Herceptin Hylecta

Adjuvan Meme Kanseri

HERCEPTIN HYLECTA endikedir HER2 aşırı eksprese düğümü pozitif veya düğümlü yetişkinlerin adjuvan tedavisi için negatif (ER / PR negatif veya yüksek riskli bir özellik ile) meme kanseri

• doksorubisin içeren bir tedavi rejiminin bir parçası olarak siklofosfamid ve paklitaksel veya dosetaksel
• dosetaksel ve ile tedavi rejiminin bir parçası olarak karboplatin
• çok modlu antrasiklin sonrası tek bir ajan olarak tabanlı terapi.

Terapi için hastaları seçin trastuzumab için FDA onaylı bir refakatçi teşhisine dayanır .

Metastatik Meme Kanseri

HERCEPTIN HYLECTA endikedir yetişkinlerde:

• Birinci basamak tedavi için paklitaksel ile kombinasyon halinde HER2'yi aşırı eksprese eden metastatik meme kanseri
• HER2 aşırı eksprese tedavisi için tek bir ajan olarak bir veya daha fazla kemoterapi rejimi alan hastalarda meme kanseri metastatik hastalık için.

Terapi için hastaları seçin trastuzumab için FDA onaylı bir refakatçi teşhisine dayanır .

Hasta seçimi

HER2 protein aşırı ekspresyonuna göre hastaları seçin veya Tümör örneklerinde HER2 gen amplifikasyonu . HER2 protein aşırı ekspresyonu ve HER2 geninin değerlendirilmesi amplifikasyon, memeye özgü FDA onaylı testler kullanılarak yapılmalıdır yeterlilik gösteren laboratuvarlar tarafından kanser. Hakkında bilgi HER2 protein aşırı ekspresyonu ve HER2'nin tespiti için FDA onaylı testler gen amplifikasyonu şu adreste bulunabilir: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Suboptimal kullanımı da dahil olmak üzere yanlış test performansı sabit doku, belirtilen reaktiflerin kullanılmaması, spesifik sapma test talimatları ve test için uygun kontrollerin dahil edilmemesi doğrulama, güvenilir olmayan sonuçlara yol açabilir.

Önerilen Dozlar ve Tarifeler

HERCEPTIN HYLECTA sadece deri altı kullanım içindir. HERCEPTIN HYLECTA'nın dozaj ve uygulama talimatları farklıdır intravenöz trastuzumab ürünleri. İntravenöz olarak uygulamayın.

HERCEPTIN HYLECTA yerine veya onunla değiştirmeyin ado-trastuzumab emtansine.

HERCEPTIN HYLECTA'nın önerilen dozu 600'dür mg / 10.000 birim (600 mg trastuzumab ve 10.000 birim hyaluronidaz) her üç seferde yaklaşık 2-5 dakika boyunca deri altından uygulanır haftalar.

Yükleme dozu gerekmez. Doz ayarlaması yok hasta vücut ağırlığı veya farklı eşlik eden kemoterapi rejimleri içindir gerekli.

Tedavi Süresi

Adjuvan meme kanseri olan hastalar tedavi edilmelidir HERCEPTIN HYLECTA ile 52 hafta boyunca veya hastalık nüksetene kadar (hangisi) önce gelir; adjuvan meme kanserinde tedavinin bir yıldan fazla uzatılmasıdır tavsiye edilmez.

Metastatik meme kanseri (MBC) olan hastalar olmalıdır hastalığın ilerlemesine kadar HERCEPTIN HYLECTA ile tedavi edildi.

Kaçırılan Doz

Bir doz kaçırılırsa, uygulanması tavsiye edilir sonraki 600 mg / 10.000 birim doz (ör. kaçırılan doz) en kısa zamanda. Sonraki HERCEPTIN HYLECTA dozları arasındaki aralık daha az olmamalıdır üç hafta.

Olumsuz Reaksiyonlar İçin Dozaj Değişikliği

Kardiyomiyopati

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu (LVEF) önce değerlendirin HERCEPTIN HYLECTA'nın başlatılması ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla. Her ikisi için en az 4 hafta boyunca HERCEPTIN HYLECTA dozunu durdurun takip eden:

• Ön işlemden LVEF'de% 16 mutlak azalma değerler
• LVEF normal ve ≥% 10 kurumsal sınırların altında ön işlem değerlerinden LVEF'de mutlak azalma.

HERCEPTIN HYLECTA, 4-8 içinde devam ettirilebilir haftalar, LVEF normal sınırlara döner ve mutlak düşüş taban çizgisi ≤% 15'tir.

HERCEPTIN HYLECTA'yı kalıcı olarak durdurun kalıcı (> 8 hafta) LVEF düşüşü veya HERCEPTIN HYLECTA'nın askıya alınması için kardiyomiyopati için 3'ten fazla kez dozlama.

Yönetim ve Depolama

İlaç hatalarını önlemek için kontrol etmek önemlidir hazırlanan ve uygulanan ilacın olduğundan emin olmak için flakon etiketleri HERCEPTIN HYLECTA ve ado-trastuzumab emtansine veya intravenöz trastuzumab değil.

HERCEPTIN HYLECTA sağlık hizmetleri tarafından uygulanmalıdır profesyonel.

Parenteral ilaç ürünleri görsel olarak incelenmelidir partikül madde ve uygulamadan önce, çözelti olduğunda renk değişikliği ve konteyner izni. Partiküller veya renk değişikliği varsa flakon kullanmayın mevcut. Şişede kalan kullanılmayan kısımları atın.

HERCEPTIN HYLECTA sadece tek kullanımlıktır. 600 mg / 10.000 birim (600 mg trastuzumab ve 10.000 birim hyaluronidaz) çözeltisidir seyreltilmesi gerekmeyen enjeksiyon için kullanıma hazır bir çözelti.

İğne tıkanmasını önlemek için hipodermik enjeksiyonu takın uygulamadan hemen önce şırıngaya iğne ve ardından hacim 5 mL'ye ayar. HERCEPTIN HYLECTA polipropilen ve polikarbonat şırınga malzemesi ve paslanmaz çelik transfer ve enjeksiyon iğneler.

Dozlama şırıngasını kontrollü ve valide edilmiş olarak hazırlayın aseptik koşullar. HERCEPTIN HYLECTA çözeltisinden çekildikten sonra flakon ve şırınganın içine, transfer iğnesini bir şırınga ile değiştirin kapama kapağı. Şırıngayı soyma çıkartması ile etiketleyin.

Yönetim

Enjeksiyon bölgesi sol arasında değiştirilmelidir ve sağ uyluk. Yeni enjeksiyonlar eskisinden en az 2,5 cm uzakta yapılmalıdır önceki site sağlıklı cilt üzerinde ve asla cildin kırmızı olduğu alanlara çürük, hassas veya sert veya benlerin veya yara izlerinin olduğu alanlar. Sırasında HERCEPTIN HYLECTA ile tedavi kursu için diğer tıbbi ürünler deri altı uygulama tercihen farklı bölgelere enjekte edilmelidir. Doz, yaklaşık 2 ila 5'in üzerine deri altından uygulanmalıdır dakika.

Depolama

HERCEPTIN HYLECTA içeren şırınga kullanılmazsa hemen şırınga buzdolabında saklanabilir (2 ° C ila 8 ° C) 24 saate kadar ve daha sonra oda sıcaklığında (20 ° C ila 25 ° C) yukarı 4 saate kadar. Işıktan koruyun. Çalkalamayın veya dondurmayın.

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kardiyomiyopati

HERCEPTIN HYLECTA sol ventrikül kardiyakına neden olabilir disfonksiyon, aritmiler, hipertansiyon, kalp yetmezliğini devre dışı bırakma, kardiyomiyopati, ve kalp ölümü . HERCEPTIN HYLECTA ayrıca LVEF'te asemptomatik düşüşe neden olabilir

İnsidansında 4-6 kat artış var trastuzumab alan hastalarda semptomatik miyokardiyal disfonksiyon a almayanlara kıyasla tek ajan veya kombinasyon terapisi trastuzumab. En yüksek mutlak insidans trastuzumab olduğunda ortaya çıkar antrasiklin ile uygulanır. Semptomatik miyokard insidansı intravenöz trastuzumab ve HERCEPTIN HYLECTA için disfonksiyon benzerdi klinik çalışmalar .

HERCEPTIN HYLECTA'yı ≥% 16 mutlak olarak saklayın tedavi öncesi değerlerden LVEF'de azalma veya kurumsalın altında bir LVEF değeri ön işlemden LVEF'te normal ve ≥% 10 mutlak azalma sınırları değerler . Devam güvenliği veya HERCEPTIN HYLECTA kaynaklı sol hastalarda HERCEPTIN HYLECTA'nın yeniden başlaması ventriküler kardiyak disfonksiyon araştırılmamıştır.

Durduktan sonra antrasiklin alan hastalar HERCEPTIN HYLECTA ayrıca kardiyak disfonksiyon riski altında olabilir .

