Адемпас

Tabletler, 0.5 mg: yuvarlak bikonveks, beyaz Film Kaplı, ekstrüzyon yöntemi ile bir tarafta «r» ve «0.5», diğer tarafta Bayer şirket logosu bir haç şeklinde uygulanır.

Tabletler, 1 mg: yuvarlak bikonveks, Film Kaplı soluk sarı, ekstrüzyon yöntemi ile bir tarafta «R1», diğer tarafta Bayer şirket logosu bir haç şeklinde uygulanır.

Tabletler, 1.5 mg: yuvarlak bikonveks, film sarısı ile kaplanmış, ekstrüzyon yöntemi ile bir tarafta «R» ve «1.5», diğer tarafta Bayer şirket logosu bir haç şeklinde çizilmiştir.

Tabletler, 2 mg: yuvarlak bikonveks, Film Kaplı soluk turuncu, ekstrüzyon yöntemi ile bir tarafta «R2», diğer tarafta Bayer şirket logosu bir haç şeklinde uygulanır.

Tabletler, 2.5 mg: yuvarlak bikonveks, kahverengimsi-turuncu renkli film kaplı, ekstrüzyon yöntemi ile bir tarafta «r» ve «2.5», diğer tarafta Bayer şirket logosu bir haç şeklinde uygulanır.

Tanım görsel olarak yapılır.

kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (HTELG), who sınıflandırmasına göre grup 4:

- çalışamaz HTHELG,

- cerrahi tedaviden sonra kalıcı veya tekrarlayan HTELG,

pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), who sınıflandırmasına göre grup 1, who sınıflandırmasına göre II-III FC (monoterapide veya endotelin reseptör antagonistleri veya prostanoidlerle kombinasyon halinde):

- idiyopatik gecikme,

- kalıtsal gecikme,

- Bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH.

İçine, aynı anda yemek ile veya ne olursa olsun yemek zamanı.

Terapinin başlangıcı. Önerilen başlangıç dozu 1 hafta boyunca günde 3 kez 2 mg'dır. Tabletler yaklaşık 6-8 saat aralıklarla günde 3 kez alınmalıdır.

Bahçe 95 mm Hg ise. Art. ve yukarıda ve hastada arteriyel hipotansiyon belirtileri görülmez, doz 0,5 mg her 2 haftasında maksimum günlük doza — 2,5 mg 3 günde bir kez arttırılmalıdır.

Bahçe 95 mm hg'den az ise. St., dozaj, hastanın arteriyel hipotansiyon belirtileri göstermemesi koşuluyla aynı bırakılmalıdır.

Titrasyon aşamasında herhangi bir noktada, sad dozu 95 mm hg'den az ise. st. ve hastada arteriyel hipotansiyon belirtileri vardır, mevcut tek doz 0,5 mg ile azaltılmalıdır, yani. daha önce alınan ve iyi tolere edilen bir dozun atanması önerilir.

Bakım dozu. Arteriyel hipotansiyon semptomları gelişmedikçe, seçilen bireysel doz korunmalıdır.

Adempas maksimum günlük doz 7.5 mg'dır. ilacın bir sonraki dozunun kaçırılması durumunda, öngörülen uygulama şemasına uygun olarak bir sonraki doz alınmalıdır.

İlacın öngörülen dozunu kullandıktan sonra istenmeyen reaksiyonların gelişmesi durumunda, tedavi sırasında herhangi bir zamanda azaltılabilir.

Tedavinin iptali. 3 gün veya daha uzun süre tedaviye ara verilmesi gerekiyorsa, başlangıç dozuna geri dönmek ve 1 haftaları için günde 3 kez 2 mg dozundan başlayarak ilacı almaya devam etmek, daha sonra yukarıda açıklandığı gibi doz titrasyonu ile tedaviye devam etmek gerekir.

Özel hasta grupları

Çocuksu. İlaç Adempas'ın güvenliği ve etkinliği 18 yaşından küçük hastalarda incelenmemiştir. Çocuklarda ilaç Adempas kullanımı ile ilgili mevcut veriler bulunmadığından, 18 yaşın altındaki hastalarda kontrendikedir (bkz. «KONTRENDİKASYONLAR»).

Yaşlı hastalar. Yaşlılarda (65 yaş ve üstü) hastalar özel dikkat göstermelidir, KDV. ve bir doz seçerken.

