Atripla (tenofovir)

Атрипла (тенофовир) дизопроксил-это водорастворимое сложноэфирное пролекарство, которое быстро преобразуется в естественных условиях к Атрипле (тенофовиру).

Атрипла (тенофовир) внутриклеточно преобразуется в монофосфат Атрипла (тенофовир) и в активный компонент-дифосфат атрипла (тенофовир).

Поглощение

После перорального введения Атрипла (тенофовира) дизопроксила ВИЧ-инфицированным пациентам Атрипла (тенофовир) дизопроксил быстро всасывается и превращается в Атрипла (тенофовир). Введение нескольких доз Атрипла (тенофовира) дизопроксила с ВИЧ-инфицированным пациентам едой приводило к среднему (%резюме) Атрипла уровню (тенофовира), с_{максимум}, AUC и C_минута значения 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Максимальные концентрации Атрипла (тенофовира) наблюдаются в сыворотке крови в течение одного часа после приема препарата натощак и в течение двух часов при приеме с пищей. Пероральная биодоступность Атрипла (тенофовира) из дизопроксила Атрипла (тенофовира) у пациентов натощак составляла примерно 25%. Введение Атриплы (тенофовира) дизопроксила с высокожирной пищей усиливало пероральную биодоступность, при этом значение AUC и увеличение Атриплы (тенофовира) примерно на 40% и с_{максимум} примерно на 14%. После первой дозы Атрипла (тенофовира) дизопроксила у пациентов, получавших фрс, медиана С_{максимум} в сыворотке крови колебался от 213 до 375 нг/мл. Однако введение Атрипла (тенофовира) дизопроксила с легкой пищей не оказывало существенного влияния на фармакокинетику Атрипла (тенофовира).

Распределение

После внутривенного введения стационарный объем распределения Атриплы (тенофовира) оценивался примерно в 800 мл/кг. После перорального приема дизопроксила Атрипла (тенофовир) распределяется в большинстве тканей с наибольшей концентрацией в почках, печени и кишечном содержимом (доклинические исследования). Искусственный связывание Атриплы (тенофовира) с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций Атриплы (тенофовира) от 0,01 до 25 Мкг/мл.

Биотрансформация

Искусственный исследования показали, что ни Атрипла (тенофовир) дизопроксил, ни Атрипла (тенофовир) не являются субстратами для ферментов CYP450. Причем при концентрациях существенно более высоких (примерно в 300 раз), чем наблюдаемые в естественных условиях, Атрипла (тенофовир) не ингибирует искусственный метаболизм лекарств опосредуется любой из основных человеческих изоформ CYP450, участвующих в биотрансформации лекарств (СУР3А4, CYP2D6, СУР2С9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2). Атрипла (тенофовир) дизопроксил в концентрации 100 Мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Исходя из этих данных, маловероятно, что возникнут клинически значимые взаимодействия с участием Атрипла (тенофовира) дизопроксила и лекарственных средств, метаболизируемых CYP450.

Устранение

Атрипла (тенофовир) в основном выводится почками как путем фильтрации, так и через активную канальцевую транспортную систему, причем примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой после внутривенного введения. Общий клиренс, по оценкам, составляет приблизительно 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). По оценкам, почечный клиренс составляет примерно 160 мл/ч/кг (примерно 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью элиминации Атриплы (тенофовира). После перорального приема терминальный период полувыведения Атриплы (тенофовира) составляет примерно от 12 до 18 часов

Исследования установили путь активной канальцевой секреции Атриплы (тенофовира), который должен быть приток в проксимальную канальцевую клетку человеческими органическими анионными транспортерами (hOAT) 1 и 3 и выход в мочу мультирезистентным белком 4 (MRP 4).

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика Атрипла (тенофовира) не зависела от дозы дизопроксила Атрипла (тенофовира) в диапазоне доз от 75 до 600 мг и не зависела от повторной дозы при любом уровне дозы.

Возраст

Фармакокинетические исследования не проводились у пожилых людей (старше 65 лет).

Пол

Ограниченные данные о фармакокинетике Атрипла (тенофовира) у женщин свидетельствуют об отсутствии значительного гендерного эффекта.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика не была специально изучена в различных этнических группах.