Kardiyak İzleme

Tarih de dahil olmak üzere kapsamlı kardiyak değerlendirme yapın fizik muayene ve ekokardiyogram veya MUGA taraması ile LVEF'in belirlenmesi. Aşağıdaki program önerilir:

• Başlamadan hemen önce temel LVEF ölçümü HERCEPTIN HYLECTA
• LVEF ölçümleri sırasında ve sonrasında her 3 ayda bir HERCEPTIN HYLECTA'nın tamamlanması
• HERCEPTIN ise LVEF ölçümünü 4 haftalık aralıklarla tekrarlayın HYLECTA, önemli sol ventrikül kardiyak disfonksiyonu için atılır
• LVEF ölçümleri en az 2 yıl boyunca her 6 ayda bir adjuvan tedavinin bir bileşeni olarak HERCEPTIN HYLECTA'nın tamamlanmasının ardından.

HERCEPTIN HYLECTA

HannaH çalışmasında hastaların toplam yüzdesi en az bir kardiyak bozukluğu olan her iki çalışma kolunda da benzerdi:% 15 (44/297) HERCEPTIN HYLECTA kolundaki hastaların% 14'ü (42/298) intravenöz trastuzumab kolu. En sık görülen kardiyak advers reaksiyonlar olmuştur sol ventrikül disfonksiyonu (% 3.4 (10/297) ve% 4.0 (12/298)), taşikardi (% 2 (6/297) ve% 3 (9/298)) ve çarpıntı (% 2 (6/297) ve% 1.3 (4/298)) HERCEPTIN HYLECTA kolu ve intravenöz trastuzumab kolu. kalp yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği insidansı% 1 (3/297) idi intravenöz trastuzumabda HERCEPTIN HYLECTA kolu ve <% 1 (1/298) kol. Her tedavi kolundaki hastaların oranı önemlidir LVEF'deki azalma ≥% 10'luk bir düşüş olarak tanımlanan LVEF'e <% 50'lik bir düşüş HERCEPTIN HYLECTA'daki tedavi kolları (% 3.8 (11/297) arasında karşılaştırılabilirdi kol ve intravenöz trastuzumab kolunda% 4.2 (12/298)). Hastalarda sabit dozun alt vücut ağırlıkları (<59 kg, en düşük vücut ağırlığı çeyreği) HERCEPTIN HYLECTA kolunda kullanılan, artmış risk ile ilişkili değildi kardiyak olaylar veya LVEF'te önemli düşüş .

SafeHER çalışmasında HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda HYLECTA,% 17 (323/1864) tedavi sırasında bir kalp bozukluğu bildirmiştir dönem. Hastaların% 4.5'inde (84/1864) bildirilen ejeksiyon fraksiyonunda azalma en sık bildirilen kalp bozukluğu idi. Konjestif kalp yetmezliği hastaların <% 1'inde (10/1864) ve hastaların <% 1'inde (4/1864) bildirilmiştir tedavi süresi boyunca kalp yetmezliği olduğunu bildirmiştir. Bir hasta bildirdi takip döneminde konjestif kalp yetmezliği. Yüzde altı (111/1864) HERCEPTIN HYLECTA ile tedavi edilen hastaların% 50'sinde LVEF vardı taban çizgisinden LVEF'te ≥10 puanlık azalma.

Trastuzumab (İntravenöz Formülasyon)

Çalışmada NSABP B31 (NCT00004067), hastaların% 15'i (158/1031) miyokardiyal klinik kanıt nedeniyle intravenöz trastuzumab kesildi medyan takip süresinden sonra LVEF'te işlev bozukluğu veya önemli düşüş AC-TH kolunda 8.7 yıl. HERA çalışmasında (bir yıllık intravenöz trastuzumab tedavisi; NCT00045032), intravenözü bırakan hasta sayısı 12.6 aylık ortanca takip süresinde kardiyak toksisite nedeniyle trastuzumab % 2.6 idi (44/1678). BCIRG006 çalışmasında (NCT00021255) toplam% 2.9 (31/1056) TCH kolundaki hastaların (kemoterapi aşamasında% 1.5 ve Monoterapi aşamasında% 1.4) ve AC-TH'deki hastaların% 5.7'si (61/1068) kol (kemoterapi aşamasında% 1.5 ve monoterapi aşamasında% 4.2) kardiyak toksisite nedeniyle intravenöz trastuzumab kesildi.

Adjuvan kemoterapi alan 64 hasta arasında konjestif kalp geliştiren (NSABP B31 ve NCCTG N9831; NCT00005970 çalışmaları) başarısızlık (CHF), bir hasta kardiyomiyopatiden öldü, bir hasta aniden öldü belgelenmiş etiyoloji olmadan 33 hasta kardiyak ilaç kullanıyordu son takipte. Hayatta kalan hastaların yaklaşık% 24'ünde iyileşme görülmüştür normal bir LVEF (≥% 50 olarak tanımlanır) ve devam eden tıbbi semptomlar yoktur son takip sırasında yönetim. CHF insidansı sunulmaktadır Tablo 1. İntravenöz trastuzumabın devam etmesi veya devam ettirilmesi güvenliği trastuzumab kaynaklı sol ventrikül kardiyak disfonksiyonu olan hastalar yoktur çalışıldı.

Tablo 1: Konjestif Kalp Yetersizliği İnsidansı Adjuvan Meme Kanseri Çalışmaları

HERA çalışmasında (bir yıl intravenöz trastuzumab tedavisi), medyan takip süresi 8 yıldır şiddetli CHF (NYHA III ve IV) insidansı% 0.8 ve hafiftir semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu% 4.6 idi.

Tablo 2: Kardiyak Disfonksiyon İnsidansı * Metastatik Meme Kanseri Çalışmaları

BCIRG006 çalışmasında, NCI-CTC Derece 3/4 kardiyak iskemi / enfarktüs insidansı daha yüksekti rejimler içeren intravenöz trastuzumab (AC-TH:% 0.3 (3/1068) ve TCH:% 0.2 (2/1056)) AC-T'deki hiçbirine kıyasla .

Embriyo-Fetal Toksisite

HERCEPTIN HYLECTA neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında fetal zarar. Pazarlama sonrası raporlarda trastuzumabın hamilelik sırasında kullanılması oligohidramnios ve pulmoner hipoplazi, iskelet olarak ortaya çıkan oligohidramnios sekansı anormallikler ve yenidoğan ölümü.

Üreme kadınlarının hamilelik durumunu doğrulayın HERCEPTIN HYLECTA'nın başlatılmasından önceki potansiyel. Hamile kadınlara danışmanlık yapın ve sırasında HERCEPTIN HYLECTA'ya maruz kalan üreme potansiyeli olan dişiler hamilelik veya gebe kalmadan önceki 7 ay içinde fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlara etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin HERCEPTIN HYLECTA'nın son dozunu takip eden 7 ay boyunca tedavi .

Pulmoner Toksisite

HERCEPTIN HYLECTA ciddi ve ölümcül olabilir pulmoner toksisite. Pulmoner toksisite dispne, interstisyel pnömonit, içerir pulmoner infiltratlar, plevral efüzyonlar, kardiyojenik olmayan pulmoner ödem pulmoner yetmezlik ve hipoksi, akut solunum sıkıntısı sendromu ve pulmoner fibrozis. Semptomatik intrinsik akciğer hastalığı olan veya olan hastalar akciğerlerin geniş tümör tutulumu, istirahatte dispne ile sonuçlanır daha ciddi toksisiteye sahip olmak.

Kemoterapiye Bağlı Nötropeninin alevlenmesi

HERCEPTIN HYLECTA kemoterapiye bağlı olarak şiddetlenebilir nötropeni. İntravenöz ile yapılan randomize, kontrollü klinik çalışmalarda trastuzumab, NCI-CTC Derece 3-4 nötropeni ve hasta başına insidansları trastuzumab alan hastalarda febril nötropeni daha yüksekti miyelosüpresif kemoterapi ile kombinasyon sadece kemoterapi aldı. Septik ölüm insidansı benzerdi trastuzumab alan ve almayan hastalar .

Aşırı duyarlılık ve Uygulama ile İlgili Reaksiyonlar

Uygulama dahil şiddetli reaksiyonlar (ARR'ler) HERCEPTIN HYLECTA ile aşırı duyarlılık ve anafilaksi bildirilmiştir. Hastalar ileri malignite komplikasyonları nedeniyle istirahatte dispne yaşamak ve komorbiditeler şiddetli veya ölümcül ARR riski altında olabilir

HannaH ve SafeHER çalışmalarında hastaların% 9 ve% 4.2'si sırasıyla Derece 1-4 aşırı duyarlılık ve anafilaksi yaşadı. Derece 3-4 aşırı duyarlılık ve anafilaktik reaksiyonlar% 1 ve <% 1 oranında meydana geldi sırasıyla HERCEPTIN HYLECTA ile tedavi edilen hastalar. SafeHER davasında, 2 hastalar HERCEPTIN HYLECTA ile kalıcı tedavinin kesilmesini gerektirmiştir (1 aşırı duyarlılık reaksiyonu nedeniyle hasta ve anafilaksi nedeniyle 1 hasta). İntravenöz tedaviden sonra ciddi ve ölümcül reaksiyonlar bildirilmiştir trastuzumab ürünleri.

