Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 06.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Атрипла (тенофовир)
Тенофовир
Раствор для инфузий
ВИЧ-1 инфекция
Таблетки Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, показаны в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-1 инфицированных взрослых.
У взрослых демонстрация пользы таблеток Атрипла (тенофовира) дизопроксила при ВИЧ-1 инфекции основана на результатах одного исследования у пациентов, не получавших лечения, включая пациентов с высокой вирусной нагрузкой (>100 000 копий/мл), и исследований, в которых таблетки Атрипла (тенофовира) дизопроксила добавляли к стабильной фоновой терапии (в основном тритерапии) у пациентов, получавших антиретровирусную терапию до начала лечения, испытывающих раннюю вирусологическую недостаточность (<10 000 копий/мл, при этом большинство пациентов имели <5000 копий/мл).
Таблетки Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, также показаны для лечения ВИЧ-1 инфицированных подростков с резистентностью к НРТИ или токсичностью, исключающей применение препаратов первой линии, в возрасте от 12 до < 18 лет.
Выбор таблеток дизопроксила Атрипла (тенофовир) для лечения антиретровирусных препаратов у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией должен основываться на индивидуальном тестировании вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.
Инфекция гепатита В
Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, показаны для лечения хронического гепатита В у взрослых с:
- компенсированное заболевание печени с признаками активной репликации вируса, устойчиво повышенным уровнем сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза.
- наличие резистентного к ламивудину вируса гепатита В.
- декомпенсированное заболевание печени.
Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, показаны для лечения хронического гепатита В у подростков в возрасте от 12 до <18 лет с:
- компенсированное заболевание печени и признаки иммуноактивного заболевания, то есть активная репликация вируса, стойко повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови и гистологические признаки активного воспаления и/или фиброза.
Таблетки Атрипла (тенофовир) 123 мг, покрытые пленочной оболочкой, показаны в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-1 инфицированных детей с резистентностью к НРТИ или токсичностью, исключающей применение препаратов первой линии, в возрасте от 6 до < 12 лет, которые весят от 17 кг до менее 22 кг.
Выбор препарата Атрипла (тенофовир) для лечения антиретровирусных препаратов у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией должен основываться на индивидуальном тестировании вирусной резистентности и/или анамнезе лечения пациентов.
Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт ведения ВИЧ-инфекции и/или лечения хронического гепатита В.
Дозировка
Взрослые
Рекомендуемая доза таблеток Атрипла (тенофовира) дизопроксила для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В составляет 245 мг (одна таблетка) один раз в день, принимаемая внутрь с пищей.
Хронический гепатит В
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Прекращение лечения может быть рассмотрено следующим образом:
- У по по hbeag-позитивных пациентов без цирроза печени лечение следует назначать в течение не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии Нве (потеря потеря по по hbeag и ДНК ВГВ с обнаружением анти-Нве) или до тех пор, пока сероконверсия ОБД или потеря эффективности не будут подтверждены. После прекращения лечения следует регулярно следить за уровнем сывороточного АЛТ и ДНК HBV, чтобы выявить любой поздний вирусологический рецидив.
- У HBeAg-негативных пациентов без цирроза печени лечение следует назначать по крайней мере до тех пор, пока не произойдет сероконверсия HBs или не появятся признаки потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается приемлемым для пациента.
Атрипла (тенофовир) дизопроксил также может быть доступен в виде гранул 33 мг/г для лечения инфекции ВИЧ-1 и хронического гепатита В у взрослых, для которых твердая лекарственная форма не подходит.
Педиатрическая популяция
ВИЧ-1: У подростков в возрасте от 12 до <18 лет и массой тела >35 кг рекомендуемая доза Атрипла (тенофовира) дизопроксила составляет 245 мг (одна таблетка) один раз в день, принимаемая внутрь с пищей.
Атрипла (тенофовир) дизопроксил также может быть доступен в виде гранул для применения у ВИЧ-1 инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <12 лет и в виде уменьшенных таблеток для применения у ВИЧ-1 инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 6 до <12 лет. Пожалуйста, обратитесь к Кратким характеристикам продукта для гранул Атрипла (Тенофовир) дизопроксила 33 мг/г и таблеток Атрипла (Тенофовир) дизопроксила 123 мг, 163 и 204 мг мг, покрытых пленочной оболочкой.
Безопасность и эффективность препарата Атрипла (тенофовир) дизопроксил у ВИЧ-1 инфицированных детей в возрасте до 2 лет не установлены. Никаких данных нет.
Хронический гепатит В: У подростков в возрасте от 12 до <18 лет и массой тела >35 кг рекомендуемая доза таблеток Атрипла (тенофовира) дизопроксила составляет 245 мг (одна таблетка) один раз в день, принимаемая внутрь с пищей. Оптимальная продолжительность лечения в настоящее время неизвестна.
Безопасность и эффективность препарата Атрипла (тенофовир) дизопроксил у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до <12 лет или массой тела <35 кг не установлены. Никаких данных нет.
Атрипла (тенофовир) дизопроксил также может быть доступен в виде гранул 33 мг/г для лечения инфекции ВИЧ-1 и хронического гепатита В у подростков в возрасте от 12 до <18 лет, для которых твердая лекарственная форма не подходит.
Пропущенная доза
Если пациент пропускает дозу таблеток Атрипла (тенофовира) дизопроксила в течение 12 часов с момента их обычного приема, пациент должен как можно скорее принять таблетки Атрипла (тенофовира) дизопроксила с пищей и возобновить их нормальный график дозирования. Если пациент пропускает дозу таблеток Атрипла (тенофовира) дизопроксила более чем на 12 часов и уже почти пришло время для их следующей дозы, пациент не должен принимать пропущенную дозу и просто возобновить обычный график дозирования.
Если больного рвет в течение 1 часа после приема таблеток Атрипла (тенофовир) дизопроксил, следует принять еще одну таблетку. Если пациент рвет более чем через 1 час после приема таблеток Атрипла (тенофовир) дизопроксил, ему не нужно принимать другую дозу.
Особые группы населения
Пожилой
Нет данных, по которым можно было бы рекомендовать дозу для пациентов старше 65 лет.
Нарушение функции почек
Атрипла (тенофовир) выводится почками, и воздействие Атрипла (тенофовира) увеличивается у пациентов с нарушением функции почек.
Взрослые
Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности препарата Атрипла (тенофовир) дизопроксил у взрослых пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин), а долгосрочные данные о безопасности не оценивались при легкой почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Поэтому у взрослых пациентов с почечной недостаточностью Атрипла (тенофовир) дизопроксил следует применять только в том случае, если считается, что потенциальная польза лечения перевешивает потенциальные риски. При наличии возможности введение Атрипла (тенофовира) дизопроксила в гранулах 33 мг/г для обеспечения сниженной суточной дозы Атрипла (тенофовира) дизопроксила рекомендуется взрослым пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Пожалуйста, ознакомьтесь с Кратким Описанием характеристик продукта для гранул Атрипла (тенофовир) дизопроксил 33 мг/г
Легкая почечная недостаточность (клиренс креатинина 50-80 мл/мин)
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают однократную суточную дозировку 245 мг Атрипла (тенофовира) дизопроксила у пациентов с легкой почечной недостаточностью.
Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-49 мл/мин)
Для пациентов, которые не могут принимать гранулированный препарат Атрипла (тенофовир) дизопроксил, могут быть использованы длительные интервалы доз с использованием таблеток, покрытых пленочной оболочкой по 245 мг. Введение 245 мг Атрипла (тенофовира) дизопроксила каждые 48 часов может быть использовано на основе однократных моделирования фармакокинетических данных у ВИЧ-негативных и не инфицированных ВГВ пациентов с различной степенью почечной недостаточности, включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую гемодиализа, но не было подтверждено в клинических исследованиях. Поэтому у этих пациентов следует тщательно контролировать клинический ответ на лечение и функцию почек
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе
Для пациентов, которые не могут принимать гранулированный препарат Атрипла (тенофовир) дизопроксил и не имеют альтернативного лечения, могут быть использованы длительные интервалы доз с использованием таблеток, покрытых пленочной оболочкой по 245 мг следующим образом:
Тяжелая почечная недостаточность: 245 мг Атрипла (тенофовира) дизопроксила можно вводить каждые 72-96 часов (дозировка два раза в неделю).
Пациенты, находящиеся на гемодиализе: 245 мг Атрипла (тенофовира) дизопроксила можно вводить каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа*.
Эти корректировки интервала доз не были подтверждены в клинических исследованиях. Моделирование показывает, что длительный интервал доз с использованием таблеток Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватному ответу. Поэтому следует тщательно контролировать клинический ответ на лечение и функцию почек.
* Как правило, один раз в неделю дозировка предполагает три сеанса гемодиализа в неделю, каждый продолжительностью примерно 4 часа или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.
Рекомендации по дозированию не могут быть даны пациентам, не находящимся на гемодиализе, с клиренсом креатинина <10 мл/мин.
Педиатрия
Применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила не рекомендуется у детей с нарушением функции почек.
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Если таблетки Атрипла (тенофовир) дизопроксил прекращают принимать у пациентов с хроническим гепатитом В с коинфекцией ВИЧ или без нее, эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет наличия признаков обострения гепатита.
Способ применения
Таблетки Атрипла (тенофовира) дизопроксила следует принимать один раз в день, перорально во время еды.
Гранулированный препарат Атрипла (тенофовир) дизопроксил может быть доступен пациентам, испытывающим трудности при глотании таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Однако в исключительных случаях Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, можно вводить после распада таблетки не менее чем в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.
Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт ведения ВИЧ-инфекции.
Дозировка
Рекомендуемая доза для ВИЧ-1 инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 6 до < 12 лет с массой тела от 17 до < 22 кг, способных глотать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, составляет одну таблетку по 123 мг один раз в день, принимаемую перорально с пищей.
Пожалуйста, обратитесь к Кратким Характеристикам продукта для таблеток Атрипла (тенофовир) 163 мг и 204 мг, покрытых пленочной оболочкой, для лечения ВИЧ-1 инфицированных детей в возрасте от 6 до < 12 лет с массой тела от 22 кг до < 28 кг и от 28 кг до < 35 кг соответственно.
Атрипла (тенофовир) также выпускается в виде гранул по 33 мг/г для применения у ВИЧ-1 инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет, которые весят < 17 кг или не могут глотать таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Пожалуйста, обратитесь к Кратким характеристикам продукта для гранул Атрипла (тенофовир) 33 мг/г.
Пропущенная доза
Если пациент пропускает дозу Атриплы (тенофовира) в течение 12 часов после того, как она обычно принимается, пациент должен принять Атриплу (тенофовир) с пищей как можно скорее и возобновить свой нормальный график дозирования. Если пациент пропускает дозу Атрипла (тенофовира) более чем на 12 часов и уже почти пришло время для их следующей дозы, пациент не должен принимать пропущенную дозу и просто возобновить обычный график дозирования.
Если больного рвет в течение 1 часа после приема Атриплы (тенофовира), следует принять еще одну таблетку. Если пациент рвет более чем через 1 час после приема Атриплы (тенофовира), ему не нужно принимать другую дозу.
Особые группы населения
Нарушение функции почек
Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется у детей с нарушением функции почек.
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Если Атрипла таблетки (тенофовир) 123 мг, покрытые пленочной оболочкой, прекращаются у пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ), эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет наличия признаков обострения гепатита.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксила фумарата у ВИЧ-1 инфицированных детей в возрасте до 2 лет не установлены. Никаких данных нет.
Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксила фумарата у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до < 12 лет или массой тела < 35 кг не установлены. Никаких данных нет.
Способ применения
Атрипла (тенофовир) 123 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать один раз в день, перорально во время еды.
Общие
Тестирование на антитела к ВИЧ должно быть предложено всем с ВГВ-инфицированным пациентам перед началом терапии Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом (см. Ниже Коинфекцию ВИЧ-1 и гепатитом В).