Böbrek ihlali. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (cl kreatinin az 80 ml/dak, ama daha fazla 15 ml/dak) ilaç Adempas daha belirgin bir etkisi vardı, bu nedenle bu hastalarda doz seçimi özel dikkat edilmelidir. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaç adempas kontrendikedir (Cl kreatinin daha az 15 ml/dakika) veya hemodiyaliz, bu hastalarda çalışmalar yapılmamıştır çünkü «bkz. "KONTRENDİKASYONLAR").

Karaciğer fonksiyon bozukluğu. Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kan plazmasındaki riosiguat konsantrasyonları (Child-Pugh ölçeğinde 5-6 puan, A sınıfı) sağlıklı gönüllülerde kan plazmasındaki riosiguat konsantrasyonlarına benzerdir. Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh ölçeğinde 7-9 puan, B sınıfı), Adempas ilacının daha güçlü bir etkisi vardı (bkz.. "Farmakokinetik»). Bu hastalarda bir doz seçerken özel dikkat gösterilmelidir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaç Adempas kullanımı (Child-Pugh ölçeğinde 9'dan fazla puan, C sınıfı) kontrendikedir, t.doğru. bu hastalarda çalışmalar yapılmamıştır (bkz.. «Sakıncalar»)

Sigara içmek. Sigara içen hastalarda sigara içmeyi bırakmaları şiddetle tavsiye edilir, çünkü sigara içen hastalarda kan plazmasındaki riosiguat konsantrasyonu sigara içmeyenlere kıyasla önemli ölçüde azalır. Hastanın Adempas ile tedavi sırasında sigara içmeye başlaması veya durması durumunda doz ayarlaması gerekebilir (bkz.»özel talimatlar").

riociguat veya ilacın bir parçası olan başka bir bileşene aşırı duyarlılık,

herhangi bir dozaj formunda nitratlar veya nitrik oksit donatörleri (amil nitrit gibi) ile eşzamanlı alım (bkz.»),

PDE inhibitörleri grubunun preparatlarıyla eşzamanlı kullanım, KDV. PDE-5 inhibitörleri grubunun preparatları ile, örneğin sildenafil, vardenafil, tadalafil veya dipiridamol ve teofilin gibi spesifik olmayan PDE inhibitörleri grubunun preparatları,

konjenital laktaz eksikliği, laktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon (laktoz varlığı nedeniyle),

şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh ölçeğinde 9'dan fazla puan, C sınıfı, klinik kullanım deneyimi yoktur),

tedavinin başlangıcında şiddetli arteriyel hipotansiyon (sad 95 mm hg'den az). St., klinik kullanım deneyimi yoktur),

şiddetli böbrek yetmezliği (Cl kreatinin daha az 15 ml / dakika) ve hastalar, hemodiyaliz (klinik kullanım deneyimi yoktur),

gebelik,

emzirme (bakınız bölüm «hamilelik ve emzirme»),

18 yaşına kadar.

Dikkatle: pulmoner hipertansiyon olan hastalarda ek risk faktörleri kanaması, solunum yolu, özellikle kim alır antikoagulyantnuu tedavisi (bakınız «uyarılar»), hipertansif tedavi veya varlığı, özgün arteryel hipotansiyon, hipovolemi ya da şiddetli obstrüksiyonu yolu çıkışı sol ventrikül veya otonomik disfonksiyon (bakınız «uyarılar»), eşzamanlı uygulama ile güçlü inhibitörleri izofermenta CYP1A1 gibi tirozin kinaz inhibitörü erlotinib ve güçlü inhibitörleri P-gp/BCRP etkileşim), bozulmuş böbrek fonksiyonu (kreatinin Cl 80 ml/dak'dan az, ancak 15 ml/dak'dan fazla), orta derecede bozulmuş karaciğer fonksiyonu (Child-Pugh ölçeğinde 7-9 puan, B sınıfı), yaşlı hastalar (65 yaş ve üstü).

Doğurganlık. İnsan doğurganlığı üzerindeki etkisini değerlendirmek için riosiguat kullanımı ile özel çalışmalar yapılmamıştır. Adempas ile tedavi sırasında, üreme çağındaki kadınlar etkili kontraseptif yöntemler kullanmalıdır.

Gebelik. Hamilelik sırasında, ilaç adempas kontrendikedir.

Emzirme dönemi. Adempas ilacı, emzirilen çocuklarda ciddi istenmeyen reaksiyonlar geliştirme olasılığı nedeniyle Emzirme Döneminde kadınlar tarafından kullanılmamalıdır. Emzirmeyi durdurma veya laktasyon sırasında ilacı almayı bırakma ve/veya yok etme kararı, risk-fayda oranının değerlendirilmesi dikkate alınarak alınmalıdır.

