte, güçlü CYP3A4 indükleyicileri alan hastalarda bu doz ayarlaması ile klinik veri yoktur. Dozu 40 mg / m²'nin üzerine çıkan hastalar, Ixemprya ile ilişkili toksisiteler açısından dikkatle izlenmelidir. Güçlü indükleyici kesilirse, Ixemprya dozu, güçlü CYP3A4 indükleyicisinin başlatılmasından önce kullanılan doza geri döndürülmelidir.
Premedikasyon
Aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelme olasılığını en aza indirmek için, tüm hastalar Ixemprya infüzyonundan yaklaşık 1 saat önce premedikasyon yapılmalıdır:
- Bir H1 antagonist (örn. oral veya eşdeğer 50 mg difenhidramin) ve
- Bir H2 antagonist (örn., oral veya eşdeğer 150-300 mg ranitidin).
Ixemprya'ya aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşayan hastalar, H ile ön tedaviye ek olarak kortikosteroidlerle (örn. İntravenöz olarak 20 mg deksametazon, infüzyondan 30 dakika önce veya oral yoldan, infüzyondan 60 dakika önce) premedikasyona ihtiyaç duyarlar1 ve H2 antagonistler.
Hazırlık ve IV Yönetim Talimatları
Ixemprya Kiti, ixabepilone tozu içeren enjeksiyon için Ixemprya (ixabepilone) etiketli bir şişe ve Ixemprya için DILUENT içeren bir şişe içerir. Enjeksiyon için Ixemprya (ixabepilone) oluşturmak için sadece tedarik edilen DILUENT kullanılmalıdır. Ixemprya Kiti, ışıktan korumak için orijinal ambalajında 2 ° C - 8 ° CÂ (36 ° F - 46 ° F) buzdolabında saklanmalıdır. Enjeksiyon için Ixemprya'yı oluşturmadan önce, Kit buzdolabından çıkarılmalı ve yaklaşık 30 dakika oda sıcaklığında durmasına izin verilmelidir. Şişeler buzdolabından ilk çıkarıldığında, DILUENT şişesinde beyaz bir çökelti görülebilir. DILUENT oda sıcaklığına ısındığında bu çökelti berrak bir çözelti oluşturmak için çözülecektir. Geri çekilme kayıplarına izin vermek için, enjeksiyon için 15 mg Ixemprya olarak etiketlenen şişe 16 mg ixabepilone içerir ve enjeksiyon için 45 mg Ixemprya olarak etiketlenen şişe 47 mg ixabepilone içerir. 15 mg Ixemprya Kiti, 8 mL DILUENT sağlayan bir şişe ile birlikte verilir ve 45 mg Ixemprya Kiti, 23.5 mL DILUENT sağlayan bir şişe ile birlikte verilir. DILUENT ile oluşturulduktan sonra, ixabepilone konsantrasyonu 2 mg / mL'dir
Hazırlanmadan önce lütfen Hazırlama ve Kullanım Önlemlerine bakınız.
Oluşturmak için:
- Uygun bir şırınga ile DILUENT'i aseptik olarak geri çekin ve enjeksiyon şişesi için yavaşça Ixemprya'ya enjekte edin. 15 mg Ixemprya, 8 mL DILUENT ile ve 45 mg Ixemprya, 23.5 mL DILUENT ile oluşturulur
- Ixemprya'daki toz tamamen eriyene kadar şişeyi hafifçe döndürün ve ters çevirin.
Seyreltmek için:
Uygulamadan önce, oluşturulan çözelti aşağıda listelenen belirtilen infüzyon sıvılarından biriyle daha da seyreltilmelidir. Ixemprya infüzyonu, DEHP [di- (2-etilheksil) ftalat] içermeyen bir torbada hazırlanmalıdır.
Aşağıdaki infüzyon sıvıları Ixemprya'nın seyreltilmesinde kullanım için niteliklidir:
- Emzikli Ringer Enjeksiyonu, USP
- % 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP (sodyum Bikarbonat Enjeksiyonu, USP ile ayarlanmış pH)
- İnfüzyonu hazırlamak için 250 mL veya 500 mL'lik bir torba% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu kullanılırken, pH, 2 mEq eklenerek 6.0 ila 9.0 arasında bir pH'a ayarlanmalıdır (yani, 2 mL% 8.4 w / v çözeltisi veya 4 mL% 4.2 w / v çözeltisi) Sodyum Bikarbonat Enjeksiyonu, oluşturulan Ixemprya çözeltisinin eklenmesinden önce.
- PLASMA-LYTE A Enjeksiyon pH 7.4®
Çoğu doz için 250 mL'lik bir infüzyon sıvısı torbası yeterlidir. Bununla birlikte, kullanılacak infüzyon sıvısının hacmine bağlı olarak her dozun nihai Ixemprya infüzyon konsantrasyonunu kontrol etmek gerekir.
