Afoliva

Afoliva

Адефовир

Афолива показана для лечения хронического гепатита В у взрослых с:

- компенсированное заболевание печени с обнаружением активной репликации вируса, стойко повышенным уровнем аминотрансферазы аланина в сыворотке крови (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспаления печени и фиброза. Начало лечения Afoliva следует рассматривать только в том случае, если использование альтернативного противовирусного средства с более высоким барьером генетической резистентности недоступно или уместно.

- декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым активным ингредиентом без перекрестной резистентности к афоливам.

Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В.

Posologie

Взрослый: рекомендуемая доза афолива составляет 10 мг (одна таблетка) один раз в день перорально с пищей или без нее.

Более высокие дозы не должны вводиться.

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Связь между реакцией на лечение и долгосрочными результатами, такими как гепатоцеллюлярная карцинома или декомпенсированный цирроз, неизвестна.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени адефовир всегда следует использовать в сочетании со вторым активным ингредиентом без перекрестной резистентности к адефовиру, чтобы снизить риск резистентности и достичь быстрого подавления вируса.

Пациенты должны контролироваться на наличие биохимических, вирусологических и серологических маркеров гепатита В каждые шесть месяцев.

прекращение лечения можно рассматривать следующим образом:

- У пациентов с HBeAg-положительными без цирроза лечение должно применяться не менее чем через 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBE (потери HBeAg и потери ДНК HBV с обнаружением анти-HBe) или до сероконверсии HBS или потери эффективности. Уровни ДНК ALT и HBV в сыворотке крови должны регулярно соблюдаться после прекращения лечения, чтобы определить поздний вирусологический рецидив.

- Для пациентов с HBeAg без цирроза лечение должно использоваться, по крайней мере, до сероконверсии HBS или для обнаружения потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.

Пациентам с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется.

Специальные популяции

пожилые люди: нет данных для поддержки рекомендации по дозе для пациентов старше 65 лет.

Нарушение функции почек: Адефовир устраняется путем экскреции почек, а корректировки интервала дозирования необходимы пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или диализом. Рекомендуемая частота дозы после функции почек не должна быть превышена. Предлагаемое изменение интервала дозы основано на экстраполяции ограниченных данных у пациентов с конечными стадиями заболеваний почек (ESRD) и может быть не оптимальным.

Пациент с Лоренцо креатинина от 30 до 49 мл/мин:

Рекомендуется вводить адефовирдипивоксил (таблетку 10 мг) этим пациентам каждые 48 часов. Для безопасности и эффективности этой политики регулировки интервала дозы существуют ограниченные данные. Поэтому клиническая реакция на лечение и функцию почек у этих пациентов должна тщательно контролироваться.

Пациент с Лоренцо креатинина < 30 мл / мин и пациентов с диализ:

Нет данных о безопасности и эффективности, подтверждающих использование адефовирдипивоксила у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или диализом. Поэтому применение адефовирдипивоксила у этих пациентов не рекомендуется и должно рассматриваться только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальные риски. В этом случае ограниченные доступные данные показывают, что пациентам с клиренсом креатинина от 10 до 29 мл/мин можно вводить адефовирдипивоксил (одна таблетка 10 мг) каждые 72 часа, а пациентам с гемодиализом адефовирдипивоксил (одна таблетка 10 мг) можно вводить каждые 7 дней после 12 часов непрерывного диализа (или 3 сеанса диализа продолжительностью 4 часа каждый.). Эти пациенты должны тщательно контролироваться для возможных побочных эффектов, чтобы убедиться, что эффективность сохраняется. Рекомендации по интервалу дозирования недоступны для других пациентов с диализом (e.г. амбулаторные пациенты с перитонеальным диализом) или не гемодиализированные пациенты с клиренсом креатинина менее 10 мл / мин

дисфункция печени: у пациентов с дисфункцией печени корректировка дозы не требуется.

Клиническая резистентность: Ламивудин-тугоплавкие пациенты и пациенты с HBV с обнаружением резистентности к ламивудину (мутации в rtL180M, rtA181T и/или rtM204I/V) не должны лечиться монотерапией адефовирдипивоксила, чтобы снизить риск резистентности к адефовиру. Адефовир может использоваться в сочетании с ламивудином у ламивудин-тугоплавких пациентов и у пациентов с HBV с мутациями в rtL180M и / или rtM204I / V.однако у пациентов с HBV, содержащих мутацию rta181t, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения, поскольку существует риск снижения восприимчивости к адефовиру

Чтобы снизить риск резистентности у пациентов, получающих монотерапию адефовирдипивоксила, следует рассмотреть модификацию лечения, если ДНК HBV в сыворотке крови остается более 1000 копий/мл через год или за его пределами лечение.

Педиатрическая популяция: Afoliva не рекомендуется использовать у детей в возрасте до 18 лет из-за ограничений имеющихся данных о безопасности и эффективности.

Способ применения

Таблетки Afoliva следует принимать перорально с пищей или без нее один раз в день.

- -

общий: Пациентам следует отметить, что терапия адефовирдипивоксилом не снижает риск передачи вируса гепатита В другим, и поэтому следует принять соответствующие меры предосторожности.