Teratojenik. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda erkek ve dişi doğurganlık üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

Embriyotoksisite. Sıçan ve tavşan modellerinde embriyotoksisite çalışması, riosiguatın üreme toksisitesini göstermiştir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, kalp hastalığı gelişme riskinin yanı sıra, annenin vücuduna sistemik maruz kalma ile erken fetal rezorpsiyona bağlı olarak gebelik insidansında bir azalma olduğu gibi, insanlarda maruz kalmanın yaklaşık 7 katı (günde 2.5 mg 3 kez) olmuştur. Tavşanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, insan maruziyetinin 3 katından (günde 3 kez 2.5 mg) daha yüksek bir sistemik maruziyet seviyesinden başlayarak, düşük ve embriyotoksisite gözlenmiştir.

Aşağıda sunulan yan etkiler, klinik çalışmalarda görülme sıklığına göre listelenmiştir. Oluşum sıklığı şu şekilde belirlenir: çok sık (≥1/10), sıklıkla (≥1/100 ve <1/10), seyrek olarak (≥1/1000 ve <1/100), nadiren (≥1/10000 ve <1/1000), çok nadiren (<1/10000).

Bulaşıcı ve paraziter hastalıklar: genellikle-gastroenterit.

Kan ve lenfatik sistemden: genellikle-anemi (uygun laboratuvar göstergeleri dahil).

Sinir sisteminden: çok sık-baş dönmesi, baş ağrısı.

Kalp ve kan damarlarından: genellikle-kalp çarpıntısı, kan basıncında azalma.

Solunum sistemi, göğüs organları ve mediasteni: genellikle-hemoptizi, burun kanaması, burun tıkanıklığı, seyrek olarak-pulmoner kanama^*.

Sindirim sisteminden: çok sık-hazımsızlık, ishal, mide bulantısı, kusma, sık sık — gastrit, GÖRH, disfaji, gastrointestinal sistemin farklı bölümlerinde ağrı, kabızlık, şişkinlik.

Uygulama yerinde yaygın bozukluklar ve bozukluklar: çok sık — periferik ödem.

^* Kontrol grubu olmayan uzun süreli bir çalışmanın bir parçası olarak ölümcül pulmoner kanama vakası bildirilmiştir.

Belirtiler: 2-32 gün içinde 9-25 mg riosiguatın istenmeyen doz aşımı bildirilmiştir. İstenmeyen reaksiyonlar, daha düşük dozlarda görülenlere benzerdi(bkz.

Tedavi: ilacın spesifik antidotu bilinmemektedir. Klinik ihtiyaca göre standart destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Kan basıncında belirgin bir azalma gelişmesiyle birlikte, aktif hemodinamik destek gerekebilir. Riosiguat, plazma proteinlerine yüksek bir bağlanma derecesine sahip olduğundan, diyaliz yoluyla atılımı olasılığı düşük görünmektedir.

Eylem mekanizması. Riosiguat, çözünür guanilat siklazın (rhc), kardiyopulmoner sistem enziminin ve nitrik oksit reseptörünün (no) bir uyarıcısıdır.

Rgc'ye no bağlandığında, enzim cGMP sinyal molekülünün sentezini katalize eder. Hücre içi cGMP, vasküler tonusu, proliferasyonu, fibrozisi ve iltihabı etkileyen süreçlerin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.

Pulmoner hipertansiyon, endotel disfonksiyonu, nitrik oksit sentezinin ihlali ve No–rgc–cGMP metabolik yolunun yetersiz uyarılması ile ilişkilidir. Riociguate çift etki mekanizmasına sahiptir. NO-cGMP bağını stabilize ederek cgmp'yi endojen NO'YA duyarlılaştırır. Riosiguat ayrıca, no'dan bağımsız olarak rgc'yi başka bir iletişim bölgesi aracılığıyla doğrudan uyarır.

Riosiguat no–rgc–cGMP metabolik yolunu geri yükler ve cGMP üretiminde bir artışa neden olur.

