A Di Xian

А Ди Сянь

Адефовир

Ди Сиань показан для лечения хронического гепатита В у взрослых с:

- компенсированное заболевание печени с признаками активной вирусной репликации, устойчиво повышенным уровнем сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспаления и фиброза печени. Начало лечения Ди Сианем следует рассматривать только в том случае, если использование альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером резистентности недоступно или нецелесообразно.

- декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым агентом без перекрестной резистентности к Ди Сианю.

Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт ведения хронического гепатита В.

Дозировка

Взрослые: The recommended dose of A Di Xian is 10 mg (one tablet) once daily taken orally with or without food.

Более высокие дозы вводить нельзя.

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Связь между ответом на лечение и долгосрочными исходами, такими как гепатоцеллюлярная карцинома или декомпенсированный цирроз печени, неизвестна.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени адефовир всегда следует применять в комбинации со вторым агентом, без перекрестной резистентности к адефовиру, для снижения риска резистентности и достижения быстрой вирусной супрессии.

Пациенты должны каждые шесть месяцев проходить обследование на биохимические, вирусологические и серологические маркеры гепатита В.

Прекращение лечения может быть рассмотрено следующим образом:

- У по hbeag-позитивных пациентов без цирроза печени лечение следует назначать в течение не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии Нве (потеря потеря по hbeag и ДНК ВГВ с обнаружением анти-Нве) или до тех пор, пока сероконверсия ОБД или потеря эффективности не будут подтверждены. После прекращения лечения следует регулярно следить за уровнем сывороточного АЛТ и ДНК HBV, чтобы выявить любой поздний вирусологический рецидив.

- У HBeAg-негативных пациентов без цирроза печени лечение следует назначать по крайней мере до тех пор, пока не произойдет сероконверсия HBs или не появятся признаки потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается приемлемым для пациента.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени прекращение лечения не рекомендуется.

Особые группы населения

Пожилой: No data are available to support a dose recommendation for patients over the age of 65 years.

Нарушение функции почек: Adefovir is eliminated by renal excretion and adjustments of the dosing interval are required in patients with a creatinine clearance < 50 ml/min or on dialysis. The recommended dosing frequency according to renal function must not be exceeded. The proposed dose interval modification is based on extrapolation of limited data in patients with end stage renal disease (ESRD) and may not be optimal.

Пациенты с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин:

Таким пациентам рекомендуется вводить адефовир дипивоксил (одна таблетка по 10 мг) каждые 48 часов. Имеются лишь ограниченные данные о безопасности и эффективности данного руководства по корректировке интервала дозирования. Поэтому у этих пациентов следует тщательно контролировать клинический ответ на лечение и функцию почек.

Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и пациенты, находящиеся на диализе:

Нет данных о безопасности и эффективности применения адефовира дипивоксила у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или находящихся на диализе. Поэтому применение адефовира дипивоксила этим пациентам не рекомендуется и должно рассматриваться только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальные риски. В этом случае ограниченные имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациентам с клиренсом креатинина от 10 до 29 мл/мин адефовир дипивоксил (одна таблетка по 10 мг) можно вводить каждые 72 часа.

Печеночная недостаточность: No dose adjustment is required in patients with hepatic impairment.

Клиническая резистентность: Lamivudine-refractory patients and patients harbouring HBV with evidence of resistance to lamivudine (mutations at rtL180M, rtA181T and/or rtM204I/V) should not be treated with adefovir dipivoxil monotherapy in order to reduce the risk of resistance to adefovir. Adefovir may be used in combination with lamivudine in lamivudine-refractory patients and in patients harbouring HBV with mutations at rtL180M and/or rtM204I/V. However, for patients harbouring HBV that contains the rtA181T mutation, consideration should be given to alternative treatment regimens due to the risk of reduced susceptibility to adefovir.

Для снижения риска резистентности у пациентов, получающих монотерапию адефовиром дипивоксилом, следует рассмотреть возможность модификации лечения, если ДНК ВГВ в сыворотке крови остается выше 1000 копий/мл в течение или после 1 года лечения.