Функция почек: Адефовир выводится почечно путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Лечение адефовиром промежуточных может привести к почечной дисфункции . При длительном лечении с адефовиром промежуточных может увеличить риск нарушения функции почек . Хотя общий риск нарушения функции почек невелик у пациентов с адекватной функцией почек, это имеет особое значение у пациентов, у которых существует риск нарушения функции почек или основного нарушения функции почек, а также у пациентов, получающих лекарства, которые могут повлиять на функцию почек

Рекомендуется рассчитать клиренс креатинина у всех пациентов до начала терапии адефовирдипивоксилом и контролировать функцию почек (клиренс креатинина и фосфат сыворотки) в первый год каждые четыре недели, а затем каждые три месяца месяцы после этого. У пациентов с риском нарушения функции почек следует учитывать более частый мониторинг функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью и прогрессирующим заболеванием печени или циррозом следует рассмотреть возможность корректировки интервала дозирования адефовира или перехода на альтернативную терапию при инфекциях гепатита В. Прекращение лечения при хроническом гепатите В у этих больных не рекомендуется.

Пациент с Лоренцо креатинина от 30 до 49 мл/мин:

Этот интервал дозирования от адефовиром промежуточных следует корректировать у этих пациентов. Кроме того, функция почек должна тщательно контролироваться с частотой, адаптированной к индивидуальному состоянию здоровья пациента.

Пациент с Лоренцо креатинина < 30 мл / мин и пациентов с диализ:

Адефовирдипивоксил не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или диализом. Введение адефовирдипивоксила у этих пациентов следует рассматривать только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальные риски. Если лечение с адефовиром рассматривается промежуточных считается необходимым, следует корректировать этот интервал дозирования. Эти пациенты должны внимательно следить за возможными побочными эффектами, чтобы убедиться, что эффективность сохраняется.

Пациенты, получающие лекарства, которые могут влиять на функцию почек:

Адефовир промежуточных нельзя назначать одновременно с tenofovirdisoproxil фумарат (Viread).

Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих другие лекарства, которые влияют на функцию почек или могут выводиться почечно (e.г. циклоспорин и такролимус, внутривенные аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин или лекарства, секретируемые тем же почечным транспортером, органическим анионом человека 1 (hOAT1), таким как цидофовир). Одновременное применение 10 мг адефовирдипивоксила с лекарственными средствами у этих пациентов может привести к увеличению концентрации адефовира в сыворотке крови или препарата, вводимого одновременно. Функция почек этих пациентов должна тщательно контролироваться с частотой, адаптированной к индивидуальному состоянию здоровья пациента

Для безопасности почек у пациентов до и после трансплантации с ламивудин-резистентным

Функция печени: Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно часты и характеризуются временным повышением сывороточного ВОЗРАСТА. После начала противовирусной терапии сывороточный АЛЬТ может увеличиваться у некоторых пациентов, когда уровни ДНК HBV в сыворотке крови снижаются. У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти увеличения сыворотки АЛЬТ обычно не сопровождаются увеличением концентраций билирубина в сыворотке крови или компенсацией печени.

Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом могут подвергаться более высокому риску компенсации печени после обострения гепатита, которое может быть смертельным. У этих пациентов, включая пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, прекращение лечения не рекомендуется, и эти пациенты должны внимательно контролироваться во время терапии.

У этих пациентов, у которых развивается почечная недостаточность, см. Выше Функция почек.

Если требуется прекращение лечения, после прекращения лечения пациенты должны тщательно контролироваться в течение нескольких месяцев, так как после прекращения приема 10 мг адефовирдипивоксила произошли обострения гепатита. Эти обострения произошли при отсутствии сероконверсии HBeAg и были представлены как увеличение сывороточного АЛЬТА и увеличение ДНК HBV в сыворотке крови. Увеличение сывороточного АЛЬТА, которое произошло у пациентов с компенсированной функцией печени, получавших 10 мг адефовирдипивоксила, не сопровождалось клиническими и лабораторными изменениями, связанными с компенсацией печени. Пациенты должны тщательно контролироваться после прекращения лечения. Большинство обострений гепатита после лечения наблюдались в течение 12 недель после прекращения приема 10 мг адефовирдипивоксила

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом: Случаи лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда смертельного, обычно связанного с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом, сообщалось с использованием аналогов нуклеозидов. Поскольку адефовир структурно связан с аналогами нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при быстро повышенном уровне аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или метаболическом / лактоацидозе неизвестной этиологии. Доброкачественные пищеварительные симптомы, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/печеночным стеатозом, почечной недостаточностью и более высоким уровнем лактата в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность, если аналоги нуклеозидов назначаются каждому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени. Эти пациенты должны быть внимательно отслежены

Чтобы различать увеличение трансаминаз из-за реакции на лечение и увеличение, которое может быть связано с лактоацидозом, врачи должны убедиться, что изменения АЛТ связаны с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В.

Контакты при гепатита С или D: нет данных об эффективности адефовирдипивоксила у пациентов, коинфицированных гепатитом С или гепатитом D.

