Xinfunuo

Xinfunuo показан для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

- компенсированное заболевание печени с признаками активной репликации вируса, постоянно повышенная сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT) - отражение и гистологические признаки активного воспаления печени и фиброза. Начало лечения Xinfunuo следует рассматривать только в том случае, если использование альтернативного противовирусного препарата с использованием более высокого барьера генетической устойчивости недоступно или нецелесообразно.

- декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым активным ингредиентом без перекрестной резистентности к Синфунуо.

Терапия должна начинаться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В

Дозировка

Взрослые: рекомендуемая доза Xinfunuo составляет 10 мг (одна таблетка) один раз в день перорально с пищей или без нее.

Более высокие дозы не следует вводить.

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Взаимосвязь между реагированием на лечение и долгосрочными результатами, такими как гепатоцеллюлярная карцинома или декомпенсированный цирроз, неизвестна.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени адефовир всегда следует использовать в сочетании со вторым активным ингредиентом без перекрестной резистентности к адефовиру, чтобы снизить риск резистентности и добиться быстрого подавления вируса.

Пациенты должны проверяться на наличие биохимических, вирусологических и серологических маркеров гепатита В каждые шесть месяцев.

прекращение лечения можно рассматривать следующим образом:

- У HBeAg-позитивных пациентов без цирроза лечение следует использовать по крайней мере через 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBE (потеря HBeAg и потеря ДНК HBV с обнаружением анти-HBe) или до сероконверсии HBS или потери эффективности. Уровни ALT и HBV ДНК в сыворотке следует регулярно соблюдать после прекращения лечения для выявления позднего вирусологического рецидива.

- У HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза лечение следует использовать по крайней мере до сероконверсии HBS или для демонстрации потери эффективности. Если лечение длится более 2 лет, рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.

Прекращение лечения не рекомендуется пациентам с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени.

Особые группы населения

пожилые люди: нет данных, подтверждающих рекомендацию дозы для пациентов старше 65 лет.

Почечная недостаточность: Адефовир устраняется путем выведения из почки, и у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин или диализом требуются коррекции интервала дозирования. Рекомендуемая доза после функции почек не должна превышаться. Предлагаемое изменение интервала доз основано на экстраполяции ограниченных данных у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТПН) и может быть неоптимальным.

Пациенты с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл / мин:

Рекомендуется давать адефовир дипивоксил (таблетка 10 мг) каждые 48 часов у этих пациентов. Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности этой политики корректировки интервала доз. Следовательно, клинический ответ на лечение и почечную функцию у этих пациентов должен тщательно контролироваться.

Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл / мин и пациенты, находящиеся на диализе:

Нет данных о безопасности и эффективности, подтверждающих использование адефовира дипивоксила у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин или диализом. Поэтому использование адефовира дипивоксила у этих пациентов не рекомендуется и должно рассматриваться только в том случае, если потенциальная выгода превышает потенциальные риски. В этом случае, доступные ограниченные данные предполагают, что у пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 29 мл / мин каждые 72 часа адефовир дипивоксил (таблетка 10 мг) можно вводить; адефовир дипивоксил можно использовать у гемодиализных пациентов (таблетка 10 мг) каждые 7 дней после 12 часов непрерывного диализа (или 3 сеанса диализа, каждый длится 4 часа) быть введенным.). Эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет возможных побочных эффектов, чтобы обеспечить сохранение эффективности. Нет рекомендаций по интервалу дозы для других пациентов, находящихся на диализе (например,. амбулаторные пациенты с перитонеальным диализом) или пациенты без гемодиализации с клиренсом креатинина менее 10 мл / мин.

дисфункция печени : Коррекция дозы не требуется у пациентов с дисфункцией печени.

Клиническая резистентность: Не следует лечить пациентов с резистентностью к ламивудину и пациентов с ВГВ с признаками устойчивости к ламивудину (мутации в rtL180M, rtA181T и / или rtM204I / V) с помощью монотерапии адефовиром дипивоксилом для снижения риска устойчивости к адефовиру. Адефовир можно использовать в комбинации с ламивудином у пациентов с рефрактерностью ламивудина и у пациентов с ВГВ с мутациями в rtL180M и / или rtM204I / V. у пациентов с ВГВ, которые содержат мутацию rta181t, Однако, схемы альтернативного лечения должны быть рассмотрены, потому что существует риск снижения восприимчивости к адефовиру.

Чтобы снизить риск резистентности у пациентов, получающих монотерапию адефовиром дипивоксилом, следует рассмотреть возможность модификации лечения, если сывороточная ДНК HBV остается выше 1000 копий / мл через год или более.

Детская популяция: Xinfunuo не рекомендуется для детей младше 18 лет из-за ограничений имеющихся данных о безопасности и эффективности.

Способ применения

Таблетки Xinfunuo следует принимать внутрь один раз в день с едой или без.

-

генеральный: Пациентам следует рекомендовать, чтобы терапия адефовиром дипивоксилом не снижала риск передачи вируса гепатита В другим, и поэтому следует принять соответствующие меры предосторожности.