Педиатрическая популяция: A Di Xian is not recommended for use in children below the age of 18 years due to limitations of the available data on safety and efficacy.

Способ применения

Таблетки Ди Сиань следует принимать один раз в день, перорально с пищей или без нее.

-

Общие: Patients should be advised that therapy with adefovir dipivoxil has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore appropriate precautions should still be taken.

Функция почек: Adefovir is excreted renally, by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. Treatment with adefovir dipivoxil may result in renal impairment. Long-term treatment with adefovir dipivoxil may increase the risk of renal impairment. While the overall risk of renal impairment in patients with adequate renal function is low, this is of special importance in patients both at risk of or having underlying renal dysfunction, and also in patients receiving medicinal products that may affect renal function.

Рекомендуется, чтобы клиренс креатинина рассчитывался у всех пациентов до начала терапии адефовиром дипивоксилом и чтобы функция почек (клиренс креатинина и сывороточный фосфат) контролировалась каждые четыре недели в течение первого года, а затем каждые три месяца после этого. У пациентов с риском развития почечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о более частом мониторинге функции почек.

У пациентов с развитием почечной недостаточности и прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени следует рассмотреть возможность коррекции интервала дозирования адефовира или перехода на альтернативную терапию инфекции гепатита В. Прекращение лечения хронического гепатита В у этих пациентов не рекомендуется.

Пациенты с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин:

У этих пациентов следует корректировать интервал дозирования адефовира дипивоксила. Кроме того, функция почек должна тщательно контролироваться с частотой, соответствующей индивидуальному состоянию здоровья пациента.

Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и пациенты, находящиеся на диализе:

Адефовир дипивоксил не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или находящимся на диализе. Применение адефовира дипивоксила у этих пациентов следует рассматривать только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальные риски. Если лечение адефовиром дипивоксилом считается необходимым, то интервал дозирования следует скорректировать. Эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет возможных побочных реакций и обеспечения сохранения эффективности.

Пациенты, получающие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек:

Адефовир дипивоксил не следует назначать одновременно с тенофовиром дизопроксил фумаратом (Виреад).

Рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, получающим другие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек или выводятся почечно (е.г. циклоспорин и такролимус, внутривенные аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин или лекарственные средства, которые секретируются одним и тем же почечным транспортером, анионным органическим человеческим транспортером 1 (hOAT1), как таким цидофовир.). Одновременное применение 10 мг адефовира дипивоксила с лекарственными средствами у этих пациентов может привести к повышению сывороточной концентрации либо адефовира, либо совместно вводимого лекарственного средства. Функция почек этих пациентов должна тщательно контролироваться с частотой, адаптированной к индивидуальному состоянию здоровья пациента

Для обеспечения безопасности почек у пациентов до и после трансплантации с резистентностью к ламивудину

Функция печени: Spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT. After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline. In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation.

Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени могут подвергаться более высокому риску развития печеночной декомпенсации после обострения гепатита, которое может привести к летальному исходу. У этих пациентов, включая пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, прекращение лечения не рекомендуется, и эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии.

В случае развития у этих пациентов почечной недостаточности см. Функция почек.

При необходимости прекращения лечения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, так как обострения гепатита произошли после прекращения приема 10 мг адефовира дипивоксила. Эти обострения происходили в отсутствие сероконверсии HBeAg и проявлялись повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и увеличением содержания ДНК HBV в сыворотке крови. Повышение уровня АЛТ в сыворотке крови у пациентов с компенсированной функцией печени, получавших 10 мг адефовира дипивоксила, не сопровождалось клинико-лабораторными изменениями, связанными с декомпенсацией печени. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением после прекращения лечения. Большинство обострений гепатита после лечения наблюдались в течение 12 недель после прекращения приема 10 мг адефовира дипивоксила

Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом: Occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues. As adefovir is structurally related to nucleoside analogues, this risk cannot be excluded. Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/lactic acidosis of unknown aetiology occur. Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, might be indicative of lactic acidosis development. Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate. Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease. These patients should be followed closely.