Коинфекция с ВИЧ: существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности 10 мг адефовирдипивоксила у пациентов с хроническим гепатитом В, коинфицированных ВИЧ. На сегодняшний день нет никаких доказательств того, что суточная дозировка 10 мг адефовирдипивоксила приводит к возникновению мутаций резистентности, связанных с адефовиром, в обратной транскриптазе ВИЧ. Тем не менее, существует потенциальный риск отбора штаммов ВИЧ, устойчивых к адефовиру, с возможной перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам.

По возможности лечение гепатита В адефовирдипивоксилом у ВИЧ-коинфицированного пациента должно быть зарезервировано для пациентов, чья ВИЧ-РНК контролируется. Было доказано, что лечение 10 мг адефовирдипивоксила не эффективно против репликации ВИЧ и, следовательно, не должно использоваться для контроля ВИЧ-инфекции.

Пожилые люди: Клинический опыт у пациентов > 65 лет очень ограничен. При назначении адефовирдипивоксила пожилым людям следует соблюдать осторожность, принимая во внимание частоту снижения функции почек или сердца у этих пациентов и увеличение сопутствующих заболеваний или одновременное применение других лекарственных средств у пожилых людей.

Резистентность: Резистентностью к адефовира промежуточных может привести к отрицательной реакции, вирусной нагрузки, который может привести к обострению гепатита B и привести к снижению печеночной функции печени в стадии декомпенсации и возможном смертельном исходе. Вирусологическая реакция должна тщательно контролироваться у пациентов, получавших адефовирдипивоксил, с ДНК HBV, измеряемой каждые 3 месяца. Если происходит вирусный отскок, следует провести тесты на устойчивость. В случае возникновения резистентности лечение следует изменить.

Afoliva содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лапп-лактазы или мальабсорбции глюкозо-галактозы не должны принимать это лекарство.

никаких исследований влияния на приводную и эксплуатационную способность машин не проводилось. Однако из-за профиля безопасности и механизма действия ожидается, что адефовирдипивоксил не окажет или незначительного влияния на эти способности.

А. Неделе профиля безопасности

У пациентов с компенсированным заболеванием печени астения (13 %), головная боль (9 %), боль в животе (9 %) и тошнота (5%) были наиболее распространенными побочными эффектами во время 48-недельной терапии адефовирдипивоксилом.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени наиболее распространенными побочными эффектами в течение 203 недель терапии адефовирдипивоксилом были повышенные креатинин (7 %) и астения (5 %).

B. Table резюме Абу эффект

Оценка побочных эффектов основана на опыте мониторинга после размещения и трех центральных клинических испытаний у пациентов с хроническим гепатитом В:

- два плацебо-контролируемых исследования, в которых 522 пациента с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени лечились двойным слепым 10 мг адефовирдипивоксила (n=294) или плацебо (n=228) в течение 48 недель.

- открытое исследование, в котором пациенты до (n=226) и после трансплантации печени (n=241) с ламивудин - резистентным HBV 10 мг адефовирдипивоксила один раз в день на срок до 203 недель (медиана 51 и 241 соответственно.

Побочные эффекты, которые, как минимум, могут быть связаны с лечением, перечислены ниже по классу органов системы организма и частоте (см. Таблицу 1). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести. Частоты определяются как очень распространенные (>1/10), частые (>1/100, < 1/10) или не известные (идентифицированные мониторингом безопасности после размещения, и частота не может быть оценена из доступных данных).

Таблица 1: Table резюме гобой эффект, связанных с адефовирдипивоксилом, Anne на клинические Испании и после опыте размещения

c. Описание Shore эффект GPU

Обострение гепатита:

Клинические и лабораторные исследования обострений гепатита произошли после прекращения лечения 10 мг адефовирдипивоксила.

Долгосрочные данные безопасности у пациентов с компенсированным заболеванием:

В долгосрочном исследовании безопасности с участием 125 пациентов с отрицательным HBeAg с компенсированным заболеванием печени профиль нежелательных событий был неизменным после среднего воздействия в течение 226 недель в целом. Никаких клинически значимых изменений функции почек не наблюдалось. Однако незначительные и умеренные повышения концентрации креатинина в сыворотке крови, гипофосфатемия и снижение концентраций карнитина были отмечены на 3%, 4% и соответственно.

В долгосрочном исследовании безопасности с 65 HBeAg-положительными пациентами с компенсированным заболеванием печени (после среднего воздействия 234 недели) 6 пациентов (9%) подтвердили увеличение креатинина в сыворотке крови не менее чем на 0, 5 мг / дл по сравнению с исходным значением, а 2 пациента прекратили исследование из-за повышенной концентрации креатинина в сыворотке крови. Пациенты с подтвержденным увеличением креатинина > 0,3 мг / дл на 48-й неделе имели статистически значительно более высокий риск последующего подтвержденного увеличения креатинина > 0,5 мг / дл. Гипофосфатемия и снижение концентраций карнитина были сообщены у 3% пациентов при длительном лечении.