ВИЧ-1
Хотя доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать и остаточный риск. Меры предосторожности для предотвращения передачи инфекции должны приниматься в соответствии с национальными руководящими принципами.
Хронический гепатит В
Пациенты должны быть проинформированы о том, что не было доказано, что Атрипла (тенофовир) дизопроксил предотвращает риск передачи ВГВ другим людям при половом контакте или загрязнении крови. Необходимо продолжать применять соответствующие меры предосторожности.
Совместное применение других лекарственных средств
- Таблетки Атрипла (тенофовир) дизопроксил не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими Атрипла (тенофовир) дизопроксил.
- Таблетки Атрипла (тенофовир) дизопроксил не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.
- Одновременное применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила и диданозина не рекомендуется. Совместное применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила и диданозина приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином. Редко сообщалось о панкреатите и молочнокислом ацидозе, иногда со смертельным исходом. Совместное применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества СD4-клеток, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилирование (я.е. активный) диданозин. Снижение дозы 250 мг диданозина при одновременном применении с терапией Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом было связано с сообщениями о высоких показателях вирусологической недостаточности в нескольких тестируемых комбинациях для лечения инфекции ВИЧ-1
Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами
Имеются сообщения о высокой частоте вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ, когда Атрипла (тенофовир) дизопроксил сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином в виде однократного ежедневного приема.
Влияние на почки и кости у взрослого населения
Почечные эффекты
Атрипла (тенофовир) в основном выводится через почки. При применении дизопроксила Атрипла (тенофовира) в клинической практике сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).
Почечный мониторинг
Рекомендуется, чтобы клиренс креатинина рассчитывался у всех пациентов до начала терапии Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом, а функция почек (клиренс креатинина и сывороточный фосфат) также контролировалась после двух-четырех недель лечения, после трех месяцев лечения и каждые три-шесть месяцев после этого у пациентов без почечных факторов риска. У пациентов с риском развития почечной недостаточности требуется более частый мониторинг функции почек.
Управление почками
Следует также рассмотреть возможность прерывания лечения Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом у взрослых пациентов со снижением клиренса креатинина до <50 мл/мин или снижением содержания фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда другие причины не были выявлены.Совместное применение и риск развития почечной токсичности
Следует избегать применения Атрипла (тенофовира) дизопроксила при одновременном или недавнем применении нефротоксичных лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2). Если одновременное применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила и нефротоксических средств неизбежно, следует еженедельно контролировать функцию почек.
Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов, получавших Атриплу (тенофовир) дизопроксил, а также с факторами риска развития почечной дисфункции. Если Атрипла (тенофовир) дизопроксил назначается совместно с НПВП, следует адекватно контролировать функцию почек.
Сообщалось о более высоком риске развития почечной недостаточности у пациентов, получавших Атриплу (тенофовир) дизопроксил в комбинации с ритонавиром или кобицистатом, усиленным ингибитором протеазы. У этих пациентов необходим тщательный контроль функции почек. У пациентов с почечными факторами риска следует тщательно оценивать совместное применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила с усиленным ингибитором протеазы.
Атрипла (тенофовир) дизопроксил не был оценен клинически у пациентов, получающих лекарственные средства, секретируемые одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки транспортеров органических анионов человека (лодка) 1 и 3 или MRP в в 4 (е.г. цидофовир - известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть ответственны за канальцевую секрецию и частично за почечную элиминацию Атриплы (тенофовира) и цидофовира. Следовательно, этих фармакокинетика лекарственных препаратов, которые секретируются одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки хоата 1 и 3 или MRP были в 4, может быть изменена при их совместном применении. При отсутствии явной необходимости одновременное применение этих лекарственных средств, секретируемых одним и тем же почечным путем, не рекомендуется, но если такое применение неизбежно, следует еженедельно контролировать функцию почек
Нарушение функции почек
Почечная безопасность при применении препарата Атрипла (тенофовир) дизопроксил изучена лишь в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин).
Взрослые пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе:
Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности применения Атрипла (тенофовира) дизопроксила у пациентов с нарушением функции почек. Поэтому Атрипла (тенофовир) дизопроксил следует применять только в том случае, если считается, что потенциальная польза лечения перевешивает потенциальные риски. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила не рекомендуется. Если альтернативного лечения нет, необходимо скорректировать интервал дозирования и тщательно контролировать функцию почек.
Костные эффекты
У ВИЧ-инфицированных пациентов в 144-недельном контролируемом клиническом исследовании, в котором сравнивали Атрипла (тенофовир) дизопроксил со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у взрослых пациентов с антиретровирусной терапией, наблюдалось небольшое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) бедра и позвоночника в обеих группах лечения. Снижение МПКТ позвоночника и изменения костных биомаркеров по сравнению с исходным уровнем были достоверно выше в группе лечения дизопроксилом Атрипла (тенофовир) через 144 недели. Снижение МПКТ тазобедренного сустава было достоверно больше в этой группе до 96 недель. Тем не менее, не было никакого повышенного риска переломов или доказательств клинически значимых костных аномалий в течение 144 недель
В других исследованиях (проспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПКТ наблюдалось у пациентов, получавших Атриплу (тенофовир) дизопроксил в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Следует рассмотреть альтернативные схемы лечения пациентов с остеопорозом, которые подвержены высокому риску переломов.
Костные аномалии (нечасто приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией.
Если подозреваются или обнаруживаются костные аномалии, то следует получить соответствующую консультацию.
Почечные и костные эффекты в педиатрической популяции
Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными последствиями костной и почечной токсичности. Более того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется использовать мультидисциплинарный подход для адекватного взвешивания в каждом конкретном случае баланса пользы/риска лечения, принятия решения о надлежащем мониторинге во время лечения (включая решение об отмене лечения) и рассмотрения необходимости приема добавок.
Почечные эффекты
Почечные побочные реакции, соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, были зарегистрированы у ВИЧ-1 инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <12 лет в клиническом исследовании ГС-США-104-0352.
Почечный мониторинг
Функцию почек (клиренс креатинина и фосфат сыворотки крови) следует оценивать до начала лечения и контролировать во время лечения, как и у взрослых (см. выше).
Управление почками
При подозрении или выявлении почечных аномалий следует проконсультироваться с нефрологом, чтобы рассмотреть вопрос о прекращении лечения Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом.Прерывание лечения Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда другие причины не были выявлены.
Совместное применение и риск развития почечной токсичности
Применяются те же рекомендации, что и у взрослых (см.
Нарушение функции почек
Применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила не рекомендуется у детей с нарушением функции почек. Атрипла (тенофовир) дизопроксил не следует назначать детям с почечной недостаточностью и следует прекратить прием у детей, у которых развивается почечная недостаточность во время терапии Атрипла (тенофовир) дизопроксилом.
Костные эффекты
Атрипла (тенофовир) дизопроксил может вызывать снижение МПКТ. Влияние дизопроксил-ассоциированных изменений МПКТ на долгосрочное здоровье костей и риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.
При обнаружении или подозрении на костные аномалии у детей следует проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.
Заболевания печени
Данные по безопасности и эффективности очень ограничены у пациентов с трансплантацией печени.
Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности препарата Атрипла (тенофовир) дизопроксил у HBV-инфицированных пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и имеющих балл Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Эти пациенты могут быть подвержены более высокому риску возникновения серьезных побочных реакций со стороны печени или почек. Поэтому в этой популяции пациентов следует тщательно контролировать гепатобилиарные и почечные показатели.
Обострения гепатита
Вспышки на лечении Спонтанные обострения хронического гепатита В встречаются относительно часто и характеризуются преходящим повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения сывороточного АЛТ обычно не сопровождаются повышением концентрации сывороточного билирубина или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут быть подвержены более высокому риску развития печеночной декомпенсации после обострения гепатита, и поэтому их следует тщательно контролировать во время терапии.
Вспышки после прекращения лечения: Острое обострение гепатита также сообщалось у пациентов, прекративших терапию гепатитом В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением УРОВНЯ ДНК ВГВ, и большинство из них, по-видимому, самоограничиваются. Однако сообщалось о серьезных обострениях, в том числе со смертельным исходом. Функция печени должна контролироваться с повторными интервалами как с клиническим, так и с лабораторным наблюдением в течение не менее 6 месяцев после прекращения терапии гепатита В. При необходимости может быть оправдано возобновление терапии гепатита В. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени прекращение лечения не рекомендуется, так как после лечения обострение гепатита может привести к печеночной декомпенсации
Печеночные вспышки особенно серьезны, а иногда и смертельны у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.
Коинфекция гепатитом С или Д: Нет данных об эффективности препарата Атрипла (тенофовир) у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или Д.
Коинфекция ВИЧ-1 и гепатитом В: Из-за риска развития резистентности к ВИЧ-инфекции дизопроксил Атрипла (тенофовир) следует применять только как часть соответствующего комбинированного антиретровирусного режима у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ. Пациенты с уже существующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) и должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При наличии признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Однако следует отметить, что повышение АЛТ может быть частью клиренса ВГВ во время терапии Атриплой (тенофовиром), см. выше Обострения гепатита
Применение с некоторыми противовирусными препаратами вируса гепатита С
Показано, что одновременное применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром повышает концентрацию Атрипла (тенофовира) в плазме крови, особенно при совместном применении с режимом ВИЧ, содержащим Атрипла (тенофовир) дизопроксил и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность Атрипла (тенофовира) дизопроксила в сочетании с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным назначением ледипасвира/софосбувира с Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (е.г. атазанавир или дарунавир) следует рассматривать, особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие ледипасвир/софосбувир одновременно с дизопроксилом Атрипла (тенофовир) и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с дизопроксилом Атрипла (тенофовир).
Вес и метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение веса и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболеваний и образом жизни. Для липидов в некоторых случаях имеются доказательства лечебного эффекта, в то время как для увеличения веса нет убедительных доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов и глюкозы крови делается ссылка на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные нарушения следует лечить как клинически приемлемые.
Митохондриальная дисфункция после воздействия в утробе матери
Нуклеозид и нуклеотид могут влиять на функцию митохондрий в различной степени, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию в утробе матери и/или постнатально к аналогам нуклеозидов, они в основном касались лечения схемами, содержащими зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто были преходящими. Редко сообщалось о поздних неврологических расстройствах (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Являются ли такие неврологические расстройства преходящими или постоянными, в настоящее время неизвестно. Эти выводы следует учитывать для любого ребенка, подвергшегося воздействию в утробе матери к аналогам nucleos (t) ide, у которых имеются тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти результаты не влияют на существующие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом на момент постановки КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала лечения. Релевантными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также Pneumocystis jirovecii пневмония. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены и при необходимости назначено лечение.
Сообщалось также, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса) возникают в условиях иммунной реактивации, однако время до начала заболевания более изменчиво, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая употребление кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием корзину. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, скованность суставов или затруднение движений.
Пожилой
Атрипла (тенофовир) дизопроксил не изучался у пациентов старше 65 лет. Пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом.
Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат моногидрат лактозы. Следовательно, пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Общие
Хотя доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать и остаточный риск. Меры предосторожности для предотвращения передачи инфекции должны приниматься в соответствии с национальными руководящими принципами.
Совместное применение других лекарственных средств
- Атрипла (тенофовир) не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид.
- Атрипла (тенофовир) не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.
- Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется. Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином. Редко сообщалось о панкреатите и молочнокислом ацидозе, иногда со смертельным исходом. Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества СD4-клеток, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилирование (я.е. активный) диданозин. Снижение дозы 250 мг диданозина при одновременном применении с терапией тенофовиром дизопроксилом фумаратом было связано с сообщениями о высоких показателях вирусологической недостаточности в нескольких тестируемых комбинациях для лечения инфекции ВИЧ-1
Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами
Имеются сообщения о высокой частоте вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ при сочетании тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином в виде однократного ежедневного приема.
Влияние на почки и кости у взрослого населения
Почечные эффекты
Тенофовир в основном выводится через почки. При применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).