Чтобы дифференцировать повышение уровня трансаминаз в ответ на лечение и повышение, потенциально связанное с лактоацидозом, врачи должны убедиться, что изменения АЛТ связаны с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В.

Коинфекция гепатитом С или Д: There are no data on the efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with hepatitis C or hepatitis D.

Коинфекция ВИЧ-инфекцией: Limited data are available on the safety and efficacy of 10 mg adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B, co-infected with HIV. To date there is no evidence that daily dosing with 10 mg adefovir dipivoxil results in emergence of adefovir-associated resistance mutations in the HIV reverse transcriptase. Nonetheless, there is a potential risk of selection of HIV strains resistant to adefovir with possible cross-resistance to other antiviral medicinal products.

Насколько это возможно, лечение гепатита В адефовиром дипивоксилом у ВИЧ-коинфицированного пациента должно быть зарезервировано для пациентов, чья РНК ВИЧ контролируется. Лечение 10 мг адефовира дипивоксила не доказало своей эффективности против репликации ВИЧ и поэтому не должно использоваться для контроля ВИЧ-инфекции.

Пожилой: The clinical experience in patients > 65 years of age is very limited. Caution should be exercised when prescribing adefovir dipivoxil to the elderly, keeping in mind the greater frequency of decreased renal or cardiac function in these patients, and the increase in concomitant diseases or concomitant use of other medicinal products in the elderly.

Сопротивление: Resistance to adefovir dipivoxil can result in viral load rebound which may result in exacerbation of hepatitis B and, in the setting of diminished hepatic function, lead to liver decompensation and possible fatal outcome. Virological response should be closely monitored in patients treated with adefovir dipivoxil, with HBV DNA measured every 3 months. If viral rebound occurs, resistance testing should be performed. In case of emergence of resistance, treatment should be modified.

Ди Сиань содержит моногидрат лактозы. Следовательно, пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Никаких исследований по влиянию на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами не проводилось. Однако, исходя из профиля безопасности и механизма действия, адефовир дипивоксил, как ожидается, не окажет никакого или незначительного влияния на эти способности.

a. Краткое описание профиля безопасности

У пациентов с компенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными реакциями в течение 48 недель терапии адефовиром дипивоксилом были астения (13 %), головная боль (9 %), боль в животе (9 %) и тошнота (5 %).

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными реакциями в течение 203 недель терапии адефовиром дипивоксилом были повышение уровня креатинина (7 %) и астения (5 %).

b. Сводная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций основана на опыте постмаркетингового наблюдения и трех ключевых клинических исследований у пациентов с хроническим гепатитом В:

- два плацебо-контролируемых исследования, в которых 522 пациента с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получали двойное слепое лечение 10 мг адефовира дипивоксила (п=294) или плацебо (п=228) в течение 48 недель.

- открытое исследование, в котором до пациенты (п=226) и после трансплантации печени (п=241) с ламивудин-резистентным ВГВ получали 10 мг адефовира дипивоксила один раз в день в течение 203 недель (медиана 51 и 99 недель соответственно).

Побочные реакции, рассматриваемые, по крайней мере, возможно, связанные с лечением, перечислены ниже в разбивке по классу органов системы организма и частоте (см. Таблицу 1). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10), распространенные (> 1/100, < 1/10) или неизвестные (идентифицированные с помощью постмаркетингового надзора за безопасностью, и частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 1: Сводная таблица побочных реакций, связанных с адефовиром дипивоксилом, основанная на клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте

c. Описание отдельных побочных реакций

Обострение гепатита:

Клинические и лабораторные признаки обострений гепатита возникли после прекращения лечения 10 мг адефовира дипивоксилом.

Долгосрочные данные по безопасности у пациентов с компенсированной болезнью:

В долгосрочном исследовании безопасности 125 HBeAg-негативных пациентов с компенсированным заболеванием печени профиль нежелательных явлений в целом не изменился после медианы воздействия 226 недель. Клинически значимых изменений функции почек не наблюдалось. Однако легкое и умеренное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гипофосфатемия и снижение концентрации карнитина были зарегистрированы у 3 %, 4 % и 6 % пациентов соответственно при длительном лечении.