Педиатрическая популяция

ВИЧ-1: Стационарную фармакокинетику Атриплы (тенофовира) оценивали у 8 ВИЧ-1 инфицированных подростков (в возрасте от 12 до < 18 лет) с массой тела > 35 кг. Среднее значение (± SD) C_{максимум} и АУК_тау составляют 0,38 ± 0,13 Мкг/мл и 3,39 ± 1,22 Мкг·ч/мл соответственно. Воздействие Атриплы (тенофовира), достигнутое у подростков, получавших пероральные суточные дозы Атриплы (тенофовира) дизопроксила 245 мг, было аналогично воздействию, достигнутому у взрослых, получавших однократные суточные дозы Атриплы (тенофовира) дизопроксила 245 мг.

Хронический гепатит В: Стационарное воздействие Атриплы (тенофовира) у инфицированных ВГВ подростков (от 12 до < 18 лет), получавших пероральную суточную дозу Атриплы (тенофовира) дизопроксила 245 мг, было аналогично воздействию, достигнутому у взрослых, получавших разовые суточные дозы Атриплы (тенофовира) дизопроксила 245 мг.

Фармакокинетические исследования не проводились с применением таблеток Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг у детей в возрасте до 12 лет или с нарушением функции почек.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические параметры Атрипла (Тенофовир) были определены после введения одной дозы Атрипла (Тенофовир) дизопроксила 245 мг до 40 не ВИЧ, не ВГВ-инфицированных взрослых пациентов с разной степенью нарушения функции почек определяются в соответствии с исходным клиренсом креатинина (клиренс креатинина) (нормальная функция почек, когда клиренс креатинина > 80 мл/мин, умеренная с клиренсом креатинина = 50-79 мл/мин, умеренная с клиренсом креатинина = 30-49 мл/мин и тяжелая с клиренсом креатинина = 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (%резюме) экспозиция Атрипла (тенофовира) увеличилась с 2185 (12%) НГ·ч/мл у пациентов с клиренсом креатинина > 80 мл/мин соответственно до 3064 (30%) НГ·ч/мл, 6 009 (42%) НГ·ч/мл и 15 985 (45%) НГ·ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью с увеличенным интервалом дозирования, как ожидается, приведут к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низкому уровню С_минута уровни у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) (клиренс креатинина < 10 мл/мин), нуждающихся в гемодиализе, между диализом концентрация атрипла (тенофовира) существенно повышалась в течение 48 часов, достигая среднего значения С_{максимум} 1,032 нг / мл и средняя AUC_{0-48 часов} 42 857 нг·ч/мл.

Рекомендуется изменить интервал дозирования препарата Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг у взрослых пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих ТПН и нуждающихся в диализе.

Фармакокинетика Атрипла (тенофовира) у негемодиализных пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с ТПН, управляемых перитонеальным или другими формами диализа, не изучалась.

Фармакокинетика препарата Атрипла (тенофовир) у детей с нарушением функции почек не изучалась. Нет данных для выработки рекомендаций по дозировке.

Печеночная недостаточность

Однократная доза Атрипла дизопроксила (тенофовира) в дозе 245 мг вводилась взрослым пациентам, не инфицированным ВИЧ и не инфицированным ВГВ, с различной степенью печеночной недостаточности, определенной в соответствии с классификацией Чайлда-Пью-Туркотта (КПП). Фармакокинетика Атрипла (тенофовира) существенно не изменялась у пациентов с печеночной недостаточностью, что свидетельствует о том, что коррекция дозы у этих пациентов не требуется. Среднее значение (%CV) Атрипла (тенофовир) C_{максимум} и АУК_0-аж значения составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг * ч/мл соответственно у нормальных пациентов по сравнению с 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг * ч/мл у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) НГ·ч/мл у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Внутриклеточная фармакокинетика

В непролиферирующих мононуклеарных клетках периферической крови человека (ПБМЦ) период полураспада дифосфата атриплы (тенофовира) составлял примерно 50 часов, в то время как период полураспада ПБМЦ, стимулированных фитогемагглютинином, составлял примерно 10 часов.

Тенофовир дизопроксил фумарат является водорастворимым эфирным пролекарством, которое быстро преобразуется в естественных условиях в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир внутриклеточно превращается в монофосфат тенофовира и в активный компонент-дифосфат тенофовира.