Hastaları sistemik aşırı duyarlılık açısından yakından izleyin reaksiyonlar, özellikle ilk uygulama sırasında. Kalıcı olarak kes Anafilaksi veya şiddetli hastalarda HERCEPTIN HYLECTA aşırı duyarlılık reaksiyonları. Bu tür reaksiyonları tedavi etmek için ilaçlar da acil durum ekipmanı, hemen kullanım için hazır olmalıdır. Hastalar için geri dönüşümlü Derece 1 veya 2 aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşamak, düşünün öncesinde analjezik, antipiretik veya bir antihistamin ile ilaç öncesi HERCEPTIN HYLECTA'nın yeniden yönetimi .

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

HERCEPTIN HYLECTA içerir trastuzumab ve hyaluronidaz.

Trastuzumab test edilmedi kanserojenlik potansiyeli için.

Mutajenik kanıtı yok trastuzumab standart Ames'de test edildiğinde aktivite gözlendi bakteriyel ve insan periferik kan lenfosit mutajenite deneyleri 5000 mcg / mL'ye kadar konsantrasyonlar. Bir in vivo mikronükleus testinde, hayır fare kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasar kanıtı gözlendi 118 mg / kg trastuzumab'a kadar bolus intravenöz dozlarını takiben.

Kadın sinomolgusunda bir doğurganlık çalışması yapıldı maymunlar haftalık önerilen insan dozunun 25 katına kadar olan dozlarda 2 mg / kg intravenöz trastuzumab ve doğurganlığın bozulduğuna dair bir kanıt ortaya koymadı adet döngüsü süresi ve kadın cinsiyet hormonu seviyeleri ile ölçülür.

Hyaluronidazlar vücudun çoğu dokusunda bulunur. Kanserojen veya uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır hiyalüronidazın mutajenik potansiyeli. Ek olarak, hyaluronidaz olduğunda (rekombinant insan) 39 hafta boyunca sinomolgus maymunlarına dozda uygulandı insan dozundan> 670 kat daha yüksek olan 220.000 U / kg'a kadar olan seviyeler erkek veya dişi üreme sistemi için toksisite kanıtı bulunamadı yaşam içi parametrelerin periyodik olarak izlenmesi yoluyla, ör., meni analizleri hormon seviyeleri, adet döngüleri ve ayrıca brüt patolojiden, histopatolojiden ve organ ağırlığı verileri.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Farmakovijilans Programı

Hamilelik farmakovijilans programı var HERCEPTIN HYLECTA. HERCEPTIN HYLECTA hamilelik sırasında uygulanırsa veya HERCEPTIN HYLECTA alırken veya 7 ay içinde bir hasta hamile kalır HERCEPTIN HYLECTA'nın son dozunu takiben, sağlık hizmeti sağlayıcıları ve hastalar HERCEPTIN HYLECTA'nın Genentech'e maruz kaldığını derhal bildirmelidir 1-888-835-2555.

Risk Özeti

HERCEPTIN HYLECTA uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına. Pazarlama sonrası raporlarda, trastuzumab kullanımı sırasında hamilelik oligohidramnios ve oligohidramnios sekansı vakalarıyla sonuçlandı pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü olarak kendini gösterir Hastayı fetus için potansiyel riskler konusunda uygulayın. Orada.HERCEPTIN HYLECTA hamile bir kadında kullanılıyorsa veya klinik hususlardır bir hasta son dozunu takip eden 7 ay içinde hamile kalırsa HERCEPTIN HYLECTA .

Büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük yapmak bilinmemektedir. ABD genelinde popülasyon, büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir sırasıyla.

Klinik Düşünceler

Fetal / Yenidoğan Olumsuz Reaksiyonları

Sırasında HERCEPTIN HYLECTA alan kadınları izleyin hamilelik veya oligohidramnios gebe kalmadan önceki 7 ay içinde. Eğer oligohidramnios oluşur, uygun fetal test yapın gebelik yaşı ve toplum bakım standartlarıyla tutarlıdır.

Veri

İnsan Verileri

Pazarlama sonrası raporlarda, trastuzumab kullanımı sırasında hamilelik oligohidramnios ve oligohidramnios sekansı vakalarıyla sonuçlandı fetüste pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü. Bu vaka raporları hamile kadınlarda oligohidramnios'u tanımlamıştır trastuzumab'ı tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde alan kişiler. İçinde bazı vaka raporları, trastuzumab kullanımından sonra amniyotik sıvı indeksi artmıştır durdu. Bir durumda, amniyotik indeksden sonra trastuzumab tedavisi devam etti iyileşti ve oligohidramnios tekrarladı.

Hayvan Verileri

Subkütan enjeksiyon için HERCEPTIN HYLECTA içerir trastuzumab ve hyaluronidaz .

Trastuzumab

İntravenöz trastuzumabın uygulandığı çalışmalarda organogenez döneminde dozlarda hamile sinomolgus maymunlarına haftada iki kez verilen 25 mg / kg'a kadar (önerilen haftalık insanın 25 katına kadar) 2 mg / kg), trastuzumab erken dönemde plasenta bariyerini geçti (Gestasyon Günleri 20 ila 50) ve geç (Gestasyon Günleri 120 ila 150) aşamaları gebelik. Fetal serum ve amniyotikte ortaya çıkan trastuzumab konsantrasyonları sıvı, içinde bulunanların sırasıyla yaklaşık% 33 ve% 25'i idi maternal serum ancak olumsuz gelişimsel etkilerle ilişkili değildi.

Hyaluronidaz

Embriyo-fetal bir çalışmada, fareler günlük olarak dozlanmıştır hyaluronidaz ile organogenez döneminde deri altı enjeksiyon (rekombinant insan) 2.200.000 U / kg'a kadar olan doz seviyelerinde,> 7.200'dür insan dozundan daha yüksek. Çalışma hiçbir kanıt bulamadı teratojenisite. Fetal ağırlığı ve artan fetal rezorpsiyon sayısı günlük 360.000 U / kg dozunda herhangi bir etki bulunmadan gözlenmiştir > İnsan dozundan 1.200 kat daha yüksek.

Doğum öncesi ve sonrası üreme çalışmasında fareler vardır günlük olarak hyaluronidaz (rekombinant) ile subkütan enjeksiyon ile dozlanmıştır insan) implantasyondan laktasyon ve sütten kesilmeye kadar doz seviyelerinde İnsan dozundan> 3.600 kat daha yüksek olan 1.100.000 U / kg. Çalışma cinsel olgunlaşma, öğrenme ve hafıza veya doğurganlık üzerinde hiçbir olumsuz etki bulamadı yavruların.

Emzirme

Risk Özeti

Varlığı hakkında bilgi yoktur anne sütünde trastuzumab veya hyaluronidaz, emzirilen etkiler bebek veya süt üretimi üzerindeki etkileri. Yayınlanan veriler insan IgG olduğunu göstermektedir anne sütünde bulunur ancak yenidoğan ve bebek dolaşımına girmez önemli miktarlar.

Trastuzumab emzirme sütünde mevcuttu sinomolgus maymunları ancak yenidoğan toksisitesi ile ilişkili değildir . Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararlarını düşünün annenin HERCEPTIN HYLECTA tedavisi ve herhangi bir potansiyel için klinik ihtiyacı HERCEPTIN HYLECTA veya emzirilen çocuk üzerinde olumsuz etkiler altta yatan anne durumu. Bu husus da dikkate alınmalıdır trastuzumab 7 aylık yıkama süresi .

Veri

Emziren sinomolgus maymunlarında trastuzumab mevcuttu anne sütünde anne serum konsantrasyonlarının yaklaşık% 0.3'ünde (Gestasyon Günü 120'den başlayarak) ve doğum sonrası (Partum Sonrası 28. Gün'e kadar) haftada iki kez uygulanan 25 mg / kg'lık dozlar (önerilen haftalıkın 25 katı) insan dozu 2 mg / kg intravenöz trastuzumab). Bebek maymunları ile trastuzumabın saptanabilir serum seviyeleri üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmedi doğumdan 1 aya kadar büyüme veya gelişme.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Gebelik Testi

Üreme kadınlarının hamilelik durumunu doğrulayın HERCEPTIN HYLECTA'nın başlatılmasından önceki potansiyel .

Doğum kontrolü

Dişiler

HERCEPTIN HYLECTA ne zaman embriyo-fetal zarara neden olabilir hamilelik sırasında uygulanır. Üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiye verin HERCEPTIN HYLECTA ile tedavi sırasında ve 7 için etkili doğum kontrolü HERCEPTIN HYLECTA'nın son dozunu takip eden aylar .

Pediatrik Kullanım

HERCEPTIN HYLECTA'nın güvenliği ve etkinliği pediatrik hastalar kurulmamıştır.

Geriatrik Kullanım

HannaH ve SafehER'daki toplam hasta sayısının HERCEPTIN HYLECTA ile tedavi edilen çalışmaların% 19'u 65 yaş ve üzerindeyken% 4.7'si idi 75 ve üstü.