В долгосрочном исследовании безопасности 65 по hbeag-позитивных пациентов с компенсированным заболеванием печени (после медианы воздействия 234 недели) у 6 пациентов (9 %) было подтверждено повышение уровня креатинина в сыворотке крови по крайней мере на 0,5 мг/дл от исходного уровня, при этом 2 пациента прекратили исследование из-за повышенной концентрации креатинина в сыворотке крови. Пациенты с подтвержденным повышением креатинина > 0,3 мг/дл к 48-й неделе имели статистически значимо более высокий риск последующего подтвержденного повышения креатинина > 0,5 мг/дл. Гипофосфатемия и снижение концентрации карнитина были зарегистрированы у 3% пациентов, получавших длительное лечение.

Исходя из постмаркетинговых данных, длительное лечение адефовиром дипивоксилом может привести к прогрессирующему изменению функции почек, приводящему к нарушению функции почек.

Безопасность у пациентов с декомпенсированной болезнью:

Почечная токсичность является важной особенностью профиля безопасности адефовира дипивоксила у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В клинических исследованиях пациентов, включенных в список ожидания и перенесших трансплантацию печени, четыре процента (19/467) пациентов прекратили лечение адефовиром дипивоксилом из-за нежелательных явлений со стороны почек.

d. Педиатрическая популяция

Из-за недостаточных данных о безопасности и эффективности Ди Сиань не следует применять детям в возрасте до 18 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях через национальную систему отчетности:

Объединенное Королевство

Схема Желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

Сайт hpra фармаконадзора

Earlsfort Терраса

Ирландия - Дублин 2

Тел.: 353 1 6764971

Факс: 353 1 6762517

Веб-сайт: www.hpra.ie

e-mail: medsafety@hpra.ie

Мальта

ДОПОГ отчетности

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Введение 500 мг адефовира дипивоксила ежедневно в течение 2 недель и 250 мг ежедневно в течение 12 недель было связано с перечисленными выше желудочно-кишечными расстройствами и анорексией.

Если возникает передозировка, пациент должен находиться под наблюдением на предмет наличия признаков токсичности и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение.

Адефовир может быть удален с помощью гемодиализа

Фармакотерапевтическая группа: Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code: J05AF08.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты: Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate. Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination. Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively. Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.

Адефовир активен против гепаднавирусов в пробирке, включая все распространенные формы ламивудин-резистентных инфекций HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), Фамцикловир-ассоциированных мутаций (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S или rtV207I) и с иммуноглобулином против гепатита избежать мутаций (rtT128N и rtW153Q), и в естественных условиях животные моделей hepadnavirus репликации.

Клиническая эффективность и безопасность:

Демонстрация пользы адефовира дипивоксила основана на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых с:

- HBeAg-HBeAg-отрицательный хронический гепатит В с компенсированным заболеванием печени.

- ламивудинрезистентный ВГВ с компенсированным или декомпенсированным заболеванием печени, включая пациентов до и после трансплантации печени или коинфицированных ВИЧ. В большинстве этих исследований адефовир дипивоксил в дозе 10 мг был добавлен к текущему лечению ламивудином у пациентов, не получавших терапию ламивудином.

В этих клинических исследованиях пациенты имели активную вирусную репликацию (ДНК ВГВ > 100 000 копий/мл) и повышенный уровень АЛТ (> 1,2 х Верхняя граница нормы (ВГН)).

Опыт лечения пациентов с компенсированной болезнью печени: In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64 %, respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33 %). Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score. Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy. High baseline ALT levels (> 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (> 10) and low HBV DNA (< 7.6 log₁₀ copies/ml) were associated with greater histological improvement. Blinded, ranked assessments of both necro-inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo-treated patients.