Нарушение функции почек
Почечная безопасность тенофовира изучалась лишь в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин).
Костные эффекты
У ВИЧ-инфицированных пациентов в 144-недельном контролируемом клиническом исследовании, в котором сравнивали тенофовир дизопроксил фумарат со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у взрослых пациентов с антиретровирусной терапией, наблюдалось небольшое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) бедра и позвоночника в обеих группах лечения. Снижение МПКТ позвоночника и изменения костных биомаркеров по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом через 144 недели. Снижение МПКТ тазобедренного сустава было достоверно больше в этой группе до 96 недель. Тем не менее, не было никакого повышенного риска переломов или доказательств клинически значимых костных аномалий в течение 144 недель
В других исследованиях (проспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПКТ наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Следует рассмотреть альтернативные схемы лечения пациентов с остеопорозом, которые подвержены высокому риску переломов.
Костные аномалии (нечасто приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией.
Почечные и костные эффекты в педиатрической популяции
Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными последствиями костной и почечной токсичности. Более того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется использовать мультидисциплинарный подход для адекватного взвешивания в каждом конкретном случае баланса пользы/риска лечения, принятия решения о надлежащем мониторинге во время лечения (включая решение об отмене лечения) и рассмотрения необходимости приема добавок.
Почечные эффекты
Почечные побочные реакции, соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, были зарегистрированы у ВИЧ-1 инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет в клиническом исследовании ГС-США-104-0352.
Почечный мониторинг
Рекомендуется, чтобы функция почек (клиренс креатинина и сывороточный фосфат) оценивалась у всех пациентов до начала терапии тенофовиром дизопроксилом фумаратом, а также контролировалась после двух-четырех недель лечения, после трех месяцев лечения и каждые три-шесть месяцев после этого у пациентов без почечных факторов риска. У пациентов с риском развития почечной недостаточности требуется более частый мониторинг функции почек.
Управление почками
При подозрении или обнаружении нарушений функции почек следует проконсультироваться с нефрологом, чтобы рассмотреть вопрос о прекращении лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Прерывание лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда другие причины не были выявлены.Совместное применение и риск развития почечной токсичности
Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном или недавнем применении нефротоксичных лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2). Если одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств неизбежно, следует еженедельно контролировать функцию почек.
Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, а также с факторами риска развития почечной дисфункции. При одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с НПВП следует адекватно контролировать функцию почек.
Сообщалось о более высоком риске развития почечной недостаточности у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат в комбинации с ритонавиром или кобицистатом, усиленным ингибитором протеазы. У этих пациентов необходим тщательный контроль функции почек. У пациентов с почечными факторами риска следует тщательно оценивать совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.
Тенофовир дизопроксил фумарат не был оценен клинически у пациентов, получающих лекарственные средства, которые секретируются одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки транспортеров органических анионов человека (лодка) 1 и 3 или MRP в в 4 (е.г. цидофовир - известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть ответственны за канальцевую секрецию и частично за почечную элиминацию тенофовира и цидофовира. Следовательно, этих фармакокинетика лекарственных препаратов, которые секретируются одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки хоата 1 и 3 или MRP были в 4, может быть изменена при их совместном применении. При отсутствии явной необходимости одновременное применение этих лекарственных средств, секретируемых одним и тем же почечным путем, не рекомендуется, но если такое применение неизбежно, следует еженедельно контролировать функцию почек
Нарушение функции почек
Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется у детей с нарушением функции почек. Тенофовир дизопроксил фумарат не следует начинать у детей с почечной недостаточностью и следует прекратить у детей, у которых развивается почечная недостаточность во время терапии тенофовиром дизопроксил фумаратом.
Костные эффекты
Атрипла (тенофовир) может вызвать снижение МПКТ. Влияние тенофовира дизопроксила фумарата, ассоциированных с изменениями МПКТ, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов в настоящее время неизвестно.
При обнаружении или подозрении на костные аномалии у детей следует проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.
Пациенты с коинфекцией вирусом ВИЧ и гепатита В или С
Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску развития тяжелых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени.
Врачи должны ссылаться на современные рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции для оптимального ведения ВИЧ-инфекции у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В (HBV).
В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь также к соответствующему Резюме характеристик продукта для этих лекарственных средств.
Прекращение терапии Атриплой (тенофовиром) у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелыми острыми обострениями гепатита. Пациенты, коинфицированные ВИЧ и ВГВ, которые прекращают прием Атриплы (тенофовира), должны находиться под пристальным наблюдением как с клиническим, так и с лабораторным наблюдением в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени прекращение лечения не рекомендуется, так как после лечения обострение гепатита может привести к печеночной декомпенсации.
Применение с некоторыми противовирусными препаратами вируса гепатита С
Показано, что одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при совместном применении с режимом ВИЧ, содержащим тенофовир дизопроксил фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в условиях ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным назначением ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира с тенофовиром дизопроксил фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (е.г. атазанавир или дарунавир) следует рассматривать, особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир одновременно с тенофовиром дизопроксил фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксил фумаратом
Заболевания печени
Тенофовир и тенофовир дизопроксил фумарат не метаболизируются печеночными ферментами. Фармакокинетическое исследование было проведено у взрослых пациентов, не инфицированных ВИЧ, с различной степенью печеночной недостаточности. У этих пациентов не наблюдалось значительных фармакокинетических изменений.
Пациенты с уже существующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) и должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При наличии признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.
Вес и метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение веса и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболеваний и образом жизни. Для липидов в некоторых случаях имеются доказательства лечебного эффекта, в то время как для увеличения веса нет убедительных доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов и глюкозы крови делается ссылка на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные нарушения следует лечить как клинически приемлемые.
Митохондриальная дисфункция после воздействия в утробе матери
Аналоги Nucleos (t) ide могут влиять на функцию митохондрий в различной степени, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию в утробе матери и/или постнатально к аналогам нуклеозидов, они в основном касались лечения схемами, содержащими зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто были преходящими. Редко сообщалось о поздних неврологических расстройствах (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Являются ли такие неврологические расстройства преходящими или постоянными, в настоящее время неизвестно. Эти выводы следует учитывать для любого ребенка, подвергшегося воздействию в утробе матери к аналогам nucleos (t) ide, у которых имеются тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти результаты не влияют на существующие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом на момент постановки КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала лечения. Релевантными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также Pneumocystis jirovecii пневмония. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены и при необходимости назначено лечение.
Сообщалось также, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса) возникают в условиях иммунной реактивации, однако время до начала заболевания более изменчиво, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая употребление кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием корзину. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, скованность суставов или затруднение движений.
Таблетки Атрипла (тенофовир) 123 мг, покрытые пленочной оболочкой, содержат моногидрат лактозы. Следовательно, пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Никаких исследований по влиянию на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами не проводилось. Однако пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом сообщалось о головокружении.
Никаких исследований по влиянию на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами не проводилось. Однако пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом сообщалось о головокружении.
Краткое описание профиля безопасности
ВИЧ-1 и гепатит В: У пациентов, получающих Атриплу (тенофовир) дизопроксил, сообщалось о редких случаях почечной недостаточности, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), иногда приводящих к костным аномалиям (нечасто приводящим к переломам). Мониторинг функции почек рекомендуется проводить пациентам, получающим Атрипла (тенофовир) дизопроксил.
ВИЧ-1: Примерно у трети пациентов можно ожидать возникновения побочных реакций после лечения Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эти реакции обычно являются легкими или умеренными желудочно-кишечными явлениями. Примерно 1% взрослых пациентов, получавших Атриплу (тенофовир) дизопроксил, прекратили лечение из-за желудочно-кишечных осложнений.
Одновременное применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила и диданозина не рекомендуется, так как это может привести к повышенному риску развития побочных реакций. Редко сообщалось о панкреатите и молочнокислом ацидозе, иногда со смертельным исходом.
Гепатит В: Примерно у четверти пациентов можно ожидать появления побочных реакций после лечения Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом, большинство из которых протекают в легкой форме. В клинических исследованиях пациентов, инфицированных HBV, наиболее часто встречающейся побочной реакцией на дезопроксил Атрипла (тенофовир) была тошнота (5,4%).
Сообщалось об остром обострении гепатита у пациентов, находящихся на лечении, а также у пациентов, прекративших терапию гепатитом В.
Сводная таблица побочных реакций
Оценка побочных реакций на Атриплу (тенофовир) дизопроксил основана на данных о безопасности клинических исследований и постмаркетинговом опыте. Все побочные реакции представлены в таблице 2.
Клинические исследования ВИЧ-1: Оценка побочных реакций от ВИЧ-1 Данные клинического исследования основаны на опыте двух 653 исследований у пациентов с опытом лечения, получавших лечение Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом-я группа (N=443) или плацебо (п=210) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также в двойном слепом сравнительном контролируемом исследовании, в котором 600 пациентов с опытом лечения получали лечение Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом 245 мг (п=299) или ставудином (п=301) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.ламивудин и эфавиренц в течение 144 недель.
Клинические исследования гепатита В: Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В в основном основана на опыте двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в которых взрослый 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получал лечение Атриплой (тенофовиром) дизопроксил 245 мг ежедневно (п=426) или адефовир дипивоксил 10 мг ежедневно (п=215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся при продолжении лечения в течение 384 недель, соответствовали профилю безопасности Атрипла (тенофовира) дизопроксила. После первоначального снижения примерно на -4,9 мл/мин (используя уравнение Кокрофта-Голта) или -3,9 мл/мин/1,73 м2 (используя модификацию диеты при почечной болезни [АГ] уравнение) после первых 4 недель лечения скорость после годового снижения исходного уровня функции почек у пациентов, получавших Атриплу (тенофовир) дизопроксил, составила -1,41 мл/мин в год (используя уравнение Кокрофта-Голта) и -0,74 мл/мин/1,73 м2 в год (используя уравнение MDRD).
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени: Профили безопасности Атрипла (Тенофовир) дизопроксила у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании (ГС-нам-174-0108), в котором взрослые пациенты получили лечение Атрипла (Тенофовир) дизопроксил (п=45) или эмтрицитабин плюс Атрипла (Тенофовир) дизопроксил (п=45) или энтекавир (N=22) В В в течение 48 недель.
В группе лечения дизопроксилом Атрипла (тенофовир) 7% пациентов прекратили лечение из-за нежелательных явлений, у 9% пациентов наблюдалось подтвержденное повышение уровня креатинина в сыворотке крови >0.5 мг/дл или подтвержденный уровень сывороточного фосфата <2 мг/дл в течение 48-й недели не было статистически значимых различий между комбинированными группами, содержащими Атриплу (тенофовир), и группой энтекавира. Через 168 недель 16% (7/45) из группы дизопроксила Атрипла (тенофовир), 4% (2/45) из группы дизопроксила эмтрицитабин плюс атрипла (тенофовир) и 14% (3/22) из группы энтекавира испытали нарушение переносимости. Тринадцать процентов (6/45) группы дизопроксила Атрипла (тенофовир), 13% (6/45) группы дизопроксила эмтрицитабин плюс Атрипла (тенофовир) и 9% (2/22) группы энтекавира имели подтвержденное повышение уровня креатинина сыворотки крови >0.5 мг/дл или подтвержденный сывороточный фосфат <2 мг/дл
На 168-й неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени частота смерти составила 13% (6/45) в группе дизопроксила Атрипла (тенофовир), 11% (5/45) в группе эмтрицитабина плюс дизопроксил атрипла (тенофовир) и 14% (3/22) в группе энтекавира. Частота гепатоцеллюлярной карциномы составила 18% (8/45) в группе дизопроксила Атрипла (тенофовир), 7% (3/45) в группе эмтрицитабина плюс дизопроксил атрипла (тенофовир) и 9% (2/22) в группе энтекавира.
Субъекты с высоким исходным баллом CPT были подвержены более высокому риску развития серьезных нежелательных явлений.
