Adefovir Dipivoxil

Адефовир Дипивоксил

Адефовир

Адефовир Дипивоксил показан для лечения хронического гепатита В у взрослых с:

- компенсированное заболевание печени с признаками активной вирусной репликации, устойчиво повышенным уровнем сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспаления и фиброза печени. Начало лечения Адефовиром Дипивоксилом следует рассматривать только в тех случаях, когда применение альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером резистентности недоступно или нецелесообразно.

- декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым препаратом без перекрестной резистентности к Адефовиру Дипивоксилу.

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт ведения хронического гепатита В.

Дозировка

Взрослые: Рекомендуемая доза Адефовира Дипивоксила составляет 10 мг (одна таблетка) один раз в день, принимаемая внутрь с пищей или без нее.

Более высокие дозы вводить нельзя.

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Связь между ответом на лечение и долгосрочными исходами, такими как гепатоцеллюлярная карцинома или декомпенсированный цирроз печени, неизвестна.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени адефовир всегда следует применять в комбинации со вторым агентом, без перекрестной резистентности к адефовиру, для снижения риска резистентности и достижения быстрой вирусной супрессии.

Пациенты должны каждые шесть месяцев проходить обследование на биохимические, вирусологические и серологические маркеры гепатита В.

Прекращение лечения может быть рассмотрено следующим образом:

- У HBeAg-позитивных пациентов без цирроза печени лечение следует назначать в течение не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (потеря HBeAg и потеря ДНК HBV с обнаружением анти-HBe) или до тех пор, пока сероконверсия HBs или потеря эффективности не будут подтверждены. После прекращения лечения следует регулярно следить за уровнем сывороточного АЛТ и ДНК HBV, чтобы выявить любой поздний вирусологический рецидив.

- У HBeAg-негативных пациентов без цирроза печени лечение следует назначать по крайней мере до тех пор, пока не произойдет сероконверсия HBs или не появятся признаки потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается приемлемым для пациента.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени прекращение лечения не рекомендуется.

Особые группы населения

Пожилой: Нет данных, подтверждающих рекомендации по дозировке для пациентов старше 65 лет.

Нарушение функции почек: Адефовир выводится почками, и у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или находящихся на диализе требуется коррекция интервала дозирования. Рекомендуемая частота дозирования в зависимости от функции почек не должна быть превышена. Предложенная модификация интервала доз основана на экстраполяции ограниченных данных у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) и может быть не оптимальной.

Пациенты с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин:

Таким пациентам рекомендуется вводить адефовир дипивоксил (одна таблетка по 10 мг) каждые 48 часов. Имеются лишь ограниченные данные о безопасности и эффективности данного руководства по корректировке интервала дозирования. Поэтому у этих пациентов следует тщательно контролировать клинический ответ на лечение и функцию почек.

Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и пациенты, находящиеся на диализе:

Нет данных о безопасности и эффективности применения адефовира дипивоксила у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или находящихся на диализе. Поэтому применение адефовира дипивоксила этим пациентам не рекомендуется и должно рассматриваться только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальные риски. В этом случае ограниченные имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациентам с клиренсом креатинина от 10 до 29 мл/мин адефовир дипивоксил (одна таблетка 10 мг) можно вводить каждые 72 часа, а пациентам, находящимся на гемодиализе, адефовир дипивоксил (одна таблетка 10 мг) можно вводить каждые 7 дней после 12-часового непрерывного диализа (или 3 сеанса диализа продолжительностью 4 часа каждый).). Эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет возможных побочных реакций и обеспечения сохранения эффективности. Рекомендации по интервалу дозирования для других пациентов, находящихся на диализе, отсутствуют (e.г. амбулаторные пациенты на перитонеальном диализе) или негемодиализированные пациенты с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин

Печеночная недостаточность: У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Клиническая резистентность: Пациенты с рефрактерностью к ламивудину и пациенты с ВГВ с признаками резистентности к ламивудину (мутации в rtL180M, rtA181T и/или rtM204I/V) не должны получать монотерапию адефовиром дипивоксилом с целью снижения риска резистентности к адефовиру. Адефовир может применяться в комбинации с ламивудином у пациентов с рефрактерностью к ламивудину и у пациентов с ВГВ с мутациями в rtL180M и/или rtM204I/V. Однако для пациентов с ВГВ, содержащим мутацию rtA181T, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения из-за риска снижения восприимчивости к адефовиру.

Для снижения риска резистентности у пациентов, получающих монотерапию адефовиром дипивоксилом, следует рассмотреть возможность модификации лечения, если сывороточная ДНК HBV остается выше 1000 копий/мл в течение 1 года лечения или после него.

Педиатрическая популяция: Адефовир Дипивоксил не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет из-за ограниченности имеющихся данных о безопасности и эффективности.

Способ применения

Таблетки Адефовира Дипивоксила следует принимать один раз в день, перорально с пищей или без нее.