Функция почек: Адефовир выводится почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Лечение адефовиром дипивоксилом может привести к почечной недостаточности. Длительное лечение адефовиром дипивоксилом может увеличить риск почечной недостаточности. Хотя общий риск почечной недостаточности низок у пациентов с адекватной функцией почек, это особенно важно у пациентов с риском почечной недостаточности или лежащей в основе почечной недостаточности, а также у пациентов, получающих лекарства, которые могут влиять на функцию почек.

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов до начала терапии адефовиром дипивоксилом и контролировать функцию почек (клиренс креатинина и фосфат сыворотки) каждые четыре недели в первый год и каждые три месяца после этого. Более частый мониторинг почечной функции следует рассматривать у пациентов с риском почечной недостаточности.

У пациентов с почечной недостаточностью и прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени следует рассмотреть возможность корректировки интервала доз адефовира или перехода на альтернативную терапию при инфекциях гепатита В. Прекращение лечения хронического гепатита В у этих пациентов не рекомендуется.

Пациенты с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл / мин:

Интервал дозы адефовира дипивоксила следует скорректировать у этих пациентов. Кроме того, почечная функция должна тщательно контролироваться с частотой, адаптированной к индивидуальному состоянию здоровья пациента.

Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл / мин и пациенты, находящиеся на диализе:

Адефовир дипивоксил не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина <30 мл / мин или диализом. Администрация адефовира дипивоксила у этих пациентов следует рассматривать только в том случае, если потенциальная выгода превышает потенциальные риски. Если лечение адефовиром дипивоксилом считается необходимым, интервал дозы следует скорректировать. Эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет возможных побочных эффектов, чтобы обеспечить сохранение эффективности.

Пациенты, получающие лекарства, которые могут повлиять на функцию почек:

Адефовир дипивоксил не следует вводить одновременно с тенофовиром дисопроксилфумаратом (Viread).

Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих другие лекарства, которые могут повлиять на функцию почек или могут выводиться почками (например,. циклоспорин и такролимус, внутривенные аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин или лекарственные средства, которые отделены от одного и того же переносчика почек, переносчика органических анионов человека 1 (hOAT1), такого как цидофовир). Совместное введение адефовира дипивоксила 10 мг с лекарственными средствами у этих пациентов может привести к увеличению концентрации адефовира в сыворотке или сопутствующего лекарственного средства. Почечная функция этих пациентов должна тщательно контролироваться с частотой, адаптированной к индивидуальному состоянию здоровья пациента.

Для безопасности почек у пациентов до и после трансплантации с устойчивостью к ламивудину

Функция печени: Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются временным увеличением уровня АЛТ в сыворотке. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может увеличиться АЛТ в сыворотке, когда уровень сывороточной ДНК HBV снижается. У пациентов с компенсированным заболеванием печени это увеличение сывороточного АЛТ обычно не связано с увеличением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией печени.

Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени могут иметь более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита, который может привести к летальному исходу. Прекращение лечения не рекомендуется у этих пациентов, включая пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, и эти пациенты должны тщательно контролироваться во время терапии.

Для этих пациентов, у которых развивается почечная недостаточность, см. Выше Функция почек.

Если лечение необходимо прекратить, пациенты должны тщательно контролироваться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, так как обострения гепатита произошли после прекращения приема 10 мг адефовира дипивоксила. Эти обострения произошли в отсутствие сероконверсии HBeAg и были представлены как повышение уровня АЛТ в сыворотке и увеличение сывороточной ДНК HBV. Увеличение АЛТ в сыворотке у пациентов с компенсированной функцией печени, которых лечили 10 мг адефовира дипивоксила, не было связано с клиническими и лабораторными изменениями, связанными с декомпенсацией печени. Пациенты должны тщательно контролироваться после прекращения лечения. Большинство обострений гепатита после лечения наблюдались в течение 12 недель после прекращения приема адефовира дипивоксила 10 мг.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом: Лактоацидоз (при отсутствии гипоксемии), иногда смертельный, обычно связанный с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, сообщается с использованием аналогов нуклеозидов. Поскольку адефовир структурно связан с аналогами нуклеозидов, этот риск нельзя исключать. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить, если быстро повышаются уровни аминотрансферазы, происходит прогрессирующая гепатомегалия или метаболический / лактоацидоз неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью / стеатозом печени, почечной недостаточностью и более высоким уровнем лактата в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов каждому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени. За этими пациентами следует внимательно следить.

Чтобы провести различие между увеличением трансаминаз из-за реакции на лечение и увеличением, которое может быть связано с лактоацидозом, врачи должны убедиться, что изменения ALT связаны с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита B

Коинфекция гепатитом С или D: нет данных об эффективности адефовира дипивоксила у пациентов, коинфицированных гепатитом С или гепатитом D

Коинфекция ВИЧ: Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности 10 мг адефовира дипивоксила у пациентов с хроническим гепатитом В, которые коинфицированы ВИЧ. На сегодняшний день, нет никаких доказательств того, что суточная доза 10 мг адефовира дипивоксила приводит к развитию ассоциированных с адефовиром мутаций устойчивости в обратной транскриптазе ВИЧ. Тем не менее, существует потенциальный риск выбора штаммов ВИЧ, устойчивых к адефовиру, с возможной перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам.

Насколько это возможно, лечение гепатита В адефовиром дипивоксилом у ВИЧ-коинфицированного пациента должно быть зарезервировано для пациентов, чья РНК ВИЧ контролируется. Было показано, что лечение адефовиром дипивоксилом в дозе 10 мг не эффективно против репликации ВИЧ и поэтому не должно использоваться для борьбы с ВИЧ-инфекцией.