Основываясь на данных после размещения, долгосрочное лечение адефовирдипивоксилом может привести к прогрессирующему изменению функции почек, что приводит к нарушению функции почек.

Безопасность у пациентов с декомпенсированным заболеванием:

Токсичность почек является важной особенностью защитного профиля адефовирдипивоксила у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В клинических испытаниях с пациентами с списком ожидания и пост-трансплантацией печени четыре процента (19/467) пациентов отказались от лечения адефовирдипивоксилом из-за почечной недостаточности.

Добавим, что в.

Из-за недостаточных данных о безопасности и эффективности Afoliva не следует использовать у детей в возрасте до 18 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после приема препарата имеет важное значение. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщить о предполагаемых побочных эффектах через национальную систему отчетности:

Великобритания

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

HPRA Pharmakovigilanz

Earlsfort Terrace

ИРЛ-Д 2

Тэл: 353 1 6764971

Итак: 353 1 6762517

Веб-сайт: www.hpra.ie

e-mail: [email protected]

Мальта

Отчетность ADR

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

введение 500 мг адефовирдипивоксила ежедневно в течение 2 недель и 250 мг ежедневно в течение 12 недель было связано с перечисленными выше желудочно-кишечными расстройствами и анорексией.

если происходит передозировка, пациент должен контролироваться для доказательств токсичности и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение.

Адефовир может быть удален гемодиализом, средний клиренс гемодиализа адефовира составляет 104 мл/мин. Элиминация адефовира перитонеальным диализом не изучалась.

Фармакотерапевтическая группа: Ингибиторы нуклеозидной и нуклеотидной обратной транскриптазы, код УВД: J05AF08.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты: Адефовир дипивоксил - это пероральное пролекарство адефовира, ациклического нуклеотидфосфонатного аналога аденозинмонофосфата, который активно транспортируется в клетки млекопитающих, где он превращается ферментами-хозяев в адефовир-дифосфат. Дифосфат адефовира ингибирует вирусные полимеразы, конкурируя за прямую связь с естественным субстратом( дезоксиаденозинтрифосфатом) и вызывая разрыв цепи ДНК после включения в вирусную ДНК. Дифосфат адефовира выборочно ингибирует полимеразы ДНК HBV в концентрациях, которые в 12, 700 и 10 раз ниже, чем те, которые необходимы для ингибирования полимераз ДНК человека α, Î2 и Î3. Адефовир-дифосфат имеет внутриклеточный период полураспада от 12 до 36 часов в активированных и отдыхающих лимфоцитах

Адефовир против гепаднавирусов в пробирке эффективен, включая все распространенные формы ламивудин-резистентного HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), мутации, связанные с фамцикловиром (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S или rtV207I) и мутации побега иммуноглобулина гепатита B (rtT128N и rtw153q) и в in Vivo Животные модели hepadnavirus репликации.

Клиническая эффективность и безопасность:

Доказательство полезности адефовирдипивоксила основано на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых с:

- HBeAg-положительный и HBeAg-отрицательный хронический гепатит В с компенсированным заболеванием печени.

- Ламивудин-резистентный HBV с компенсированным или декомпенсированным заболеванием печени, включая пациентов до и после трансплантации печени или коинфекции ВИЧ. В большинстве этих исследований адефовирдипивоксил 10 мг добавлялся к текущему лечению ламивудина у пациентов, у которых терапия ламивудином потерпела неудачу.

В этих клинических испытаниях у пациентов была активная репликация вируса (ДНК HBV > 100 000 копий/мл) и повышенные уровни АЛЬТ (>1,2 x Верхний предел нормального значения (локтевая кость)).

Опыт у пациентов с компенсированным заболеванием печени: в двух плацебо-контролируемых исследованиях (всего n=522) у HBeAg-положительных или у HBeAg-отрицательных хронических пациентов с гепатитом B с компенсированным заболеванием печени значительно больше пациентов (p < 0.001) в группах адефовирдипивоксила 10 мг (53 соответственно. 64%) имели гистологическое улучшение по сравнению с исходным значением на 48-й неделе, чем в группах плацебо (25 и 33 %). Улучшение было определено как снижение оценки Ноделла-некро-воспалительного по сравнению с исходным значением двух точек или более без одновременного ухудшения оценки фиброза Ноделла. Гистологическое улучшение наблюдалось независимо от основных демографических значений и признаков гепатита В, включая предыдущую интерфероновую альфа-терапию. Высокие базовые значения АЛЬТ (>2 x ULN) и значения индекса активности гистологии Knodell (HAI) (>10) и низкая ДНК HBV (< 7.шесть (_десять 10 / мл) были связаны с большим гистологическим улучшением. Ослепленный, рейтинги некро-воспалительной активности и фиброза ранжируются на базовой и 48-й неделе, показали, что пациенты, которые улучшили дипивоксил с 10 мг адефовира, некро-воспалительные и фиброзные результаты по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Оценка изменения фиброза после 48-недельного лечения по оценкам Knodell подтверждает, что пациенты, получавшие адефовирдипивоксил 10 мг, имели более сильную регрессию и меньшее прогрессирование фиброза, чем пациенты, получавшие плацебо.