-

Общие: Пациенты должны быть проинформированы о том, что терапия адефовиром дипивоксилом не доказала снижения риска передачи вируса гепатита В другим лицам, и поэтому все же следует принимать соответствующие меры предосторожности.

Функция почек: Адефовир выводится почечно, путем сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Лечение адефовиром дипивоксилом может привести к нарушению функции почек. Длительное лечение адефовиром дипивоксилом может увеличить риск развития почечной недостаточности. В то время как общий риск почечной недостаточности у пациентов с адекватной функцией почек низок, это имеет особое значение как для пациентов с риском или лежащей в основе почечной дисфункции, так и для пациентов, получающих лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек.

Рекомендуется, чтобы клиренс креатинина рассчитывался у всех пациентов до начала терапии адефовиром дипивоксилом и чтобы функция почек (клиренс креатинина и сывороточный фосфат) контролировалась каждые четыре недели в течение первого года, а затем каждые три месяца после этого. У пациентов с риском развития почечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о более частом мониторинге функции почек.

У пациентов с развитием почечной недостаточности и прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени следует рассмотреть возможность коррекции интервала дозирования адефовира или перехода на альтернативную терапию инфекции гепатита В. Прекращение лечения хронического гепатита В у этих пациентов не рекомендуется.

Пациенты с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин:

У этих пациентов следует корректировать интервал дозирования адефовира дипивоксила. Кроме того, функция почек должна тщательно контролироваться с частотой, соответствующей индивидуальному состоянию здоровья пациента.

Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и пациенты, находящиеся на диализе:

Адефовир дипивоксил не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или находящимся на диализе. Применение адефовира дипивоксила у этих пациентов следует рассматривать только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальные риски. Если лечение адефовиром дипивоксилом считается необходимым, то интервал дозирования следует скорректировать. Эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет возможных побочных реакций и обеспечения сохранения эффективности.

Пациенты, получающие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек:

Адефовир дипивоксил не следует назначать одновременно с тенофовиром дизопроксил фумаратом (Виреад).

Рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, получающим другие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек или выводятся почечно (е.г. циклоспорин и такролимус, внутривенные аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин или лекарственные средства, которые секретируются одним и тем же почечным транспортером, человеческим органическим анионным транспортером 1 (hOAT1), таким как цидофовир.). Одновременное применение 10 мг адефовира дипивоксила с лекарственными средствами у этих пациентов может привести к повышению сывороточной концентрации либо адефовира, либо совместно вводимого лекарственного средства. Функция почек этих пациентов должна тщательно контролироваться с частотой, адаптированной к индивидуальному состоянию здоровья пациента

Для обеспечения безопасности почек у пациентов до и после трансплантации с резистентностью к ламивудину

Функция печени: Спонтанные обострения хронического гепатита В встречаются относительно часто и характеризуются преходящим повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться по мере снижения уровня ДНК HBV в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения сывороточного АЛТ обычно не сопровождаются повышением концентрации сывороточного билирубина или печеночной декомпенсацией.

Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени могут подвергаться более высокому риску развития печеночной декомпенсации после обострения гепатита, которое может привести к летальному исходу. У этих пациентов, включая пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, прекращение лечения не рекомендуется, и эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии.

В случае развития у этих пациентов почечной недостаточности см. Функция почек.

При необходимости прекращения лечения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, так как обострения гепатита произошли после прекращения приема 10 мг адефовира дипивоксила.. Эти обострения происходили в отсутствие сероконверсии HBeAg и проявлялись повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и увеличением содержания ДНК HBV в сыворотке крови. Повышение уровня АЛТ в сыворотке крови у пациентов с компенсированной функцией печени, получавших 10 мг адефовира дипивоксила, не сопровождалось клинико-лабораторными изменениями, связанными с декомпенсацией печени. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением после прекращения лечения. Большинство обострений гепатита после лечения наблюдались в течение 12 недель после прекращения приема 10 мг адефовира дипивоксила

Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом: При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда летального исхода, обычно связанного с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку адефовир структурно связан с нуклеозидными аналогами, этот риск исключать нельзя. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при быстром повышении уровня аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или метаболическом/лактоацидозе неизвестной этиологии.. Доброкачественные пищеварительные симптомы, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/печеночным стеатозом, почечной недостаточностью и более высоким уровнем сывороточного лактата. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени.. За этими пациентами следует внимательно следить

Чтобы дифференцировать повышение уровня трансаминаз в ответ на лечение и повышение, потенциально связанное с лактоацидозом, врачи должны убедиться, что изменения АЛТ связаны с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В.

Коинфекция гепатитом С или Д: Нет данных об эффективности адефовира дипивоксила у пациентов, коинфицированных гепатитом С или гепатитом D.

Ко-инфекция с ВИЧ: Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности 10 мг адефовира дипивоксила у пациентов с хроническим гепатитом В, коинфицированных ВИЧ. На сегодняшний день нет никаких доказательств того, что ежедневное введение 10 мг адефовира дипивоксила приводит к появлению мутаций резистентности, ассоциированных с адефовиром, в обратной транскриптазе ВИЧ. Тем не менее существует потенциальный риск отбора штаммов ВИЧ, устойчивых к адефовиру, с возможной перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам.