Пожилые люди : Клинический опыт у пациентов> 65 лет очень ограничен. Следует соблюдать осторожность при назначении адефовира дипивоксила пожилым людям, принимая во внимание частоту снижения функции почек или сердца у этих пациентов и увеличение сопутствующих заболеваний или одновременное использование других лекарств у пожилых людей.

Сопротивление: Устойчивость к адефовиру дипивоксилу может привести к восстановлению вирусной нагрузки, что может привести к обострению гепатита В и, если функция печени снижается, к декомпенсации печени и возможному летальному исходу. Вирусологический ответ следует тщательно контролировать с помощью ДНК ВГВ, измеряемой каждые 3 месяца у пациентов, получавших адефовир дипивоксил. Если происходит вирусный отскок, следует провести тесты на устойчивость. В случае резистентности лечение следует изменить.

Xinfunuo содержит моногидрат лактозы. В результате пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.

Не было проведено исследований влияния на привод и работоспособность машин. Однако из-за профиля безопасности и механизма действия адефовир дипивоксил, как ожидается, не окажет или окажет незначительное влияние на эти возможности.

А. Краткое описание профиля безопасности

У пациентов с компенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными эффектами при 48-недельной терапии адефовиром дипивоксилом были астения (13%), головная боль (9%), боль в животе (9%) и тошнота (5%).

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными эффектами были повышение уровня креатинина (7%) и астении (5%) в течение до 203 недель терапии адефовиром дипивоксилом.

B. Табличная сводка побочных эффектов

Оценка побочных эффектов основана на опыте постмаркетингового надзора и трех центральных клинических исследований у пациентов с хроническим гепатитом В:

- два плацебо-контролируемых исследования, в которых 522 пациента с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получали двойное слепое лечение 10 мг адефовира дипивоксила (n = 294) или плацебо (n = 228) в течение 48 недель.

- открытое исследование, в котором пациенты до (n = 226) и после трансплантации печени (n = 241) с ламивудином - резистентный к ВГВ один раз в день 10 мг адефовира дипивоксила на срок до 203 недель (в среднем 51 или.

Побочные эффекты, которые могут быть по крайней мере связаны с лечением, перечислены ниже по классу органов системы организма и частоте (см. Таблицу 1). Неблагоприятные эффекты показаны в порядке уменьшения тяжести в каждой группе частот. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10), общие (> 1/100, <1/10) или неизвестные (определяемые пострыночным надзором за безопасностью, и частота не может быть оценена из имеющихся данных).

Таблица 1: Табличная сводка побочных эффектов, связанных с адефовиром дипивоксилом, на основе клинических исследований и постмаркетингового опыта

с. Описание выбранных побочных эффектов

Обострение гепатита:

Клинические и лабораторные анализы обострений гепатита произошли после прекращения лечения 10 мг адефовира дипивоксила.

Долгосрочные данные о безопасности для пациентов с компенсированным заболеванием:

В долгосрочном исследовании безопасности с 125 HBeAg-отрицательными пациентами с компенсированным заболеванием печени общий профиль нежелательных явлений не изменился после среднего воздействия 226 недель. Клинически значимых изменений почечной функции не наблюдалось. Небольшое или умеренное повышение концентрации креатинина в сыворотке, гипофосфатемия и снижение концентрации карнитина, однако, составляли 3%, 4% и.

В долгосрочном исследовании безопасности с 65 HBeAg-позитивными пациентами с компенсированным заболеванием печени (после среднего воздействия 234 недели) 6 пациентов (9%) подтвердил увеличение креатинина в сыворотке по меньшей мере на 0,5 мг / дл по сравнению с исходным уровнем, с 2 пациентами из-за повышенной концентрации креатинина в сыворотке прекратило исследование. Пациенты с подтвержденным увеличением креатинина> 0,3 мг / дл на 48 неделе имели статистически значимо более высокий риск последующего подтвержденного увеличения креатинина> 0,5 мг / дл. Гипофосфатемия и снижение концентрации карнитина были зарегистрированы у 3% пациентов, получавших длительное лечение.

На основании постмаркетинговых данных длительное лечение адефовиром дипивоксилом может привести к прогрессирующему изменению функции почек, что приводит к почечной недостаточности.

Безопасность у пациентов с декомпенсированным заболеванием:

Токсичность почек является важной особенностью профиля безопасности адефовира дипивоксила у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В клинических исследованиях с пациентами, ожидающими списка и после трансплантации, четыре процента (19/467) пациентов отказались от лечения адефовиром дипивоксилом из-за почечной недостаточности.

D. Детская популяция

Из-за недостаточных данных о безопасности и эффективности Xinfunuo не следует использовать у детей в возрасте до 18 лет.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о предполагаемых побочных эффектах через национальную систему отчетности:

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

HPRA фармаконадзор

Earlsfort Terrace

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: +353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность по ДОПОГ

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

введение адефовира дипивоксила 500 мг ежедневно в течение 2 недель и 250 мг ежедневно в течение 12 недель было связано с желудочно-кишечными расстройствами и анорексией, перечисленными выше.