Оценка изменения фиброза после 48 недель лечения с использованием баллов Кноделла подтверждает, что пациенты, получавшие адефовир дипивоксил в дозе 10 мг, имели большую регрессию и меньшее прогрессирование фиброза, чем пациенты, получавшие плацебо.

В двух упомянутых выше исследованиях лечение 10 мг адефовира дипивоксила было связано со значительным снижением сывороточной ДНК HBV (3,52 и 3,91 log10 копий / мл соответственно против 0.55 и 1.35 log10 копий/мл), увеличение доли пациентов с нормализацией АЛТ (48 и 72% против 16 и 29 %) или увеличение доли пациентов с сывороточной ДНК HBV ниже пределов количественного определения (< 400 копий/мл ПЦР-анализа Roche Amplicor Monitor) (21 и 51% против 0 %) по сравнению с плацебо.. В исследовании у HBeAg-позитивных пациентов сероконверсия HBeAg (12 %) и потеря HBeAg (24 %) наблюдались достоверно чаще у пациентов, получавших 10 мг адефовира дипивоксила, чем у пациентов, получавших плацебо (6% и 11% соответственно) после 48 недель лечения

В положительном исследовании по hbeag лечение после 48 недель привело к дальнейшему снижению уровня ДНК ВГВ в сыворотке крови и увеличению доли пациентов с нормализацией АЛТ, потерей и сероконверсией по hbeag.

В исследовании по hbeag отрицательном пациенты, получавшие адефовир дипивоксил (0-48 недель), были повторно рандомизированы слепым способом для продолжения приема адефовира дипивоксила или получения плацебо в течение дополнительных 48 недель. На 96-й неделе у пациентов, продолжавших принимать адефовир дипивоксил в дозе 10 мг, наблюдалось стойкое подавление сывороточного гепатита с сохранением снижения, наблюдавшегося на 48-й неделе. Более чем у двух третей пациентов подавление сывороточной ДНК ВГВ было связано с нормализацией уровня АЛТ. У большинства пациентов, прекративших лечение адефовиром дипивоксилом, уровень ДНК ВГВ в сыворотке крови АЛТ и вернулся к исходному уровню

Лечение адефовиром дипивоксилом привело к улучшению фиброза печени с исходного уровня до 96 недель терапии при анализе с использованием балла Исхака (медиана изменения:”= -1). Никаких различий в медиане показателя фиброза между группами, использующими показатель фиброза Кноделла, не наблюдалось.

Пациентам, которые завершили первые 96 недель отрицательного исследования по hbeag и получали лечение адефовиром дипивоксилом в течение 49-96 недель, была предложена возможность получать открытое лечение адефовиром дипивоксилом с 97-й по 240-ю неделю исследования. Уровень ДНК ВГВ в сыворотке крови оставался неопределимым, а уровень АЛТ нормализовался примерно у двух третей пациентов после лечения адефовиром дипивоксилом в течение 240 недель. Клинически и статистически значимое улучшение фиброза наблюдалось в изменениях показателей Исхака от начала лечения адефовиром дипивоксилом до конца исследования (240-я неделя) (медиана изменения: "= -1). К концу исследования у 7 из 12 пациентов (58 %) с мостиковым фиброзом или циррозом печени исходно был улучшен показатель фиброза Исхака > 2 баллов. Пять пациентов достигается и поддерживается сероконверсии HBS антиген в (HBsAg отрицательный HBsAb положительное)

Опыт лечения пациентов с ламивудин - резистентным ВГВ до и после трансплантации печени: In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (pre-liver transplantation (n=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log₁₀ copies/ml, respectively, at week 48. In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71 %) patients and 64 of 159 (40 %) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000 copies/ml Roche Amplicor Monitor PCR assay). Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar efficacy regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. Improvements or stabilisation were seen in Child-Pugh-Turcotte score. Normalisation of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85 % of the patients.

В когорте до трансплантации печени 25 из 33 (76 %) пациентов достигли необнаруживаемого уровня ДНК ВГВ, а 84% пациентов имели нормализацию АЛТ на 96 неделе. В когорте после трансплантации печени 61 из 94 (65 %) и 35 из 45 (78 %) пациентов достигли необнаруживаемых уровней ДНК ВГВ на 96 и 144 неделях соответственно, а 70% и 58% пациентов имели нормализацию АЛТ во время этих исследовательских визитов. Клиническое значение этих результатов, поскольку они связаны с гистологическим улучшением, неизвестно.