Насколько это возможно, лечение гепатита В адефовиром дипивоксилом у ВИЧ-коинфицированного пациента должно быть зарезервировано для пациентов, чья РНК ВИЧ контролируется. Лечение 10 мг адефовира дипивоксила не доказало своей эффективности против репликации ВИЧ и поэтому не должно использоваться для контроля ВИЧ-инфекции.

Пожилой: Клинический опыт у пациентов старше 65 лет очень ограничен. Следует соблюдать осторожность при назначении адефовира дипивоксила пожилым людям, имея в виду большую частоту снижения функции почек или сердца у этих пациентов, а также увеличение сопутствующих заболеваний или одновременное применение других лекарственных средств у пожилых.

Сопротивление: Резистентность к адефовиру дипивоксилу может привести к восстановлению вирусной нагрузки, что может привести к обострению гепатита В и, при снижении функции печени, привести к декомпенсации печени и возможному летальному исходу. Вирусологический ответ должен тщательно контролироваться у пациентов, получающих адефовир дипивоксил, причем ДНК HBV измеряется каждые 3 месяца. Если происходит вирусный отскок, следует провести тестирование резистентности. В случае возникновения резистентности лечение должно быть модифицировано.

Адефовир Дипивоксил содержит моногидрат лактозы. Следовательно, пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Никаких исследований влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами не проводилось. Однако, исходя из профиля безопасности и механизма действия, адефовир дипивоксил, как ожидается, не окажет никакого или незначительного влияния на эти способности.

а. Краткое описание профиля безопасности

У пациентов с компенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными реакциями в течение 48 недель терапии адефовиром дипивоксилом были астения (13 %), головная боль (9 %), боль в животе (9 %) и тошнота (5 %).

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными реакциями в течение 203 недель терапии адефовиром дипивоксилом были повышение уровня креатинина (7 %) и астения (5 %).

б. Сводная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций основана на опыте постмаркетингового наблюдения и трех ключевых клинических исследований у пациентов с хроническим гепатитом В:

- два плацебо-контролируемых исследования, в которых 522 пациента с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получали двойное слепое лечение 10 мг адефовира дипивоксила (n=294) или плацебо (n=228) в течение 48 недель.

- открытое исследование, в котором пациенты до (n=226) и после трансплантации печени (n=241) с ламивудин-резистентным ВГВ получали 10 мг адефовира дипивоксила один раз в день в течение 203 недель (медиана 51 и 99 недель соответственно).

Побочные реакции, рассматриваемые, по крайней мере, возможно, связанные с лечением, перечислены ниже в разбивке по классу органов системы организма и частоте (см. Таблицу 1). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10), распространенные (> 1/100, < 1/10) или неизвестные (идентифицированные с помощью постмаркетингового надзора за безопасностью, и частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 1: Сводная таблица побочных реакций, связанных с адефовиром дипивоксилом, основанная на клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте

c. Описание отдельных побочных реакций

Обострение гепатита:

Клинические и лабораторные признаки обострений гепатита возникли после прекращения лечения 10 мг адефовира дипивоксилом.

Долгосрочные данные по безопасности у пациентов с компенсированной болезнью:

В долгосрочном исследовании безопасности 125 HBeAg-негативных пациентов с компенсированным заболеванием печени профиль нежелательных явлений в целом не изменился после медианы воздействия 226 недель. Клинически значимых изменений функции почек не наблюдалось. Однако при длительном лечении у 3%, 4% и 6% пациентов отмечалось умеренное или умеренное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гипофосфатемия и снижение концентрации карнитина соответственно.

В долгосрочном исследовании безопасности 65 HBeAg-позитивных пациентов с компенсированным заболеванием печени (после медианы воздействия 234 недели) у 6 пациентов (9 %) было подтверждено повышение уровня креатинина в сыворотке крови по крайней мере на 0,5 мг/дл от исходного уровня, при этом 2 пациента прекратили исследование из-за повышенной концентрации креатинина в сыворотке крови. Пациенты с подтвержденным повышением креатинина > 0,3 мг/дл к 48-й неделе имели статистически значимо более высокий риск последующего подтвержденного повышения креатинина > 0,5 мг/дл. Гипофосфатемия и снижение концентрации карнитина были зарегистрированы у 3% пациентов, получавших длительное лечение.

Исходя из постмаркетинговых данных, длительное лечение адефовиром дипивоксилом может привести к прогрессирующему изменению функции почек, приводящему к нарушению функции почек.