в случае передозировки пациент должен быть проверен на предмет наличия токсичности и при необходимости применен поддерживающий стандарт лечения.

Адефовир может быть удален гемодиализом; Средний клиренс гемодиализа адефовира составляет 104 мл / мин. Элиминация адефовира перитонеальным диализом не изучалась.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosid-und Nukleotid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-code: J05AF08.

Wirkmechanismus und Pharmakodynamische Wirkungen: Adefovir dipivoxil ist ein orales prodrug von adefovir, einem azyklischen nukleotidphosphonatanalogon von Adenosinmonophosphat, das aktiv in Säugetierzellen transportiert wird, wo es von wirtsenzymen in adefovir-Diphosphat umgewandelt wird. Adefovir-Diphosphat hemmt virale Polymerasen, indem es um direkte Bindung mit dem natürlichen Substrat (desoxyadenosintriphosphat) konkurriert und nach Einarbeitung in virale DNA einen DNA-kettenabbruch verursacht. Adefovir-Diphosphat hemmt selektiv HBV-DNA-Polymerasen in Konzentrationen, die 12 -, 700-und 10-Fach niedriger sind als die, die zur Hemmung der humanen DNA-Polymerasen α, Î2 und Î3 erforderlich sind. Adefovir-Diphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertszeit von 12 bis 36 Stunden in aktivierten und ruhenden Lymphozyten.

Adefovir ist gegen Hepadnaviren in vitro wirksam, einschließlich aller gängigen Formen von Lamivudin-resistentem HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciclovir-assoziierten Mutationen (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S oder rtV207I) und hepatitis-B-immunglobulin-escape-Mutationen (rtT128N und rtw153q) und in in Vivo Tiermodelle der hepadnavirus-Replikation.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Der Nachweis des Nutzens von adefovirdipivoxil basiert auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Reaktionen bei Erwachsenen mit:

- HBeAg-positive und HBeAg-negative chronische hepatitis B mit kompensierter Lebererkrankung.

- Lamivudin-resistentes HBV mit kompensierter oder dekompensierter Lebererkrankung, einschließlich Patienten vor und nach Lebertransplantation oder koinfektion mit HIV. In den meisten dieser Studien wurde adefovirdipivoxil 10 mg zur Laufenden Lamivudin-Behandlung bei Patienten Hinzugefügt, bei denen die Lamivudin-Therapie versagte.

In diesen klinischen Studien hatten die Patienten eine aktive Virusreplikation (HBV-DNA > 100.000 Kopien/ml) und erhöhte ALT-Spiegel (>1,2 x Obere Grenze des Normalwerts (ULN)).

Erfahrung bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung: in zwei placebokontrollierten Studien (insgesamt n=522) bei HBeAg-positiven oder bei HBeAg-negativen chronischen hepatitis-B-Patienten mit kompensierter Lebererkrankung signifikant mehr Patienten (p < 0.001) in den 10 mg adefovirdipivoxil-Gruppen (53 bzw. 64%) hatte eine histologische Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 als in den placebogruppen (25 und 33 %). Die Verbesserung wurde definiert als eine Verringerung des Knodell-Nekro-inflammatorischen Scores gegenüber dem Ausgangswert von zwei Punkten oder mehr ohne gleichzeitige Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores. Eine histologische Verbesserung wurde unabhängig von den demografischen Grundwerten und hepatitis-B-Merkmalen beobachtet, einschließlich der vorherigen interferon-alpha-Therapie. Hohe baseline-ALT-Werte (> 2 x ULN) und Knodell Histology Activity Index (HAI) - Werte (>10) und niedrige HBV-DNA (< 7.6 (₁₀ 10/ml) waren mit einer größeren histologischen Verbesserung verbunden. Geblendet, rangiert Bewertungen des Nekro-inflammatorische Aktivität und Fibrose bei baseline und Woche 48, gezeigt, dass Patienten, die mit 10 mg adefovir dipivoxil verbessert hatte, Nekro-inflammatorische und Fibrose Ergebnisse im Vergleich zu placebo-behandelten Patienten.

Die Beurteilung der Veränderung der Fibrose nach 48-wöchiger Behandlung mit den Knodell-scores bestätigt, dass Patienten, die mit adefovirdipivoxil 10 mg behandelt wurden, eine stärkere regression und ein geringeres Fortschreiten der Fibrose aufwiesen als Patienten, die mit placebo behandelt wurden.

In den beiden oben genannten Studien war die Behandlung mit 10 mg adefovirdipivoxil mit einer signifikanten Reduktion der Serum-HBV-DNA verbunden (3.52 und 3.91 log₁₀ 1 / ml, bzw. versus 0.55 und 1.35%₁₀ 10/ml), erhöhter Anteil von Patienten mit Normalisierung von ALT (48 und 72 % versus 16 und 29%) oder erhöhter Anteil von Patienten mit serum-HBV-DNA unterhalb der quantifizierungsgrenzen (< 400 Kopien/ml, Roche Amplicor Monitor PCR-Test) (21 und 51 % gegen - 0 %) im Vergleich mit placebo. In der Studie an HBeAg-positiven Patienten wurden HBeAg-Serokonversion (12 %) und HBeAg-Verlust (24 %) bei Patienten, die 10 mg adefovirdipivoxil erhielten, signifikant häufiger beobachtet als bei Patienten, die placebo erhielten (6 % bzw..