Пациенты с устойчивым к ламивудину хроническим гепатитом В: В рандомизированном двойном слепом исследовании (ГС-нам-174-0121), в котором 280 резистентных к ламивудину пациентов получали лечение дизопроксилом Атрипла (тенофовир) (п=141) или эмтрицитабином/дизопроксилом Атрипла (тенофовир) (п=139) в течение 240 недель, новых побочных реакций на дизопроксил атрипла (тенофовир) выявлено не было.
Побочные реакции с предполагаемой (по крайней мере возможной) связью с лечением перечислены ниже по классу органов системы организма и частоте. В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности. Частоты определяются как очень распространенные (>1/10), распространенные (от>1/100 до <1/10), необычные (от>1/1 000 до <1/100) или редкие (от>1/10 000 до <1/1 000).
Таблица 2: Сводная таблица побочных реакций, связанных с Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом, основанная на клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте.
1 Эта побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. При отсутствии этого состояния он не считается причинно связанным с Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом.
2 Эта побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях или программе расширенного доступа Атрипла (тенофовир) дизопроксил. Категория частоты была оценена на основе статистического расчета, основанного на общем числе пациентов, подвергшихся воздействию дизопроксила Атрипла (тенофовир) в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях и программе расширенного доступа (n = 7,319).
Описание отдельных побочных реакций
ВИЧ-1 и гепатит В:
Нарушение функции почек
Краткое изложение профиля безопасности). Проксимальная почечная тубулопатия обычно разрешалась или улучшалась после отмены дизопроксила Атрипла (тенофовир). Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина не было полностью устранено, несмотря на прекращение приема дизопроксила Атрипла (тенофовир). Пациенты с риском почечной недостаточности (например, пациенты с исходными факторами почечного риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующие нефротоксические препараты) подвергаются повышенному риску неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема дизопроксила Атрипла (тенофовир).ВИЧ-1:
Взаимодействие с диданозином
Одновременное применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином. Редко сообщалось о панкреатите и молочнокислом ацидозе, иногда со смертельным исходом.
Метаболические параметры
Вес и уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса), однако сообщаемое время до начала заболевания более изменчиво, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием корзину. Частота этого неизвестна.
Гепатит В:
Обострения гепатита во время лечения
В исследованиях с пациентами, получавшими нуклеозид-naÃve, повышение уровня АЛТ на фоне лечения > 10 раз (верхняя граница нормы) и > 2 раза исходно наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших дезопроксил Атрипла (тенофовир). Повышение АЛТ имело медианное время до начала заболевания 8 недель, разрешалось при продолжении лечения и в большинстве случаев было связано с логарифмом > 210 копий/мл снижение вирусной нагрузки, предшествовавшее или совпадавшее с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический контроль функции печени.
Обострения гепатита после прекращения лечения
У пациентов, инфицированных ВГВ, клинические и лабораторные признаки обострений гепатита имели место после прекращения терапии ВГВ.
Педиатрическая популяция
ВИЧ-1
Оценка побочных реакций основывается на двух рандомизированных испытаний (исследований ГС-США-104-0321 и ГС-США-104-0352) в 184 ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов (в возрасте от 2 до <18 лет), которые получали лечение с атрипла (Тенофовир) дизопроксил (п=93) или плацебо/активный компаратор (п=91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель.Сводная таблица побочных реакций и 5.1).
Сообщалось о снижении МПКТ у детей. У ВИЧ-1-инфицированных подростков с з-баллы МПКТ, наблюдаемые у пациентов, получавших Атриплу (тенофовир) дизопроксил, были ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей в системе Z - баллы МПКТ, наблюдаемые у лиц, перешедших на Атриплу (тенофовир) дизопроксил, были ниже, чем у лиц, остававшихся на ставудин-или зидовудинсодержащем режиме.
В исследовании ГС-США-104-0352 4 из 89 педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию Атрипла (тенофовира) дизопроксила (медиана экспозиции Атрипла (тенофовира) дизопроксила 312 недель), были прекращены из-за побочных реакций, соответствующих проксимальной почечной тубулопатии. Семь пациентов оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в диапазоне от 70 до 90 мл/мин/1,73 м2 Среди них у двух пациентов наблюдалось клинически значимое снижение расчетной СКФ, которое улучшилось после прекращения приема Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
Хронический гепатит В
Табличное резюме нежелательных реакций и 5.1).Снижение МПКТ наблюдалось у подростков, инфицированных ВГВ. З-баллы МПКТ, наблюдаемые у пациентов, получавших Атриплу (тенофовир) дизопроксил, были ниже, чем у пациентов, получавших плацебо.
Другие особые группы населения)
Пожилой
Атрипла (тенофовир) дизопроксил не изучался у пациентов старше 65 лет. Пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку Атрипла (тенофовир) дизопроксил может вызывать почечную токсичность, рекомендуется тщательный мониторинг функции почек у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, получающих таблетки Атрипла (тенофовир) дизопроксил. Применение Атрипла (тенофовира) дизопроксила не рекомендуется у детей с нарушением функции почек.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки
Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Краткое описание профиля безопасности
У пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, сообщалось о редких случаях почечной недостаточности, почечной недостаточности и редких случаях проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), иногда приводящих к костным аномалиям (нечасто приводящим к переломам). Мониторинг функции почек рекомендуется проводить пациентам, получающим Атриплу (тенофовир).
Примерно у трети пациентов можно ожидать развития побочных реакций после лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эти реакции обычно являются легкими или умеренными желудочно-кишечными явлениями. Примерно 1% взрослых пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, прекратили лечение из-за желудочно-кишечных осложнений.
Одновременное применение Атриплы (тенофовира) и диданозина не рекомендуется, так как это может привести к повышенному риску побочных реакций. Редко сообщалось о панкреатите и молочнокислом ацидозе, иногда со смертельным исходом.
Прекращение приема Атриплы (тенофовира) у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелыми острыми обострениями гепатита.
Сводная таблица побочных реакций
Оценка побочных реакций на тенофовир дизопроксил фумарат основана на данных о безопасности клинических исследований и постмаркетинговом опыте. Все побочные реакции представлены в таблице 2.
Оценка побочных реакций от ВИЧ-1 данные клинического исследования основаны на опыте двух 653 исследований у взрослых пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом-я группа (N = 443) или плацебо (п = 210) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также в двойном слепом сравнительном контролируемом исследовании, в котором 600 взрослых пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) - я группа (N = 299) или ставудином (п = 301) в комбинации с ламивудином и эфавиренц на 144 недели.
Побочные реакции с предполагаемой (по крайней мере возможной) связью с лечением перечислены ниже по классу органов системы организма и частоте. В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10), распространенные (от> 1/100 до < 1/10), необычные (от> 1/1 000 до < 1/100) или редкие (от> 1/10 000 до < 1/1 000).
Таблица 2: Сводная таблица побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом, основанная на клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте
1 Эта побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. При отсутствии этого состояния он не считается причинно связанным с тенофовиром дизопроксил фумаратом.
2 Эта побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была оценена на основе статистического расчета, основанного на общем числе пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксила фумарата в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях и программе расширенного доступа (n = 7,319).
Описание отдельных побочных реакций
Нарушение функции почек
Краткое изложение профиля безопасности). Проксимальная почечная тубулопатия обычно разрешалась или улучшалась после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина не исчезло полностью, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском почечной недостаточности (например, пациенты с исходными факторами почечного риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующие нефротоксические препараты) подвергаются повышенному риску неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата.Взаимодействие с диданозином
Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином. Редко сообщалось о панкреатите и молочнокислом ацидозе, иногда со смертельным исходом.
Метаболические параметры
Вес и уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса), однако сообщаемое время до начала заболевания более изменчиво, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием корзину. Частота этого неизвестна.
Педиатрическая популяция
Табличное резюме нежелательных реакций и 5.1).Сообщалось о снижении МПКТ у детей. У подростков, инфицированных ВИЧ-1, З-баллы МПКТ, наблюдаемые у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей в системе Z - баллы МПКТ, наблюдаемые у пациентов, перешедших на тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем у пациентов, продолжавших принимать ставудин-или зидовудинсодержащий режим.
В исследовании ГС-США-104-0352 4 из 89 педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксила фумарата (медиана воздействия тенофовира дизопроксила фумарата 312 недель), были прекращены из-за побочных реакций, связанных с проксимальной почечной тубулопатией. Семь пациентов оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в диапазоне от 70 до 90 мл/мин/1,73 м2 Среди них у двух пациентов наблюдалось клинически значимое снижение расчетной СКФ, которое улучшилось после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата.
Другие особые группы населения)
Пациенты с нарушением функции почек
Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется у детей с нарушением функции почек.
Обострения гепатита после прекращения лечения
У ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных HBV, клинические и лабораторные признаки гепатита появились после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях через национальную систему отчетности:
Объединенное Королевство
Схема Желтой карточки
Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Ирландия
Сайт hpra фармаконадзора
Earlsfort Терраса
Ирландия - Дублин 2
Тел.: 353 1 6764971
Факс: 353 1 6762517
Веб-сайт: www.hpra.ie
e-mail: [email protected]
Мальта
ДОПОГ отчетности
Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
Симптомы
При передозировке пациент должен находиться под наблюдением на предмет наличия признаков токсичности и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение.
Управление
Атрипла (тенофовир) может быть удалена с помощью гемодиализа, средний гемодиализный клиренс Атрипла (тенофовира) составляет 134 мл/мин. Неизвестно, можно ли удалить Атриплу (тенофовир) с помощью перитонеального диализа.
Симптомы
При передозировке пациент должен находиться под наблюдением на предмет наличия признаков токсичности и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение.
Управление
Тенофовир может быть удален с помощью гемодиализа, средний гемодиализный клиренс тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, можно ли удалить тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Фармакотерапевтическая группа: Противовирусные препараты для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код АТС: J05AF07.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Атрипла (тенофовир) дизопроксил абсорбируется и превращается в действующее вещество Атрипла (тенофовир), представляющее собой нуклеозидный монофосфатный (нуклеотидный) аналог. Атрипла (тенофовир) затем преобразуется в активный метаболит, дифосфат Атрипла (тенофовир), терминатор облигатной цепи, конститутивно экспрессируемыми клеточными ферментами. Дифосфат Атриплы (тенофовира) имеет внутриклеточный период полураспада 10 часов в активированных и 50 часов в покоящихся мононуклеарных клетках периферической крови (ПБМК). Дифосфат Атрипла (тенофовир) ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу гепатита B не путем прямой конкуренции связывания с природным субстратом дезоксирибонуклеотидным и, после включения в ДНК, путем прекращения цепи ДНК. Атрипла (тенофовир) дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз I±, I2 и I3. При концентрациях до 300 Мкмоль/л Атрипла (тенофовир) также не оказывала влияния на синтез митохондриальной ДНК или выработку молочной кислоты в организме. искусственный анализы.
Данные, относящиеся к ВИЧ
Противовирусная активность ВИЧ in vitro: Концентрация Атрипла (тенофовира), необходимая для 50% ингибирования (ЭК50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1IIIB составляет 1-6 Мкмоль/л в лимфоидных клеточных линиях и 1,1 Мкмоль/л против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в ПБМЦ. Атрипла (тенофовир) также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, Д, Е, Ф и Г и О, а также против HIVBaL в первичных моноцитарных/макрофагальных клетках. Атрипла (тенофовир) проявляет активность искусственный против ВИЧ-2, с ЭК50 4,9 Мкмоль/л в клетках МТ-4.
Сопротивление: Были отобраны штаммы ВИЧ-1 со сниженной восприимчивостью к Атрипле (тенофовиру) и мутацией K65R в обратной транскриптазе. искусственный и у некоторых пациентов (см. Клиническую эффективность и безопасность). Атрипла (тенофовир) дизопроксил следует избегать у пациентов с антиретровирусной терапией и штаммами, содержащими мутацию K65R. Кроме того, K70E замена в обратной транскриптазе ВИЧ-1 была выбрана Атрипла (тенофовир) и приводит к низкому уровню сниженной восприимчивости к Атрипла (тенофовир).