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (HTELG) hastalarında etkinlik)

Etkinlik, randomize çift kör uluslararası çok merkezli plasebo kontrollü faz III çalışmasında değerlendirildi (CHEST-1), inoperabl hastaları veya pulmoner endarterektomi sonrası persistan ve/veya tekrarlayan HTELG hastalarını (grup 4, who sınıflandırmasına göre) içerir. Çalışmada, farklı hastalık şiddeti (fonksiyonel sınıflar, FC) olan 261 hasta dahil edildi. bunların %31'i who sınıflandırmasına göre II FC'YE (FC II who), %64'ü who III FC'YE, 6 dakikalık yürüme testinde ortalama mesafeye sahipti (6MHT, 150-450 m) 347 m.

Birincil etkinlik bitiş noktası: 6mht'deki mesafenin orijinal ile karşılaştırıldığında 16. haftaya değişimi. Tedavi sırasında sonuçlar elde edilir:

- plaseboya kıyasla 46 m'de riosiguat grubunda 6mht'den 16-inci haftaya olan mesafenin değiştirilmesi(p < 0.0001),

- pulmoner vasküler direncin (LSS) p<0.0001'de önemli bir azalma, başlangıçtan plasebo düzeltmeli ortalama değişim - 246 Dean×C×cm⁻⁵, %95 güven aralığı (CI)-303 ila -190, p < 0.0001,

-serebral natriüretik peptidin (NT-proBNP) N-terminal fragmanında önemli bir azalma, plaseboya kıyasla riyosiguat grubunda -444 ng/l, di — -843 ila -45 arasında başlangıçtan plasebo düzeltmeli ortalama değişim,

-hastaların %33'ünde riosiguat grubunda 16. haftada en az bir fc'de önemli bir iyileşme, plasebo grubunda — %15, riosiguat grubundaki hastaların %5'inde en az bir fc'de azalma, plasebo grubunda %7 (p=0.0026), RİYOSİGUAT grubundaki hastaların %62'sinde değişmeyen FC'LER, %78 — plasebo grubunda.

Riyosiguat grubunda plaseboya kıyasla hemodinamik parametrelerde bir iyileşme vardı: LSS'DE istatistiksel olarak anlamlı bir azalma, pulmoner arterde ortalama basınç (sdla) (-5 mm Hg). St., p<0.0001) ve kardiyak indekste (sı) 0.47 l/dak/m'de artış². (p < 0.0001).

HTELG için uzun süreli tedavi (CHEST-2) çalışmayı tamamlayan 237 hasta dahil edildi CHEST-1. Veri kesimi sırasında ortalama tedavi süresi 388 gündür. Çalışmada CHEST-2 6mht ve FC mesafesinden daha fazla iyileşme oldu. Bir yıllık sağkalım oranı %98'dir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda etkinlik (PAH)

Etkinlik, randomize çift kör uluslararası çok merkezli plasebo kontrollü faz III çalışmasında değerlendirildi (PATENT-1), 443 hastanın katıldığı (başlangıç klinik durumu: 42 % FC II, 54 % FC III, who sınıflandırmasına göre, ortalama mesafe 6mht (150-450 m) 363 m), tedavi veya endotelin reseptör antagonistleri ile tedavi almayan (era) veya prostasiklin analoğu (AP) (inhalasyon, oral veya N / C). Hasta popülasyonu 18-80 yaş arası erkek ve kadınları, %61'i idiyopatik PAH, %2'si kalıtsal PAH, %25'i bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH, %8'i konjenital kalp hastalığı ile ilişkili PAH, %3'ü portal hipertansiyon ile ilişkili PAH, %1'i ANOREKTİK veya amfetamin ile ilişkili PAH (who sınıflandırmasında Grup I)

Birincil etkinlik son noktası: 6mht'de 12. haftaya kadar değişen mesafe. Tedavi sırasında sonuçlar elde edilir:

- plaseboya kıyasla 36 m'de riosiguat grubunda 6mht'den 12-th haftasına olan mesafenin değiştirilmesi(p < 0.0001),

- LSS p<0.0001'de önemli bir azalma, başlangıçtan plasebo düzeltmeli ortalama değişim--226 Dean×C×cm⁻⁵, %95 CI--281 ila -170, p < 0.0001,

-NT-probnp'de önemli bir azalma, plasebo ile karşılaştırıldığında riyosiguat grubunda -432 ng/l, %95 CI — -782'den -82'ye kadar değişen plasebo düzeltmesi,

- plasebo - 14 grubunda hastaların %21'inde riosiguat grubunda en az bir FC'DE önemli iyileşme%,

- riociguate grubunda zaman içinde klinik bozulmanın geciktirilmesi kaydedildi (p = 0,0046, tabakalı log-rank kriteri),

-plaseboya (12%) (p=1,2, mantel-Hansel kriteri) kıyasla riyosiguat grubunda (6,3%) 0,0285 haftasına kadar klinik bozulmanın önemli ölçüde daha az tezahürü),

- Borg ölçeğinde nefes darlığı tahmini: önemli bir iyileşme (plasebo için 0.1'e karşı riosiguat için -0.4, p=0.0022).