In Der HBeAg-positiven Studie führte die Behandlung über 48 Wochen hinaus zu einer weiteren Senkung der HBV-DNA-Spiegel im serum und zu einem Anstieg des Anteils der Patienten mit ALT-Normalisierung, HBeAg-Verlust und Serokonversion.

In der HBeAg-negativstudie wurden Patienten mit adefovirdipivoxil (0-48 Wochen) geblendet erneut randomisiert, um mit adefovirdipivoxil fortzufahren oder placebo für weitere 48 Wochen zu erhalten. In Woche 96 hatten Patienten, die adefovirdipivoxil 10 mg Einnahmen, eine anhaltende Unterdrückung des serum-HBV unter Beibehaltung der in Woche 48 beobachteten Reduktion. Bei über zwei Dritteln der Patienten war die Unterdrückung der serum-HBV-DNA mit einer Normalisierung der ALT-Spiegel verbunden. Bei den meisten Patienten, die die Behandlung mit adefovirdipivoxil abbrachen, kehrten die serum-HBV-DNA-und ALT-Spiegel zum Ausgangswert zurück.

Die Behandlung mit adefovirdipivoxil führte zu einer Verbesserung der leberfibrose vom Ausgangswert bis zur 96-wöchigen Therapie, wenn Sie mit dem Ishak-score analysiert wurde (Mediane Veränderung: Î"= -1). Keine Unterschiede in den median-Fibrose-score gesehen wurden zwischen den Gruppen mit dem Knodell-Fibrose-score.

Patienten, die die ersten 96 Wochen Der HBeAg-negativstudie absolviert hatten und in den Wochen 49 bis 96 eine Behandlung mit adefovirdipivoxil erhielten, wurde die Möglichkeit geboten, von studienwoche 97 bis Woche 240 eine offene Behandlung mit adefovirdipivoxil zu erhalten. Die HBV-DNA-Spiegel im Serum blieben nicht nachweisbar und die ALT-Spiegel normalisierten sich bei etwa zwei Dritteln der Patienten nach einer Behandlung mit adefovirdipivoxil über einen Zeitraum von bis zu 240 Wochen. Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung der Fibrose wurde bei den Veränderungen der Ishak-Werte vom Beginn der Behandlung mit adefovirdipivoxil bis zum Ende der Studie (Woche 240) beobachtet (Mediane Veränderung: Î"= -1). Am Ende der Studie hatten 7 von 12 Patienten (58 %) mit überbrückungsfibrose oder Zirrhose zu Studienbeginn einen verbesserten Ishak-Fibrose-score von > 2 Punkten. Fünf Patienten erreichten und hielten die HBsAg-Serokonversion aufrecht (HBsAg negativ/HBsAb positiv).

Erfahrung bei Patienten vor und nach Lebertransplantation mit Lamivudin-resistentem HBV: in einer klinischen Studie an 394 Patienten mit chronischer hepatitis B mit Lamivudin-resistentem HBV (prälebertransplantation (n=186) und postlebertransplantation (n=208)) führte die Behandlung mit 10 mg adefovirdipivoxil zu einer mittleren Reduktion der Serum-HBV-DNA von 4 mg pro Tag..1 und 4.2 log₁₀ - Kopien/ml, jeweils in Woche 48. In der Kohorte vor der Lebertransplantation und nach der Lebertransplantation erreichten 77 von 109 (71 %) Patienten und 64 von 159 (40 %) Patienten in Woche 48 (< 1000 Kopien/ml, Roche Amplicor Monitor PCR-Assays). Die Behandlung mit 10 mg adefovirdipivoxil zeigte eine ähnliche Wirksamkeit, unabhängig von den mustern Lamivudin-resistenter HBV-DNA-polymerase-Mutationen zu Studienbeginn. Verbesserungen oder Stabilisierung wurden in Child-Pugh-Turcotte score gesehen. In Woche 48 wurde bei 51-85% der Patienten eine Normalisierung der ALT -, albumin -, bilirubin-und Prothrombinzeit beobachtet.

In der prälebertransplantationskohorte erreichten 25 von 33 (76 %) Patienten nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel und 84% der Patienten hatten nach 96 Wochen eine ALT-Normalisierung. In der Kohorte nach Lebertransplantation erreichten 61 von 94 (65 %) und 35 von 45 (78 %) der Patienten nach 96 bzw. 144 Wochen nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel, und 70% und 58% der Patienten hatten bei diesen Studienbesuchen eine ALT-Normalisierung. Die klinische Bedeutung dieser Befunde, wie Sie beziehen sich auf eine histologische Besserung ist nicht bekannt.

Erfahrung bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und Lamivudin-resistentem HBV: in einer doppelblinden Vergleichsstudie bei Patienten mit chronischer hepatitis B mit Lamivudin-resistentem HBV (n=58) gab es nach 48-wöchiger Behandlung mit Lamivudin keine Mediane Reduktion der HBV-DNA vom Ausgangswert. Achtundvierzig Wochen Behandlung mit adefovirdipivoxil 10 mg allein oder in Kombination mit Lamivudin führten zu einer ähnlichen signifikanten Abnahme der mittleren serum-HBV-DNA-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert (4.04 log₁₀ - Kopien/ml und 3.59 log₁₀ 10 / ml, beziehungsweise). Die klinische Bedeutung dieser beobachteten Veränderungen in der HBV-DNA wurde nicht nachgewiesen.