Безопасность у пациентов с декомпенсированной болезнью:

Почечная токсичность является важной особенностью профиля безопасности адефовира дипивоксила у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В клинических исследованиях пациентов, включенных в список ожидания и перенесших трансплантацию печени, четыре процента (19/467) пациентов прекратили лечение адефовиром дипивоксилом из-за побочных эффектов со стороны почек.

d. Педиатрическая популяция

Из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности Адефовир Дипивоксил не следует применять детям в возрасте до 18 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях через национальную систему отчетности:

Объединенное Королевство

Схема Желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

Сайт hpra фармаконадзора

Earlsfort Терраса

Ирландия - Дублин 2

Тел.: 353 1 6764971

Факс: 353 1 6762517

Веб-сайт: www.hpra.ie

e-mail: [email protected]

Мальта

ДОПОГ отчетности

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Введение 500 мг адефовира дипивоксила ежедневно в течение 2 недель и 250 мг ежедневно в течение 12 недель было связано с перечисленными выше желудочно-кишечными расстройствами и анорексией.

Если возникает передозировка, пациент должен находиться под наблюдением на предмет наличия признаков токсичности и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение.

Адефовир может быть удален с помощью гемодиализа, средний гемодиализный клиренс адефовира составляет 104 мл/мин. Выведение адефовира путем перитонеального диализа не изучалось.

Фармакотерапевтическая группа: Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код АТС: J05AF08.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты: Адефовир дипивоксил является пероральным пролекарством адефовира, ациклического нуклеотидфосфонатного аналога аденозинмонофосфата, который активно транспортируется в клетки млекопитающих, где он преобразуется ферментами хозяина в адефовир дифосфат. Адефовир дифосфат ингибирует вирусные полимеразы, конкурируя за прямое связывание с природным субстратом (дезоксиаденозинтрифосфатом), и после включения в вирусную ДНК вызывает разрыв цепи ДНК. Адефовир дифосфат селективно ингибирует ДНК-полимеразы HBV в концентрациях в 12, 700 и 10 раз ниже, чем те, которые необходимы для ингибирования ДНК-полимераз человека"±", " 2 " и " 3 " соответственно. Адефовир дифосфат имеет внутриклеточный период полураспада от 12 до 36 часов в активированных и покоящихся лимфоцитах

Адефовир активен против гепаднавирусов искусственный, включая все распространенные формы ламивудин-резистентного HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), мутации, ассоциированные с фамцикловиром (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S или rtV207I) и мутации побега иммуноглобулина гепатита В (rtT128N и rtW153Q), а также в в естественных условиях животные модели репликации гепаднавируса.

Клиническая эффективность и безопасность:

Демонстрация пользы адефовира дипивоксила основана на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых с:

- HBeAg-положительный и HBeAg-отрицательный хронический гепатит В с компенсированным заболеванием печени.

- ламивудинрезистентный ВГВ с компенсированным или декомпенсированным заболеванием печени, включая пациентов до и после трансплантации печени или коинфицированных ВИЧ. В большинстве этих исследований адефовир дипивоксил в дозе 10 мг был добавлен к текущему лечению ламивудином у пациентов, не получавших терапию ламивудином.

В этих клинических исследованиях пациенты имели активную вирусную репликацию (ДНК HBV > 100 000 копий/мл) и повышенный уровень АЛТ (> 1,2 х Верхняя граница нормы (ULN)).

Опыт лечения пациентов с компенсированной болезнью печени: В двух плацебо-контролируемых исследованиях (всего n=522) у HBeAg-позитивных или HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В с компенсированным заболеванием печени было достоверно больше пациентов (р < 0.001) в группах адефовира дипивоксила в дозе 10 мг (53 и 64% соответственно) наблюдалось гистологическое улучшение по сравнению с исходным уровнем на 48-й неделе, чем в группах плацебо (25 и 33 %). Улучшение определялось как снижение от исходного уровня на два балла или более по шкале некро-воспаления Кноделла без одновременного ухудшения оценки фиброза Кноделла.. Гистологическое улучшение наблюдалось независимо от исходных демографических характеристик и характеристик гепатита В, включая предшествующую терапию интерфероном-альфа. Высокие исходные уровни АЛТ (> 2 х ВГН) и индекса активности Knodell гистологии (хай) баллы (> 10) и низкий уровень ДНК HBV (< 7.6 отчет₁₀ копий/мл) были связаны с большим гистологическим улучшением. Слепые ранжированные оценки как некро-воспалительной активности, так и фиброза на исходном уровне и 48-й неделе показали, что пациенты, получавшие 10 мг адефовира дипивоксила, улучшили показатели некро-воспаления и фиброза по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Оценка изменения фиброза после 48 недель лечения с использованием баллов Кноделла подтверждает, что пациенты, получавшие адефовир дипивоксил в дозе 10 мг, имели большую регрессию и меньшее прогрессирование фиброза, чем пациенты, получавшие плацебо.

В двух упомянутых выше исследованиях лечение 10 мг адефовира дипивоксила было связано со значительным снижением сывороточной ДНК HBV (3,52 и 3,91 log₁₀ копий/мл соответственно, против 0.55 и 1.35 log₁₀ копий/мл), увеличение доли пациентов с нормализацией уровня АЛТ (48 и 72 % против 16 и 29 %) или увеличение доли пациентов с сывороточной ДНК HBV ниже пределов количественного определения (< 400 копий/мл ПЦР-анализа Roche Amplicor Monitor) (21 и 51 % против 0 %) по сравнению с плацебо. В исследовании у HBeAg-позитивных пациентов сероконверсия HBeAg (12 %) и потеря HBeAg (24 %) наблюдались достоверно чаще у пациентов, получавших 10 мг адефовира дипивоксила, чем у пациентов, получавших плацебо (6% и 11% соответственно) после 48 недель лечения.