Клинические исследования у пациентов с опытом лечения оценивали анти-ВИЧ-активность Атрипла (тенофовира) дизопроксила 245 мг в отношении штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показывают, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более тимидин-аналоговых ассоциированных мутаций (Тамс), которые включали либо мутацию обратной транскриптазы M41L, либо мутацию обратной транскриптазы L210W, демонстрировали сниженный ответ на терапию Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом в дозе 245 мг.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффекты дизопроксила Атрипла (тенофовира) у взрослых, инфицированных ВИЧ-1 с опытом лечения, и у взрослых, инфицированных ВИЧ-1 с опытом лечения, были продемонстрированы в исследованиях продолжительностью 48 недель и 144 недели соответственно.
В исследовании ГС-99-907 550 взрослых пациентов с опытом лечения получали плацебо или Атрипла (тенофовир) в дозе дизопроксил 245 мг в течение 24 недель. Среднее исходное количество CD4-клеток составило 427 клеток/мм3, средняя исходная РНК ВИЧ-1 в плазме крови составила 3,4 log10 копий/мл (78% пациентов имели вирусную нагрузку <5000 копий/мл), а средняя продолжительность предшествующего лечения ВИЧ-инфекции составила 5,4 года. Исходный генотипический анализ изолятов ВИЧ от 253 пациентов показал, что 94% пациентов имели мутации устойчивости к ВИЧ-1, связанные с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, 58% имели мутации, связанные с ингибиторами протеазы, и 48% имели мутации, связанные с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
На 24-й неделе средневзвешенное по времени изменение от исходного уровня в логарифме10 уровни РНК ВИЧ-1 в плазме крови (DAVG24) было -0.03 log10 копий / мл и -0,61 бревно10 копий/мл для реципиентов плацебо и атрипла (тенофовир) дизопроксила 245 мг (р <0,0001). Статистически значимая разница в пользу Атрипла (тенофовира) дизопроксила 245 мг наблюдалась при средневзвешенном по времени изменении от исходного уровня на 24-й неделе (ДАВГ24) для подсчета CD4 ( 13 клеток/мм3 для Атрипла (тенофовира) дизопроксил 245 мг против -11 КЛ/мм3 для плацебо р-значение = 0,0008). Противовирусный ответ на Атриплу (тенофовир) дизопроксил был длительным в течение 48 недель (DAVG48 составлял -0,57 log10 копий/мл, доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 или 50 копий/мл составила 41% и 18% соответственно). У восьми (2%) пациентов, получавших Атриплу (тенофовир) в дозе дизопроксил 245 мг, мутация K65R развилась в течение первых 48 недель.
В 144-недельной двойной слепой активной контролируемой фазе исследования ГС-99-903 оценивалась эффективность и безопасность препарата Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг против ставудин при применении в комбинации с ламивудином и эфавирензом у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов наивен к антиретровирусной терапии. Среднее исходное количество CD4-клеток составило 279 клеток/мм3, средняя исходная РНК ВИЧ-1 в плазме крови составила 4,91 бревно10 копий/мл, 19% пациентов имели симптоматическую инфекцию ВИЧ-1 и 18% - СПИД. Пациенты были стратифицированы по исходному уровню РНК ВИЧ-1 и количеству CD4. Сорок три процента пациентов имели исходную вирусную нагрузку >100 000 копий/мл, а 39% имели количество СD4-клеток <200 клеток/мл.
По результатам анализа намерения лечить (отсутствующие данные и переключение на антиретровирусную терапию (АРТ) расценивается как неудача) доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий/мл и 50 копий/мл через 48 недель лечения составила 80% и 76% соответственно в группе Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг по сравнению с 84% и 80% в группе ставудина. Через 144 недели доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий/мл и 50 копий/мл составила 71% и 68% соответственно в группе Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг по сравнению с 64% и 63% в группе ставудина.
Среднее изменение от исходного уровня для РНК ВИЧ-1 и количества CD4 через 48 недель лечения было одинаковым в обеих группах лечения (-3,09 и -3,09 log10 копий/мл, 169 и 167 клеток/мм3 в группе Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг и ставудин соответственно). Через 144 недели лечения среднее изменение от исходного уровня оставалось одинаковым в обеих группах лечения (-3,07 и -3,03 log10 копий/мл, 263 и 283 клеток/мм3 в группе Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг и ставудин соответственно). Последовательный ответ на лечение препаратом Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг наблюдался независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1 и количества CD4.
Мутация K65R встречалась у несколько более высокого процента пациентов в группе дизопроксила Атрипла (тенофовир), чем в группе активного контроля (2,7% против 0.7%). Резистентность к эфавирензу или ламивудину либо предшествовала, либо совпадала с развитием К65Р во всех случаях. У восьми пациентов был ВИЧ, который экспрессировал в K65R руке Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг, 7 из них произошли в течение первых 48 недель лечения, а последний-на 96-й неделе. Дальнейшее развитие K65R не наблюдалось до 144-й недели. У одного пациента в группе дизопроксила Атрипла (тенофовир) развилась замена К70Е в вирусе. Как генотипический, так и фенотипический анализы не выявили никаких признаков других путей резистентности к Атрипле (тенофовиру).
Данные, относящиеся к HBV
Вирус гепатита противовирусной активностью в лабораторных условиях: То искусственный противовирусная активность Атрипла (Тенофовир) в отношении гепатита В оценивали на линии клеток HepG2 2.2.15. ЕС50 значения для Атриплы (тенофовира) находились в диапазоне от 0,14 до 1,5 Мкмоль/л, при этом значения CC50 (50% - ная концентрация цитотоксичности) > 100 Мкмоль/л.
Сопротивление: ВГВ Мутаций, ассоциированных с резистентностью к дизопроксилу Атриплы (тенофовира), выявлено не было (см. Клиническую эффективность и безопасность). В клеточных анализах штаммы ВГВ, экспрессирующие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/с и V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к атрипле (тенофовиру) в диапазоне от 0.7 - к 3.в 4 раза больше, чем у вируса дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/я, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к Атрипле (тенофовиру) в диапазоне от 0.6 - к 6.в 9 раз больше, чем у вируса дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие ассоциированные с адефовиром мутации резистентности rtA181V и rtN236T, показали восприимчивость к Атрипле (тенофовиру) в диапазоне от 2.в 9-10 раз больше, чем у вируса дикого типа. Вирусы, содержащие мутацию rtA181T, оставались восприимчивыми к Атрипле (тенофовиру) с ЭК50 значения в 1,5 раза выше, чем у вируса дикого типа.
Клиническая эффективность и безопасность
Демонстрация пользы дизопроксила Атрипла (тенофовира) при компенсированном и декомпенсированном заболевании основана на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых с по по hbeag-позитивным и по по hbeag-негативным хроническим гепатитом В. Пациенты, получавшие лечение, включали тех, кто был опытным лечением, ламивудином, адефовиром дипивоксилом, а также пациентов с мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу в исходном состоянии. Польза также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.
Опыт работы у пациентов с компенсированным заболеванием печени в течение 48 недель (исследования GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103)
Результаты через 48 недель двух рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3, сравнивающих Атрипла (тенофовир) дизопроксил с адефовиром дипивоксилом у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, представлены в таблице 3 ниже. Исследование ГС-нам-174-0103 был проведен в 266 (рандомизированных и лечение) по по по hbeag-положительных пациентов при исследовании ГС-нам-174-0102 проводилась 375 (рандомизированных и лечение) пациентов по по негативных по hbeag и позитивных по HBeAb.
В обоих этих исследованиях Атрипла (тенофовир) дизопроксил значительно превосходил адефовир дипивоксил по первичной конечной точке эффективности полного ответа (определяемой как уровень ДНК ВГВ < 400 копий/мл и улучшение некро-воспалительного балла Кноделла по крайней мере на 2 балла без ухудшения фиброза Кноделла). Лечение Атриплой (тенофовиром) дизопроксил 245 мг также было связано со значительно большей долей пациентов с ДНК ВГВ < 400 копий/мл по сравнению с лечением адефовиром дипивоксилом 10 мг. Оба метода лечения дали сходные результаты в отношении гистологического ответа (определяемого как улучшение некро-воспалительного балла Кноделла по крайней мере на 2 балла без ухудшения фиброза Кноделла) на 48-й неделе (см. Таблицу 3 ниже)
В исследовании ГС-нам-174-0103 значительно большая доля пациентов в группе дизопроксила Атрипла (тенофовир), чем в группе дипивоксила адефовир, нормализовала АЛТ и достигла потери НВѕАд на 48-й неделе (см. Таблицу 3 ниже).
Таблица 3: Параметры эффективности у компенсированных HBeAg-отрицательных и HBeAg-положительных пациентов на 48-й неделе
* п-значение против адефовир дипивоксил < 0,05.
один Полный ответ определялся как уровень ДНК HBV < 400 копий / мл и улучшение некро-воспалительного балла Кноделла не менее чем на 2 балла без ухудшения фиброза Кноделла.
б Улучшение некро-воспалительного балла по Кноделлу не менее чем на 2 балла без ухудшения состояния при фиброзе Кноделла.
с Медианное изменение от базовой ДНК HBV просто отражает разницу между базовой ДНК HBV и пределом обнаружения (LOD) анализа.
д Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше локтевой кости в исходном состоянии. n / a= неприменимо.
Атрипла (тенофовир) дизопроксил был ассоциирован со значительно большей долей пациентов с необнаруживаемой ДНК ВГВ (< 169 копий/мл [< 29 МЕ/мл], предел количественной оценки анализа Рош мониторинг Taqman ВГВ), по сравнению с адефовиром дипивоксилом (исследование ГС-США-174-0102, 91%, 56% и изучайте ГС-США-174-0103, 69%, 9%), соответственно.
Ответ на обращение с Атрипла (Тенофовир) дизопроксила была сопоставима в нуклеозид-опытная (П = 51) и нуклеозид-naÃve (п = 375) пациентов И у пациентов с нормальным уровнем АЛТ (П = 21) и повышенным уровнем АЛТ (Н = 405) в начале исследования, когда исследования ГС-нам-174-0102 и ГС-нам-174-0103 были объединены. Сорок девять из 51 пациента с нуклеозидным опытом ранее получали ламивудин. Семьдесят три процента нуклеозид-опытных и 69% нуклеозид-наивных пациентов достигли полного ответа на лечение, 90% нуклеозид-опытных и 88% нуклеозид-наивных пациентов достигли подавления ДНК ВГВ < 400 копий/мл. Все пациенты с нормальным уровнем АЛТ на исходном уровне и 88% пациентов с аномальным уровнем АЛТ на исходном уровне достигли подавления ДНК HBV < 400 копий/мл
Опыт работы за пределами 48 недель в исследованиях GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103
В исследованиях ГС-нам-174-0102 и ГС-нам-174-0103 после получения двойного слепого лечения в течение 48 недель (либо Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг, либо адефовир дипивоксил 10 мг) пациенты без перерыва в лечении переходили на открытую метку Атрипла (тенофовир) дизопроксил. В исследованиях ГС-нам-174-0102 и ГС-США-174-0103 77% и 61% пациентов продолжали участвовать в исследовании до 384 недель соответственно. На 96-й, 144-й, 192-й, 240-й, 288-й и 384-й неделях вирусное подавление, биохимические и серологические реакции поддерживались при продолжении лечения дизопроксилом Атрипла (тенофовир) (см. таблицы 4 и 5 ниже).
Таблица 4: Параметры эффективности у компенсированных по по по hbeag-негативных пациентов на 96-й, 144-й, 192-й, 240-й, 288-й и 384-й неделях лечения открытого
один Алгоритма На основе долгосрочной оценки (ЛТР - анализ) - Пациенты, которые прекратили исследование в любое время до 384-й недели из-за определенной протоколом конечной точки, а также те, кто завершил 384-ю неделю, включаются в знаменатель.