İntravenöz trastuzumab alan hastalarda risk geriatrik hastalarda kardiyak disfonksiyon artışı artmıştır genç hastalar, hem adjuvan tedavi için tedavi görenlerde hem de metastatik hastalık. Güvenlik veya etkililikteki diğer farklılıklar değildi yaşlı hastalar ve genç hastalar arasında gözlenir.

Antrasiklinler

Durduktan sonra antrasiklin alan hastalar HERCEPTIN HYLECTA nedeniyle kardiyak disfonksiyon riski artabilir HERCEPTIN HYLECTA'nın tahmini uzun yıkama süresi . Mümkünse, 7 aya kadar antrasiklin bazlı tedaviden kaçının HERCEPTIN HYLECTA'yı durdurma. Antrasiklinler kullanılıyorsa, dikkatlice izleyin hastanın kardiyak fonksiyonu.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır etiketin diğer bölümlerinde ayrıntılar:

• Kardiyomiyopati
• Embriyo-Fetal Toksisite
• Pulmoner Toksisite
• Kemoterapiye Bağlı Nötropeninin alevlenmesi
• Aşırı duyarlılık ve Uygulama ile İlgili Reaksiyonlar

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

HERCEPTIN HYLECTA'nın güvenliği uygulanır yürütülen HannaH ve SafeHER çalışmalarında deri altından kurulmuştur HER2 aşırı eksprese eden meme kanseri olan hastalarda. İntravenözün güvenliği trastuzumab, H0648g ve H0649g çalışmalarında kurulmuştur HER2 aşırı eksprese eden metastatik meme kanseri olan hastalar.

Adjuvan Meme Kanseri

HannaH

HannaH karşılaştırmak için randomize, açık etiketli bir çalışmadır HERCEPTIN HYLECTA'nın farmakokinetiği, etkinliği ve güvenliği HER2 pozitif meme kanseri olan kadınlarda intravenöz trastuzumab. Hastalar HERCEPTIN HYLECTA koluna randomize edilen 600 mg HERCEPTIN dozu aldı HYLECTA tedavi aşaması boyunca her 3 haftada bir. Hastalar tedavi edildi Kemoterapi ile kombinasyon halinde 8 döngü (doketaksel ve ardından 5FU, epirubisin ve siklofosfamid), daha sonra ameliyat edildi ve devam etti HERCEPTIN HYLECTA 18 tedavi döngüsünü tamamlar. Hastaların ortanca yaşı 50 (aralık: 25-81 yıl), tüm hastalar kadındı ve çoğunluğu hastalar beyazdı (% 67). HERCEPTIN HYLECTA döngülerinin ortanca sayısı alınan 18 idi (1-18 aralığı).

Herhangi bir derecenin en yaygın advers reaksiyonları (oluşuyor HERCEPTIN HYLECTA olan hastaların%% 10'unda alopesi (% 63), bulantı idi (% 49), ARR'ler (% 48), nötropeni (% 44), ishal (% 34), asteni (% 25), yorgunluk (% 24), kusma (% 23), kas ağrısı (% 21), iştah azalması (% 20), stomatit (% 19), artralji (% 18), baş ağrısı (% 17), döküntü (% 16), kabızlık (% 14), radyasyon cilt hasarı (% 14), pireksi (% 12), öksürük (% 12), anemi (% 11), dispne (% 11), insizyon bölgesi ağrısı (% 11), periferik duyusal nöropati (% 11), lökopeni (% 10), mukozal inflamasyon (% 10), sıcak basması (% 10), üst solunum yolu enfeksiyonu (% 10).

En yaygın Derece ≥3 advers reaksiyonlar HERCEPTIN HYLECTA kolunda (hastaların% 1'inden fazlasında görülür) nötropeni idi (% 30), ateşli nötropeni (% 6), lökopeni (% 4), ishal (% 3), hipertansiyon (% 2) düzensiz adet kanaması (% 2), alopesi (% 1), bulantı (% 1), granülositopeni (% 1), kusma (% 1), amenore (% 1) ve selülit (% 1). Olumsuz reaksiyonlar HERCEPTIN HYLECTA kolundaki herhangi bir çalışma ilacının kesilmesi% 34 oranında meydana geldi hastaların; Hastaların% 31'inde neoadjuvan evresi sırasında bu olaylar yaşandı eşzamanlı kemoterapi ile yapılan çalışma ve hastaların% 9'unda bu olaylar vardı adjuvan aşamada. Genel olarak, en yaygın (>% 1) nötropenidir (% 21), lökopeni (% 2.4), ALT artışı (% 1.7), pireksi (% 1.7), anemi (% 1), bronşit (% 1) ve sol ventrikül disfonksiyonu (% 1). Olumsuz tepkiler HERCEPTIN HYLECTA kolunda herhangi bir çalışma ilacının kesilmesine yol açtı (> 1 hasta) ventrikül disfonksiyonu (% 2) bıraktı.

HERCEPTIN HYLECTA kolundaki ARR insidansı idi İntravenöz trastuzumab kolunda% 48 ve% 37 idi. Beş (% 2) hasta HERCEPTIN HYLECTA kolu 3. Sınıf ARR yaşadı. Olayların üçü HERCEPTIN HYLECTA kolu, çalışma ilacı uygulama gününde meydana geldi dosetaksel tedavisi aynı anda uygulandı. En sık bildirilen HERCEPTIN HYLECTA kolundaki ARR'ler (hastaların% 5'i) döküntü, kaşıntı, idi eritem, öksürük ve dispne. Derece 1 ve 2 enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ISR'ler) HERCEPTIN HYLECTA kolundaki hastaların% 10'unda meydana geldi. En yaygın ISR'ler enjeksiyon bölgesi ağrısı ve enjeksiyon yeri eritemidir.

Tablo 3'teki veriler HannaH denemesinden elde edilmiştir tedavi edilen hastaların ≥% 5'inde meydana gelen advers reaksiyonlar için HERCEPTIN HYLECTA .

Tablo 3: Olumsuz Reaksiyonlar * (≥% 5 İnsidans) HannaH'da bildirildi

Safeher

SafehER bir ihtimaldi iki kohortlu, randomize olmayan, çok merkezli, çok uluslu, açık etiketli bir çalışma ameliyat edilebilir HER2 pozitif hastalarda HERCEPTIN HYLECTA'nın güvenliğini değerlendirir meme kanseri. SafeHER'da 1864 hasta kaydedildi ve 600 mg ile tedavi edildi HERCEPTIN HYLECTA'nın 18 haftada bir üç haftada bir deri altından uygulanması çevrimleri.

Hastaların ortanca yaşıydı 54 (aralık: 20-88 yıl),% 99.8'i kadın, çoğunluğu beyaz (% 76) idi. A hastaların çoğu HERCEPTIN HYLECTA ile eşzamanlı olarak a kemoterapi rejimi (% 58). HERCEPTIN HYLECTA döngülerinin ortanca sayısı uygulanan 18 idi ve HERCEPTIN HYLECTA maruziyetinin ortalama süresi idi 11.8 ay. Ortanca takip süresi 23.7 aydı.

Tedavi süresi boyunca, herhangi bir derecenin en yaygın advers reaksiyonları (≥% 10'unda görülür) hastalar) ARR (% 39), ishal (% 21), yorgunluk (% 21), artralji (% 21) idi bulantı (% 15), kas ağrısı (% 14), baş ağrısı (% 13), asteni (% 12), ekstremitede ağrı (% 11), öksürük (% 11), pireksi (% 11), sıcak basması (% 10) ve döküntü (% 10). En çok yaygın Derece ≥3 advers reaksiyonlar (hastaların>% 1'inde görülür) idi nötropeni (% 4), ateşli nötropeni (% 2), hipertansiyon (% 2), lökopeni (% 1), ve ishal (% 1). İlaç tedavisinin kesilmesine neden olan advers reaksiyonlar (hastaların ≥% 0.5'i) ejeksiyon fraksiyonu azaldı (% 2) ve ayrıldı ventriküler disfonksiyon (% 1).

ARR insidansı% 39 idi HERCEPTIN ile tedavi edilen hastaların% 1'inde derece ≥3 ARR bildirilmiştir HYLECTA. En sık bildirilen Derece ≥3 ARR'ler dispneydi (<% 1), öksürük (<% 1), eritem (<% 1), döküntü (<% 1) ve ilaç aşırı duyarlılık (<% 1). Tedavi edilen hastaların% 20'sinde ISR bildirilmiştir HERCEPTIN HYLECTA. En yaygın ISR'ler enjeksiyon yeri eritemiydi (% 7) ve enjeksiyon bölgesi ağrısı (% 6). Biri hariç tüm ISR'ler Sınıf 1 veya 2 idi (<% 1) Derece 3 enjeksiyon bölgesi rahatsızlığı.

Tablo 4'teki veriler SafeHER denemesinden elde edilmiştir tedavi edilen hastaların%% 5'inde meydana gelen advers reaksiyonlar için HERCEPTIN HYLECTA .