İnfüzyon için nihai konsantrasyon 0.2 mg / mL ile 0.6 mg / mL arasında olmalıdır. Nihai infüzyon konsantrasyonunu hesaplamak için aşağıdaki formülleri kullanın:
Toplam İnfüzyon Hacmi = mL Oluşan Çözelti + mL infüzyon sıvısı
Nihai İnfüzyon Konsantrasyonu = Ixemprya Dozu (mg) / Toplam İnfüzyon Hacmi (mL)
- Aseptik olarak, mL başına 2 mg ixabepilone içeren uygun hacimde oluşturulmuş çözeltiyi geri çekin
- Aseptik olarak, istenen nihai Ixemprya konsantrasyonunu elde etmek için uygun bir hacimde infüzyon sıvısı içeren intravenöz (IV) bir torbaya aktarın.
- İnfüzyon torbasını manuel rotasyonla iyice karıştırın.
İnfüzyon çözeltisi, 0.2 ila 1.2 mikronluk bir mikro gözenekli membran ile uygun bir hat içi filtre yoluyla uygulanmalıdır. DEHP içermeyen infüzyon kapları ve uygulama setleri kullanılmalıdır. Kalan herhangi bir çözüm, antineoplastikler için kurumsal prosedürlere göre atılmalıdır.
Kararlılık
Ixemprya'yı oluşturduktan sonra, oluşturulan çözelti mümkün olan en kısa sürede infüzyon sıvısı ile daha fazla seyreltilmelidir, ancak oda sıcaklığında ve oda ışığında en fazla 1 saat boyunca şişede (şırınga değil) saklanabilir. İnfüzyon sıvısı ile seyreltildikten sonra, çözelti oda sıcaklığında ve oda ışığında maksimum 6 saat stabildir. Seyreltilmiş Ixemprya uygulaması bu 6 saatlik süre içinde tamamlanmalıdır. Daha önce bahsedilen infüzyon sıvıları, pH'ları Ixemprya stabilitesini korumak için gerekli olan 6.0 ila 9.0 aralığında olduğu için belirtilir. Ixemprya ile başka infüzyon sıvıları kullanılmamalıdır.
Hazırlama ve Kullanım Önlemleri
Antineoplastik ilaçların uygun şekilde taşınması ve atılması için prosedürler izlenmelidir. Dermal maruziyet riskini en aza indirmek için, Ixemprya içeren şişeleri tutarken, ambalajdan çıkarma ve muayene, bir tesis içinde taşıma ve doz hazırlama ve uygulama dahil olmak üzere ayardan bağımsız olarak geçirimsiz eldivenler giyilmelidir.
Ixemprya, Cremophor® EL veya türevlerini (örn. Polioksietillenmiş hint yağı) içeren ajanlara şiddetli (CTC derece 3/4) aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
Ixemprya, nötrofil sayısı <1500 hücre / mm³ veya trombosit sayısı <100.000 hücre / mm³ olan hastalarda kontrendikedir.
Kapesitabin ile kombinasyon halinde iksemprya, AST veya ALT> 2.5 x ULN veya bilirubin> 1 x ULN olan hastalarda kontrendikedir
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Periferik Nöropati
Periferik nöropati yaygındı (bkz Tablo 3). Ixemprya ile tedavi edilen hastalar yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık veya nöropatik ağrı gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir. Nöropati tedavi sırasında erken ortaya çıktı; Yeni başlangıç veya kötüleşen nöropatinin ~% 75'i ilk 3 döngüde meydana geldi. Yeni veya kötüleşen semptomlar yaşayan hastalar, Ixemprya dozunda bir azalma veya gecikme gerektirebilir. Klinik çalışmalarda periferik nöropati, doz azaltımı, doz gecikmeleri ve tedavinin kesilmesi yoluyla yönetildi. Nöropati, ilaç toksisitesine bağlı tedavinin kesilmesinin en sık nedeniydi. Çalışmalar 046 ve 081'de, Ixemprya alan periferik nöropatili hastaların sırasıyla% 80 ve% 87'si, doz azaltımından sonra nöropatisinde iyileşme veya kötüleşme yaşamamıştır. Çalışmalar 046 ve 081'de derece 3/4 nöropatisi olan hastalarda, sırasıyla% 76 ve% 79, başlangıçtan on iki hafta sonra başlangıç veya derece 1'de iyileşme olduğunu belgelemişlerdir.