В положительном исследовании HBeAg лечение после 48 недель привело к дальнейшему снижению уровня ДНК HBV в сыворотке крови и увеличению доли пациентов с нормализацией АЛТ, потерей HBeAg и сероконверсией.

В отрицательном исследовании HBeAg пациенты, получавшие адефовир дипивоксил (0-48 недель), были повторно рандомизированы слепым способом для продолжения приема адефовира дипивоксила или получения плацебо в течение дополнительных 48 недель. На 96-й неделе у пациентов, продолжавших принимать адефовир дипивоксил в дозе 10 мг, наблюдалось стойкое подавление сывороточного HBV с сохранением снижения, наблюдавшегося на 48-й неделе. Более чем у двух третей пациентов подавление сывороточной ДНК HBV было связано с нормализацией уровня АЛТ. У большинства пациентов, прекративших лечение адефовиром дипивоксилом, уровень ДНК HBV в сыворотке крови и АЛТ вернулся к исходному уровню.

Лечение адефовиром дипивоксилом привело к улучшению фиброза печени с исходного уровня до 96 недель терапии при анализе с использованием балла Исхака (медиана изменения:”= -1). Никаких различий в медиане показателя фиброза между группами, использующими показатель фиброза Кноделла, не наблюдалось.

Пациентам, которые завершили первые 96 недель отрицательного исследования HBeAg и получали лечение адефовиром дипивоксилом в течение 49-96 недель, была предложена возможность получать открытое лечение адефовиром дипивоксилом с 97-й по 240-ю неделю исследования. Уровень ДНК HBV в сыворотке крови оставался неопределимым, а уровень АЛТ нормализовался примерно у двух третей пациентов после лечения адефовиром дипивоксилом в течение 240 недель. Клинически и статистически значимое улучшение фиброза наблюдалось в изменениях показателей Исхака от начала лечения адефовиром дипивоксилом до конца исследования (240-я неделя) (медиана изменения: "= -1). К концу исследования у 7 из 12 пациентов (58 %) с мостиковым фиброзом или циррозом печени исходно был улучшен показатель фиброза Исхака > 2 баллов. Пять пациентов достигается и поддерживается сероконверсии HBS антиген в (HBsAg отрицательный HBsAb положительное)

Опыт лечения пациентов с ламивудин - резистентным ВГВ до и после трансплантации печени: В клиническом исследовании у 394 пациентов с хроническим гепатитом В с ламивудин-резистентным HBV (до трансплантации печени (n=186) и после трансплантации печени (n=208)) лечение 10 мг адефовира дипивоксила привело к медианному снижению сывороточной ДНК HBV на 4,1 и 4,2 log.₁₀ копий/мл, соответственно, на 48-й неделе. В когортах до трансплантации печени и после трансплантации печени 77 из 109 (71 %) пациентов и 64 из 159 (40 %) пациентов, соответственно, достигли необнаруживаемых уровней ДНК HBV на 48-й неделе (< 1000 копий/мл ПЦР-анализа Roche Amplicor Monitor). Лечение 10 мг адефовира дипивоксила показало аналогичную эффективность независимо от паттернов устойчивых к ламивудину мутаций ДНК-полимеразы HBV на исходном уровне. Улучшение или стабилизация наблюдались в баллах Чайлда-Пью-Теркотта. Нормализация показателей АЛТ, альбумина, билирубина и протромбинового времени наблюдалась на 48-й неделе у 51-85% пациентов.

В когорте до трансплантации печени 25 из 33 (76 %) пациентов достигли необнаруживаемого уровня ДНК HBV, а 84% пациентов имели нормализацию АЛТ на 96 неделе. В когорте после трансплантации печени 61 из 94 (65 %) и 35 из 45 (78 %) пациентов достигли необнаруживаемых уровней ДНК HBV на 96 и 144 неделях соответственно, а 70% и 58% пациентов имели нормализацию АЛТ во время этих исследовательских визитов. Клиническое значение этих результатов, поскольку они связаны с гистологическим улучшением, неизвестно.

Опыт лечения пациентов с компенсированным заболеванием печени и ламивудин-резистентным ВГВ: В двойном слепом сравнительном исследовании у пациентов с хроническим гепатитом В с ламивудин-резистентным ВГВ (n=58) медиана снижения ДНК ВГВ по сравнению с исходным уровнем после 48 недель лечения ламивудином не наблюдалась. Сорок восемь недель лечения адефовиром дипивоксилом в дозе 10 мг отдельно или в комбинации с ламивудином привели к аналогичному значительному снижению медианного уровня ДНК HBV в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем (4,04 log₁₀ копий/мл и 3,59 лога₁₀ копий/мл соответственно). Клиническое значение этих наблюдаемых изменений в ДНК HBV не установлено.