В двух вышеупомянутых исследованиях лечение 10 мг адефовирдипивоксила было связано со значительным уменьшением ДНК HBV в сыворотке крови (3.52 и 3.91 log_десять 1 / мл, соответственно. versus 0.55 и 1.35%_десять 10 / мл), повышенная доля больных с нормализацией АЛТ (48 и 72 % versus 16 и 29%) или увеличенная доля пациентов с ДНК HBV в сыворотке крови ниже пределов количественной оценки (< 400 копий/мл, тест ПЦР монитора Roche Amplicor) (21 и 51 % против - 0 %) по сравнению с плацебо. В исследовании HBeAg-положительных пациентов сероконверсия HBeAg (12 %) и потеря HBeAg (24 %) значительно чаще наблюдались у пациентов, получавших 10 мг адефовирдипивоксила, чем у пациентов, получавших плацебо (6% и 6% соответственно..

В положительном исследовании HBeAg лечение в течение 48 недель привело к дальнейшему снижению уровня ДНК HBV в сыворотке крови и увеличению доли пациентов с нормализацией АЛЬТ, потерей HBeAg и сероконверсией.

В отрицательном исследовании HBeAg пациенты с адефовирдипивоксилом (0-48 недель) были повторно рандомизированы ослепленными, чтобы продолжить адефовирдипивоксилом или получить плацебо еще 48 недель. На 96-й неделе пациенты, принимавшие адефовирдипивоксил 10 мг, имели постоянное подавление HBV в сыворотке крови, сохраняя снижение, наблюдаемое на 48-й неделе. У более чем двух третей пациентов подавление ДНК HBV в сыворотке крови было связано с нормализацией уровней АЛЬТ. У большинства пациентов, которые прекратили лечение адефовирдипивоксилом, уровни ДНК HBV в сыворотке крови и АЛЬТ вернулись к исходному значению.

Лечение адефовирдипивоксилом привело к улучшению фиброза печени от исходного значения до 96-недельной терапии при анализе со счетом Ишака (срединное изменение: Î"= -1). Никаких различий в средней шкале фиброза не было замечено между группами со счетом фиброза Ноделла.

Пациентам, которые прошли первые 96 недель отрицательного исследования HBeAg и получили лечение адефовирдипивоксилом в течение недель с 49 по 96, была предоставлена возможность получить открытое лечение адефовирдипивоксилом с 97 по 240 неделю. Уровни ДНК HBV в сыворотке крови оставались не обнаруживаемыми, а уровни АЛЬТ нормализовались примерно у двух третей пациентов после лечения адефовирдипивоксилом в течение 240 недель. Клинически и статистически значимое улучшение фиброза наблюдалось при изменениях значений ишака от начала лечения адефовирдипивоксилом до конца исследования (неделя 240) (срединное изменение: Î " = -1). В конце исследования 7 из 12 пациентов (58 %) с мостовым фиброзом или циррозом в начале исследования имели улучшенную оценку ишака фиброза > 2 балла. Пять пациентов достигли и поддерживали сероконверсию HBsAg (HBsAg отрицательный/HBsAb положительный)

Опыт у пациентов до и после трансплантации печени с страдание-устойчива HBV: в клиническом исследовании 394 пациентов с хроническим гепатитом В с ламивудин-резистентным HBV (трансплантация прелюбодеяния (n=186) и пост-трансплантация печени (n=208)) лечение 10 мг адефовирдипивоксила привело к среднему уменьшению ДНК HBV в сыворотке крови на 4 мг в день..1 и 4.2 log_десять - Копии/мл, каждый в неделю 48. В когорте до трансплантации печени и после трансплантации печени 77 из 109 (71 %) пациентов и 64 из 159 (40 %) пациентов в неделю достигли 48 (< 1000 копий/мл, анализы ПЦР Roche Amplicor Monitor). Лечение 10 мг адефовирдипивоксила показало аналогичную эффективность, независимо от моделей ламивудин-устойчивых мутаций ДНК-полимеразы HBV в начале исследования. Улучшения или стабилизация были замечены в Child-Pugh-Turcotte score. На 48-й неделе у 51-85% пациентов наблюдалась нормализация АЛТ -, альбуминового, билирубинового и протромбинового периодов.

В когорте трансплантации пре-печени 25 из 33 (76 %) пациентов достигли необнаружимых уровней ДНК HBV, а 84% пациентов имели нормализацию АЛЬТ через 96 недель. В когорте после трансплантации печени 61 из 94 (65 %) и 35 из 45 (78 %) пациентов достигли необнаружимых уровней ДНК HBV через 96 и 144 недели соответственно, а 70% и 58% пациентов имели нормализацию ALT во время этих посещений исследований. Клиническое значение этих выводов, как они относятся к гистологическому улучшению не известно.