Поглощение

После перорального введения тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Введение нескольких доз тенофовира дизопроксила фумарата с едой ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к среднему (%CV) значению тенофовира С_{максимум}, AUC и C_минута значения 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в течение одного часа после приема препарата натощак и в течение двух часов при приеме с пищей. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов натощак составляла примерно 25%. Введение тенофовира дизопроксила фумарата с высокожирной пищей усиливало пероральную биодоступность, при этом увеличение значений AUC и тенофовира примерно на 40% и с_{максимум} примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата у кормящих пациентов медиана С_{максимум} в сыворотке крови колебался от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения стационарный объем распределения тенофовира оценивался примерно в 800 мл/кг. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется в большинстве тканей с наибольшими концентрациями, встречающимися в почках, печени и кишечном содержимом (доклинические исследования). Искусственный связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 Мкг/мл.

Биотрансформация

Искусственный исследования показали, что ни тенофовир дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами для ферментов CYP450. Причем при концентрациях существенно более высоких (примерно в 300 раз), чем наблюдаемые в естественных условиях, тенофовир не ингибирует искусственный метаболизм лекарств опосредуется любой из основных человеческих изоформ CYP450, участвующих в биотрансформации лекарств (СУР3А4, CYP2D6, СУР2С9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2). Тенофовир дизопроксил фумарат в концентрации 100 Мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Исходя из этих данных, маловероятно, что возникнут клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и лекарственных средств, метаболизируемых CYP450.

Устранение

Тенофовир в основном выводится почками как путем фильтрации, так и через активную канальцевую транспортную систему, причем примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой после внутривенного введения. Общий клиренс, по оценкам, составляет примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин). По оценкам, почечный клиренс составляет примерно 160 мл/ч/кг (примерно 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью элиминации тенофовира. После перорального приема терминальный период полувыведения тенофовира составляет примерно от 12 до 18 часов.

Исследования установили, что путь активной канальцевой секреции тенофовира заключается в поступлении в проксимальную канальцевую клетку органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и вытекании в мочу белка 4 с множественной лекарственной устойчивостью (MRP 4).

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика тенофовира не зависела от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне доз от 75 до 600 мг и не зависела от повторной дозы при любом уровне дозы.

Пол

Ограниченные данные о фармакокинетике тенофовира у женщин свидетельствуют об отсутствии значительного гендерного эффекта.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика не была специально изучена в различных этнических группах.

Педиатрическая популяция

Стационарную фармакокинетику тенофовира оценивали у 8 ВИЧ-1 инфицированных подростков (в возрасте от 12 до < 18 лет) с массой тела > 35 кг и у 23 ВИЧ-1 инфицированных детей в возрасте от 2 до < 12 лет (см. Таблицу 3 ниже). Воздействие Тенофовира, достигнутое у этих педиатрических пациентов, получавших пероральные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг, было аналогично воздействию, достигнутому у взрослых, получавших однократные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата).

Таблица 3: Средние (Â ± SD) фармакокинетические параметры тенофовира по возрастным группам для педиатрических пациентов

Фармакокинетические исследования у детей в возрасте до 2 лет не проводились.

Нарушение функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы тенофовира дизопроксила 245 мг до 40 не-ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с разной степенью нарушения функции почек определяются в соответствии с исходным клиренсом креатинина (клиренс креатинина) (нормальная функция почек, когда клиренс креатинина > 80 мл/мин, умеренная с клиренсом креатинина = 50-79 мл/мин, умеренная с клиренсом креатинина = 30-49 мл/мин и тяжелая с клиренсом креатинина = 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек среднее (%резюме) воздействие тенофовира увеличилось с 2,185 (12%) НГ·ч/мл у пациентов с клиренсом креатинина > 80 мл/мин соответственно до 3,064 (30%) НГ·ч/мл, 6,009 (42%) НГ·ч/мл и 15,985 (45%) НГ·ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью

Фармакокинетика тенофовира у взрослых пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с ТПН, управляемых перитонеальным или другими формами диализа, не изучалась.

Фармакокинетика тенофовира у детей с нарушением функции почек не изучалась. Нет данных для выработки рекомендаций по дозировке.