Опыт лечения пациентов с компенсированным заболеванием печени и ламивудинрезистентным ВГВ: In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with lamivudine. Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with lamivudine resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log₁₀ copies/ml and 3.59 log₁₀ copies/ml, respectively). The clinical significance of these observed changes in HBV DNA has not been established.

Опыт лечения пациентов с декомпенсированной болезнью печени и ламивудинрезистентным ВГВ: In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with lamivudine-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg lamivudine, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log₁₀ copies/ml. Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.

Опыт лечения пациентов с коинфекцией ВИЧ и ламивудин-резистентным ВГВ: In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in progressive reductions in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.

Во втором открытом исследовании с одной рукой 10 мг адефовира дипивоксила и пегилированного интерферона альфа-2а были добавлены к текущей терапии ламивудином у 18 ВИЧ/ВГВ коинфицированных пациентов с ламивудин-резистентным вирусом гепатита В. Все пациенты были HBeAg-позитивными и имели медианное количество CD4-клеток 441 клетка/мм3 (ни у одного пациента количество CD4 не было < 200 клеток/мм3). Во время терапии уровень ДНК HBV в сыворотке крови был значительно ниже по сравнению с исходным уровнем в течение 48 недель лечения, в то время как уровень АЛТ постепенно снижался с 12-й недели. Однако ответ ДНК HBV на лечение не поддерживался вне терапии, так как у всех пациентов наблюдался отскок ДНК HBV после прекращения приема адефовира дипивоксила и пегилированного интерферона альфа-2а. Ни один пациент не стал HBsAg - или HBeAg-отрицательным во время исследования. Из-за небольшого размера выборки и дизайна исследования, в частности отсутствия методов лечения монотерапией пегилированным интерфероном альфа-2а и монотерапией адефовиром, невозможно сделать формальные выводы о наилучшем терапевтическом ведении ВИЧ-коинфицированных пациентов с ламивудин-резистентным ВГВ.

Клиническая резистентность у пациентов, получающих адефовир дипивоксил в качестве монотерапии и в комбинации с ламивудином: In several clinical studies (HBeAg positive, HBeAg negative, pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV patients), genotypic analyses were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patients, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks. No HBV DNA polymerase mutations associated with resistance to adefovir were identified when patients were genotyped at baseline and at week 48. After 96, 144, 192 and 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance surveillance was performed for 293, 221, 116 and 64 patients, respectively. Two novel conserved site mutations were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil. The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutations in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0 % at 48 weeks and approximately 2 %, 7 %, 14 % and 25 % after 96, 144, 192 and 240 weeks, respectively.

Клиническая резистентность в исследованиях монотерапии у пациентов с нуклеозидной наивностью: In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg negative study) the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutations was 0 %, 3 %, 11 %, 18 % and 29 % at 48, 96, 144, 192 and 240 weeks respectively. In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (< 1,000 copies/ml) at week 48 as compared to patients with serum HBV DNA above 1,000 copies/ml at week 48. In HBeAg positive patients, the incidence of adefovir-associated resistance mutations was 3 % (2/65), 17 % (11/65) and 20 % (13/65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively.

Клиническая резистентность в исследованиях, где адефовир дипивоксил был добавлен к текущему ламивудину у пациентов с резистентностью к ламивудину: In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutations were observed at week 48. With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and lamivudine developed resistance to adefovir dipivoxil. However, 4 patients who discontinued lamivudine treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil monotherapy and all experienced serum HBV rebound.

Имеющиеся в настоящее время данные как in vitro и у пациентов предполагают, что HBV, экспрессирующий ассоциированную с адефовиром мутацию резистентности rtN236T, чувствителен к ламивудину. Предварительные клинические данные свидетельствуют о адефовир-ассоциированных мутаций резистентности rtA181V может совещаться сниженной чувствительностью к ламивудину, и ламивудин-связанные rtA181T мутация может давать сниженной чувствительностью к адефовира dipivoxil.