Опыт лечения пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и ламивудин-резистентным ВГВ: У 40 HBeAg-позитивных или HBeAg-негативных пациентов с ламивудин-резистентным HBV и декомпенсированным заболеванием печени, получавших лечение 100 мг ламивудина, добавление 10 мг адефовира дипивоксила в течение 52 недель привело к медианному снижению ДНК HBV на 4,6 log.₁₀ копий/мл. Улучшение функции печени также наблюдалось после одного года терапии.

Опыт лечения пациентов с коинфекцией ВИЧ и ламивудин-резистентным ВГВ: В открытом исследовании у 35 пациентов с хроническим гепатитом В с ламивудин-резистентным HBV и коинфицированным ВИЧ продолжение лечения 10 мг адефовира дипивоксила привело к прогрессирующему снижению уровня ДНК HBV в сыворотке крови и уровня АЛТ на протяжении всего курса лечения до 144 недель.

Во втором открытом исследовании с одной рукой 10 мг адефовира дипивоксила и пегилированного интерферона альфа-2а были добавлены к текущей терапии ламивудином у 18 ВИЧ/HBV коинфицированных пациентов с ламивудин-резистентным HBV. Все пациенты были HBeAg-позитивными и имели медианное количество CD4-клеток 441 клетка/мм³ (ни у одного пациента не было количества CD4 < 200 клеток/мм³). Во время терапии уровень ДНК HBV в сыворотке крови был значительно ниже по сравнению с исходным уровнем в течение 48 недель лечения, в то время как уровень АЛТ постепенно снижался с 12-й недели. Однако ответ ДНК HBV на лечение не поддерживался вне терапии, так как у всех пациентов наблюдался отскок ДНК HBV после прекращения приема адефовира дипивоксила и пегилированного интерферона альфа-2а. Ни один пациент не стал HBsAg - или HBeAg-отрицательным во время исследования. Из-за небольшого размера выборки и дизайна исследования, в частности отсутствия методов лечения монотерапией пегилированным интерфероном альфа-2а и монотерапией адефовиром, невозможно сделать формальные выводы о наилучшем терапевтическом ведении ВИЧ-коинфицированных пациентов с ламивудин-резистентным ВГВ.

Клиническая резистентность у пациентов, получающих адефовир дипивоксил в качестве монотерапии и в комбинации с ламивудином: В нескольких клинических исследованиях (HBeAg - положительный, HBeAg-отрицательный, до и после трансплантации печени с ламивудин-резистентным HBV и ламивудин-резистентным HBV, коинфицированным ВИЧ-пациентами) были проведены генотипические анализы изолятов HBV от 379 из 629 пациентов, получавших адефовир дипивоксил в течение 48 недель.. Мутации ДНК полимеразы HBV, связанные с резистентностью к адефовиру, не были выявлены при генотипировании пациентов в исходном состоянии и на 48-й неделе. После 96, 144, 192 и 240 недель лечения адефовиром дипивоксилом наблюдение за резистентностью было проведено у 293, 221, 116 и 64 пациентов соответственно. В гене полимеразы HBV были идентифицированы две новые консервативные мутации сайта (rtN236T и rtA181V), которые придавали клиническую резистентность к адефовиру дипивоксилу. Кумулятивная вероятность развития этих мутаций резистентности, ассоциированных с адефовиром, у всех пациентов, получавших адефовир дипивоксил, составила 0% через 48 недель и приблизительно 2%, 7%, 14% и 25% через 96, 144, 192 и 240 недель соответственно.

Клиническая резистентность в исследованиях монотерапии у пациентов с нуклеозидной наивностью: У пациентов, получавших монотерапию адефовиром дипивоксилом (отрицательное исследование HBeAg), кумулятивная вероятность развития мутаций резистентности, ассоциированных с адефовиром, составила 0 %, 3 %, 11 %, 18 % и 29 % на 48, 96, 144, 192 и 240 неделях соответственно.. Кроме того, долгосрочное (от 4 до 5 лет) развитие резистентности к адефовиру дипивоксилу было значительно ниже у пациентов с сывороточной ДНК HBV ниже предела количественного определения (< 1000 копий/мл) на 48-й неделе по сравнению с пациентами с сывороточной ДНК HBV выше 1000 копий/мл на 48-й неделе. У HBeAg-позитивных пациентов частота мутаций резистентности, ассоциированных с адефовиром, была 3 % (2/65), 17 % (11/65) и 20 % (13/65) после медианной продолжительности воздействия 135, 189 и 235 недель соответственно.