Tablo 2: Tedaviye Bağlı Periferik Nöropati
Kapesitabinli Ixemprya Çalışma 046 | Monoterapi olarak iksemprya Çalışma 081 | |
Periferik nöropati (tüm dereceler) a, b | % 67 | % 63 |
Periferik nöropati (3/4. Sınıflar) a, b | % 23 | % 14 |
Nöropatiye bağlı kesilme | % 21 | 6% |
Derece 3/4 nöropatinin başlangıcına kadar ortalama döngü sayısı | 4 | 4 |
Başlangıç veya derece 1'e kadar derece 3/4 nöropatinin iyileştirilmesi için ortalama süre | 6.0 hafta | 4.6 hafta |
a Duyu ve motor nöropati birleşti. b 046 ve 081'deki hastaların sırasıyla% 24 ve% 27'sinde önceden var olan nöropati vardı (derece 1). |
Ixemprya ile tedavi edilen 1540 kanser hastasının birleştirilmiş analizi, diyabetes mellitus veya önceden var olan periferik nöropatisi olan hastaların şiddetli nöropati riski altında olabileceğini göstermiştir. Nörotoksik kemoterapi ajanları ile önceki tedavi nöropati gelişimini tahmin etmemiştir. Orta ila şiddetli nöropatisi (derece 2 veya daha fazla) olan hastalar Ixemprya ile yapılan çalışmalardan çıkarıldı. Diyabetes mellituslu veya önceden var olan periferik nöropatili hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.
Miyelosupresyon
Miyelosupresyon doza bağımlıdır ve öncelikle nötropeni olarak kendini gösterir. Klinik çalışmalarda, kapesitabin ile kombinasyon halinde Ixemprya ile tedavi edilen hastaların% 36'sında ve Ixemprya monoterapisi ile tedavi edilen hastaların% 23'ünde derece 4 nötropeni (<500 hücre / mm³) meydana gelmiştir. Kapesitabin ile kombinasyon halinde Ixemprya ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 5 ve% 6'sında ve monoterapi olarak Ixemprya ile tedavi edilen hastaların% 3 ve% 5'inde febril nötropeni ve nötropeni enfeksiyonu bildirilmiştir. Nötropeni ile ilişkili ölüm, normal karaciğer fonksiyonu olan veya kapesitabin ile kombinasyon halinde Ixemprya ile tedavi edilen hafif karaciğer yetmezliği olan 414 hastanın% 1.9'unda meydana geldi. AST veya ALT> 2.5 x ULN veya bilirubin> 1.5 x ULN olan hastalarda nötropeniye bağlı ölüm oranı daha yüksekti (% 29, 17'de 5). Monoterapi olarak Ixemprya ile tedavi edilen 240 hastanın% 0.4'ünde nötropeni ile ilişkili ölüm meydana geldi. Ixemprya monoterapisi ile tedavi edilen AST veya ALT> 2.5 x ULN veya bilirubin> 1.5 x ULN olan 24 hastada nötropeni ile ilişkili ölüm bildirilmemiştir. Nötrofil sayısı <1500 hücre / mm³ olan hastalara iksemprya uygulanmamalıdır. Miyelosupresyonu izlemek için, Ixemprya alan tüm hastalar için sık periferik kan hücresi sayımı önerilir. Şiddetli nötropeni veya trombositopeni yaşayan hastaların dozları azaltılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Başlangıç AST veya ALT> 2.5 x ULN veya bilirubin> 1.5 x ULN olan hastalar, 40 mg / m²'de Ixemprya ile kombinasyon halinde tedavi edildiğinde başlangıç AST veya ALT ≤ 2.5 x ULN veya bilirubin ≤ 1.5 x ULN olan hastalardan daha fazla toksisite yaşadılar. kapesitabin veya mon olarak meme kanseri çalışmalarında. Kapesitabin ile kombinasyon halinde, derece 3/4 advers reaksiyonların, ateşli nötropeni, ciddi advers reaksiyonlar ve toksisiteye bağlı ölümlerin genel sıklığı daha fazladır. Monoterapi ile derece 4 nötropeni, ateşli nötropeni ve ciddi advers reaksiyonlar daha sıktı. Monoterapi olarak Ixemprya'nın güvenliği ve farmakokinetiği, değişen derecelerde karaciğer yetmezliği olan 56 hastada bir doz yükseltme çalışmasında değerlendirildi. Yüksek AST veya bilirubinli hastalarda maruziyet artmıştır.
Kapesitabin ile kombinasyon halinde iksemprya, toksisite ve nötropeni ile ilişkili ölüm riskinin artması nedeniyle AST veya ALT> 2.5 x ULN veya bilirubin> 1 x ULN olan hastalarda kontrendikedir. Monoterapi olarak Ixemprya ile tedavi edilen hastalar, karaciğer yetmezliğinin derecesine bağlı olarak düşük bir doz almalıdır. AST veya ALT> 10 x ULN veya bilirubin> 3 x ULN olan hastalarda kullanılması önerilmez. AST veya ALT> 5 x ULN olan hastalar için sınırlı veri mevcuttur. Bu hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Cremophor® EL veya türevlerini (örn. Polioksietillenmiş hint yağı) içeren ajanlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalar Ixemprya ile tedavi edilmemelidir. Tüm hastalar bir H ile premedikasyon yapmalıdır1 ve bir H2 Ixemprya infüzyonundan yaklaşık 1 saat önce antagonisttir ve aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. kızarma, döküntü, dispne ve bronkospazm) için gözlenmelidir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları durumunda, Ixemprya infüzyonu durdurulmalı ve agresif destekleyici tedavi (örn. Epinefrin, kortikosteroidler) başlatılmalıdır. Klinik çalışmalarda Ixemprya ile tedavi edilen 1323 hastanın 9'unda (% 1) şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi dahil) görülmüştür. 9 hastanın üçü geri çekilebildi. Bir Ixemprya döngüsünde aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşayan hastalar, H'ye ek olarak bir kortikosteroid ile sonraki döngülerde premedikasyon yapılmalıdır1 ve H2 antagonistler ve infüzyon süresinin uzatılması düşünülmelidir.