Опыт у пациентов с компенсировать забрать печени и страдание-устойчива HBV: в двойном слепом сравнительном исследовании у пациентов с хроническим гепатитом В с ламивудин-резистентным HBV (n=58) не было медианного снижения ДНК HBV от исходного значения после 48-недельного лечения ламивудином. Сорок восемь недель лечения адефовирдипивоксилом 10 мг самостоятельно или в сочетании с ламивудином привели к аналогичному значительному снижению среднего уровня ДНК HBV в сыворотке крови по сравнению с исходным значением (4.04 log_десять - Копии/мл и 3.59 log_десять 10 / мл, соответственно). Клиническая важность этих наблюдаемых изменений в ДНК HBV не была доказана.

Опыт у пациентов с компенсировать забрать печени и страдание-устойчива HBV: у 40 HBeAg-положительных или HBeAg-отрицательных пациентов с ламивудин-резистентным HBV и декомпенсированным заболеванием печени, получавших лечение 100 мг ламивудина, добавление 10 мг адефовирдипивоксила в течение 52-недельного периода привело к среднему уменьшению ДНК HBV на 4,6 журнала в течение 52-недельного периода_десять Копии/ml. Улучшение функции печени наблюдалось и после года терапии.

Опыт у пациентов с VIC-контакта и страдание-устойчива HBV: в исследовании с открытой этикеткой на 35 пациентах с хроническим гепатитом В с ламивудином-устойчивым HBV и коинфекцией ВИЧ дальнейшее лечение 10 мг адефовирдипивоксила привело к прогрессирующему снижению уровня ДНК HBV в сыворотке крови и уровня АЛТ в течение 144 недель.

Во втором открытом одноруком исследовании 10 мг адефовирдипивоксила и пегилированного интерферона альфа-2a были добавлены в текущую терапию ламивудином у 18 ВИЧ/HBV-коинфицированных пациентов с ламивудин-резистентным HBV. Все пациенты были положительными HBeAg и имели среднее количество клеток CD4 441 клетка / мм_три (ни у одного пациента не было количества CD4 < 200 клеток / мм_три). Во время терапии уровни ДНК HBV в сыворотке крови были значительно ниже в течение 48 недель лечения по сравнению с исходным значением, в то время как уровни АЛТ постепенно снижались с 12-й недели. Однако реакция ДНК HBV во время лечения не поддерживалась вне терапии, потому что у всех пациентов было восстановление ДНК HBV после прекращения приема адефовирдипивоксила и пегилированного интерферона alpha-2a. Во время исследования пациенты не были отрицательными HBsAg или HBeAg. Из-за небольшого размера выборки и дизайна исследования, особенно отсутствия рычагов лечения с пегилированным интерфероном-альфа-2a-монотерапией и с адефовир-монотерапией, невозможно сделать официальные выводы о лучшем терапевтическом управлении ВИЧ-коинфицированных пациентов с ламивудин-резистентным HBV

Клиническая резистентность у пациентов, получавших адефовирдипивоксил в качестве монотерапии и в сочетании с ламивудином: в нескольких клинических испытаниях (HBeAg-положительный, HBeAg-отрицательный, пред-и пост-трансплантация печени с ламивудин-резистентным HBV и ламивудин-резистентным HBV со-инфицированным пациентам с ВИЧ) генотипический анализ на изолятах HBV был проведен 379 из 629 пациентов, получавших адефовирдипивоксил в течение 48 недель. Никакие мутации ДНК-полимеразы HBV, связанные с резистентностью к адефовиру, не были идентифицированы, когда пациенты были генотипированы в начале исследования и на 48-й неделе. После 96, 144, 192 и 240 недель лечения адефовирдипивоксилом был проведен мониторинг резистентности для 293, 221, 116 соответственно. В гене полимеразы HBV (rtN236T и rtA181V) были идентифицированы две новые мутации в сохраненном месте, которые обеспечили клиническую устойчивость к адефовирдипивоксилу. Кумулятивные вероятности развития этих мутаций резистентности, связанных с адефовиром, у всех пациентов, получавших адефовирдипивоксил, составляли 0% через 48 недель и после 96, 144, 192 и более соответственно

Клинические устойчива в исследованиях Monterey у пациентов платье с наивен: у пациентов, получавших монотерапию адефовирдипивоксилом (отрицательное исследование HBeAg), кумулятивная вероятность развития мутаций резистентности, связанных с адефовиром, составляла, 0 %, 3 %, 11 %, 18 % и 29 % на уровне 48, 96, 144, 192 соответственно. Кроме того, долгосрочное (от 4 до 5 лет) развитие резистентности к адефовирдипивоксилу было значительно ниже предела количественной оценки у пациентов с ДНК сыворотки HBV ниже (< 1.000 Копий / мл) на 48-й неделе по сравнению с пациентами с сывороточной ДНК HBV выше 1.000 Копий/мл в неделю 48. У HBeAg-положительных пациентов частота мутаций резистентности, связанных с адефовиром, была 3 % (2/65), 17 % (11/65) и 20 % (13/65) после среднего воздействия 135, 189 соответственно

Клиническая резистентность в исследованиях, в которых адефовирдипивоксил добавлялся к текущему ламивудину у пациентов с резистентностью к ламивудину: в открытом исследовании с пациентами до и после трансплантации печени с клиническим обнаружением ламивудин-резистентного HBV мутации резистентности, связанные с адефовиром, не наблюдались на 48-й неделе. При воздействии до 3 лет у пациентов, получавших как адефовирдипивоксил, так и ламивудин, не развивалась резистентность к адефовирдипивоксилу. Тем не менее, 4 пациента, которые прекратили лечение ламивудином, развили мутацию rtN236T при получении монотерапии адефовирдипивоксила, и все они испытали отскок HBV в сыворотке крови.

