Lifuzhi

Лифужи показан для лечения хронического гепатита В у взрослых с:

- компенсированное заболевание печени с признаками активной вирусной репликации, постоянно повышенных уровней аланинаминотрансферазы в сыворотке (ALT) и гистологических признаков активного воспаления печени и фиброза. Начало лечения Лифужи следует рассматривать только в том случае, если использование альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером для устойчивости недоступно или нецелесообразно.

- декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым средством без перекрестной резистентности к Лифужи.

Терапия должна начинаться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В

Дозировка

Взрослые: Рекомендуемая доза Лифужи составляет 10 мг (одна таблетка) один раз в день, принимаемая перорально с пищей или без нее.

Более высокие дозы не должны вводиться.

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Взаимосвязь между ответом на лечение и долгосрочными исходами, такими как гепатоцеллюлярная карцинома или декомпенсированный цирроз, неизвестна.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени адефовир всегда следует использовать в сочетании со вторым агентом, без перекрестной резистентности к адефовиру, для снижения риска резистентности и достижения быстрого подавления вируса.

Пациенты должны проверяться каждые шесть месяцев на биохимические, вирусологические и серологические маркеры гепатита В.

Прекращение лечения можно рассматривать следующим образом:

- У HBeAg-положительных пациентов без цирроза лечение следует проводить в течение не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (потеря HBeAg и потеря ДНК HBV с обнаружением анти-HBe) или до сероконверсии HBs или потери эффективности. Уровни ALT и HBV в сыворотке следует регулярно соблюдать после прекращения лечения, чтобы обнаружить любой поздний вирусологический рецидив.

- У HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза лечение следует проводить по крайней мере до сероконверсии HB или при наличии признаков потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется.

Особые группы населения

Пожилые люди: Нет данных, подтверждающих рекомендацию дозы для пациентов старше 65 лет.

Почечная недостаточность: Адефовир устраняется почечной экскрецией, и коррекция интервала дозирования требуется у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин или на диализе. Рекомендуемая частота дозирования в зависимости от почечной функции не должна превышаться. Предлагаемая модификация интервала дозы основана на экстраполяции ограниченных данных у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) и может быть неоптимальной.

Пациенты с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл / мин :

Рекомендуется вводить адефовир дипивоксил (одну таблетку по 10 мг) каждые 48 часов у этих пациентов. Имеются лишь ограниченные данные о безопасности и эффективности этого руководства по корректировке интервала дозирования. Следовательно, клинический ответ на лечение и почечную функцию должен тщательно контролироваться у этих пациентов.

Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл / мин и пациенты, находящиеся на диализе :

Нет данных о безопасности и эффективности, подтверждающих использование адефовира дипивоксила у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин или на диализе. Поэтому использование адефовира дипивоксила не рекомендуется для этих пациентов и должно рассматриваться только в том случае, если потенциальные выгоды перевешивают потенциальные риски. В таком случае, Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о том, что для пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 29 мл / мин, адефовир дипивоксил (одна таблетка по 10 мг) можно вводить каждые 72 часа; для пациентов, находящихся на гемодиализе, адефовир дипивоксил (одна таблетка по 10 мг) можно вводить каждые 7 дней после 12 часов непрерывного диализа (или 3 сеанса диализа, каждый из 4 часов продолжительности). Эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет возможных побочных реакций и обеспечения эффективности. Нет рекомендаций по интервалу дозирования для других пациентов, находящихся на диализе (например,. амбулаторные пациенты с перитонеальным диализом) или пациенты без гемодиализа с клиренсом креатинина менее 10 мл / мин.

Печеночная недостаточность: Коррекция дозы не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Клиническая резистентность: Пациентов с ламивудином и пациентов, имеющих ВГВ с признаками устойчивости к ламивудину (мутации при rtL180M, rtA181T и / или rtM204I / V) не следует лечить монотерапией адефовиром дипивоксилом, чтобы снизить риск устойчивости к адефовиру. Адефовир может использоваться в комбинации с ламивудином у пациентов с ламивудин-резистентностью и у пациентов, имеющих ВГВ с мутациями при rtL180M и / или rtM204I / V. Однако, для пациентов, имеющих HBV, который содержит мутацию rtA181T, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения из-за риска снижения восприимчивости к адефовиру.