Gebelik
Gebelik Kategorisi D
Ixemprya hamile kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda Ixemprya ile yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Ixemprya alırken kadınlara hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.
Ixabepilone, sırasıyla 0.02, 0.08 ve 0.3 mg / kg / gün ve 0.01, 0.03, 0.11 ve 0.3 mg / kg / gün IV dozları verilen hamile sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim üzerindeki etkiler açısından çalışılmıştır. Teratojenik etki yoktu. Sıçanlarda, 0.3 mg / kg / gün maternal toksik dozda (AUC'ye dayalı insan klinik maruziyetinin yaklaşık onda biri) rezorpsiyonlarda ve implantasyon sonrası kayıpta bir artış ve canlı fetüs sayısında ve fetal kiloda bir azalma gözlenmiştir. ). Anormallikler arasında kaudal omurların, sternebraların ve metakarpların kemikleşmesinin azalması vardı. Tavşanlarda ixabepilone, 0.3 mg / kg / gün (vücut yüzey alanına bağlı olarak insan klinik dozunun yaklaşık onda biri) maternal toksisiteye (ölüm) ve embriyo-fetal toksisiteye (rezorpsiyonlar) neden oldu. Değerlendirme için bu dozda fetüs mevcut değildi.
Kardiyak Advers Reaksiyonlar
Kardiyak advers reaksiyonların sıklığı (miyokardiyal iskemi ve ventriküler disfonksiyon), Ixemprya'da kapesitabin (% 1.9) ile kombinasyon halinde tek başına kapesitabine (% 0.3) göre daha yüksekti. Supraventriküler aritmiler, tek başına kapesitabin kolunda değil, kombinasyon kolunda (% 0.5) gözlendi. Kardiyak hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Kardiyak iskemi veya kalp fonksiyon bozukluğu gelişen hastalarda Ixemprya'nın kesilmesi düşünülmelidir.
Yardımcı Maddelerden Bilişsel Bozukluk Potansiyeli
Ixemprya susuz alkol USP içerdiğinden, merkezi sinir sistemi olasılığı ve alkolün diğer etkileri dikkate alınmalıdır.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Periferik Nöropati
Hastalara el veya ayaklarda herhangi bir uyuşma ve karıncalanma olduğunu doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
Ateş / Nötropeni
100.5 ° F veya daha yüksek bir ateş veya titreme, öksürük veya yanma veya idrara çıkma ağrısı gibi potansiyel enfeksiyon kanıtları gelişirse hastalara doktorlarını aramaları söylenmelidir.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Ixemprya infüzyonunu takiben ürtiker, kaşıntı, döküntü, kızarma, şişme, dispne, göğüs sıkışması veya aşırı duyarlılığa bağlı diğer semptomlar yaşarlarsa hastalara doktorlarını aramaları tavsiye edilmelidir.
Gebelik
Hastalara gebeliği önlemek ve Ixemprya tedavisi sırasında emzirmekten kaçınmak için etkili kontraseptif önlemler almaları tavsiye edilmelidir.
Kardiyak Advers Reaksiyonlar
Hastalara doktorlarının göğüs ağrısı, nefes almada zorluk, çarpıntı veya olağandışı kilo alımı bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
İxabepilone ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır. Ixabepilone, mikrobiyal mutajenez (Ames) tahlilinde mutasyon indüklemedi ve bir in vitro primer insan lenfositleri kullanılarak sitogenetik test. Ixabepilone, in vivo sıçan mikronükleus testinde ≥ 0.625 mg / kg / gün dozlarında klastojenik (mikronükleus indüksiyonu) idi.
Hem erkeklerde hem de kadınlarda 0.2 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda erkek veya dişi sıçan çiftleşmesi veya doğurganlık üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (AUC'ye göre beklenen insan klinik maruziyetinin yaklaşık on beşte biri). İxabepilonun insan doğurganlığı üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Bununla birlikte, sıçanlara üreme sırasında ve gebeliğin ilk 7 günü boyunca IV ixabepilone infüzyonu verildiğinde, emilimlerde ve implantasyon öncesi ve sonrası kayıplarda önemli bir artış ve 0.2 mg / kg / gün. 6 aylık sıçan ve 9 aylık köpek çalışmalarında testis atrofisi veya dejenerasyon, 21 günde bir 6.7 mg / kg intravenöz dozlarda ixabepilon verildiğinde gözlenmiştir (40 mg / m²) sıçanlarda (AUC'ye göre beklenen klinik maruziyetin yaklaşık 2.1 katı) ve 0.5 ve 0.75 mg / kg (10 ve 15 mg / m²) köpeklerde (AUC'ye göre beklenen klinik maruziyetin yaklaşık 0.2 ve 0.4 katı).