Данные, доступные в настоящее время как в пробирке а также у пациентов предполагают, что HBV, который выражает мутацию резистентности, связанную с адефовиром rtN236T, восприимчив к ламивудину. Предварительные клинические данные показывают, что мутация резистентности, связанная с адефовиром rta181v, может иметь уменьшенную восприимчивость к ламивудину, а мутация, связанная с ламивудином RTA181T, может иметь уменьшенную восприимчивость к адефовирдипивоксилу.

Педиатрическая популяция:

Эффективность и безопасность суточной дозы 0.25 мг / кг до 10 мг адефовирдипивоксила у детей (в возрасте от 2 до < 18 лет) были изучены в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 173 педиатрических пациентов (115 среди адефовирдипивоксила, 58 среди плацебо) с положительным хроническим гепатитом В HBeAg, уровень АЛТ в сыворотке крови > 1.5 x верхний предел нормального (локтевого сустава) и компенсированного заболевания печени. Неделя не наблюдалась статистически значимая разница в пропорциях пациентов, достигших первичной конечной точки ДНК HBV в сыворотке крови < 1.000 Копий / мл и нормальные уровни АЛЬТ между рукой плацебо и рукой адефовирдипивоксила. В подростковом населении (n=83) (в возрасте от 12 до < 18 лет) значительно больше пациентов, получавших адефовирдипивоксил, достигли первичной конечной точки эффективности и достигли значительного снижения ДНК HBV в сыворотке крови (23%) (0) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо %). Однако доли испытуемых, которые достигли сероконверсии HBeAg на 48-й неделе, были аналогичными (11 %) между рукой плацебо и рукой адефовирдипивоксила 10 мг у подростков пациентов

В целом, профиль безопасности адефовирдипивоксила у детей соответствовал известному профилю безопасности у взрослых пациентов. Однако в руке адефовира наблюдался сигнал о более высокой скорости снижения аппетита и/или потребления пищи по сравнению с рукой плацебо. В течение 48 и 96 недель средние изменения значений веса и ИМТ-Z, как правило, уменьшались по сравнению с исходным значением у пациентов, получавших адефовирдипивоксил. На неделе 48 всем испытуемым, получавшим плацебо, у которых не было сероконверсии HBeAg или HBsAg, а также всем испытуемым, получавшим адефовирдипивоксил, была предоставлена возможность получать открытый адефовирдипивоксил с 49-й недели до 240-й недели. Высокая скорость (30%) печеночных факелов была сообщена после прекращения приема адефовирдипивоксила в течение 3-летней фазы исследования с открытой этикеткой. Кроме того, оценка ИМТ Z была ниже, чем типичная для их возраста и пола для немногих пациентов, которые остались на препарате на неделе 240 (n=12). Очень немногие пациенты развивали мутации, связанные с адефовиром, до 5 лет, но количество пациентов, которые оставались на лекарствах в течение 96 недель, было ограничено. Из-за их ограничений имеющиеся клинические данные не позволяют сделать окончательные выводы о соотношении пользы и риска лечения адефовиром у детей с хроническим гепатитом В

Адефовир дипивоксил-это пролекарство дипивалойлоксиметилового эфира активного вещества адефовир, ациклический нуклеотидный аналог, который активно транспортируется в клетки, где он превращается ферментами-хозяев в адефовир-дифосфат.

Рассасывание: пероральная биодоступность адефовира от 10 мг адефовира дипивоксила составляет 59 %. После перорального введения разовой дозы 10 мг адефовирдипивоксила пациентам с хроническим гепатитом В была установлена средняя (диапазон) пиковая концентрация сыворотки (С_max) достигается через 1,75 ч (0,58-4,0 ч). Медиана C_max и AUC_0-∞ - Значения были 16.70 (9.66-30.56) нг/мл и 204.40 (109,75 мм-356.05) нг,А·ч / мл, соответственно. Системное воздействие адефовира не было затронуто при приеме 10 мг адефовира дипивоксила с едой с высоким содержанием жиров. Срок_max задержалась на два часа.

Распределение: Доклинические исследования показывают, что адефовир распределяется по большинству тканей с самыми высокими концентрациями в почечных, печеночных и кишечных тканях после перорального введения адефовирдипивоксила. в пробирке связывание адефовира с плазмой человека или белками сыворотки человека составляет ⤠¤ 4% в диапазоне концентраций адефовира от 0,1 до 25 μg / мл. Объем распределения в стационарном состоянии после внутривенного введения составляет 1,0 или 3,0 мг / кг / сут составляет 392±75 и 35 мкг / мл соответственно.