Riosiguat grubunda plaseboya kıyasla hemodinamik parametrelerde bir iyileşme vardı: sdla(-3.8 mm Hg). St., p < 0.0001) ve si artışı (0.56 l / dak / m², p<0,0001).

Uzun süreli PAH tedavisi (PATENT-2) çalışmayı tamamlayan 363 hasta dahil edildi PATENT-1. Verilerin kesilmesi sırasında ortalama tedavi süresi 438 gündür. Çalışmada PATENT-2 6MHT ve FC mesafeden daha fazla iyileşme gözlenmiştir. Bir yıllık sağkalım oranı %96'dır.

Emme. Riosiguatın mutlak biyoyararlanımı yüksektir (%94). Riociguate hızla emilir, C_max kan plazmasında-Yuttuktan sonra 1-1. 5 saat. Riosiguatın emilimi, esas olarak üst kısımlarda, sindirim sistemi boyunca gerçekleşir. Sindirim sisteminin distal bölümlerinde emilim azalır. İlacın yemek ile aynı anda kullanılması, RİOSİGUATIN AUC değerini etkilemedi, C_max minimum sınıra düştü (%35 düşüş). Bu değişiklik klinik olarak önemsiz kabul edilir.

Dağıtım. Kan proteinlerine olan bağ yüksektir ve yaklaşık %95'dir. Ana bağlayıcı bileşenler serum albümin ve alfa'dır₁- asit glikoprotein. V_d ortalama, denge durumunda ise yaklaşık 30 l'dir.

Metabolizma. N-demethylation, катализируемое izofermentami CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 ve CYP2J2, temel metabolizma tarafından риоцигуата sonucunda oluşumuna onun ana dolaşımdaki metaboliti (farmakolojik aktivitesi: yer 1/10 1/3 риоцигуата), daha sonra metabolize farmakolojik olarak inaktif N-glucuronide.

İZOENZİM CYP1A1, karaciğer ve akciğerlerde riosiguatın ana metabolitinin oluşumunu katalize eder. Bu işlem, örneğin sigara dumanında bulunan polisiklik aromatik hidrokarbonlar tarafından geliştirilmiştir(bkz.

Atılım. Tüm riosiguat (orijinal ilaç ve metabolitler) böbrekler (33-45%) ve bağırsak yoluyla (48-59%) atılır. Uygulanan dozun 4 ila 19% ' si böbrekler tarafından değişmeden atılır, yaklaşık 9-14% — bağırsak yoluyla.

Verilere dayanarak in vitro riosiguat ve ana metabolitinin taşıma proteinleri için substratlar olduğu bulunmuştur P-gp (P-glikoprotein) ve BCRP (protein direnç meme kanseri).

Riosiguat düşük boşluklu bir ilaçtır(sistemik boşluk yaklaşık 3-6 l/dak). T_1/2 sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 7 saat ve hastalarda yaklaşık 12 saattir.

Özel hasta grupları

Yaşlı hastalar. Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) gençlere göre daha yüksek plazma riosiguat konsantrasyonları vardı, AUC oranları yaşlılarda yaklaşık %40 daha yüksekti, esas olarak toplam ve böbrek klerensinde belirgin bir düşüşe bağlı olarak (bkz.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu. Karaciğer sirozu olan hastalarda, hafif bir karaciğer yetmezliği derecesi (Child-Pugh ölçeğinde 5-6 puan, sınıf A) eşliğinde, ilacın etkisinde klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmedi. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh ölçeğinde 7-9 puan, B sınıfı) eşlik eden karaciğer sirozu olan hastalarda, riosiguatın ortalama AUC'Sİ, kontrol grubundan sağlıklı gönüllülerde AUC'YE kıyasla %50-70 oranında artmıştır (bkz.. "Uygulama şekli ve dozu»). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda riosiguat kullanımı (Child-Pugh ölçeğinde 10-15 puan, C sınıfı) kontrendikedir, çünkü bu hastalar için klinik veriler yoktur (bkz.. «Sakıncalar»)