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi D.
Hemşirelik Anneler
İxabepilonun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Postpartum 7 ila 9. günlerde sıçanlara radyoaktif işaretli ixabepilonun intravenöz uygulanmasını takiben, sütteki radyoaktivite konsantrasyonları plazmadakilerle karşılaştırılabilir ve plazma konsantrasyonlarına paralel olarak azalmıştır. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve emziren bebeklerde ixabepilone'dan ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemini dikkate alarak hemşireliğin kesilmesine veya Ixemprya'nın kesilmesine karar verilmelidir.
Pediatrik Kullanım
Ixemprya'nın pediatrik hastalarda etkinliği belirlenmemiştir. Ixemprya bir Faz 1 ve bir Faz 2 çalışmasında değerlendirildi. Pediatrik hastalarda yetişkinlerde görülenlerle tutarlı bir güvenlik profili vardı ve yeni güvenlik sinyalleri tanımlanmadı.
Faz 1 açık etiketli, doz bulma çalışmasında, ileri veya refrakter katı tümörlü 19 ve akut lösemili 2 pediatrik hastada Ixemprya'nın güvenliği değerlendirildi. Ixemprya, 21 günlük bir döngünün ilk beş günü boyunca 3 ila 10 mg / m² arasında değişen 5 doz seviyesinden birinde günde bir saatlik IV infüzyonu olarak uygulandı. 21 hasta arasında 12'si 2 ila 12 yaş arasında, 9'u 13 ila 18 yaş arasında değişmektedir. Tolere edilen maksimum doz, 21 günde bir 5 gün boyunca günde 8 mg / m² IV idi. Önemli bir anti-tümör aktivitesi gözlenmedi. İxabepilonun farmakokinetiği, bu çalışmadan 2 ila 18 yaş arası (ortanca 12 yaş) 16 hasta için popülasyon farmakokinetik analiziyle karakterize edildi. Bu pediatrik hastalarda ixabepilonun farmakokinetik parametreleri, aynı dozlama programı kullanılarak klinik çalışmalara kayıtlı 130 yetişkin hastanın karşılık gelen parametreleri ile karşılaştırıldı. Pediatrik hastalarda (17 L / h / m²) medyan BSA normalleştirilmiş ixabepilon klerensi yetişkin hastalarda (20 L / h / m²) benzerdi.
İleri veya refrakter katı tümörlü 59 hastanın Faz 2 çalışmasında, 28 yaş 3 ila 12 yaş arasında ve 19 yaş 13 ila 18 yaş arasında değişmektedir. Bu çalışmada 18 yaşın üzerindeki on iki hasta daha tedavi edildi. Ixemprya, 21 günde bir 5 gün boyunca günde 8 mg / m² IV'lük bir dozda uygulandı. Bu çalışma, etkinlik eksikliği nedeniyle erken sonlandırıldı.
Geriatrik Kullanım
Ixemprya'nın klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için altmış beş yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu.
Kapesitabin ile kombinasyon halinde Ixemprya ile tedavi edilen 431 hastanın kırk beşi ≥ 65 yaşında ve 3 hasta ≥ 75 idi. Genel, derece 3/4 advers reaksiyon insidansı 65 yaşın üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara göre daha yüksekti (% 82'ye karşılık% 68) derece 3/4 stomatit dahil (% 9'a karşılık% 1) ishal (% 9'a karşılık% 6) palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (% 27'ye karşılık% 20) periferik nöropati (% 24'e karşılık% 22) ateşli nötropeni (% 9'a karşılık% 3) yorgunluk (% 16'ya karşılık% 12) ve asteni (% 11'e karşılık% 6). Toksisite ile ilişkili ölümler, normal başlangıç karaciğer fonksiyonu veya hafif bozukluğu olan 65 yaşın üzerindeki 43 hastanın 2'sinde (% 4.7) meydana geldi.
Monoterapi olarak Ixemprya ile tedavi edilen 240 meme kanseri hastasının 32'si ≥ 65 yaş ve 6 hasta ≥ 75 idi. Bu hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara göre genel güvenlik farklılıkları gözlenmemiştir.
Karaciğer yetmezliği
İksemprya, bilirubin düzeyleri ve AST düzeyleri ile tanımlanan hafif ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan 56 hastada değerlendirildi. Normal karaciğer fonksiyonuna (n = 17) sahip hastalarla karşılaştırıldığında, ixabepilonun eğrisinin (AUC0-sonsuzluğu) altındaki alan: artmıştır
- A) bilirubin> 1 - 1.5 x ULN veya b) AST> ULN ancak bilirubin <1.5 x ULN olan hastalarda% 22;
- Bilirubin> 1.5 - 3 x ULN ve herhangi bir AST seviyesi olan hastalarda% 30; ve
- Bilirubin> 3 x ULN ve herhangi bir AST seviyesi olan hastalarda% 81.