Печеночная недостаточность

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг вводилась в дозе взрослым пациентам, не инфицированным ВИЧ, с различной степенью печеночной недостаточности, определенной в соответствии с классификацией Чайлд-Пью-Тюркотта (КПП). Фармакокинетика Тенофовира существенно не изменялась у пациентов с печеночной недостаточностью, что свидетельствует о том, что коррекция дозы у этих пациентов не требуется. Среднее значение (%CV) тенофовира C_{максимум} и АУК_0-аж значения составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг * ч/мл соответственно у нормальных пациентов по сравнению с 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг * ч/мл у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) НГ·ч/мл у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Внутриклеточная фармакокинетика

В непролиферирующих мононуклеарных клетках периферической крови человека (ПБМЦ) период полураспада тенофовира дифосфата составлял примерно 50 часов, в то время как период полураспада в стимулированных фитогемагглютинином ПБМЦ составлял примерно 10 часов.

Неклинические фармакологические исследования безопасности не выявили особой опасности для человека. Результаты повторных исследований токсичности доз на крысах, собаках и обезьянах при уровнях воздействия, превышающих или равных клиническим уровням воздействия и имеющих возможное отношение к клиническому применению, включают почечную и костную токсичность и снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови. Костная токсичность была диагностирована как остеомаляция (обезьяны) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (крысы и собаки). Костная токсичность у молодых взрослых крыс и собак наблюдалась при воздействии >5-кратного воздействия у детей или взрослых пациентов, костная токсичность наблюдалась у молодых инфицированных обезьян при очень высоких воздействиях после подкожного введения (>40-кратное воздействие у пациентов). Результаты исследований на крысах и обезьянах показали, что существует связанное с веществом снижение кишечной абсорбции фосфата с потенциальным вторичным снижением МПКТ

Исследования генотоксичности показали положительные результаты в искусственный анализ лимфомы мыши, двусмысленные результаты в одном из штаммов, используемых в тесте Эймса, и слабо положительные результаты в тесте УДС в первичных гепатоцитах крыс. Тем не менее, он был отрицательным в в естественных условиях анализ микроядер костного мозга мыши.

Исследования канцерогенности полости рта у крыс и мышей выявили только низкую частоту опухолей двенадцатиперстной кишки при чрезвычайно высокой дозе у мышей. Эти опухоли вряд ли имеют отношение к человеку.

Репродуктивные исследования на крысах и кроликах не показали никакого влияния на спаривание, фертильность, беременность или параметры плода. Однако Атрипла (тенофовир) дизопроксил снижал индекс жизнеспособности и массу щенков в пери-постнатальных исследованиях токсичности при материнских токсических дозах.

Действующее вещество Атрипла (тенофовир) дизопроксил и его основные продукты трансформации устойчивы в окружающей среде.

Неклинические фармакологические исследования безопасности не выявили особой опасности для человека. Результаты повторных исследований токсичности доз на крысах, собаках и обезьянах при уровнях воздействия, превышающих или равных клиническим уровням воздействия и имеющих возможное отношение к клиническому применению, включают почечную и костную токсичность и снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови. Костная токсичность была диагностирована как остеомаляция (обезьяны) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (крысы и собаки). Костная токсичность у молодых взрослых крыс и собак наблюдалась при воздействии > 5-кратного воздействия у детей или взрослых пациентов, костная токсичность наблюдалась у молодых инфицированных обезьян при очень высоких воздействиях после подкожного введения (> 40-кратное воздействие у пациентов). Результаты исследований на крысах и обезьянах показали, что существует связанное с веществом снижение кишечной абсорбции фосфата с потенциальным вторичным снижением МПКТ

Исследования генотоксичности показали положительные результаты в искусственный анализ лимфомы мыши, двусмысленные результаты в одном из штаммов, используемых в тесте Эймса, и слабо положительные результаты в тесте УДС в первичных гепатоцитах крыс. Тем не менее, он был отрицательным в в естественных условиях анализ микроядер костного мозга мыши.

Исследования канцерогенности полости рта у крыс и мышей выявили только низкую частоту опухолей двенадцатиперстной кишки при чрезвычайно высокой дозе у мышей. Эти опухоли вряд ли имеют отношение к человеку.

Репродуктивные исследования на крысах и кроликах не показали никакого влияния на спаривание, фертильность, беременность или параметры плода. Однако тенофовир дизопроксил фумарат снижал индекс жизнеспособности и массу детенышей в пери-постнатальных исследованиях токсичности при материнских токсических дозах.

Действующее вещество тенофовира дизопроксил фумарат и его основные продукты трансформации устойчивы в окружающей среде.