б 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующей 48-недельной открытой меткой.
с 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила с последующим 48 неделями открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
д Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше локтевой кости в исходном состоянии.
е 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующей 96-недельной открытой меткой.
ф 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила, а затем 96 недель открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
г 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующим 144 неделями открытого лейбла.
х 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила с последующим 144 неделями открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
я 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующей открытой меткой 192 недели.
j 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила с последующим 192 неделями открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
к Один пациент в этой группе впервые стал отрицательным по HBsAg на 240-недельном визите и продолжал участвовать в исследовании на момент отсечения данных. Однако потеря НВѕАд субъектом была в конечном счете подтверждена при последующем визите.
л 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующей 240-недельной открытой меткой.
м 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила, а затем 240 недель открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
н Представленные цифры представляют собой кумулятивные проценты, основанные на анализе Каплана Мейера, за исключением данных, собранных после добавления эмтрицитабина к открытой этикетке Атрипла (тенофовир) дизопроксил (КМ-ТДФ).
о 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующей 336-недельной открытой меткой.
п 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила, а затем 336 недель открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
n/a = неприменимо.
Таблица 5: Параметры эффективности у компенсированных по по по hbeag-позитивных пациентов на 96-й, 144-й, 192-й, 240-й, 288-й и 384-й неделях лечения открытого
один Алгоритма На основе долгосрочной оценки (ЛТР - анализ) - Пациенты, которые прекратили исследование в любое время до 384-й недели из-за определенной протоколом конечной точки, а также те, кто завершил 384-ю неделю, включаются в знаменатель.
б 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующей 48-недельной открытой меткой.
с 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила с последующим 48 неделями открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
д Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше локтевой кости в исходном состоянии.
е 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующей 96-недельной открытой меткой.
ф 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила, а затем 96 недель открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
г Представленные цифры представляют собой кумулятивные проценты, основанные на анализе Каплана Мейера, включая данные, собранные после добавления эмтрицитабина к открытому лейблу Атрипла (тенофовир) дизопроксил (КМ-ИТТ).
х 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующим 144 неделями открытого лейбла.
я 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила с последующим 144 неделями открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
j 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующей открытой меткой 192 недели.
к 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила с последующим 192 неделями открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
л Представленные цифры представляют собой кумулятивные проценты, основанные на анализе Каплана Мейера, за исключением данных, собранных после добавления эмтрицитабина к открытой этикетке Атрипла (тенофовир) дизопроксил (КМ-ТДФ).
м 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующей 240-недельной открытой меткой.
н 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила, а затем 240 недель открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
о 48 недель двойного слепого Атрипла (тенофовир) дизопроксила с последующей 336-недельной открытой меткой.
п 48 недель двойного слепого адефовира дипивоксила, а затем 336 недель открытого Атрипла (тенофовира) дизопроксила.
Парные исходные данные и данные биопсии печени на 240-й неделе были доступны для 331/489 пациентов, которые оставались в исследованиях ГС-нам-174-0102 и ГС-нам-174-0103 на 240-й неделе (см. Таблицу 6 ниже). Девяносто пять процентов (225/237) пациентов без цирроза печени в исходном состоянии и 99% (93/94) пациентов с циррозом печени в исходном состоянии имели либо отсутствие изменений, либо улучшение фиброза (оценка фиброза Исхака). Из 94 пациентов с циррозом печени исходно (оценка фиброза Исхака: 5 - 6), 26% (24) не наблюдалось никаких изменений в балле фиброза Исхака, и 72% (68) испытывали регрессию цирроза к 240-й неделе со снижением балла фиброза Исхака по крайней мере на 2 балла
Таблица 6: Гистологический ответ (%) у компенсированных по по по hbeag-отрицательных по по и по hbeag-положительных пациентов на 240-й неделе по сравнению с исходным уровнем
один Популяция, использованная для анализа гистологии, включала только пациентов с доступными данными биопсии печени (отсутствующими = исключенными) к 240-й неделе. Ответ после добавления эмтрицитабина исключается (всего 17 испытуемых в обоих исследованиях).
б Улучшение показателя некро-воспаления по Кноделлу не менее чем на 2 балла без ухудшения показателя фиброза по Кноделлу.
с 48 недель двойной слепой Атриплы (тенофовир) дизопроксил с последующей открытой меткой до 192 недель.
д 48 недель двойной слепой адефовир дипивоксил с последующим до 192 недель открытым лейблом Атрипла (тенофовир) дизопроксил.
Опыт лечения пациентов с коинфекцией ВИЧ и предшествующий опыт применения ламивудина
В рандомизированном 48-недельном двойном слепом контролируемом исследовании Атрипла (Тенофовир) дизопроксила 245 мг у взрослых пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и хроническим гепатитом В с предшествующим опытом приема ламивудина (исследование АКТГ 5127), средние уровни ДНК ВГВ в сыворотке крови на исходном уровне у пациентов, рандомизированных в группу Атрипла (Тенофовир), составили 9,45 логарифма.10 копий / мл (n = 27). Лечение препаратом Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг было связано со средним изменением сывороточной ДНК ВГВ от исходного уровня у пациентов, для которых имелись 48-недельные данные, -5,74 войти10 копий / мл (n = 18). Кроме того, 61% пациентов имели нормальную АЛТ на 48-й неделе.
Опыт лечения пациентов с персистирующей вирусной репликацией (исследование GS-US-174-0106)
Эффективность и безопасность препарата Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг или препарата Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг плюс 200 мг эмтрицитабина были оценены в двойном слепом рандомизированном исследовании (исследование ГС-нам-174-0106) у по по hbeag-позитивных и по по hbeag-негативных взрослых пациентов с персистирующей виремией (ДНК ВГВ > 1000 копий/мл) при приеме адефовира дипивоксила 10 мг в течение более 24 недель. Исходно 57% пациентов были рандомизированы на Атрипла (тенофовир) дизопроксил против 60% пациентов, рандомизированных в группу лечения эмтрицитабином плюс Атрипла (тенофовир) дизопроксил, ранее получали ламивудин. В целом на 24-й неделе лечение Атриплой (тенофовиром) дизопроксилом привело к 66% (35/53) пациентов с ДНК ВГВ < 400 копий/мл (< 69 МЕ/мл) против 69% (36/52) пациентов получали эмтрицитабин плюс Атрипла (тенофовир) дизопроксил (р = 0,672). Кроме того, 55% (29/53) пациентов, получавших Атриплу (тенофовир) дизопроксил, имели необнаруживаемую ДНК ВГВ (< 169 копий/мл [< 29 МЕ/мл], предел количественной оценки анализа Рош мониторинг TaqMan ВГВ) против 60% (31/52) пациентов получали эмтрицитабин плюс Атрипла (тенофовир) дизопроксил (р = 0,504). Сравнение между группами лечения после 24-й недели трудно интерпретировать, поскольку исследователи имели возможность интенсифицировать лечение с использованием открытой метки эмтрицитабина плюс Атрипла (тенофовир) дизопроксил. Продолжаются долгосрочные исследования по оценке пользы/риска битерапии эмтрицитабином плюс Атрипла (тенофовир) дизопроксилом у пациентов с моноинфекцией ВГВ.
Опыт лечения пациентов с декомпенсированной болезнью печени в течение 48 недель (исследование GS-US-174-0108) Исследование ГС-нам-174-0108-это рандомизированное, двойное слепое, активно контролируемое исследование по оценке безопасности и эффективности Атрипла (Тенофовир) дизопроксил (п = 45), эмтрицитабином плюс Атрипла (Тенофовир) дизопроксил (п = 45) и энтекавир (N = 22) В В В, у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В че
Фармакотерапевтическая группа: Противовирусные препараты для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код АТС: J05AF07
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Тенофовир дизопроксил фумарат это фумаратная соль пролекарства тенофовир дизопроксил. Тенофовир дизопроксил абсорбируется и превращается в действующее вещество тенофовир, представляющее собой нуклеозидмонофосфатный (нуклеотидный) аналог. Затем Тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовир дифосфат, терминатор облигатной цепи, конститутивно экспрессируемыми клеточными ферментами. Тенофовир дифосфат имеет внутриклеточный период полураспада 10 часов в активированных и 50 часов в покоящихся мононуклеарных клетках периферической крови (ПБМК). Тенофовир дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу гепатита B не путем прямой конкуренции связывания с природным субстратом дезоксирибонуклеотидным и, после включения в ДНК, путем прекращения цепи ДНК. Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз"±", " 2 " и "3". При концентрациях до 300 Мкмоль/л тенофовир также не оказывал никакого влияния на синтез митохондриальной ДНК или выработку молочной кислоты в организме. искусственный анализы.
Данные, относящиеся к ВИЧ
Противовирусная активность ВИЧ in vitro: Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (ЭК50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1IIIB составляет 1-6 Мкмоль/л в лимфоидных клеточных линиях и 1,1 Мкмоль/л против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в ПБМЦ. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O, а также против ВИЧБаЛ в первичных моноцитарно-макрофагальных клетках. Тенофовир проявляет активность искусственный против ВИЧ-2, с ЭК50 4,9 Мкмоль/л в клетках МТ-4.
Сопротивление: Были отобраны штаммы ВИЧ-1 со сниженной восприимчивостью к тенофовиру и мутацией K65R в обратной транскриптазе искусственный и у некоторых пациентов (см. Клиническую эффективность и безопасность). Тенофовир дизопроксил фумарат следует избегать у пациентов с антиретровирусной терапией и штаммами, содержащими мутацию K65R. Кроме того, замена K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 была выбрана тенофовиром и приводит к снижению чувствительности к тенофовиру на низком уровне.
Клинические исследования у пациентов с опытом лечения оценивали анти-ВИЧ-активность тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) в отношении штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показывают, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более тимидин-аналоговых мутаций ассоциированных (Тамс), включавших мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, демонстрировали сниженный ответ на терапию тенофовиром дизопроксил 245 мг (в виде фумарата).
Клиническая эффективность и безопасность
Эффекты тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых, инфицированных ВИЧ-1 с опытом лечения, и у взрослых, инфицированных ВИЧ-1 с опытом лечения, были продемонстрированы в исследованиях продолжительностью 48 недель и 144 недели соответственно.
В исследовании ГС-99-907 550 взрослых пациентов с опытом лечения получали плацебо или тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) в течение 24 недель. Среднее исходное количество CD4-клеток составило 427 клеток/мм3, средняя исходная РНК ВИЧ-1 в плазме крови составила 3,4 log10 копий/мл (78% пациентов имели вирусную нагрузку < 5000 копий/мл), а средняя продолжительность предшествующего лечения ВИЧ-инфекции составила 5,4 года. Исходный генотипический анализ изолятов ВИЧ от 253 пациентов показал, что 94% пациентов имели мутации устойчивости к ВИЧ-1, связанные с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, 58% имели мутации, связанные с ингибиторами протеазы, и 48% имели мутации, связанные с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
На 24-й неделе средневзвешенное по времени изменение от исходного уровня в логарифме10 уровни РНК ВИЧ-1 в плазме крови (DAVG24) было -0.03 log10 копий / мл и -0,61 бревно10 копий/мл для реципиентов плацебо и тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) (р < 0,0001). Статистически значимая разница в пользу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) наблюдалась в средневзвешенном по времени изменении от исходного уровня на 24-й неделе (ДАВГ24) для подсчета CD4 ( 13 клеток/мм3 для тенофовира дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) против -11 КЛ/мм3 для плацебо р-значение = 0,0008). Противовирусный ответ на тенофовир дизопроксил фумарат был длительным в течение 48 недель (ДАВГ48 был -0.57 войти10 копий/мл, доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 или 50 копий/мл составила 41% и 18% соответственно). У восьми (2%) пациентов, получавших тенофовир дизопроксил в дозе 245 мг (в виде фумарата), мутация K65R развилась в течение первых 48 недель.