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan 17 hastada (bilirubin> 3 x ULN) monoterapi olarak 10 ve 20 mg / m²'lik dozlar tolere edildi.
Kapesitabin ile kombinasyon halinde iksemprya, AST veya ALT> 2.5 x ULN veya bilirubin> 1 x ULN hastalarına verilmemelidir. Karaciğer yetmezliği olan hastalara Ixemprya monoterapi olarak uygulanırken dozun azaltılması önerilir. Karaciğer fonksiyonuna dayalı doz ayarlamasına ihtiyaç duyulduğundan, Ixemprya'nın başlatılmasından önce ve daha sonra periyodik olarak hepatik fonksiyonun değerlendirilmesi önerilir.
Böbrek Bozukluğu
Ixabepilone böbrek yoluyla minimal olarak atılır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda Ixemprya ile kontrollü farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Kapesitabin ile kombinasyon halinde iksemprya, kreatinin klerensi <50 mL / dak olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Monoterapi olarak iksemprya, kreatinin ULN'nin 1,5 katından fazla olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Monoterapi olarak Ixemprya'nın bir popülasyon farmakokinetik analizinde, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin (CrCL> 30 mL / dak) ixabepilonun farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi yoktu.
The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections.
- Peripheral neuropathy
- Myelosuppression
- Hypersensitivity reactions
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, the adverse  reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in other clinical trials and may not reflect the rates observed in clinical practice.
Unless otherwise specified, assessment of adverse reactions is based on one randomized study (Study 046) and one single-arm study (Study 081). In Study 046, 369 patients with metastatic breast cancer were treated with Ixemprya 40 mg/m² administered intravenously over 3 hours every 21 days, combined with capecitabine 1000 mg/m² twice daily for 2 weeks followed by a 1-week rest period. Patients treated with capecitabine as monotherapy (n=368) in this study received 1250 mg/m² twice daily for 2 weeks every 21 days. In Study 081, 126 patients with metastatic or locally advanced breast cancer were treated with Ixemprya 40 mg/m² administered intravenously over 3 hours every 3 weeks.
The most common adverse reactions ( ≥ 20%) reported by patients receiving Ixemprya were peripheral sensory neuropathy, fatigue/asthenia, myalgia/arthralgia, alopecia, nausea, vomiting, stomatitis/mucositis, diarrhea, and musculoskeletal pain. The following additional reactions occurred in ≥ 20% in combination treatment: palmar-plantar erythrodysesthesia (hand-foot) syndrome, anorexia, abdominal pain, nail disorder, and constipation. The most common hematologic abnormalities ( > 40%) include neutropenia, leukopenia, anemia, and thrombocytopenia.
Table 4 presents nonhematologic adverse reactions reported in 5% or more of patients. Hematologic abnormalities are presented separately in Table 5.
Table 4: Nonhematologic Drug-related Adverse Reactions Occurring in at Least 5% of Patients with Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer Treated with Ixemprya
System Organ Classa/Preferred Term | Study 046 | Study 081 | ||||
Ixemprya with capecitabine n=369 | Capecitabine n=368 | Ixemprya monotherapy n=126 | ||||
Total (%) | Grade 3/4 (%) | Total (%) | Grade 3/4 (%) | Total (%) | Grade 3/4 (%) | |
Infections and Infestations | ||||||
Upper respiratory tract infectionb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Blood and Lymphatic System Disorders | ||||||
Febrile neutropenia | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Immune System Disorders | ||||||
Hypersensitivityb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Metabolism and Nutrition Disorders | ||||||
Anorexiab | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Dehydrationb | 5 | 2 | 2 | < 1d | 2 | 1d |
Psychiatric | ||||||
Insomniab | 9 | < 1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Nervous System Disorders | ||||||
Peripheral neuropathy | ||||||
Sensory neuropathyb,e | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Motor neuropathyb | 16 | 5d | < 1 | 0 | 10 | 1d |
Headache | 8 | < 1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Taste disorderb | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Dizziness | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Eye Disorders | ||||||
Lacrimation increased | 5 | 0 | 4 | < 1d | 4 | 0 |
Vascular Disorders | ||||||
Hot flushb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders | ||||||
Dyspneab | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Coughb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Gastrointestinal Disorders | ||||||
Nausea | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Vomitingb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Stomatitis/mucositisb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Diarrheab | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Constipation | 22 | 0 | 6 | < 1d | 16 | 2d |
Abdominal painb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Gastroesophageal reflux diseaseb | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||||||
Alopeciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Skin rashb | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Nail disorderb | 24 | 2d | 10 | < 1d | 9 | 0 |