Böbrek ihlali. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıldığında, normalleştirilmiş doz ve riosiguatın yoğunluğunun ortalama değerleri daha yüksekti. Temel metabolit için uygun oranlar, böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla daha yüksekti. Kreatinin Cl olan hastalarda 80-50 ml/dak, 49-30 ml / dak, ve daha az 30 ml/dak plazma riosiguat konsantrasyonu (AUC) sırasıyla 43, 104 veya 44% artmıştır (cm. "Uygulama şekli ve dozu»). Cl kreatinin 15 ml/dak'dan az veya hemodiyaliz hastaları için veri yok. Bu nedenle, ilacın kullanımı cl kreatinin daha az olan hastalarda kontrendikedir 15 ml/dak veya hemodiyaliz (cm. «Sakıncalar»). Riosiguat, kan plazma proteinlerine yüksek bir bağlanma derecesine sahip olduğundan, diyaliz yoluyla atılımı olasılığı düşük görünmektedir

Cinsiyet, etnik köken, vücut ağırlığı. Hastanın cinsiyetine, etnik grubuna veya vücut ağırlığına bağlı olarak riosiguatın etkinliğinde önemli farklılıklar tespit edilmemiştir.

• Antihipertansif ajan-guanilat siklaz uyarıcı [diğer kardiyovasküler ilaçlar]

FKV

Riosiguat esas olarak sitokrom P450 izoenzimleri (CYP1A1, CYP3A4, cyp2c8, cyp2j2 izoenzimleri) sisteminin aracılık ettiği oksidatif metabolizma yoluyla ve glomerüler filtrasyon işlemi sırasında bağırsak veya böbrekler yoluyla değişmeden atılır.

Araştırmalara dayanarak in vitro riosiguatın membran taşıma proteinleri için bir substrat olduğu bulunmuştur P-gp/BCRP. Bu enzimlerin ve/veya taşıma proteinlerinin inhibitörleri veya indükleyicileri riosiguatın etkinliğini etkileyebilir.

In vitro KETOKONAZOLÜN, CYP3A4 izoenziminin güçlü bir inhibitörü olarak sınıflandırıldığı ve P-gp. sitokrom izoenzim sistemini içeren çoklu metabolik yolların bir inhibitörüdür ve P-gp/BCRP metabolizma ve riosiguat atılımı ile ilgili. Günde bir kez 400 mg'lık bir dozda ketokonazolün eşzamanlı kullanımı, ortalama AUC riosiguatın %150'sinde (%370'e kadar) bir artışa ve C'de bir artışa neden olmuştur_max yüzde 46. Sonlu T_1/2 7,3'ten 9,2 saate yükseldi ve riosiguatın toplam klirensi 6,1'ten 2,4 l/saate düştü.

Bu nedenle, Adempas ilacının sitokrom izoenzimlerini içeren çoklu metabolik yolların güçlü inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir ve P-gp/BCRP azol antifungal ilaçlar (örneğin Ketokonazol, itrakonazol)veya HIV proteaz inhibitörleri (örneğin ritonavir) (bkz.

Güçlü inhibitör ilaçlar P-gp/BCRP. immünosupresan siklosporin a gibi dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır(bkz.

İncelenen rekombinant sitokrom izoenzimlerinden in vitro. CYP1A1 izoenzimi, ana metabolit riosiguatın oluşumunu en etkili şekilde katalize etmiştir. Tirozin kinaz inhibitörü sınıfının preparatları, İZOENZİM CYP1A1'İN güçlü inhibitörleridir, erlotinib ve gefitinib en büyük inhibitör aktiviteyi sergilemektedir in vitro. Bu nedenle, izoenzim CYP1A1 inhibitörleri olan ilaçlarla eşzamanlı kullanım, özellikle sigara içen hastalarda artmış riosiguat etkisine yol açabilir. Bu nedenle, CYP1A1 izoenziminin güçlü inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır(bkz.

Aynı zamanda bir inhibitör olan CYP3A4 izoenziminin güçlü inhibitörlerine atfedilen klaritromisin (500 mg 2 günde bir kez) eşzamanlı kullanımı P-gp. C'yi önemli ölçüde değiştirmeden riosiguatın ortalama AUC'SİNİ %41 oranında orta derecede arttırdı_max. Bu tür değişiklikler klinik olarak küçüktür.