Tablo 4: Olumsuz Reaksiyonlar * (≥% 5 İnsidans) SafehER'da bildirildi

Metastatik Meme Kanseri (Temel İntravenöz Trastuzumab üzerinde)

Aşağıdaki veriler maruziyeti yansıtmaktadır bir randomize, açık etiketli çalışmada, H0648g, intravenöz trastuzumab'a (n = 235) ile veya (n = 234) intravenöz trastuzumab olmadan kemoterapi metastatik meme kanseri olan hastalar ve bir tek kollu çalışma (H0649g; n = 222) metastatik meme kanseri olan hastalarda. Tablo 5'teki veriler H0648g'ye dayanmaktadır ve H0649g.

Tedavi edilen 464 hasta arasında H0648g'de ortanca yaş 52 idi (aralık: 25-77 yıl). Seksen dokuz yüzde beyaz,% 5 siyah,% 1 Asya ve% 5 diğer ırksal / etnik gruplardı. Herşey hastalara 4 mg / kg başlangıç intravenöz trastuzumab dozu ve ardından 2 verildi haftalık mg / kg. İntravenöz trastuzumab alan hastaların yüzdeleri ≥ 6 ay ve ≥ 12 ay tedavi% 58 ve% 9 idi sırasıyla. Tek ajan çalışmalarında tedavi edilen 352 hasta arasında (213 hasta H0649g'den itibaren ortanca yaş 50 yıl (aralık 28-86 yıl),% 86 idi beyaz,% 3'ü siyah,% 3'ü Asya ve% 8'i diğer ırksal / etnik gruplarda idi. En hastalara 4 mg / kg başlangıç doz intravenöz trastuzumab verildi ardından haftada 2 mg / kg. Alınan hastaların yüzdeleri ≥ 6 ay ve ≥ 12 ay boyunca intravenöz trastuzumab tedavisi sırasıyla% 31 ve% 16 idi.

Tablo 5: Hasta Başına Olumsuz Reaksiyon İnsidansı Kontrolsüz Çalışmalarda veya Artmış Hastaların ≥% 5'inde görülür İntravenöz Trastuzumab Kolundaki İnsidans (H0648g ve H0649g)

İmmünojenisite

Tüm terapötiklerde olduğu gibi proteinler, immünojenisite potansiyeli vardır. Antikorun tespiti formasyon büyük ölçüde tahlilin duyarlılığına ve özgüllüğüne bağlıdır. Ek olarak, gözlenen antikor insidansı (nötralize edici antikor dahil) bir tahlildeki pozitiflik, tahlil dahil çeşitli faktörlerden etkilenebilir metodoloji, numune işleme, numune toplama zamanlaması, eşzamanlı ilaçlar ve altta yatan hastalık. Bu nedenlerle, karşılaştırılması HERCEPTIN HYLECTA ve intravenöz trastuzumab'a karşı antikor insidansı aşağıda açıklanan çalışma, diğer çalışmalarda veya antikor insidansı ile diğer ürünler yanıltıcı olabilir.

HannaH çalışmasında, a medyan takip 60 ayı aşan tedaviye bağlı / artmış insidans tedavi edilen hastalarda anti-trastuzumab antikorları% 10 (30/296) idi HERCEPTIN alan hastalarda intravenöz trastuzumab ve% 16 (47/295) HYLECTA. Nötralize edici anti-trastuzumab antikorları tespit edildi intravenöz trastuzumab kolunda 2/30 hastada bazal sonrası örnekler ve HERCEPTIN HYLECTA kolunda 3/47 hasta. İnsidansı tedaviye bağlı / geliştirilmiş anti-rekombinant insan hyaluronidaz antikorları idi HERCEPTIN HYLECTA kolunda% 21 (62/295). Test eden hastaların hiçbiri pozitif test edilen anti-rekombinant insan hyaluronidaz antikorları için pozitif antikorları nötralize etmek için.

Klinik önemi anti-trastuzumab veya rekombinant insan hyaluronidazının gelişimi HERCEPTIN HYLECTA ile tedaviden sonra antikorlar bilinmemektedir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır trastuzumab'ın onay sonrası kullanımı sırasında. Çünkü bu reaksiyonlar rapor edilir belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak, her zaman mümkün değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin edin veya ilaçla nedensel bir ilişki kurun maruz kalma.

• Uygulama ile ilgili reaksiyon
• Oligohidramnios veya oligohidramnios dizisi pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü
• Glomerülopati
• Bağışıklık trombositopeni
• Tümör lizis sendromu (TLS): Olası TLS vakaları vardır trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Önemli hastalar tümör yükü (ör. hantal metastazlar) daha yüksek risk altında olabilir. Hastalar yapabilirdi hiperürisemi, hiperfosfatemi ve akut böbrek yetmezliği ile bulunur olası TLS'yi temsil edebilir. Sağlayıcılar ek izlemeyi düşünmelidir ve / veya klinik olarak belirtildiği gibi tedavi.

Bilgi sağlanmadı

Eylem Mekanizması

HER2 (veya c-erbB2) proto-onkogen, 185 kDa'lık bir transmembran reseptör proteinini kodlar yapısal olarak epidermal büyüme faktörü reseptörü ile ilişkilidir. Trastuzumab var hem in vitro deneylerde hem de hayvanlarda, inhibe ettiği gösterilmiştir HER2'yi aşırı eksprese eden insan tümör hücrelerinin çoğalması.

Trastuzumab bir arabulucudur antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC). İn vitro, trastuzumab aracılı ADC'nin HER2 aşırı eksprese eden kansere tercihen uygulandığı gösterilmiştir HER2'yi aşırı eksprese etmeyen kanser hücrelerine kıyasla hücreler.

Hyaluronan bir polisakkarittir deri altı dokunun hücre dışı matrisinde bulunur. Bu doğal olarak oluşan enzim hyaluronidaz tarafından depolimerize edilmiştir. Aksine interstisyel matrisin kararlı yapısal bileşenleri olan hyaluronan a yaklaşık 0.5 günlük yarılanma ömrü. Hyaluronidaz geçirgenliğini arttırır hyaluronanın depolimerize edilmesiyle deri altı doku. Dozlarda HERCEPTIN HYLECTA'da hyaluronidaz geçici ve lokal olarak etki eder.

Hyaluronidazın etkileri geri dönüşümlüdür ve deri altı dokunun geçirgenliği 24 ila 48 saat içinde geri yüklenir.

Hyaluronidazın emilimi arttırdığı gösterilmiştir bir trastuzumab ürününün sistemik dolaşıma oranı Göttingen Minipigs subcutis.

Farmakodinamik

Kardiyak Elektrofizyoloji

Trastuzumabın elektrokardiyografik (EKG) üzerindeki etkileri QTc aralık süresi dahil uç noktalar, hastalarda değerlendirildi HER2 pozitif katı tümörler. Trastuzumab'ın klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktu QTc aralık süresi ve serum arasında belirgin bir ilişki yoktu trastuzumab konsantrasyonları ve hastalarda QTcF aralık süresindeki değişim HER2 pozitif katı tümörler ile.

Farmakokinetik

Subkütan sonrası trastuzumab maruziyeti HERCEPTIN HYLECTA'nın 3 haftada bir 600 mg uygulanması intravenöz trastuzumab 8 mg / kg yükleme dozu, 3 haftada bir 6 mg / kg bakım HannaH Çalışmasında Tablo 6'da gösterilmiştir. Farmakokinetik (PK) sonuçları ortak birincil son nokta olan Ctrough predoz Döngüsü 8, aşağılık göstermedi HERCEPTIN HYLECTA (78.7 mcg / mL) intravenöz trastuzumab (57.8 mcg / mL), geometrik ortalama oranı 1.3 (% 90 CI: 1.2-1.4).

Paralel doğrusal ve doğrusal olmayan bir popülasyon PK modeli merkezi bölmeden eleme, havuzlanmış HERCEPTIN kullanılarak yapılmıştır HannaH'den HYLECTA ve intravenöz trastuzumab farmakokinetik (PK) verileri HERCEPTIN HYLECTA'yı takiben gözlenen trastuzumab PK konsantrasyonlarını tarif eder deri altı uygulama ve intravenöz trastuzumab uygulaması. Nüfus PK tahmini trastuzumab maruziyeti Tablo 6'da gösterilmiştir.

HERCEPTIN'in deri altı uygulamasını takiben HYLECTA, trastuzumab konsantrasyonları yaklaşık olarak kararlı durumdaydı Döngü 13'e kadar konsantrasyonda <% 15 artış ile Döngü 7 dozu. HERCEPTIN HYLECTA kolundaki doz öncesi Döngü 18'deki ortalama Ctrough benzerdir Döngü 13'ünki, Döngü 13'ten sonra daha fazla artış olmadığını gösterir. Ortalama Cmax idi % 32 daha düşük ve Döngü 7 dozunu ve Döngü 12'yi takip eden ortalama AUC0-21 gün HERCEPTIN'de doz sırasıyla yaklaşık% 10 ve% 20 daha yüksekti HYLECTA kolu intravenöz trastuzumab kolundan daha.