Клиническая резистентность в исследованиях, где адефовир дипивоксил был добавлен к текущему ламивудину у пациентов с резистентностью к ламивудину: В открытом исследовании пациентов до и после трансплантации печени с клиническими признаками ламивудин-резистентного ВГВ на 48 - й неделе не наблюдалось мутаций резистентности, ассоциированных с адефовиром. При воздействии до 3 лет ни у одного пациента, получавшего как адефовир дипивоксил, так и ламивудин, не развилась резистентность к адефовиру дипивоксилу. Однако у 4 пациентов, прекративших лечение ламивудином, развилась мутация rtN236T во время приема монотерапии адефовиром дипивоксилом, и у всех наблюдался отскок сывороточного HBV.

Имеющиеся в настоящее время данные как искусственный а у пациентов предполагают, что HBV, экспрессирующий ассоциированную с адефовиром мутацию резистентности rtN236T, восприимчив к ламивудину. Предварительные клинические данные свидетельствуют о адефовир-ассоциированных мутаций резистентности rtA181V может совещаться сниженной чувствительностью к ламивудину, и ламивудин-связанные rtA181T мутация может давать сниженной чувствительностью к адефовира dipivoxil.

Педиатрическая популяция:

Эффективность и безопасность суточной дозы 0.25 мг/кг до 10 мг адефовир dipivoxil у детей (в возрасте от 2 до < 18 лет) были исследованы в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании в 173 педиатрических пациентов (115 на адефовир dipivoxil, 58, получавших плацебо), которые по hbeag положительным хроническим гепатитом В, сывороточного уровня АЛТ > 1.5 x верхний предел нормального (ULN) и компенсированного заболевания печени. На 48-й неделе у детей в возрасте от 2 до 11 лет не наблюдалось статистически значимой разницы в пропорциях пациентов, достигших первичной конечной точки сывороточной ДНК HBV < 1000 копий/мл и нормального уровня АЛТ между группой плацебо и группой адефовира дипивоксила. В подростковой популяции (n=83) (в возрасте от 12 до < 18 лет) значительно больше пациентов, получавших адефовир дипивоксил, достигли первичной конечной точки эффективности и получили значительное снижение сывороточной ДНК HBV (23 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0 %). Однако доля испытуемых, достигших сероконверсии HBeAg на 48-й неделе, была одинаковой (11 %) между группой плацебо и группой адефовира дипивоксила в дозе 10 мг у подростков

В целом профиль безопасности адефовира дипивоксила у детей соответствовал известному профилю безопасности у взрослых пациентов. Однако в группе адефовира наблюдался сигнал к более высокой скорости снижения аппетита и/или потребления пищи по сравнению с группой плацебо. На 48-й и 96-й неделях средние изменения по сравнению с исходным уровнем массы тела и ИМТ Z имели тенденцию к снижению у пациентов, получавших адефовир дипивоксил. На 48-й неделе всем пациентам, получавшим плацебо, у которых не было сероконверсии HBeAg или HBsAg, а также всем пациентам, получавшим адефовир дипивоксил, была предоставлена возможность получать открытую этикетку адефовир дипивоксила с 49-й по 240-ю неделю исследования. Высокая частота (30%) печеночных вспышек была отмечена после прекращения приема адефовира дипивоксила в течение 3-летней открытой фазы исследования. Кроме того, у тех немногих пациентов, которые оставались на лекарственном препарате на 240-й неделе (n=12), показатель ИМТ Z был ниже, чем типичный для их возраста и пола. Очень немногие пациенты развивали адефовир-ассоциированные мутации до 5 лет, однако число пациентов, которые оставались на препаратах выше 96-й недели, было ограничено. Из-за их ограниченности имеющиеся клинические данные не позволяют сделать окончательных выводов о соотношении пользы и риска лечения адефовиром у детей с хроническим гепатитом В

Адефовир дипивоксил - это пролекарство дипивалоилоксиметилового эфира активного вещества адефовира, ациклического нуклеотидного аналога, который активно транспортируется в клетки, где он преобразуется ферментами хозяина в адефовир дифосфат.

Поглощение: Пероральная биодоступность адефовира из 10 мг адефовира дипивоксила составляет 59 %. После перорального введения однократной дозы 10 мг адефовира дипивоксила пациентам с хроническим гепатитом В медиана (диапазон) пиковой концентрации в сыворотке крови (С_{максимум}) была достигнута через 1,75 ч (0,58-4,0 ч). Медиана C_{максимум} и AUC_0-аж значения составили 16,70 (9,66-30,56) нг/мл и 204,40 (109,75-356,05) нг- ·ч/мл соответственно. Системное воздействие адефовира не влияло при приеме 10 мг адефовира дипивоксила с пищей с высоким содержанием жира. Т_{максимум} задержался на два часа.

Распределение: Доклинические исследования показывают, что после перорального приема адефовира дипивоксила адефовир распределяется в большинстве тканей с наибольшей концентрацией в тканях почек, печени и кишечника. Искусственный связывание адефовира с белками плазмы или сыворотки человека составляет 4% в диапазоне концентраций адефовира от 0,1 до 25 Мкг/мл. Объем распределения в стационарном состоянии после внутривенного введения 1,0 или 3,0 мг/кг/сут составляет 392 ± 75 и 352 ± 9 мл/кг соответственно.