Palmar-plantar erythrodysesthesia syndromeb,f | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Pruritus | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Skin exfoliationb | 5 | < 1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Skin hyperpigmentationb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Musculoskeletal, Connective Tissue, and Bone Disorders | ||||||
Myalgia/arthralgiab | 39 | 8d | 5 | < 1d | 49 | 8d |
Musculoskeletal painb | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
General Disorders and Administrative Site Conditions | ||||||
Fatigue/astheniab | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Edemab | 8 | 0 | 5 | < 1d | 9 | 1d |
Pyrexia | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Painb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Chest painb | 4 | 1d | < 1 | 0 | 5 | 1d |
Investigations | ||||||
Weight decreased | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a System organ class presented as outlined in Guidelines for Preparing Core Clinical Safety Information on Drugs by the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). b A composite of multiple MedDRA Preferred Terms. c NCI CTC grading for febrile neutropenia ranges from Grade 3 to 5. Three patients (1%) experienced Grade 5 (fatal) febrile neutropenia. Other neutropenia-related deaths (9) occurred in the absence of reported febrile neutropenia. d No grade 4 reports. e Peripheral sensory neuropathy (graded with the NCI CTC scale) was defined as the occurrence of any of the following: areflexia, burning sensation, dysesthesia, hyperesthesia, hypoesthesia, hyporeflexia, neuralgia, neuritis, neuropathy, neuropathy peripheral, neurotoxicity, painful response to normal stimuli, paresthesia, pallanesthesia, peripheral sensory neuropathy, polyneuropathy, polyneuropathy toxic and sensorimotor disorder. Peripheral motor neuropathy was defined as the occurrence of any of the following: multifocal motor neuropathy, neuromuscular toxicity, peripheral motor neuropathy, and peripheral sensorimotor neuropathy. f Palmar-plantar erythrodysesthesia (hand-foot syndrome) was graded on a 1-3 severity scale in Study 046. |
Table 5: Hematologic Abnormalities in Patients with Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer Treated with Ixemprya
Hematology Parameter | Study046 | Study081 | ||||
Ixemprya with capecitabine n=369 | Capecitabine n=368 | Ixemprya monotherapy n=126 | ||||
Grade 3 (%) | Grade 4 (%) | Grade 3 (%) | Grade 4 (%) | Grade 3 (%) | Grade 4 (%) | |
Neutropeniaa | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leukopenia (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anemia (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Thrombocytopenia | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) or GM-CSF (granulocyte macrophage stimulating factor) was used in 20% and 17% of patients who received Ixemprya in Study 046 and Study 081, respectively. |
The following serious adverse reactions were also reported in 1323 patients  treated with Ixemprya as monotherapy or in combination with other therapies in Phase 2 and 3 studies.
Infections and Infestations: sepsis, pneumonia, infection, neutropenic infection, urinary tract infection, bacterial infection, enterocolitis, laryngitis, lower respiratory tract infection
Blood and Lymphatic System Disorders: coagulopathy, lymphopenia
Metabolism and Nutrition Disorders: hyponatremia, metabolic acidosis, hypokalemia, hypovolemia
Nervous System Disorders: cognitive disorder, syncope, cerebral hemorrhage, abnormal coordination, lethargy
Cardiac Disorders: myocardial infarction, supraventricular arrhythmia, left ventricular dysfunction, angina pectoris, atrial flutter, cardiomyopathy, myocardial ischemia
Vascular Disorders: hypotension, thrombosis, embolism, hemorrhage, hypovolemic shock, vasculitis
Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders: pneumonitis, hypoxia, respiratory failure, acute pulmonary edema, dysphonia, pharyngolaryngeal pain
Gastrointestinal Disorders: ileus, colitis, impaired gastric emptying, esophagitis, dysphagia, gastritis, gastrointestinal hemorrhage
Hepatobiliary Disorders: acute hepatic failure, jaundice
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: erythema multiforme
Musculoskeletal, Connective Tissue Disorders, and Bone Disorders: muscular weakness, muscle spasms, trismus
Renal and Urinary Disorders: nephrolithiasis, renal failure
General Disorders and Administration Site Conditions: chills
Investigations: increased transaminases, increased blood alkaline phosphatase, increased gamma-glutamyltransferase
Postmarketing Experience
Radiation recall has been reported during postmarketing use of Ixemprya. Because this reaction was reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate the frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Experience with overdose of Ixemprya is limited to isolated cases. The adverse reactions reported in these cases included peripheral neuropathy, fatigue, musculoskeletal pain/myalgia, and gastrointestinal symptoms (nausea, anorexia, diarrhea, abdominal pain, stomatitis). The highest dose mistakenly received was 100 mg/m² (total dose 185 mg).
There is no known antidote for overdosage of Ixemprya. In case of overdosage, the patient should be closely monitored and supportive treatment should be administered.
Management of overdose should include supportive medical interventions to treat the presenting clinical manifestations.