Erfahrung bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und Lamivudin-resistentem HBV: bei 40 HBeAg-positiven oder HBeAg-negativen Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV und dekompensierter Lebererkrankung, die eine Behandlung mit 100 mg Lamivudin erhielten, führte die Zugabe von 10 mg adefovirdipivoxil über einen Zeitraum von 52 Wochen zu einer mittleren Reduktion der HBV-DNA um 4,6 log₁₀ Kopien/ml. Eine Verbesserung der Leberfunktion wurde auch nach einem Jahr Therapie beobachtet.

Erfahrung bei Patienten mit HIV-koinfektion und Lamivudin-resistentem HBV: in einer open-label-investigator-Studie an 35 Patienten mit chronischer hepatitis B mit Lamivudin-resistentem HBV und koinfektion mit HIV führte die fortgesetzte Behandlung mit 10 mg adefovirdipivoxil zu einer fortschreitenden Senkung der Serum-HBV-DNA-Spiegel und ALT-Spiegel im Verlauf der Behandlung bis zu 144 Wochen.

In einer zweiten offenen einarmigen Studie wurden 10 mg adefovirdipivoxil und pegyliertes interferon alpha-2a zur Laufenden Lamivudin-Therapie bei 18 HIV/HBV-koinfizierten Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV Hinzugefügt. Die Patienten waren alle HBeAg-positiv und hatten eine mittlere CD4-Zellzahl von 441 Zellen / mm₃ (kein patient hatte CD4-Anzahl < 200 Zellen/mm₃). Während der Therapie waren die serum-HBV-DNA-Spiegel für bis zu 48 behandlungswochen im Vergleich zum Ausgangswert signifikant niedriger, während die ALT-Spiegel ab Woche 12 schrittweise Abnahmen. Das HBV-DNA-ansprechen während der Behandlung wurde jedoch außerhalb der Therapie nicht aufrechterhalten, da alle Patienten nach absetzen von adefovirdipivoxil und pegyliertem interferon alpha-2a eine Erholung der HBV-DNA aufwiesen. Während der Studie wurden keine Patienten HBsAg-oder HBeAg-negativ. Aufgrund der geringen Stichprobengröße und des Studiendesigns, insbesondere des Fehlens von behandlungsarmen mit pegylierter interferon-alpha-2a-Monotherapie und mit adefovir-Monotherapie, ist es nicht möglich, formelle Schlussfolgerungen über das beste therapeutische management von HIV-koinfizierten Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV zu ziehen.

Klinische Resistenz bei Patienten, die adefovirdipivoxil als Monotherapie und in Kombination mit Lamivudin erhielten: in mehreren klinischen Studien (HBeAg - positiv, HBeAg-negativ, Prä-und postlebertransplantation mit Lamivudin-resistentem HBV und Lamivudin-resistentem HBV co-infiziert mit HIV-Patienten) wurden genotypische Analysen an HBV-Isolaten von 379 von insgesamt 629 Patienten durchgeführt, die 48 Wochen lang mit adefovirdipivoxil behandelt wurden.. Keine HBV-DNA-polymerase-Mutationen im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen adefovir wurden identifiziert, als die Patienten zu Studienbeginn und in Woche 48 genotypisiert wurden. Nach 96, 144, 192 und 240 Wochen Behandlung mit adefovirdipivoxil wurde eine resistenzüberwachung für 293, 221, 116 bzw.. Im HBV-polymerase-gen (rtN236T und rtA181V) wurden zwei neuartige Mutationen an der konservierten Stelle identifiziert, die eine klinische Resistenz gegen adefovirdipivoxil ermöglichten. Die kumulativen Wahrscheinlichkeiten für die Entwicklung dieser adefovir-assoziierten resistenzmutationen bei allen mit adefovirdipivoxil behandelten Patienten Lagen nach 48 Wochen bei 0 % und nach 96, 144, 192 bzw..

Klinische Resistenz in Monotherapie-Studien bei Nukleosid-naÃve-Patienten: bei Patienten, die eine Monotherapie mit adefovirdipivoxil (HBeAg-negative Studie) erhielten, Betrug die kumulative Wahrscheinlichkeit, adefovir-assoziierte resistenzmutationen zu entwickeln, 0 %, 3 %, 11 %, 18 % und 29 % bei 48, 96, 144, 192 bzw.. Darüber hinaus war die langfristige (4 bis 5 Jahre) Entwicklung der Resistenz gegen adefovirdipivoxil bei Patienten mit HBV-Serum-DNA unterhalb der quantifizierungsgrenze signifikant niedriger (< 1.000 Kopien / ml) in Woche 48 im Vergleich zu Patienten mit serum-HBV-DNA über 1.000 Kopien/ml in Woche 48. Bei HBeAg-positiven Patienten war die Inzidenz von adefovir-assoziierten resistenzmutationen 3 % (2/65), 17 % (11/65) und 20 % (13/65) nach einer mittleren Exposition von 135, 189 bzw..