Tablo 6: Trastuzumab Pozlaması (5.-95. Yüzdelik medyan) HERCEPTIN HYLECTA veya İntravenöz Subkütan Uygulamasını takiben Trastuzumab

Genel PK parametreleri HERCEPTIN HYLECTA'nın deri altı uygulamasını takiben trastuzumab vardır Tablo 7'de gösterilmiştir. Trastuzumab'ın <konsantrasyonlarına ulaştığı tahmin edilmektedir En az% 95 hastada 7 ay 1 mcg / mL.

Tablo 7: Aşağıdaki Trastuzumab'ın PK parametreleri HERCEPTIN HYLECTA'nın Deri Altı Yönetimi *

Özel Nüfuslar

Vücut ağırlığı a gösterdi PK üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etki. Vücut ağırlığı < olan hastalarda 51 kg, trastuzumabın ortalama kararlı durum EAA değeri yaklaşık% 80 daha yüksekti HERCEPTIN HYLECTA intravenöz trastuzumab tedavisinden sonra, oysa en yüksek BW grubu (> 90 kg) EAA, HERCEPTIN HYLECTA'dan sonra% 20 daha düşüktü intravenöz trastuzumab tedavisinden sonra. Bununla birlikte, vücut ağırlığı bazlı doz ayarlaması yoktur maruziyet değişikliklerinin klinik olarak anlamlı olmadığı düşünüldüğü için gereklidir.

İlaç Etkileşim Çalışmaları

Resmi bir ilaç yoktu insanlarda trastuzumab ile yapılan etkileşim çalışmaları. Klinik olarak trastuzumab ve kullanılan eşlik eden ilaçlar arasında önemli etkileşimler klinik çalışmalarda gözlemlenmemiştir.

Paklitaksel ve Doksorubisin

Paklitaksel konsantrasyonları ve doksorubisin ve ana metabolitleri (ör., 6-a hidroksil-paklitaksel (POH) ve doksorubisinol (DOL), varlığında değiştirilmedi klinik çalışmalarda kombinasyon tedavisi olarak kullanıldığında trastuzumab. Trastuzumab konsantrasyonlar bu kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak değiştirilmemiştir.

Dosetaksel ve Karboplatin

İntravenöz trastuzumab olduğunda dosetaksel veya karboplatin ile kombinasyon halinde uygulanmadı dosetaksel veya karboplatinin plazma konsantrasyonları veya plazma konsantrasyonları trastuzumab değiştirildi.

Sisplatin ve Kapesitabin

Bir ilaç etkileşimi altyazısında sisplatinin farmakokinetiği, BO18255 Çalışmasında hastalarda gerçekleştirilmiştir kapesitabin ve metabolitleri uygulandığında değişmedi intravenöz trastuzumab ile kombinasyon.

Klinik çalışmalar

HERCEPTIN HYLECTA arasındaki karşılaştırılabilirlik uygulanır HannaH çalışmasında deri altı ve intravenöz trastuzumab kuruldu. HannaH çalışması HER2 aşırı eksprese eden memeli hastalarda gerçekleştirildi neoadjuvan ve adjuvan ortamlarında kanser, ortak birincil uç noktaları ile döngü 7'de patolojik tam yanıt (pCR) ve Ctrough'un PK uç noktası .

Adjuvan Meme Kanseri

HERCEPTIN HYLECTA

HannaH

HannaH çalışması (NCT00950300) randomize idi HER2 pozitif 596 hastada çok merkezli, açık etiketli, klinik çalışma inflamatuar dahil olmak üzere ameliyat edilebilir veya lokal ileri meme kanseri (LABC) meme kanseri. HER2pozitifliği IHC 3+ veya ISH + olarak tanımlandı. Hastalar öyleydi HERCEPTIN HYLECTA veya intravenöz 8 döngü almak üzere randomize edilmiştir trastuzumab kemoterapi ile eşzamanlı olarak (doketaksel ve ardından 5FU, epirubisin ve siklofosfamid), ardından cerrahi ve tedaviye devam edildi ameliyattan önce tedavi edildiği gibi HERCEPTIN HYLECTA veya intravenöz trastuzumab ile 10 döngü daha, 18 tedavi döngüsünü tamamlamak için. HannaH öyleydi HERCEPTIN HYLECTA ile tedavinin düşük olmadığını göstermek için tasarlanmıştır ko-primer PK ve etkinlik sonuçlarına dayanan intravenöz trastuzumab'a karşı (doz öncesi Döngü 8'de trastuzumab Ctrough ve kesin cerrahide pCR oranı, sırasıyla) . EFS ve OS diğerleri arasındaydı sonuçlar bu çalışmada değerlendirilmiştir. Hastaların çoğu beyaz (% 69) ve ortanca yaş 50 idi (aralık: 24-81).

Etkililik eş-birincil sonucunun analizi, pCR, memede invaziv neoplastik hücrelerin yokluğu olarak tanımlanır HERCEPTIN HYLECTA kolunda% 45.4 (% 95 CI:% 39.2,% 51.7) ve% 40.7 oranları (% 95 CI: 34.7, 46.9) intravenöz trastuzumab kolunda.

Tablo 8: Patolojik Tam Yanıtın Özeti (pCR) (HannaH)

Ortanca takip ile 70 ayı aşan finalde EFS ve OS'de fark gözlenmedi intravenöz trastuzumab alan hastalar ile analiz edenler arasında analiz HERCEPTIN HYLECTA aldı .

Safeher

SafeHER çalışması (NCT01566721) prospektif, iki kohortlu, randomize olmayan, çok uluslu, açık etiketli bir çalışmadır HERCEPTIN HYLECTA'nın genel güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır HER2 pozitif meme kanseri olan 1864 hastada kemoterapi ile. ikincil hedefler DFS ve OS'nin değerlendirilmesini içerir. HER2 pozitifliği idi IHC 3+ veya ISH + olarak tanımlanır. Hastalara sabit bir doz 600 mg HERCEPTIN verildi HYLECTA çalışma boyunca toplam 18 döngü boyunca her 3 haftada bir. HERCEPTIN HYLECTA tedavisi kemoterapi ile sırayla başlatılmıştır kemoterapi ile eşzamanlı olarak veya adjuvan kemoterapi olmadan veya içinde neoadjuvan kemoterapi ile kombinasyon ve ardından trastuzumab tedavisi. tedavi edilen hastaların çoğu beyaz (% 76) ve ortanca yaş 54 idi (aralık: 20-88).

Birincil güvenlik analizinde (medyan takip 23.7 ay) için yeni güvenlik sinyalleri tanımlanmadı HERCEPTIN HYLECTA. Daha düşük ağırlık dahil güvenlik ve tolere edilebilirlik sonuçları hastalar, HERCEPTIN HYLECTA için bilinen güvenlik profili ile tutarlıydı ve intravenöz trastuzumab.

ITT popülasyonunda (n = 1867), 126 hastada (% 7) DFS olayı (tekrarlama, kontraalatal invaziv meme) vardı kanser veya ölüm) ve 28 hastada (% 1.5) klinik sırada bir OS olayı vardı kesmek.

İntravenöz Trastuzumab

Güvenliği ve etkinliği HER2 için adjuvan kemoterapi alan kadınlarda intravenöz trastuzumab aşırı eksprese eden meme kanseri, ikisinin entegre analizinde değerlendirildi randomize, açık etiketli, klinik çalışmalar (Çalışmalar NSABP B31 ve NCCTG N9831) protokolde belirtilen nihai genel sağkalımda toplam 4063 kadın analiz, a ile üçüncü randomize, açık etiketli, klinik çalışma (HERA Çalışması) 1 yıllık intravenöz için kesin DFS analizinde toplam 3386 kadın trastuzumab tedavisi ve gözlem ve dördüncü randomize, açık etiket toplam 3222 hasta ile klinik çalışma (Çalışma BCIRG006).

NSABP B31 ve NCCTG çalışmaları N9831

Çalışmalarda NSABP B31 ve NCCTG N9831, meme tümörü örneklerinin HER2 aşırı ekspresyonunu göstermesi gerekiyordu (3+ by IHC) veya gen amplifikasyonu (FISH ile). HER2 testi bir merkez tarafından doğrulandı randomizasyondan önce laboratuvar (Çalışma NCCTG N9831) veya olması gerekiyordu bir referans laboratuvarında gerçekleştirilir (Çalışma NSABP B31). Geçmişi olan hastalar semptomlara dayanan aktif kalp hastalığı, anormal elektrokardiyografik, radyolojik veya sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu bulguları veya kontrolsüz hipertansiyon (diyastolik> 100 mm Hg veya sistolik> 200 mm Hg) değildi uygun.

Hastalar randomize edildi (1: 1) doksorubisin ve siklofosfamid ve ardından paklitaksel almak (AC → paklitaksel) tek başına veya paklitaksel artı intravenöz trastuzumab (AC → paklitaksel + intravenöz trastuzumab).