Педиатрическая популяция:

Эффективность и безопасность суточной дозы 0.25 мг/кг до 10 мг адефовир dipivoxil у детей (в возрасте от 2 до < 18 лет) были исследованы в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании в 173 педиатрических пациентов (115 на адефовир dipivoxil, 58, получавших плацебо), которые по по hbeag положительным хроническим гепатитом В, сывороточного уровня АЛТ > 1.5 x верхний предел нормального (ULN) и компенсированного заболевания печени. На 48-й неделе у детей в возрасте от 2 до 11 лет не наблюдалось статистически значимой разницы в пропорциях пациентов, достигших первичной конечной точки сывороточной ДНК ВГВ < 1000 копий/мл и нормальных уровней АЛТ между группой плацебо и группой адефовира дипивоксила. В подростковой популяции (п=83) (в возрасте от 12 до < 18 лет) значительно больше пациентов, получавших адефовир дипивоксил, достигли первичной конечной точки эффективности и получили значительное снижение сывороточной ДНК ВГВ (23 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0 %). Однако доля испытуемых, достигших сероконверсии по hbeag на 48-й неделе, была одинаковой (11 %) между группой плацебо и группой адефовира дипивоксила в дозе 10 мг у подростков

В целом профиль безопасности адефовира дипивоксила у детей соответствовал известному профилю безопасности у взрослых пациентов. Однако в группе адефовира наблюдался сигнал к более высокой скорости снижения аппетита и/или потребления пищи по сравнению с группой плацебо. На 48-й и 96-й неделе средние изменения от исходного уровня массы тела и ИМТ з имели тенденцию к снижению у пациентов, получавших адефовир дипивоксил. На 48-й неделе всем пациентам, получавшим плацебо, у которых не было сероконверсии по hbeag или австралийского антигена, а также всем пациентам, получавшим адефовир дипивоксил, была предложена возможность получать открытую этикетку адефовир дипивоксила с 49-й по 240-ю неделю исследования. Высокая частота (30%) печеночных вспышек была отмечена после прекращения приема адефовира дипивоксила в течение 3-летней открытой фазы исследования. Кроме того, у тех немногих пациентов, которые оставались на лекарственном препарате на 240-й неделе (П=12), з показатель ИМТ был ниже, чем типичный для их возраста и пола. Очень немногие пациенты развивали адефовир-ассоциированные мутации до 5 лет. Из-за их ограниченности имеющиеся клинические данные не позволяют сделать окончательных выводов о соотношении пользы и риска лечения адефовиром у детей с хроническим гепатитом В

Адефовир дипивоксил - это пролекарство дипивалоилоксиметилового эфира активного вещества адефовира, ациклического нуклеотидного аналога, который активно транспортируется в клетки, где он преобразуется ферментами хозяина в адефовир дифосфат.

Поглощение: The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59 %. Following oral administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B patients, the median (range) peak serum concentration (C_{максимум}) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h). Median C_{максимум} and AUC_0-аж values were 16.70 (9.66-30.56) ng/ml and 204.40 (109.75-356.05) ng- ·h/ml, respectively. Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal. The t_{максимум} was delayed by two hours.

Распределение: Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in kidney, liver and intestinal tissues. Искусственный binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4 %, over the adefovir concentration range of 0.1 to 25 μg/ml. The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg/kg/day is 392±75 and 352±9 ml/kg, respectively.

Биотрансформация: Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir. At concentrations substantially higher (> 4,000-fold) than those observed в естественных условиях, adefovir did not inhibit any of the following human CYP450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Based on the results of these искусственный experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.

Устранение: Adefovir is excreted renally by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Cl_cr > 80 ml/min) is 211 ml/min (172-316 ml/min), approximately twice calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault method). After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45 % of the dose is recovered as adefovir in the urine over 24 hours. Plasma adefovir concentrations declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).