Klinische Resistenz in Studien, in denen adefovirdipivoxil zu laufendem Lamivudin bei Patienten mit Lamivudin-Resistenz Hinzugefügt wurde: in einer offenen Studie mit Patienten vor und nach Lebertransplantationen mit klinischem Nachweis von Lamivudin-resistentem HBV wurden in Woche 48 keine adefovir-assoziierten resistenzmutationen beobachtet. Bei einer Exposition von bis zu 3 Jahren entwickelten keine Patienten, die sowohl adefovirdipivoxil als auch Lamivudin erhielten, eine Resistenz gegen adefovirdipivoxil. 4 Patienten, die die Lamivudin-Behandlung abbrachen, entwickelten jedoch die rtN236T-mutation, während Sie eine adefovirdipivoxil-Monotherapie erhielten, und alle erlebten einen HBV-rebound im serum.

Die derzeit verfügbaren Daten sowohl in vitro als auch bei Patienten legen nahe, dass HBV, das die adefovir-assoziierte resistenzmutation rtN236T exprimiert, anfällig für Lamivudin ist. Vorläufige klinische Daten legen nahe, dass die adefovir-assoziierte resistenzmutation rtA181V eine verringerte Anfälligkeit für Lamivudin und die Lamivudin-assoziierte mutation rtA181T eine verringerte Anfälligkeit für adefovirdipivoxil aufweisen kann.

Pädiatrische population:

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer täglichen Dosis von 0.25 mg / kg bis 10 mg adefovirdipivoxil bei Kindern (im Alter von 2 bis < 18 Jahre) wurden in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 173 pädiatrischen Patienten (115 unter adefovirdipivoxil, 58 unter placebo) mit HBeAg-positiver chronischer hepatitis B untersucht, serum-ALT-Spiegel > 1.5 x Obergrenze der normalen (ULN) und kompensierten Lebererkrankung. Woche wurde bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren kein statistisch signifikanter Unterschied in den Anteilen der Patienten beobachtet, die den primären Endpunkt der serum-HBV-DNA erreichten < 1.000 Kopien / ml und normale ALT-Spiegel zwischen dem placebo-arm und dem adefovirdipivoxil-arm. In der Jugendlichen Bevölkerung (n=83) (im Alter von 12 bis < 18 Jahre), signifikant mehr Patienten, die mit adefovirdipivoxil behandelt wurden, erreichten den primären wirksamkeitsendpunkt und erzielten im Vergleich zu placebo-behandelten Patienten eine signifikante Reduktion der Serum-HBV-DNA (23%) (0 %). Die Anteile der Probanden, Die in Woche 48 eine HBeAg-Serokonversion erreichten, waren jedoch ähnlich (11 %) zwischen dem placebo-arm und dem adefovirdipivoxil 10 mg-arm bei Jugendlichen Patienten.

Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil von adefovirdipivoxil bei Kindern mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen Patienten überein. Im adefovir-arm wurde jedoch im Vergleich zum placebo-arm ein signal für eine höhere rate an vermindertem Appetit und/oder Nahrungsaufnahme beobachtet. In den Wochen 48 und 96 nahmen die mittleren Veränderungen der Gewichts-und BMI-Z-Werte gegenüber dem Ausgangswert bei mit adefovirdipivoxil behandelten Patienten tendenziell ab. In Woche 48 wurde allen placebo-behandelten Probanden, die keine HBeAg-oder HBsAg-Serokonversion zeigten, sowie allen mit adefovirdipivoxil behandelten Probanden die Möglichkeit geboten, von studienwoche 49 bis Woche 240 offenes adefovirdipivoxil zu erhalten. Eine hohe rate (30%) von leberfackeln wurde nach absetzen von adefovirdipivoxil während der 3-jährigen open-label-phase der Studie berichtet. Darüber hinaus war der BMI Z-score für die wenigen Patienten, die in Woche 240 (n=12) auf dem Medikament blieben, niedriger als typisch für Ihr Alter und Geschlecht. Sehr wenige Patienten entwickelten adefovir-assoziierte Mutationen bis zu 5 Jahren; die Anzahl der Patienten, die über Woche 96 auf Medikamenten blieben, war jedoch begrenzt. Aufgrund Ihrer Einschränkungen erlauben die verfügbaren klinischen Daten keine endgültigen Schlussfolgerungen über das nutzen-Risiko-Verhältnis der adefovir-Behandlung bei Kindern mit chronischer hepatitis B.

Адефовир дипивоксил представляет собой дипивалоксиметиловый эфир пролекарства активного вещества адефовира, ациклического нуклеотидного аналога, который активно транспортируется в клетках, где он превращается в адефовир дифосфат ферментами-хозяевами.

Поглощение : пероральная биодоступность адефовира из 10 мг адефовира дипивоксила составляет 59%. После перорального введения однократной дозы 10 мг адефовира дипивоксила пациентам с хроническим гепатитом В средняя (диапазонная) пиковая концентрация в сыворотке (C_{Максимум}) достиг через 1,75 ч (0,58-4,0 ч). Медиана С_{Максимум} и AUC_{0-â €} - значения составляли 16,70 (9,66-30,56) нг / мл и 204,40 (109,75 мм-356,05) нг,·ч / мл соответственно. Системное воздействие адефовира не было затронуто, когда 10 мг адефовира дипивоксила принималось с пищей с высоким содержанием жира. Т_{Максимум} был задержан на два часа.