Gastrointestinal sistemin ph'sını arttıran ilaçların eşzamanlı kullanımı, oral yolla alındığında daha düşük biyoyararlanıma yol açabilir, çünkü riosiguatın çözünürlüğü asidik ortama kıyasla nötr pH değerlerinde azalır.

Omeprazol proton pompası inhibitörü riosiguat ile tedavi öncesi ve sırasında randevu (40 mg 1 günde bir kez) riosiguatın ortalama AUC'SİNİ 26% ve ortalama C ile azaltır_max yüzde 35. Bu değişiklikler klinik olarak önemsİzdİr.

Antasitler, riosiguatın alınmasından en az 1 saat sonra alınmalıdır, çünkü alüminyum hidroksit ve/veya magnezyum hidroksit esaslı antasitlerin eşzamanlı kullanımı riosiguatın ortalama AUC'SİNİ 34% ve ortalama C ile azaltır_max yüzde 56.

CYP3A4 izoenziminin hafif bir inhibitörü olan bozentan, C'nin azalmasına neden olur_ss PAH hastalarında kan plazmasındaki riosiguat, kombinasyonun etkinliğini etkilemeden %27'dir.

Riosiguat ve güçlü indüktörler İZOENZİM CYP3A4 (örneğin fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort delikli içeren preparatlar) eşzamanlı kullanımı da kan plazmasındaki riosiguat konsantrasyonunda bir azalmaya yol açabilir.

Riosiguatın diğer maddeler üzerindeki etkisi. Riosiguat ve ana metaboliti, sitokrom ana izoenzimlerinin (CYP3A4 izoenzimi dahil) veya transport proteinlerinin (örn. P-gp/BCRP) koşullar altında terapötik konsantrasyonlarda in vitro. Riosiguat ve izoenzim CYP3A4 midazolam marker substrat arasında FKV eksikliği gösterilmiştir in vivo.

Bu ortaya çıktı in vitro riosiguat ve ana metaboliti CYP1A1 izoenziminin güçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, erlotinib veya granisetron gibi İZOENZİM CYP1A1 aracılı metabolizma ile büyük ölçüde atılan eşzamanlı olarak alınan ilaçlarla klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri göz ardı edilemez.

FDV

Nitratlar. Eşzamanlı uygulama риоцигуата ve nitrat veya nitrik oksit bağış (amil nitrit gibi) herhangi bir dozaj formu kontrendikedir, çünkü uygularken риоцигуата doz 2,5 mg hap şeklinde, kaplı film kaplı, gözlenen artan gipotenzivnogo etkisi nitrogliserin (0,4 mg, dil altında) kabul edilen 4 ve 8 saat sonra kabul риоцигуата (bakınız «Kontrendikasyonlar»).

PDE-5 inhibitörleri. Hayvan çalışmalarında, riosiguat sildenafil veya vardenafil ile kombine edildiğinde sistemik kan basıncında bir azalma olduğu gösterilmiştir. Bazı durumlarda artan dozlarda kullanıldığında, sistemik kan basıncında ek bir azalma oldu.

Sildenafil (günde 3 kez 20 mg) ile sürekli tedavi gören PAH hastalarının 7'sini içeren ilaç etkileşimlerinin ekstropolasyon çalışmasında, tek bir riosiguat uygulaması (0,5 ve 1 mg ardışık olarak), ilaçların hemodinamik üzerindeki etkisinin toplamına yol açmıştır. Bu çalışmada 1 mg'ın üzerindeki riosiguat dozları incelenmemiştir.

PAH olan 18 hastada sildenafil monoterapisi ile karşılaştırıldığında,stabil doz sildenafil (günde 3 kez 20 mg) ve riosiguat (günde 3 kez 1-2, 5 mg dozunda) kombinasyonunun 12 haftalık bir çalışması yapılmıştır. Çalışmanın genişletilmiş fazında (kontrol grubunun yokluğunda), sildenafil ve riosiguatın eşzamanlı kullanımı, esas olarak arteriyel hipotansiyona bağlı olarak, riosiguatın daha yüksek bir yoksunluk insidansına yol açmıştır. Çalışma popülasyonunda bu kombinasyonun yararlı klinik etkisine dair hiçbir kanıt elde edilmemiştir.

Riosiguat ve PDE-5 inhibitörlerinin (sildenafil, tadalafil, vardenafil gibi) eşzamanlı kullanımı kontrendikedir(bkz.