Линейность/нелинейность: The pharmacokinetics of adefovir are proportional to dose when given as adefovir dipivoxil over the dose range of 10 to 60 mg. Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not influence the pharmacokinetics of adefovir.

Пол, возраст и этническая принадлежность: The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients. Pharmacokinetic studies have not been conducted in the elderly. Pharmacokinetic studies were principally conducted in Caucasian patients. The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.

Нарушение функции почек: The mean (± SD) pharmacokinetic parameters of adefovir following administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to patients with varying degrees of renal impairment are described in the table below:

Группа почечной функции Без изменений Легкий Умеренный Тяжелый Исходный клиренс креатинина (мл / мин) > 80 (П = 7) 50-80 (П = 8) 30-49 (П = 7) 10-29 (П = 10) Смах (нг/мл) 17.8 ±3.2 22.4 ±4.0 28.5 ±8.6 51.6 ±10.3 AUC0-∞ (ng·ч/мл) 201±40.8 266±55.7 455±176 1240±629 КЛ/Ф (мл/мин) 469±99.0 356±85.6 237±118 91.7 ±51.3 CLrenal (мл/мин) 231±48.9 148±39.3 83.9 ±27.5 37.0 ±18.4

Четырехчасовой период гемодиализа удалил примерно 35 % дозы адефовира. Влияние перитонеального диализа на удаление адефовира не оценивалось.

Рекомендуется изменить интервал дозирования 10 мг адефовира дипивоксила у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин. Адефовир дипивоксил не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе.

Печеночная недостаточность: Pharmacokinetic properties were similar in patients with moderate and severe hepatic impairment compared to healthy volunteers.

Педиатрическая популяция: The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years). Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/kg), 7 to 11 years (0.25 mg/kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range , which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код АТС: J05AF08.

Основным дозоограничивающим токсическим эффектом, связанным с введением адефовира дипивоксила животным (мышам, крысам и обезьянам), была почечная канальцевая нефропатия, характеризующаяся гистологическими изменениями и/или повышением содержания азота мочевины крови и креатинина сыворотки. Нефротоксичность наблюдалась у животных при системном воздействии не менее чем в 3-10 раз выше, чем у человека при рекомендуемой терапевтической дозе 10 мг/сут.

У крыс не наблюдалось никакого влияния на мужскую или женскую фертильность или репродуктивную функцию, а у крыс или кроликов, получавших адефовир дипивоксил перорально, не было эмбриотоксичности или тератогенности.

При внутривенном введении адефовира беременным крысам в дозах, связанных с заметной материнской токсичностью (системное воздействие в 38 раз превышало достигнутое у человека в терапевтической дозе), наблюдалась эмбриотоксичность и повышенная частота пороков развития плода (анасарка, вдавленная выпуклость глаза, пупочная грыжа и изогнутый хвост). Никаких побочных эффектов на развитие не наблюдалось при системном воздействии примерно в 12 раз больше, чем у человека при терапевтической дозе.

Адефовир дипивоксил был мутагенным в анализ клеток лимфомы мыши in vitro (с метаболической активацией или без нее), но не был кластогенным в анализе микроядер мыши in vivo.

Адефовир не был мутагенным в анализах микробной мутагенности, включающих Salmonella typhimurium (Ames) и Escherichia coli при наличии и отсутствии метаболической активации. Адефовир индуцировал хромосомные аберрации в анализе лимфоцитов периферической крови человека in vitro без метаболической активации.

В долгосрочных исследованиях канцерогенности у крыс и мышей с адефовиром дипивоксилом не было обнаружено связанного с лечением увеличения частоты опухолей у мышей или крыс (системное воздействие примерно в 10 и 4 раза больше, чем у людей в терапевтической дозе 10 мг/сут соответственно).

Непригодный.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

У нас нет точных данных по стоимости лекарства.
Однако мы предоставим данные по каждому действующему веществу

Средняя стоимость Adefovir 10 mg за единицу в онлайн аптеках от 5.98$ до 24.97$, за упаковку от 200$ до 2183$.