144-недельная двойная слепая активная контролируемая фаза исследования GS-99-903 оценивала эффективность и безопасность тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) против ставудин при применении в комбинации с ламивудином и эфавирензом у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов наивен к антиретровирусной терапии. Среднее исходное количество CD4-клеток составило 279 клеток/мм3, средняя исходная РНК ВИЧ-1 в плазме крови составила 4,91 бревно10 копий/мл, 19% пациентов имели симптоматическую инфекцию ВИЧ-1 и 18% - СПИД. Пациенты были стратифицированы по исходному уровню РНК ВИЧ-1 и количеству CD4. Сорок три процента пациентов имели исходную вирусную нагрузку > 100 000 копий/мл, а 39% имели количество СD4-клеток < 200 клеток/мл.
По результатам анализа намерений лечения (отсутствие данных и переключение на антиретровирусную терапию (АРТ) считается неудачей) доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий/мл и 50 копий/мл на 48 неделе лечения составила 80% и 76% соответственно в группе тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) по сравнению с 84% и 80% в группе ставудина. Через 144 недели доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий/мл и 50 копий/мл составила 71% и 68% соответственно в группе тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) по сравнению с 64% и 63% в группе ставудина.
Среднее изменение от исходного уровня для РНК ВИЧ-1 и количества CD4 через 48 недель лечения было одинаковым в обеих группах лечения (-3,09 и -3,09 log10 копий/мл, 169 и 167 клеток/мм3 в группе тенофовира дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) и ставудин соответственно). Через 144 недели лечения среднее изменение от исходного уровня оставалось одинаковым в обеих группах лечения (-3,07 и -3,03 log10 копий/мл, 263 и 283 клеток/мм3 в группе тенофовира дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) и ставудин соответственно). Последовательный ответ на лечение тенофовиром дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) наблюдался независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1 и количества CD4.
Мутация K65R встречалась у несколько более высокого процента пациентов в группе тенофовира дизопроксила фумарата, чем в группе активного контроля (2,7% против 0.7%). Резистентность к эфавирензу или ламивудину либо предшествовала, либо совпадала с развитием К65Р во всех случаях. У восьми пациентов был ВИЧ, который экспрессировал K65R в руке тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), 7 из них произошли в течение первых 48 недель лечения, а последний-на 96-й неделе. Дальнейшее развитие K65R не наблюдалось до 144-й недели. У одного пациента в группе тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) развилась замена К70Е в вирусе. Как генотипический, так и фенотипический анализы не выявили других путей резистентности к тенофовиру.
Данные, относящиеся к HBV
Показана противовирусная активность тенофовира дизопроксила фумарата в отношении вируса гепатита В (HBV). искусственный и клинически у взрослых и подростков. Пожалуйста, обратитесь к Кратким Характеристикам продукта для таблеток Атрипла (тенофовир) 245 мг, покрытых пленочной оболочкой, и гранул Атрипла (тенофовир) 33 мг/г.
Педиатрическая популяция
В исследовании ГС-США-104-0321 87 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 18 лет получали тенофовир дизопроксил фумарат (п = 45) или плацебо (П = 42) в сочетании с оптимизированным фоновым режимом (ОБР) в течение 48 недель. Из-за ограничений исследования преимущество тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо не было продемонстрировано на основе уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 24-й неделе. Тем не менее, ожидается, что польза для подростковой популяции будет основана на экстраполяции данных взрослых и сравнительных фармакокинетических данных.
У пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом или плацебо, и средний по Z-балл МПКТ поясничного отдела позвоночника составил -1.004 и -0.809, а средний общий балл BMD тела Z-score составил -0.866 и -0.584, соответственно, на исходном уровне. Средние изменения на 48-й неделе (конец двойной слепой фазы) составили -0.215 и -0.165 в поясничном отделе позвоночника BMD Z-score и -0.254 и -0.179 в общей массе тела Z-балл BMD для групп тенофовира дизопроксила фумарата и плацебо соответственно. Средняя скорость прироста МПКТ была меньше в группе тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с группой плацебо. На 48-й неделе шесть подростков в группе тенофовира дизопроксила фумарата и один подросток в группе плацебо имели значительную потерю МПК поясничного отдела позвоночника (определяемую как потеря > 4% ). Среди 28 пациентов, получающих 96 недель лечения препаратом тенофовира дизопроксила фумарат, БМД з-оценки отклонено -0.341 для поясничного отдела позвоночника и -0.458 для всего тела
В исследовании ГС-США-104-0352 97 пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет со стабильным вирусологическим подавлением на схемах, содержащих ставудин или зидовудин, были рандомизированы для замены зидовудина или ставудина на тенофовир дизопроксил фумарат (п = 48) или продолжения их первоначального режима (п = 49) в течение 48 недель. На 48-й неделе 83% пациентов в группе лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом и 92% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию РНК ВИЧ-1 < 400 копий/мл. Разница в доле пациентов, которые поддерживали < 400 копий/мл на 48-й неделе, в основном была обусловлена более высоким числом прекращений лечения в группе тенофовира дизопроксила фумарата. Когда отсутствующие данные были исключены, 91% пациентов в группе лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом и 94% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию РНК ВИЧ-1 < 400 копий/мл на 48-й неделе
Сообщалось о снижении МПКТ у детей. У пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилфумаратом, зидовудином или ставудином, средний и з-балл МПКТ поясничного отдела позвоночника составлял -1.034 и -0.498, а средний общий балл BMD тела Z-score составил -0.471 и -0.386, соответственно, на исходном уровне. Средние изменения на 48-й неделе (конец рандомизированной фазы) составили 0.032 и 0.087 в поясничном отделе позвоночника BMD Z-score и -0.184 и -0.027 в общей массе тела Z-балл для групп тенофовира дизопроксила фумарата и ставудина или зидовудина соответственно. Средняя скорость прироста костной массы поясничного отдела позвоночника на 48 неделе была одинаковой между группой лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом и группой лечения ставудином или зидовудином. Общий прирост костной массы тела был меньше в группе лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом по сравнению с группой лечения ставудином или зидовудином. Один субъект, получавший тенофовир дизопроксил фумарат, и ни один субъект, получавший ставудин или зидовудин, не испытывали значительной (> 4%) потери МПК поясничного отдела позвоночника на 48-й неделе. Z-баллы BMD снизились на -0.012 для поясничного отдела позвоночника и по -0.338 для всего тела у 64 испытуемых, получавших тенофовир дизопроксил фумарат в течение 96 недель. Z-баллы BMD не были скорректированы на рост и вес
В исследовании ГС-США-104-0352 4 из 89 педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксила фумарата, прекратили лечение из-за побочных реакций, соответствующих проксимальной почечной тубулопатии (медиана воздействия тенофовира дизопроксила фумарата 104 недели).
Атрипла (тенофовир) дизопроксил-это водорастворимое сложноэфирное пролекарство, которое быстро преобразуется в естественных условиях к Атрипле (тенофовиру).
Атрипла (тенофовир) внутриклеточно преобразуется в монофосфат Атрипла (тенофовир) и в активный компонент-дифосфат атрипла (тенофовир).
Поглощение
После перорального введения Атрипла (тенофовира) дизопроксила ВИЧ-инфицированным пациентам Атрипла (тенофовир) дизопроксил быстро всасывается и превращается в Атрипла (тенофовир). Введение нескольких доз Атрипла (тенофовира) дизопроксила с ВИЧ-инфицированным пациентам едой приводило к среднему (%резюме) Атрипла уровню (тенофовира), смаксимум, AUC и Cминута значения 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Максимальные концентрации Атрипла (тенофовира) наблюдаются в сыворотке крови в течение одного часа после приема препарата натощак и в течение двух часов при приеме с пищей. Пероральная биодоступность Атрипла (тенофовира) из дизопроксила Атрипла (тенофовира) у пациентов натощак составляла примерно 25%. Введение Атриплы (тенофовира) дизопроксила с высокожирной пищей усиливало пероральную биодоступность, при этом значение AUC и увеличение Атриплы (тенофовира) примерно на 40% и смаксимум примерно на 14%. После первой дозы Атрипла (тенофовира) дизопроксила у пациентов, получавших фрс, медиана Смаксимум в сыворотке крови колебался от 213 до 375 нг/мл. Однако введение Атрипла (тенофовира) дизопроксила с легкой пищей не оказывало существенного влияния на фармакокинетику Атрипла (тенофовира).
Распределение
После внутривенного введения стационарный объем распределения Атриплы (тенофовира) оценивался примерно в 800 мл/кг. После перорального приема дизопроксила Атрипла (тенофовир) распределяется в большинстве тканей с наибольшей концентрацией в почках, печени и кишечном содержимом (доклинические исследования). Искусственный связывание Атриплы (тенофовира) с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций Атриплы (тенофовира) от 0,01 до 25 Мкг/мл.
Биотрансформация
Искусственный исследования показали, что ни Атрипла (тенофовир) дизопроксил, ни Атрипла (тенофовир) не являются субстратами для ферментов CYP450. Причем при концентрациях существенно более высоких (примерно в 300 раз), чем наблюдаемые в естественных условиях, Атрипла (тенофовир) не ингибирует искусственный метаболизм лекарств опосредуется любой из основных человеческих изоформ CYP450, участвующих в биотрансформации лекарств (СУР3А4, CYP2D6, СУР2С9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2). Атрипла (тенофовир) дизопроксил в концентрации 100 Мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Исходя из этих данных, маловероятно, что возникнут клинически значимые взаимодействия с участием Атрипла (тенофовира) дизопроксила и лекарственных средств, метаболизируемых CYP450.
Устранение
Атрипла (тенофовир) в основном выводится почками как путем фильтрации, так и через активную канальцевую транспортную систему, причем примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой после внутривенного введения. Общий клиренс, по оценкам, составляет приблизительно 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). По оценкам, почечный клиренс составляет примерно 160 мл/ч/кг (примерно 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью элиминации Атриплы (тенофовира). После перорального приема терминальный период полувыведения Атриплы (тенофовира) составляет примерно от 12 до 18 часов
Исследования установили путь активной канальцевой секреции Атриплы (тенофовира), который должен быть приток в проксимальную канальцевую клетку человеческими органическими анионными транспортерами (hOAT) 1 и 3 и выход в мочу мультирезистентным белком 4 (MRP 4).
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика Атрипла (тенофовира) не зависела от дозы дизопроксила Атрипла (тенофовира) в диапазоне доз от 75 до 600 мг и не зависела от повторной дозы при любом уровне дозы.
Возраст
Фармакокинетические исследования не проводились у пожилых людей (старше 65 лет).
Пол
Ограниченные данные о фармакокинетике Атрипла (тенофовира) у женщин свидетельствуют об отсутствии значительного гендерного эффекта.
Этническая принадлежность
Фармакокинетика не была специально изучена в различных этнических группах.
Педиатрическая популяция
ВИЧ-1: Стационарную фармакокинетику Атриплы (тенофовира) оценивали у 8 ВИЧ-1 инфицированных подростков (в возрасте от 12 до < 18 лет) с массой тела > 35 кг. Среднее значение (± SD) Cмаксимум и АУКтау составляют 0,38 ± 0,13 Мкг/мл и 3,39 ± 1,22 Мкг·ч/мл соответственно. Воздействие Атриплы (тенофовира), достигнутое у подростков, получавших пероральные суточные дозы Атриплы (тенофовира) дизопроксила 245 мг, было аналогично воздействию, достигнутому у взрослых, получавших однократные суточные дозы Атриплы (тенофовира) дизопроксила 245 мг.
Хронический гепатит В: Стационарное воздействие Атриплы (тенофовира) у инфицированных ВГВ подростков (от 12 до < 18 лет), получавших пероральную суточную дозу Атриплы (тенофовира) дизопроксила 245 мг, было аналогично воздействию, достигнутому у взрослых, получавших разовые суточные дозы Атриплы (тенофовира) дизопроксила 245 мг.