Kanser hastalarında ixabepilone, mikrotüp demetlerinin oluşumu olarak gözlemlenen periferik kan mononükleer hücrelerinde tubulin dinamiği üzerinde plazma konsantrasyonuna bağlı bir etkiye sahiptir. Ixabepilone, P-gp, MRP-1 ve βIII tubulin izoformlarını aşırı eksprese eden ilaca dirençli tipler veya tubulin mutasyonlarını barındıran ilaca dirençli tipler de dahil olmak üzere çoklu insan tümör ksenograftlarına karşı in vivo antitümör aktivitesine sahiptir. Ixabepilone, taksanlar, antrasiklinler ve vinca alkaloidleri de dahil olmak üzere birden fazla ajana dirençli ksenograftlarda aktiftir. Ixabepilone, in vivo kapesitabin ile kombinasyon halinde sinerjistik antitümör aktivitesi gösterdi. Doğrudan antitümör aktivitesine ek olarak, ixabepilon antianjiyojenik aktiviteye sahiptir.
Emilim
Kanserli hastalarda tek bir 40 mg / m²'lik Ixemprya dozunun uygulanmasını takiben, ortalama Cmax 252 ng / mL (varyasyon katsayısı, CV% 56) ve ortalama EAA 2143 ng • saat / mL (CV% 48) idi. . Tipik olarak, Cmax 3 saatlik infüzyonun sonunda meydana geldi. Kanser hastalarında, ixabepilonun farmakokinetiği 15 ila 57 mg / m²'lik dozlarda doğrusalydı.
Dağıtım
Kararlı durumda 40 mg / m² ixabepilonun ortalama dağılım hacmi 1000 L'yi aştı. İn vitro, ixabepilonun insan serum proteinlerine bağlanması% 67 ila 77 arasında değişmektedir, ve insan kanındaki kan-plazma konsantrasyon oranları, 50 ila 5000 ng / mL konsantrasyon aralığında 0.65 ila 0.85 arasında değişmektedir
Metabolizma
Ixabepilone karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir. İn vitro çalışmalar, ixabepilonun oksidatif metabolizmasının ana yolunun CYP3A4 yoluyla olduğunu gösterdi. 30'dan fazla ixabepilone metaboliti insan idrarına ve dışkısına atılır. Hiçbir metabolit, uygulanan dozun% 6'sından fazlasını oluşturmadı. İnsan karaciğer mikrozomları tarafından ixabepilondan üretilen biyotransformasyon ürünleri test edildiğinde aktif değildi in vitro bir insan tümör hücre hattına karşı sitotoksisite.
İn vitro insan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalar, klinik olarak anlamlı ixabepilon konsantrasyonlarının CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6'yı inhibe etmediğini göstermektedir. Ixabepilone, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda kültürlenmiş insan hepatositlerinde CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A4'ün aktivitesini veya karşılık gelen mRNA seviyelerini indüklemez. Bu nedenle, ixabepilonun CYP enzimlerinin substratları olan ilaçların plazma seviyelerini etkilemesi olası değildir.
Eliminasyon
Ixabepilone öncelikle metabolize ilaç olarak elimine edilir. İntravenözden sonra 14[C] -ixabepilone dozu hastalara, dozun yaklaşık% 86'sı 7 gün içinde dışkıda (dozun% 65'i) ve idrarda (dozun% 21'i) elimine edildi. Değişmeyen ixabepilon, dışkı ve idrarda dozun sırasıyla yaklaşık% 1.6 ve% 5.6'sını oluşturmuştur. Ixabepilone'un terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 52 saattir. Her 3 haftada bir uygulanan ixabepilon için plazma birikimi beklenmez.
İlaç Taşıma Sistemleri
Ixabepilone, ilaç çıkış akımı taşıyıcı P-glikoprotein (P-gp) için bir substrat ve zayıf bir inhibitördür in vitro .
Ixabepilone, meme kanseri direnç proteini (BCRP) için bir substrat değildir in vitro .
Yaş, Cinsiyet ve Irk Etkileri
676 kanser hastasında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, cinsiyet, ırk ve yaşın ixabepilonun farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkileri yoktur.
Ixabepilone'un QT / QTc Aralığı üzerindeki etkisi
İxabepilonun QT uzama potansiyeli, ileri kanser hastalarında kontrolsüz, açık etiketli, tek dozlu bir çalışmanın bir parçası olarak değerlendirildi. On dört hasta 3 saat boyunca intravenöz olarak 40 mg / m²'lik tek bir doz Ixemprya aldı ve 24 saat boyunca seri EKG toplandı. Maksimum ortalama ΔQTcF, infüzyonun bitiminden 1 saat sonra gözlendi ve 8 ms idi (üst% 95 CI: 12 ms). Ixemprya uygulamasından sonra hiçbir hastada QTcF aralığı> 450 ms veya ΔQTcF> 30 ms yoktu. Bununla birlikte, ixabepilone kullanımı ile QTc aralığındaki küçük artışlar, çalışma tasarımı sınırlamaları nedeniyle hariç tutulamaz.