Распределение: Доклинические исследования показывают, что после перорального приема адефовира дипивоксила адефовир распределяется по большинству тканей с самыми высокими концентрациями в почках, печени и кишечной ткани. in vitro адефовир связан с белками плазмы человека или сыворотки человека - 4% в диапазоне концентраций адефовира от 0,1 до 25 Î1⁄4 г / мл. Объем распределения в устойчивом состоянии после внутривенного введения 1,0 или 3,0 мг / кг / день составляет 392 ± 75 или.

Биотрансформация: После перорального приема адефовир дипивоксил быстро превращается в адефовир. При концентрациях намного выше (> 4000 раз), чем наблюдаемые in vivo адефовир не ингибировал ни одну из следующих изоформ CYP450 человека, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. На основании результатов этого in vitro - Эксперименты и известный путь элиминации адефовира, потенциал для CYP450-опосредованных взаимодействий с адефовиром с другими лекарственными средствами низок.

Ликвидация : Адефовир выводится почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Медианный (мин-макс) почечный клиренс адефовира у пациентов с нормальной функцией почек (кл_cr > 80 мл / мин) составляет 211–2 € «мл / мин (172–316 мл / мин), примерно двойной расчетный клиренс креатинина (метод таракана-ущелья). После повторного введения 10 мг адефовира дипивоксила 45% дозы восстанавливается в виде адефовира в моче в течение 24 часов. Концентрации адефовира в плазме снижались биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 7,22 ч (4,72-10,70 ч).

Линейность / нелинейность: фармакокинетика адефовира пропорциональна дозе при введении в виде адефовира дипивоксила в диапазоне доз от 10 до 60 мг. Повторные дозы адефовира дипивоксила 10 мг в день не влияли на фармакокинетику адефовира.

Пол, возраст и этническая принадлежность: фармакокинетика адефовира была одинаковой у пациентов мужского и женского пола. Фармакокинетические исследования не проводились у пожилых людей. Фармакокинетические исследования проводились в основном на кавказских пациентах. Имеющиеся данные, по-видимому, не показывают каких-либо различий в фармакокинетике, связанной с расами.

Почечная недостаточность: средние (± SD) фармакокинетические параметры адефовира после введения однократной дозы 10 мг адефовира дипивоксила пациентам с различными почечными функциями описаны в следующей таблице:

При четырехчасовом гемодиализе было удалено приблизительно 35% дозы адефовира. Влияние перитонеального диализа на удаление адефовира не изучалось.

Рекомендуется изменить интервал доз 10 мг адефовира дипивоксила у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл / мин. Адефовир дипивоксил не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина <30 мл / мин или пациентам с диализом.

дисфункция печени : фармакокинетические свойства были одинаковыми у пациентов с умеренной и тяжелой дисфункцией печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Детская популяция: Фармакокинетика адефовира дипивоксила была в исследовании эффективности и безопасности с суточной дозой от 0,25 мг / кг до 10 мг адефовира дипивоксила у детей (от 2 до <18 лет). Фармакокинетический анализ показал, это воздействие адефовира в 3 возрастных группах, От 2 до 6 лет (0, 3 мг / кг) От 7 до 11 лет (0, 25 мг / кг) и от 12 до 17 лет (10 мг) был сопоставим, и все возрастные группы достигли воздействия адефовира в целевой области, на основе концентраций адефовира в плазме у взрослых пациентов с хроническим гепатитом В с установленными профилями безопасности и эффективности.

Первичным ограничивающим дозу токсическим эффектам, связанным с введением адефовира дипивоксила у животных (мышей, крыс и обезьян), была почечная канальцевая нефропатия, которая характеризовалась гистологическими изменениями и / или увеличением содержания азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке. Нефротоксичность наблюдалась у животных при системном воздействии, которое было по меньшей мере в 3-10 раз выше, чем у людей при рекомендуемой терапевтической дозе 10 мг / день.

Не было никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию у самцов или самок у крыс или кроликов, получавших адефовир дипивоксил перорально, и не было эмбриотоксичности или тератогенности у крыс или кроликов.

Когда адефовир беременных крыс вводили внутривенно в дозах, связанных с замечательной материнской токсичностью (38-кратное системное воздействие, достигаемое у людей в терапевтической дозе), эмбриотоксичность и повышенная частота пороков развития плода (анасарка, депрессивная артерия, перелом пуповины и хвост изгиба) были наблюдаются. Никаких неблагоприятных воздействий на развитие не наблюдалось при системном воздействии, примерно в 12 раз превышающем терапевтическую дозу для людей.

Адефовир дипивоксил был в in vitro - Мутагенный тест на клетки лимфомы мыши (с метаболической активацией или без нее), в in vivo - Однако тест на микроядро мыши не является кластогенным.

Адефовир участвовал в тестах на микробную мутагенность Salmonella typhimurium (Эймс) и Escherichia coli не мутагенный при наличии и отсутствии метаболической активации. Адефовир индуцировал хромосомные аберрации в in vitro анализ лимфоцитов периферической крови человека без метаболической активации.

В долгосрочных исследованиях канцерогенности крыс и мышей с адефовиром дипивоксилом у мышей или крыс не было обнаружено связанного с лечением увеличения заболеваемости опухолями (системное воздействие было приблизительно 10 или. 4 раза терапевтическая доза 10 мг / день у людей).

Непригодный.

неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.