Her iki çalışmada da, hastalara 21 günlük dört döngü verildi doksorubisin 60 mg / m² ve siklofosfamid 600 mg / m². Paklitaksel öyleydi haftalık (80 mg / m²) veya toplam 3 haftada bir (175 mg / m²) uygulanır Çalışma NSABP B31'de 12 haftalık; paklitaksel sadece haftalık olarak uygulandı NCCTG N9831 Çalışmasında program. İntravenöz trastuzumab 4'te uygulandı paklitakselin başladığı gün mg / kg ve daha sonra 2 mg / kg'lık bir dozda toplam 52 hafta boyunca haftalık. İntravenöz trastuzumab tedavisi yapıldı konjestif kalp yetmezliği gelişen hastalarda kalıcı olarak kesilir veya kalıcı / tekrarlayan LVEF düşüşü . Radyasyon tedavisi, uygulanırsa, tamamlandıktan sonra başlatılmıştır kemoterapi. ER + ve / veya PR + tümörleri olan hastalara hormonal tedavi uygulandı. Birleşik etkinlik analizinin birincil son noktası, olarak tanımlanan DFS'dir randomizasyondan rekürrens zamanı, kontralateral memenin oluşumu kanser, diğer ikinci birincil kanser veya ölüm. İkincil son nokta OS idi .

Eklemde toplam 3752 hasta dahil edildi medyan bir takipten sonra DFS'nin birincil sonlanım noktasının etkinlik analizi AC → paklitaksel + intravenöz trastuzumab kolunda 2.0 yıl. Önceden planlanmış eklem analizinden elde edilen son OS analizi 4063 hastayı içeriyordu ve öyleydi 8.3 yıllık medyan takipten sonra 707 ölüm meydana geldiğinde gerçekleştirildi AC → paklitaksel + intravenöz trastuzumab kolu. Her iki koldan da veriler Çalışma NSABP B31 ve Çalışma NCCTG N9831'deki üç çalışma kolundan ikisi idi etkinlik analizleri için bir araya getirilmiştir. Primer DFS analizine dahil edilen hastalar ortanca yaşı 49 (aralık, 22-80 yıl;% 6> 65 yıl),% 84 idi beyaz,% 7 siyah,% 4 İspanyol ve% 4 Asya / Pasifik Adalı idi. Hastalık özellikleri arasında% 90 sızan duktal histoloji,% 38 T1,% 91 nodal vardı katılım,% 27 ara ve% 66 yüksek dereceli patoloji ve% 53 ER + ve / veya PR + tümörler. Benzer demografik ve temel özellikler bildirilmiştir 8.3 yıllık medyan takipten sonra etkinlik değerlendirilebilir popülasyon AC → paklitaksel + intravenöz trastuzumab kolu.

HERA Çalışması

HERA Çalışmasında meme tümörü örnekleri gerekliydi HER2 aşırı ekspresyonunu (IHC tarafından 3+) veya gen amplifikasyonunu (FISH tarafından) göstermek için merkezi bir laboratuvarda belirlenir. Düğüm negatif hastalığı olan hastalar vardı primer T1c primer tümöre sahip olması gerekir. Tarihi olan hastalar konjestif kalp yetmezliği veya LVEF <% 55, kontrolsüz aritmiler, anjina ilaç gerektiren, klinik olarak anlamlı kapak kalp hastalığı, kanıt EKG üzerinde transmural enfarktüs, zayıf kontrollü hipertansiyon (sistolik> 180 mm Hg veya diyastolik> 100 mm Hg) uygun değildi.

HERA, 1 ve 2 yılını karşılaştırmak için tasarlanmıştır hastalarda gözlem karşısında üç haftalık intravenöz trastuzumab tedavisi ameliyattan sonra HER2 pozitif EBC ile kemoterapi ve radyoterapi (varsa). Tamamlandıktan sonra hastalar randomize edildi (1: 1: 1) kesin cerrahi ve en az 4 döngü kemoterapi almak için hayır ek tedavi veya 1 yıl intravenöz trastuzumab tedavisi veya 2 yıl intravenöz trastuzumab tedavisi. Lumpektomi geçiren hastalarda da vardı standart radyoterapiyi tamamladı. ER + ve / veya PgR + hastalığı olan hastalar alındı araştırmacı takdirine bağlı olarak sistemik adjuvan hormonal tedavi. İntravenöz trastuzumab, başlangıç dozu 8 mg / kg ve ardından uygulandı sonraki dozlar 3 haftada bir 6 mg / kg. Ana sonuç ölçüsü oldu DFS, Çalışmalar NSABP B31 ve NCCTG N9831'de tanımlanmıştır.

Bir protokol ara etkinlik analizini karşılaştırdı gözlem için bir yıllık intravenöz trastuzumab tedavisi a intravenöz trastuzumab kolunda ortalama 12.6 aylık takip süresi ve bu çalışmanın kesin DFS sonuçlarının temelini oluşturmuştur. 3386 arasında gözlem (n = 1693) ve intravenöz trastuzumab randomize hastalar bir yıllık (n = 1693) tedavi kolları, ortanca yaş 49 (aralık) idi 21-80),% 83'ü Kafkasyalı ve% 13'ü Asyalı idi. Hastalık özellikleri: % 94 infiltrasyonlu duktal karsinom,% 50 ER + ve / veya PgR +,% 57 düğüm pozitif,% 32 düğüm negatif ve hastaların% 11'inde nodal durumu nedeniyle değerlendirilemedi önceki neo-adjuvan kemoterapi. Hastaların yüzde doksan altısı (1055/1098) düğüm negatif hastalığı olanlarda yüksek riskli özellikler vardı: 1098 hasta arasında düğüm negatif hastalık,% 49'u (543) ER- ve PgR- ve% 47'si (512) idi ER ve / veya PgR + idi ve aşağıdaki yüksek riskli özelliklerden en az birine sahipti: patolojik tümör boyutu> 2 cm, Derece 2-3 veya yaş <35 yıl. Önceki randomizasyona kadar hastaların% 94'üne antrasiklin bazlı kemoterapi uygulanmıştır rejimler.

Kesin DFS sonuçlarından sonra gözlem ile karşılaştırılır prospektif olarak bir yıllık intravenöz trastuzumab tedavisi açıklanmıştır bir yıl ile iki yıl arasında karşılaştırmayı içeren planlı analiz medyan takip süresi 8 yıl olan intravenöz trastuzumab tedavisi idi gerçekleştirildi. Bu analize dayanarak, intravenöz trastuzumab tedavisini genişletir iki yıl boyunca tedaviye ek fayda göstermedi bir yıl (bir yıl karşısında iki yıllık intravenöz trastuzumab Tehlike Oranları DFS için ITT popülasyonunda intravenöz trastuzumab tedavisi = 0.99 (% 95 CI: 0.87, 1.13), p = 0.90 ve OS = 0.98 (0.83, 1.15); p = 0.78).

BCIRG006 Çalışması

BCIRG006 Çalışmasında meme tümörü örnekleri vardı a'da belirlendiği gibi HER2 gen amplifikasyonunu (sadece FISH +) göstermek için gereklidir merkezi laboratuvar. Hastaların her iki düğüm pozitif olması gerekiyordu hastalık veya aşağıdaki yüksek risklerden en az birine sahip düğüm negatif hastalık özellikleri: ER / PR-negatif, tümör boyutu> 2 cm, yaş <35 yıl veya histolojik ve / veya nükleer Sınıf 2 veya 3. CHF öyküsü olan hastalar miyokard enfarktüsü, Derece 3 veya 4 kardiyak aritmi, anjina gerektirir klinik olarak anlamlı kapak kalp hastalığı, kötü kontrol edilen ilaç hipertansiyon (diyastolik> 100 mm Hg), herhangi bir T4 veya N2 veya bilinen N3 veya M1 memesi kanser uygun değildi.

Hastalar doksorubisin almak için randomize edildi (1: 1: 1) ve siklofosfamid ardından dosetaksel (AC-T), doksorubisin ve siklofosfamid ve ardından dosetaksel artı intravenöz trastuzumab (AC-TH) veya dosetaksel ve karboplatin artı intravenöz trastuzumab (TCH). Hem AC-T'de hem de AC-TH kolları, doksorubisin 60 mg / m² ve siklofosfamid 600 mg / m² idi dört döngü için her 3 haftada bir uygulanır; dosetaksel 100 mg / m² idi dört döngü için her 3 haftada bir uygulanır. TCH kolunda, dosetaksel 75 mg / m² ve karboplatin (30 ila 60 dakikalık bir infüzyon olarak 6 mg / mL / dk'lık bir hedef EAA'da) idi altı döngü için her 3 haftada bir uygulanır. İntravenöz trastuzumab vardı haftalık olarak uygulanır (başlangıç dozu 4 mg / kg, ardından haftalık doz 2 mg / kg) T veya TC ile eşzamanlı olarak ve daha sonra her 3 haftada bir (6 mg / kg) toplam 52 hafta boyunca monoterapi. Radyasyon tedavisi, uygulanırsa, yapıldı kemoterapinin tamamlanmasından sonra başlatılır. ER + ve / veya PR + tümörleri olan hastalar hormonal tedavi gördü. DFS ana sonuç ölçüsüydü.

Randomize edilen 3222 hasta arasında ortanca yaş 49 idi (aralık 22 ila 74 yıl;% 6 ≥ 65 yıl). Hastalık özellikleri dahil % 54 ER + ve / veya PR + ve% 71 düğüm pozitif. Randomizasyondan önce tüm hastalar meme kanseri için birincil cerrahi geçirdi.