Чтобы снизить риск резистентности у пациентов, получающих монотерапию адефовиром дипивоксилом, следует рассмотреть возможность модификации лечения, если сывороточная ДНК ВГВ остается выше 1000 копий / мл через 1 год или более.

Детская популяция: Lifuzhi не рекомендуется для детей младше 18 лет из-за ограничений имеющихся данных о безопасности и эффективности.

Способ применения

Таблетки Лифужи следует принимать один раз в день, перорально с пищей или без нее.

-

Общие сведения: Пациентам следует рекомендовать, что терапия адефовиром дипивоксилом не доказала, что она снижает риск передачи вируса гепатита В другим, и поэтому следует принять соответствующие меры предосторожности.

Почечная функция: Адефовир выводится почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Лечение адефовиром дипивоксилом может привести к почечной недостаточности. Длительное лечение адефовиром дипивоксилом может увеличить риск почечной недостаточности. Хотя общий риск почечной недостаточности у пациентов с адекватной почечной функцией низок, это имеет особое значение для пациентов, имеющих риск почечной дисфункции или имеющих ее, а также для пациентов, получающих лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек.

Рекомендуется, чтобы клиренс креатинина рассчитывался у всех пациентов до начала терапии адефовиром дипивоксилом и чтобы почечная функция (клиренс креатинина и фосфат сыворотки) контролировалась каждые четыре недели в течение первого года, а затем каждые три месяца после этого. У пациентов с риском почечной недостаточности следует рассмотреть возможность более частого мониторинга почечной функции.

У пациентов с почечной недостаточностью и прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени следует рассмотреть возможность корректировки интервала дозирования адефовира или перехода на альтернативную терапию при гепатите В. Прекращение лечения хронического гепатита В у этих пациентов не рекомендуется.

Пациенты с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл / мин :

Интервал дозирования адефовира дипивоксила следует скорректировать у этих пациентов. Кроме того, почечная функция должна тщательно контролироваться с частотой, адаптированной к состоянию здоровья отдельного пациента.

Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл / мин и пациенты, находящиеся на диализе :

Адефовир дипивоксил не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина <30 мл / мин или на диализе. Введение адефовира дипивоксила у этих пациентов следует рассматривать только в том случае, если потенциальные выгоды перевешивают потенциальные риски. Если лечение адефовиром дипивоксилом считается необходимым, то интервал дозирования следует скорректировать. Эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет возможных побочных реакций и обеспечения эффективности.

Пациенты, получающие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек:

Адефовир дипивоксил не следует вводить одновременно с тенофовиром дисопроксилфумаратом (Viread).

Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих другие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек или выделяются почками (например,. циклоспорин и такролимус, внутривенные аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин или лекарственные средства, которые секретируются одним и тем же почечным переносчиком, органическим переносчиком анионов человека 1 (hOAT1), таким как цидофовир). Совместное введение 10 мг адефовира дипивоксила с лекарственными средствами у этих пациентов может привести к увеличению концентрации в сыворотке либо адефовира, либо лекарственного средства, вводимого совместно. Почечная функция этих пациентов должна тщательно контролироваться с частотой, адаптированной к состоянию здоровья отдельного пациента.

Для почечной безопасности у пациентов до и после трансплантации с устойчивой к ламивудину

Печеночная функция: Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются кратковременным увеличением уровня АЛТ в сыворотке. После начала антивирусной терапии у некоторых пациентов может увеличиться уровень АЛТ в сыворотке крови по мере снижения уровня ДНК в HBV в сыворотке. У пациентов с компенсированным заболеванием печени это увеличение сывороточного АЛТ обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке или печеночной декомпенсацией.

Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени могут подвергаться более высокому риску декомпенсации печени после обострения гепатита, которое может привести к летальному исходу. У этих пациентов, включая пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, прекращение лечения не рекомендуется, и эти пациенты должны тщательно контролироваться во время терапии.

В случае развития у этих пациентов почечной недостаточности см. Выше Почечная функция.

Если необходимо прекратить лечение, пациенты должны тщательно контролироваться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, так как обострения гепатита произошли после прекращения приема 10 мг адефовира дипивоксила. Эти обострения произошли в отсутствие сероконверсии HBeAg и представлены в виде повышения ALT в сыворотке и увеличения сывороточной ДНК HBV. Повышение уровня АЛТ в сыворотке крови у пациентов с компенсированной функцией печени, получавших 10 мг адефовира дипивоксила, не сопровождалось клиническими и лабораторными изменениями, связанными с декомпенсация печени. Пациенты должны тщательно контролироваться после прекращения лечения. Большинство обострений гепатита после лечения наблюдались в течение 12 недель после прекращения приема 10 мг адефовира дипивоксила.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом: Случаи лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда со смертельным исходом, обычно связанные с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы с использованием аналогов нуклеозидов. Поскольку адефовир структурно связан с аналогами нуклеозидов, этот риск нельзя исключать. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при быстром повышении уровня аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или метаболического / лактоацидоза неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью / стеатозом печени, почечной недостаточностью и более высоким уровнем лактата в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени. За этими пациентами следует внимательно следить.

Чтобы провести различие между повышением уровня трансаминаз из-за реакции на лечение и увеличением, потенциально связанным с лактоацидозом, врачи должны убедиться, что изменения ALT связаны с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита B

Коинфекция гепатитом С или D: Нет данных об эффективности адефовира дипивоксила у пациентов, коинфицированных гепатитом С или гепатитом D

Коинфекция ВИЧ: Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности 10 мг адефовира дипивоксила у пациентов с хроническим гепатитом В, коинфицированных ВИЧ. На сегодняшний день нет никаких доказательств того, что ежедневное дозирование 10 мг адефовира дипивоксила приводит к появлению мутаций устойчивости, связанных с адефовиром, в обратной транскриптазе ВИЧ. Тем не менее, существует потенциальный риск выбора штаммов ВИЧ, устойчивых к адефовиру, с возможной перекрестной резистентностью к другим противовирусным лекарственным средствам.

Насколько это возможно, лечение гепатита В адефовиром дипивоксилом у пациента с коинфекцией ВИЧ должно быть зарезервировано для пациентов, чья РНК ВИЧ контролируется. Было показано, что лечение 10 мг адефовира дипивоксила не является эффективным против репликации ВИЧ и поэтому не должно использоваться для борьбы с ВИЧ-инфекцией.

Пожилые люди: Клинический опыт у пациентов старше 65 лет очень ограничен. Следует соблюдать осторожность при назначении адефовира дипивоксила пожилым людям, учитывая большую частоту снижения почечной или сердечной функции у этих пациентов, а также увеличение сопутствующих заболеваний или одновременного использования других лекарственных препаратов у пожилых людей.

Сопротивление: Устойчивость к адефовиру дипивоксилу может привести к восстановлению вирусной нагрузки, что может привести к обострению гепатита В и, при ослаблении функции печени, привести к декомпенсации печени и возможному летальному исходу. Вирусологический ответ следует тщательно контролировать у пациентов, получавших адефовир дипивоксил, с ДНК ВГВ, измеряемой каждые 3 месяца. Если происходит вирусный отскок, следует провести тестирование на устойчивость. В случае возникновения резистентности лечение следует изменить.

Лифужи содержит моногидрат лактозы. Следовательно, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Не было проведено исследований влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами. Однако, исходя из профиля безопасности и механизма действия, адефовир дипивоксил, как ожидается, не окажет или окажет незначительное влияние на эти способности.