Биотрансформация: После приема внутрь адефовир дипивоксил быстро превращается в адефовир. При концентрациях значительно выше (> 4000 раз), чем наблюдаемые in vivo адефовир не ингибировал ни одну из следующих изоформ CYP450 человека, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Основываясь на результатах этого в пробирке - Эксперименты и известный способ устранения адефовира, потенциал для CYP450-опосредованных взаимодействий с адефовиром с другими препаратами невелик.

Элиминация: Адефовир выводится почечно путем сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Срединный (min-max) почечный клиренс адефовира у пациентов с нормальной функцией почек (Cl_хром > 80 мл/мин) составляет 211†" мл/мин (172-316 мл/мин), примерно двойной расчетный клиренс креатинина (метод Кокрофта-Голта). После повторного введения 10 мг адефовира дипивоксила 45% дозы восстанавливается в виде адефовира с мочой в течение 24 часов. Концентрации адефовира в плазме крови снижались биэкспонентно со средним терминальным периодом полувыведения элиминации 7,22 ч (4,72-10,70 ч).

Линейность / Нелинейность: фармакокинетика адефовира пропорциональна дозе при введении в виде адефовирдипивоксила в диапазоне доз от 10 до 60 мг. Повторная дозировка адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно не влияла на фармакокинетику адефовира.

Пол, возраст и этническая принадлежность: фармакокинетика адефовира была аналогичной у пациентов мужского и женского пола. Фармакокинетические исследования не проводились у пожилых людей. Фармакокинетические исследования проводились в основном у кавказских пациентов. Доступные данные, кажется, не показывают никакой разницы в фармакокинетике, связанной с гонками.

Нарушение функции почек: средние (± SD) фармакокинетические параметры адефовира после введения разовой дозы 10 мг адефовирдипивоксила пациентам с различной степенью функции почек описаны в следующей таблице:

При четырехчасовом гемодиализе было удалено около 35% дозы адефовира. Влияние перитонеального диализа на удаление адефовира не изучалось.

Рекомендуется изменять интервал дозирования 10 мг адефовирдипивоксила у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин. Адефовирдипивоксил не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или у пациентов на диализе.

дисфункция печени: фармакокинетические свойства были аналогичны у пациентов с умеренной и тяжелой дисфункцией печени по сравнению со здоровыми испытуемыми.

Педиатрическая популяция: фармакокинетика адефовирдипивоксила была проведена в исследовании эффективности и безопасности с суточной дозой от 0,25 мг/кг до 10 мг адефовирдипивоксила у детей (от 2 до < 18 лет). Фармакокинетический анализ показал, что воздействие адефовира сопоставимо с 3 возрастными группами, от 2 до 6 лет (0, 3 мг/кг), от 7 до 11 лет (0, 25 мг/кг) и от 12 до 17 лет (10 мг), и все возрастные группы достигли воздействия адефовира в целевом диапазоне, основанного на концентрациях адефовира в плазме крови у взрослых пациентов с хроническим гепатитом В с установленными профилями безопасности и эффективности.

Ингибиторы нуклеозидной и нуклеотидной обратной транскриптазы, код УВД: J05AF08.

Первичным доз-ограничивающим токсическим действием, сопровождавшимся введением адефовирдипивоксила у животных (мышей, крыс и обезьян), была почечная трубчатая нефропатия, характеризующаяся гистологическими изменениями и/или увеличением азота мочевины крови и креатинина в сыворотке крови. Нефротоксичность наблюдалась у животных при системном воздействии, которое было не менее чем в 3-10 раз выше, чем у человека при рекомендуемой терапевтической дозе 10 мг/сут.

У крыс не было никакого влияния на мужскую или женскую фертильность или репродуктивную производительность, а у крыс или кроликов, которым вводили адефовирдипивоксил перорально, не было эмбриотоксичности или тератогенности.

При введении адефовира беременным крысам внутривенно в дозах, связанных с заметной материнской токсичностью (системное воздействие в 38 раз превышало достигнутое у человека при терапевтической дозе) наблюдалась эмбриотоксичность и повышенная частота пороков развития плода (анасарка, депрессивная выпячивание глаз, разрыв пупка и излома хвоста). Никаких неблагоприятных последствий для развития при системном воздействии не наблюдалось, что примерно в 12 раз превышало терапевтическую дозу у человека.

Адефовир промежуточных был в в пробирке - Мышиная лимфома-клеточный тест мутагена (с метаболической активацией или без нее), в in vivo - Мышиный микронуклеус тест, однако, не кластоген.

Адефовир был в тестах на микробную мутагенность с Salmonella typhimurium (Ames) и Кишечная палочка при наличии и отсутствии метаболической активации не мутагенично. Адефовир индуцированные хромосомные аберрации в в пробирке human peripheral blood lymphocyte пробирного без метаболической активации.

В долгосрочных исследованиях канцерогенности крыс и мышей с адефовирдипивоксилом не было обнаружено увеличения заболеваемости опухолями у мышей или крыс (системные воздействия, относящиеся примерно к 10-и 10-ти годам соответственно. в 4 раза больше терапевтической дозы, достигнутой 10 мг/сут у человека).

Неприменимо.

неиспользуемые лекарства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.