Entegre analizi için DFS sonuçları NSABP B31 ve NCCTG N9831, HERA ve BCIRG006 çalışmaları ve OS sonuçları Çalışmalar NSABP B31 ve NCCTG N9831 ve HERA'nın entegre analizi Tablo 9'da sunulmuştur. Çalışmalar NSABP B31 ve NCCTG N9831 için DFS süresi AC → TH kolunda 2.0 yıllık medyan takip sonrasında sunulur Şekil 1'de ve 8.3 yıllık medyan takipten sonraki işletim sistemi süresi AC → TH kolu Şekil 2'de sunulmaktadır. BCIRG006 için DFS süresi Şekil 3'te sunulmaktadır. Dört çalışmanın hepsinde, kesin zamanda DFS analizi, her birinde yetersiz sayıda hasta vardı tedavi etkisinin farklı olup olmadığını belirlemek için alt grupları takip etmek genel hasta popülasyonununki: tümör derecesi düşük olan hastalar, hastalar belirli etnik / ırksal alt gruplar içinde (Siyah, İspanyol, Asya / Pasifik Adalı hastalar) ve 65 yaş üstü hastalar. Çalışmalar için NSABP B31 ve NCCTG N9831, OS tehlike oranı 0.64 (% 95 CI: 0.55, 0.74) idi. 8.3 yaşında medyan takip (AC → TH), sağkalım oranının% 86.9 olduğu tahmin edilmektedir AC → TH kolu ve AC → T kolunda% 79.4. Son işletim sistemi analizi Çalışmalar NSABP B31 ve NCCTG N9831'den elde edilen sonuçlar, işletim sisteminin yaşa göre fayda sağladığını göstermektedir hormon reseptör durumu, pozitif lenf düğümlerinin sayısı, tümör boyutu ve derecesi ve cerrahi / radyasyon tedavisi, tedavideki etki ile tutarlıydı toplam nüfus. ≤ 50 yaş (n = 2197) olan hastalarda, OS tehlike oranı 0.65 (% 95 CI: 0.52, 0.81) ve 50 yaşın üzerindeki hastalarda idi (n = 1866), OS tehlike oranı 0.63 (% 95 CI: 0.51, 0.78) idi. Alt grupta hormon reseptörü pozitif hastalığı olan hastaların (ER-pozitif ve / veya PR-pozitif) (n = 2223), işletim sistemi için tehlike oranı 0.63 (% 95 CI: 0.51, 0.78) idi. Hormon reseptörü-negatif hastalığı olan hastaların alt grubunda (ER-negatif) ve PR-negatif) (n = 1830), OS için tehlike oranı 0.64 (% 95 CI: 0.52, idi 0.80). Tümör boyutu ≤ 2 cm (n = 1604) olan alt grupta, işletim sistemi için tehlike oranı 0.52 (% 95 CI: 0.39, 0.71) idi. Hastaların alt grubunda tümör boyutu> 2 cm (n = 2448) olan OS için tehlike oranı 0.67 (% 95 CI: 0.56, 0.80).

Tablo 9: Adjuvan Tedavisinden Etkinlik Sonuçları Meme Kanseri (Çalışmalar NSABP B31, NCCTG N9831, HERA ve BCIRG006)

Şekil 1: Hastalıksız Hayatta Kalma Süresi Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisi Olan Hastalar (Çalışmalar NSABP B31 ve NCCTG N9831)

Şekil 2: Süresi Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisi Olan Hastalarda Genel Hayatta Kalma (Çalışmalar NSABP B31 ve NCCTG N9831)

Şekil 3: Süresi Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisi Olan Hastalarda Hastalıksız Hayatta Kalma (BCIRG006)

DFS'nin keşifsel analizleri HER2 aşırı ekspresyonu veya gen amplifikasyonunun bir fonksiyonu gerçekleştirildi merkezi laboratuvar test verilerinin bulunduğu NCCTG N9831 ve HERA Çalışmasındaki hastalar mevcuttu. Sonuçlar Tablo 10'da gösterilmiştir. Olay sayısı Çalışma NCCTG N9831, IHC 3 + / FISH + alt grubu hariç küçüktü veri sahibi olanların% 81'ini oluşturuyordu. Kesin sonuçlar olamaz az sayıda olması nedeniyle diğer alt gruplardaki etkinlik açısından çizilmiştir olaylar. HERA'daki olayların sayısı anlamlı göstermek için yeterliydi bilinmeyen IHC 3 + / FISH ve FISH + / IHC bilinmeyen alt gruplarında DFS üzerindeki etkiler.

Tablo 10: Tedavi HER2 Aşırı İfade Fonksiyonu Olarak NCCTG N9831 ve HERA Çalışmasındaki Sonuçlar veya Amplifikasyon

Metastatik Meme Kanseri

İntravenöz Trastuzumab

Güvenliği ve etkinliği metastatik meme kanseri olan kadınların tedavisinde intravenöz trastuzumab randomize, kontrollü bir klinik çalışmada kombinasyon halinde çalışılmıştır kemoterapi (H0648g, n = 469 hasta) ve açık etiketli tek ajanlı klinik deneme (H0649g, n = 222 hasta). Her iki çalışma da metastatik hastaları inceledi tümörleri HER2 proteinini aşırı eksprese eden meme kanseri. Hastalar uygun seviye 2 veya 3 aşırı ifadeye sahiplerse (0 ila 3 ölçeğe göre) merkezi bir testle yapılan tümör dokusunun immünohistokimyasal değerlendirmesi laboratuvarı.

Daha önce İşlenmemiş Metastatik Meme Kanseri (H0648g)

H0648g çok merkezli, randomize, açık etiketli bir klinikti çalışma, metastatik meme kanseri olmayan 469 kadında gerçekleştirildi daha önce metastatik hastalık için kemoterapi ile tedavi edildi. Hastalar öyleydi tek başına veya trastuzumab ile kombinasyon halinde kemoterapi almak için randomize edilmiştir intravenöz olarak 4 mg / kg yükleme dozu ve ardından haftalık dozlar olarak verilir 2 mg / kg'da intravenöz trastuzumab. Daha önce almış olanlar için adjuvan ortamda antrasiklin tedavisi, kemoterapiden oluşuyordu paklitaksel (en az altı döngü için her 21 günde bir 3 saatte 175 mg / m²); için diğer tüm hastalar, kemoterapi antrasiklin artı siklofosfamidden oluşuyordu (AC: doksorubisin 60 mg / m² veya epirubisin 75 mg / m² artı 600 mg / m² siklofosfamid altı döngü için her 21 günde bir). Hastaların yüzde altmış beşi randomize edildi sadece kemoterapi almak bu çalışmada intravenöz trastuzumab aldı ayrı bir uzatma çalışmasının bir parçası olarak hastalık ilerleme zamanı.

Bağımsız Yanıt ile yapılan belirlemeye dayanarak Değerlendirme Komitesi, hastalar intravenöz trastuzumab ve kemoterapi, hastalık ilerlemesinde önemli ölçüde daha uzun bir zaman geçirdi, a daha yüksek genel yanıt oranı (ORR) ve daha uzun medyan yanıt süresi sadece kemoterapiye randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında. Hastalar randomize edildi intravenöz trastuzumab ve kemoterapi de daha uzun bir medyan sağkalımına sahipti . Bu tedavi etkileri hem alınan hastalarda gözlenmiştir intravenöz trastuzumab artı paklitaksel ve intravenöz alanlarda trastuzumab artı AC; ancak etkilerin büyüklüğü daha büyüktü paklitaksel alt grubu.

Tablo 11

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

HERCEPTIN HYLECTA renksiz ila sarımsı, açıktır deri altı enjeksiyon için opalescent çözeltisi:

• Enjeksiyon: 600 mg trastuzumab ve 10.000 birim tek dozluk bir şişede 5 mL (mL başına 120 mg / 2.000 birim) hiyaluronidaz.

Depolama ve Taşıma

HERCEPTIN HYLECTA (trastuzumab ve hyaluronidaz-oysk) steril, koruyucu içermeyen olarak sağlanan deri altı kullanım için enjeksiyon renksiz ila sarımsı, tek dozluk bir şişede berrak ila opalescent çözelti. aşağıdaki yapılandırma mevcuttur:

Bireysel olarak paketlenmiş tek doz şişeler :

HERCEPTIN HYLECTA 600 mg / 10.000 birim (NDC: 50242-077-01) 5 mL başına 600 mg trastuzumab ve 10.000 birim hyaluronidaz sağlar

Depolama

HERCEPTIN HYLECTA şişelerini buzdolabında 2 ° C'de saklayın ışıktan korumak için orijinal kartonda 8 ° C'ye (36 ° F ila 46 ° F) kadar. Yapma dondur. Sallamayın. Buzdolabından çıkarıldıktan sonra HERCEPTIN HYLECTA 4 saat içinde uygulanmalı ve 30 ° C'nin (86 ° F) üzerinde tutulmamalıdır.

Üretici: Genentech, Inc., Roche üyesi Grup 1 DNA Yolu Güney San Francisco, CA 94080-4990 ABD Lisans No.1048. Revize : Şubat 2019