Фармакокинетические исследования не проводились с применением таблеток Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг у детей в возрасте до 12 лет или с нарушением функции почек.
Нарушение функции почек
Фармакокинетические параметры Атрипла (Тенофовир) были определены после введения одной дозы Атрипла (Тенофовир) дизопроксила 245 мг до 40 не ВИЧ, не ВГВ-инфицированных взрослых пациентов с разной степенью нарушения функции почек определяются в соответствии с исходным клиренсом креатинина (клиренс креатинина) (нормальная функция почек, когда клиренс креатинина > 80 мл/мин, умеренная с клиренсом креатинина = 50-79 мл/мин, умеренная с клиренсом креатинина = 30-49 мл/мин и тяжелая с клиренсом креатинина = 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (%резюме) экспозиция Атрипла (тенофовира) увеличилась с 2185 (12%) НГ·ч/мл у пациентов с клиренсом креатинина > 80 мл/мин соответственно до 3064 (30%) НГ·ч/мл, 6 009 (42%) НГ·ч/мл и 15 985 (45%) НГ·ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью с увеличенным интервалом дозирования, как ожидается, приведут к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низкому уровню Сминута уровни у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) (клиренс креатинина < 10 мл/мин), нуждающихся в гемодиализе, между диализом концентрация атрипла (тенофовира) существенно повышалась в течение 48 часов, достигая среднего значения Смаксимум 1,032 нг / мл и средняя AUC0-48 часов 42 857 нг·ч/мл.
Рекомендуется изменить интервал дозирования препарата Атрипла (тенофовир) дизопроксил 245 мг у взрослых пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих ТПН и нуждающихся в диализе.
Фармакокинетика Атрипла (тенофовира) у негемодиализных пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с ТПН, управляемых перитонеальным или другими формами диализа, не изучалась.
Фармакокинетика препарата Атрипла (тенофовир) у детей с нарушением функции почек не изучалась. Нет данных для выработки рекомендаций по дозировке.
Печеночная недостаточность
Однократная доза Атрипла дизопроксила (тенофовира) в дозе 245 мг вводилась взрослым пациентам, не инфицированным ВИЧ и не инфицированным ВГВ, с различной степенью печеночной недостаточности, определенной в соответствии с классификацией Чайлда-Пью-Туркотта (КПП). Фармакокинетика Атрипла (тенофовира) существенно не изменялась у пациентов с печеночной недостаточностью, что свидетельствует о том, что коррекция дозы у этих пациентов не требуется. Среднее значение (%CV) Атрипла (тенофовир) Cмаксимум и АУК0-аж значения составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг * ч/мл соответственно у нормальных пациентов по сравнению с 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг * ч/мл у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) НГ·ч/мл у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Внутриклеточная фармакокинетика
В непролиферирующих мононуклеарных клетках периферической крови человека (ПБМЦ) период полураспада дифосфата атриплы (тенофовира) составлял примерно 50 часов, в то время как период полураспада ПБМЦ, стимулированных фитогемагглютинином, составлял примерно 10 часов.
Тенофовир дизопроксил фумарат является водорастворимым эфирным пролекарством, которое быстро преобразуется в естественных условиях в тенофовир и формальдегид.
Тенофовир внутриклеточно превращается в монофосфат тенофовира и в активный компонент-дифосфат тенофовира.
Поглощение
После перорального введения тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Введение нескольких доз тенофовира дизопроксила фумарата с едой ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к среднему (%CV) значению тенофовира Смаксимум, AUC и Cминута значения 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в течение одного часа после приема препарата натощак и в течение двух часов при приеме с пищей. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов натощак составляла примерно 25%. Введение тенофовира дизопроксила фумарата с высокожирной пищей усиливало пероральную биодоступность, при этом увеличение значений AUC и тенофовира примерно на 40% и смаксимум примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата у кормящих пациентов медиана Смаксимум в сыворотке крови колебался от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.
Распределение
После внутривенного введения стационарный объем распределения тенофовира оценивался примерно в 800 мл/кг. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется в большинстве тканей с наибольшими концентрациями, встречающимися в почках, печени и кишечном содержимом (доклинические исследования). Искусственный связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 Мкг/мл.
Биотрансформация
Искусственный исследования показали, что ни тенофовир дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами для ферментов CYP450. Причем при концентрациях существенно более высоких (примерно в 300 раз), чем наблюдаемые в естественных условиях, тенофовир не ингибирует искусственный метаболизм лекарств опосредуется любой из основных человеческих изоформ CYP450, участвующих в биотрансформации лекарств (СУР3А4, CYP2D6, СУР2С9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2). Тенофовир дизопроксил фумарат в концентрации 100 Мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Исходя из этих данных, маловероятно, что возникнут клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и лекарственных средств, метаболизируемых CYP450.
Устранение
Тенофовир в основном выводится почками как путем фильтрации, так и через активную канальцевую транспортную систему, причем примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой после внутривенного введения. Общий клиренс, по оценкам, составляет примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин). По оценкам, почечный клиренс составляет примерно 160 мл/ч/кг (примерно 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью элиминации тенофовира. После перорального приема терминальный период полувыведения тенофовира составляет примерно от 12 до 18 часов.
Исследования установили, что путь активной канальцевой секреции тенофовира заключается в поступлении в проксимальную канальцевую клетку органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и вытекании в мочу белка 4 с множественной лекарственной устойчивостью (MRP 4).
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика тенофовира не зависела от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне доз от 75 до 600 мг и не зависела от повторной дозы при любом уровне дозы.
Пол
Ограниченные данные о фармакокинетике тенофовира у женщин свидетельствуют об отсутствии значительного гендерного эффекта.
Этническая принадлежность
Фармакокинетика не была специально изучена в различных этнических группах.
Педиатрическая популяция
Стационарную фармакокинетику тенофовира оценивали у 8 ВИЧ-1 инфицированных подростков (в возрасте от 12 до < 18 лет) с массой тела > 35 кг и у 23 ВИЧ-1 инфицированных детей в возрасте от 2 до < 12 лет (см. Таблицу 3 ниже). Воздействие Тенофовира, достигнутое у этих педиатрических пациентов, получавших пероральные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг, было аналогично воздействию, достигнутому у взрослых, получавших однократные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата).
Таблица 3: Средние (Â ± SD) фармакокинетические параметры тенофовира по возрастным группам для педиатрических пациентов
Фармакокинетические исследования у детей в возрасте до 2 лет не проводились.
Нарушение функции почек
Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы тенофовира дизопроксила 245 мг до 40 не-ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с разной степенью нарушения функции почек определяются в соответствии с исходным клиренсом креатинина (клиренс креатинина) (нормальная функция почек, когда клиренс креатинина > 80 мл/мин, умеренная с клиренсом креатинина = 50-79 мл/мин, умеренная с клиренсом креатинина = 30-49 мл/мин и тяжелая с клиренсом креатинина = 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек среднее (%резюме) воздействие тенофовира увеличилось с 2,185 (12%) НГ·ч/мл у пациентов с клиренсом креатинина > 80 мл/мин соответственно до 3,064 (30%) НГ·ч/мл, 6,009 (42%) НГ·ч/мл и 15,985 (45%) НГ·ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью
Фармакокинетика тенофовира у взрослых пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с ТПН, управляемых перитонеальным или другими формами диализа, не изучалась.
Фармакокинетика тенофовира у детей с нарушением функции почек не изучалась. Нет данных для выработки рекомендаций по дозировке.
Печеночная недостаточность
Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг вводилась в дозе взрослым пациентам, не инфицированным ВИЧ, с различной степенью печеночной недостаточности, определенной в соответствии с классификацией Чайлд-Пью-Тюркотта (КПП). Фармакокинетика Тенофовира существенно не изменялась у пациентов с печеночной недостаточностью, что свидетельствует о том, что коррекция дозы у этих пациентов не требуется. Среднее значение (%CV) тенофовира Cмаксимум и АУК0-аж значения составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг * ч/мл соответственно у нормальных пациентов по сравнению с 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг * ч/мл у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) НГ·ч/мл у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Внутриклеточная фармакокинетика
В непролиферирующих мононуклеарных клетках периферической крови человека (ПБМЦ) период полураспада тенофовира дифосфата составлял примерно 50 часов, в то время как период полураспада в стимулированных фитогемагглютинином ПБМЦ составлял примерно 10 часов.
Неклинические фармакологические исследования безопасности не выявили особой опасности для человека. Результаты повторных исследований токсичности доз на крысах, собаках и обезьянах при уровнях воздействия, превышающих или равных клиническим уровням воздействия и имеющих возможное отношение к клиническому применению, включают почечную и костную токсичность и снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови. Костная токсичность была диагностирована как остеомаляция (обезьяны) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (крысы и собаки). Костная токсичность у молодых взрослых крыс и собак наблюдалась при воздействии >5-кратного воздействия у детей или взрослых пациентов, костная токсичность наблюдалась у молодых инфицированных обезьян при очень высоких воздействиях после подкожного введения (>40-кратное воздействие у пациентов). Результаты исследований на крысах и обезьянах показали, что существует связанное с веществом снижение кишечной абсорбции фосфата с потенциальным вторичным снижением МПКТ
Исследования генотоксичности показали положительные результаты в искусственный анализ лимфомы мыши, двусмысленные результаты в одном из штаммов, используемых в тесте Эймса, и слабо положительные результаты в тесте УДС в первичных гепатоцитах крыс. Тем не менее, он был отрицательным в в естественных условиях анализ микроядер костного мозга мыши.
Исследования канцерогенности полости рта у крыс и мышей выявили только низкую частоту опухолей двенадцатиперстной кишки при чрезвычайно высокой дозе у мышей. Эти опухоли вряд ли имеют отношение к человеку.
Репродуктивные исследования на крысах и кроликах не показали никакого влияния на спаривание, фертильность, беременность или параметры плода. Однако Атрипла (тенофовир) дизопроксил снижал индекс жизнеспособности и массу щенков в пери-постнатальных исследованиях токсичности при материнских токсических дозах.
Действующее вещество Атрипла (тенофовир) дизопроксил и его основные продукты трансформации устойчивы в окружающей среде.
Неклинические фармакологические исследования безопасности не выявили особой опасности для человека. Результаты повторных исследований токсичности доз на крысах, собаках и обезьянах при уровнях воздействия, превышающих или равных клиническим уровням воздействия и имеющих возможное отношение к клиническому применению, включают почечную и костную токсичность и снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови. Костная токсичность была диагностирована как остеомаляция (обезьяны) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (крысы и собаки). Костная токсичность у молодых взрослых крыс и собак наблюдалась при воздействии > 5-кратного воздействия у детей или взрослых пациентов, костная токсичность наблюдалась у молодых инфицированных обезьян при очень высоких воздействиях после подкожного введения (> 40-кратное воздействие у пациентов). Результаты исследований на крысах и обезьянах показали, что существует связанное с веществом снижение кишечной абсорбции фосфата с потенциальным вторичным снижением МПКТ
Исследования генотоксичности показали положительные результаты в искусственный анализ лимфомы мыши, двусмысленные результаты в одном из штаммов, используемых в тесте Эймса, и слабо положительные результаты в тесте УДС в первичных гепатоцитах крыс. Тем не менее, он был отрицательным в в естественных условиях анализ микроядер костного мозга мыши.
Исследования канцерогенности полости рта у крыс и мышей выявили только низкую частоту опухолей двенадцатиперстной кишки при чрезвычайно высокой дозе у мышей. Эти опухоли вряд ли имеют отношение к человеку.
Репродуктивные исследования на крысах и кроликах не показали никакого влияния на спаривание, фертильность, беременность или параметры плода. Однако тенофовир дизопроксил фумарат снижал индекс жизнеспособности и массу детенышей в пери-постнатальных исследованиях токсичности при материнских токсических дозах.
Действующее вещество тенофовира дизопроксил фумарат и его основные продукты трансформации устойчивы в окружающей среде.
Непригодный.
Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
-