Биотрансформация: После перорального приема адефовир дипивоксил быстро превращается в адефовир. При концентрациях, существенно превышающих наблюдаемые (> 4000 раз) в естественных условиях, адефовир не ингибировал ни одну из следующих человеческих изоформ CYP450, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Основываясь на результатах этих искусственный эксперименты и известный путь элиминации адефовира, потенциал опосредованных CYP450 взаимодействий с участием адефовира с другими лекарственными средствами невелик.

Устранение: Адефовир выводится почечно путем сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Медиана (min-max) почечного клиренса адефовира у пациентов с нормальной функцией почек (Cl_cr > 80 мл/мин) составляет 211 мл/мин (172-316 мл/мин), примерно в два раза рассчитанный клиренс креатинина (метод Кокрофта-Голта). После повторного введения 10 мг адефовира дипивоксила 45% дозы восстанавливается в виде адефовира с мочой в течение 24 часов. Концентрация адефовира в плазме крови снижалась биэкспоненциально с медианой терминального периода полувыведения 7,22 ч (4,72-10,70 ч).

Линейность/нелинейность: Фармакокинетика адефовира пропорциональна дозе при введении в виде адефовира дипивоксила в диапазоне доз от 10 до 60 мг. Повторное введение адефовира дипивоксила в дозе 10 мг в сутки не влияло на фармакокинетику адефовира.

Пол, возраст и этническая принадлежность: Фармакокинетика адефовира была сходной у пациентов мужского и женского пола. Фармакокинетические исследования у пожилых людей не проводились. Фармакокинетические исследования в основном проводились на кавказских пациентах. Имеющиеся данные, по-видимому, не указывают на какие-либо различия в фармакокинетике в отношении расы.

Нарушение функции почек: Средние (± SD) фармакокинетические параметры адефовира после введения однократной дозы 10 мг адефовира дипивоксила пациентам с различной степенью почечной недостаточности описаны в таблице ниже:

Четырехчасовой период гемодиализа удалил примерно 35 % дозы адефовира. Влияние перитонеального диализа на удаление адефовира не оценивалось.

Рекомендуется изменить интервал дозирования 10 мг адефовира дипивоксила у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин. Адефовир дипивоксил не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе.

Печеночная недостаточность: Фармакокинетические свойства были сходны у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Педиатрическая популяция: Фармакокинетика адефовира дипивоксила изучалась в исследовании эффективности и безопасности суточной дозы от 0,25 мг/кг до 10 мг адефовира дипивоксила у детей (в возрасте от 2 до < 18 лет). Фармакокинетический анализ показал, что экспозиция адефовира была сопоставима между 3 возрастными группами: от 2 до 6 лет (0,3 мг/кг), от 7 до 11 лет (0,25 мг/кг) и от 12 до 17 лет (10 мг), и все возрастные группы достигли экспозиции адефовира в целевом диапазоне, который был основан на концентрации адефовира в плазме крови взрослых пациентов с хроническим гепатитом В с установленными профилями безопасности и эффективности.

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код АТС: J05AF08.

Основным дозоограничивающим токсическим эффектом, связанным с введением адефовира дипивоксила животным (мышам, крысам и обезьянам), была почечная канальцевая нефропатия, характеризующаяся гистологическими изменениями и/или повышением содержания азота мочевины крови и креатинина сыворотки. Нефротоксичность наблюдалась у животных при системном воздействии не менее чем в 3-10 раз выше, чем у человека при рекомендуемой терапевтической дозе 10 мг/сут.

У крыс не наблюдалось никакого влияния на мужскую или женскую фертильность или репродуктивную функцию, а у крыс или кроликов, получавших адефовир дипивоксил перорально, не было эмбриотоксичности или тератогенности.

При внутривенном введении адефовира беременным крысам в дозах, связанных с заметной материнской токсичностью (системное воздействие в 38 раз превышало достигнутое у человека в терапевтической дозе), наблюдалась эмбриотоксичность и повышенная частота пороков развития плода (анасарка, вдавленная выпуклость глаза, пупочная грыжа и перегнутый хвост). Никаких побочных эффектов на развитие не наблюдалось при системном воздействии примерно в 12 раз больше, чем у человека при терапевтической дозе.

Адефовир дипивоксил был мутагенным в искусственный анализ клеток лимфомы мыши (с метаболической активацией или без нее), но не был кластогенным в в естественных условиях анализ микроядер мыши.

Адефовир не был мутагенным в анализах микробной мутагенности, включающих Salmonella typhimurium (Эймс) и Кишечная палочка при наличии и отсутствии метаболической активации. Адефовир индуцировал хромосомные аберрации в искусственный анализ лимфоцитов периферической крови человека без метаболической активации.

В долгосрочных исследованиях канцерогенности у крыс и мышей с адефовиром дипивоксилом не было обнаружено связанного с лечением увеличения частоты опухолей у мышей или крыс (системное воздействие примерно в 10 и 4 раза больше, чем у людей в терапевтической дозе 10 мг/сут соответственно).

Непригодный.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.