Varfarin. Riosiguat ve varfarin ile eşzamanlı tedavi PV'Yİ etkilemedi. Riosiguatın diğer kumarin türevleri ile eşzamanlı olarak uygulanmasının da PV üzerinde bir etkisi olmayacağı düşünülmektedir. Riosiguat ve CYP2C9 izoenzim substrat, warfarin arasında FKV eksikliği, koşullar altında gösterilmiştir in vivo.

Asetilsalisilik asit. Riosiguat, antiplatelet ajan olarak asetilsalisilik asitin alınmasından kaynaklanan kanama süresinin uzamasına neden olmadı ve ayrıca insanlarda trombosit agregasyonunu etkilemedi.

30 °C'den yüksek olmayan bir sıcaklıkta.

Çocukların ulaşamayacağı bir yerde.

Pakette belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayın.

Film Kaplı tabletler, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg. Alüminyum ve polipropilen folyo blister, 21 adet 2 veya 4 BL. karton kutuda.

Reçeteyle.

Venooklüzif akciğer hastalığı (WOBL)

Pulmoner vazodilatörler bu hastaların klinik durumunu önemli ölçüde kötüleştirebileceğinden, WOBL'Lİ hastalarda adempas kullanımı önerilmemektedir. Pulmoner ödem semptomları ortaya çıktığında, ilişkili bir WOBL gelişme olasılığını düşünmelisiniz, bu durumda Adempas ile tedavi kesilmelidir.

Hava yolu kanaması

Pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda, özellikle antikoagülan tedavi alan hastalar arasında, hava yollarından kanama olasılığı artmıştır.

Adempas ilacı ile tedavi edildiğinde, özellikle bronşiyal arteriyel embolizasyon ile tedavisi de dahil olmak üzere son zamanlarda ciddi hemoptizi atağı gibi risk faktörlerinin varlığında ciddi ve/veya ölümcül hava yolu kanaması riski artabilir. İlacı reçete eden doktor, her bir hastada risk-fayda oranını düzenli olarak değerlendirmelidir.

Vazodilatatör etkisi

İlaç Adempas kan basıncında bir azalmaya yol açabilen vazodilatatör özelliklere sahiptir. İlaç Adempas atanmadan önce, doktor dikkatle (örneğin, hipotansif tedavi veya başlangıç arteriyel hipotansiyon, hipovolemi, sol ventrikül veya otonom disfonksiyon çıkış yollarının ciddi tıkanıklığı alan hastalar) spesifik komorbiditeler istenmeyen vazodilatör etkileri olan hastalarda riskini değerlendirmelidir.

Diğer ilaçlarla kombine kullanım

Adempas ilacının sitokrom izoenzimlerinin güçlü inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı ve P-gp/BCRP azol antifungal ilaçlar (örneğin Ketokonazol, itrakonazol) veya HIV proteaz inhibitörleri (örneğin ritonavir) gibi, Adempas ilacının belirgin bir şekilde artması nedeniyle önerilmemektedir (bkz. «etkileşim»).

Adempas ilacının, erlotinib tirozin kinaz inhibitörü ve güçlü inhibitörler gibi güçlü İZOENZİM CYP1A1 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı P-gp/BCRP immünosupresan siklosporin a gibi, ilaç Adempas'ın etkisini artırabilir (bkz.»etkileşim"). Bu ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır. Kan basıncını izlemek ve Adempas dozunu azaltma olasılığını göz önünde bulundurmak gerekir.

Çalışma yapılmayan hasta popülasyonları

Adempas aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır ve bu nedenle kullanımları kontrendikedir:

- sad az 95 mm Hg olan hastalar. St. tedavinin başlangıcında,

- şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh ölçeğinde 9'dan fazla, C sınıfı),

- şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar (Cl kreatinin az 15 ml/dakika) veya hemodiyaliz.

Bireysel hasta grupları için bilgi

Sigara içen hastalarda, riosiguatın etkisi %50-60 oranında azalır (bkz. «farmakokinetik»). Bu tür hastalara sigarayı bırakmaları şiddetle tavsiye edilir.

Araç kullanma ve mekanizmalarla çalışma yeteneği üzerindeki etkisi. Bazı hastalarda baş dönmesi vakaları bildirilmiştir (bkz. «yan etkiler»), Bu nedenle araç kullanırken ve diğer mekanizmalarla çalışırken dikkatli olunmalıdır.

C02kx05 Riociguate

• I26 pulmoner emboli
• I27 pulmoner kalp yetmezliğinin diğer formları
• İ27.0 Primer pulmoner hipertansiyon