а. Краткое описание профиля безопасности

У пациентов с компенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными реакциями в течение 48 недель терапии адефовиром дипивоксилом были астения (13%), головная боль (9%), боль в животе (9%) и тошнота (5%).

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными реакциями в течение до 203 недель терапии адефовиром дипивоксилом были повышение креатинина (7%) и астении (5%).

б. Табличная сводка побочных реакций

Оценка побочных реакций основана на опыте постмаркетингового надзора и трех основных клинических исследований у пациентов с хроническим гепатитом В:

- два плацебо-контролируемых исследования, в которых 522 пациента с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получали двойное слепое лечение 10 мг адефовира дипивоксила (n = 294) или плацебо (n = 228) в течение 48 недель.

- открытое исследование, в котором пациенты до (n = 226) и после трансплантации печени (n = 241) с устойчивым к ламивудину ВГВ получали 10 мг адефовира дипивоксила один раз в день в течение до 203 недель (в среднем 51 и 99 недель соответственно).

Побочные реакции, которые, по крайней мере, возможно связаны с лечением, перечислены ниже по классу органов системы организма и частоте (см. Таблицу 1). В каждой группе частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10), общие (> 1/100, <1/10) или неизвестные (определенные посредством постмаркетингового наблюдения за безопасностью, и частота не может быть оценена из имеющихся данных).

Таблица 1: Сводная таблица побочных реакций, связанных с адефовиром дипивоксилом, на основе клинических исследований и постмаркетингового опыта

с. Описание выбранных побочных реакций

Обострение гепатита:

Клинические и лабораторные данные обострений гепатита появились после прекращения лечения 10 мг адефовира дипивоксила.

Долгосрочные данные о безопасности у пациентов с компенсированным заболеванием:

В долгосрочном исследовании безопасности 125 HBeAg-отрицательных пациентов с компенсированным заболеванием печени профиль нежелательных явлений в целом не изменился после медианного воздействия в 226 недель. Клинически значимых изменений почечной функции не наблюдалось. Тем не менее, небольшое или умеренное повышение концентрации креатинина в сыворотке, гипофосфатемия и снижение концентрации карнитина были зарегистрированы у 3%, 4% и 6% пациентов, соответственно, при длительном лечении.

В долгосрочном исследовании безопасности 65 HBeAg-положительных пациентов с компенсированным заболеванием печени (после медианного воздействия 234 недели) 6 пациентов (9%) подтвердил повышение уровня креатинина в сыворотке крови по меньшей мере на 0,5 мг / дл по сравнению с исходным уровнем, при этом 2 пациента прекратили исследование из-за повышенной концентрации креатинина в сыворотке. Пациенты с подтвержденным увеличением креатинина> 0,3 мг / дл к 48 неделе имели статистически значимый более высокий риск последующего подтвержденного увеличения креатинина> 0,5 мг / дл. Гипофосфатемия и снижение концентрации карнитина были зарегистрированы у каждого из 3% пациентов, получавших расширенное лечение.

На основании постмаркетинговых данных длительное лечение адефовиром дипивоксилом может привести к прогрессирующему изменению почечной функции, что приведет к почечной недостаточности.

Безопасность у пациентов с декомпенсированным заболеванием:

Почечная токсичность является важной особенностью профиля безопасности адефовира дипивоксила у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В клинических исследованиях пациентов, включенных в список ожидания и после трансплантации печени, четыре процента (19/467) пациентов прекратили лечение адефовиром дипивоксилом из-за почечных нежелательных явлений.

д. Детская популяция

Из-за недостаточных данных о безопасности и эффективности, Lifuzhi не следует использовать у детей в возрасте до 18 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности:

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

HPRA Фармаконадзор

Earlsfort Terrace

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: +353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность ADR

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Введение 500 мг адефовира дипивоксила ежедневно в течение 2 недель и 250 мг ежедневно в течение 12 недель было связано с желудочно-кишечными расстройствами, перечисленными выше, и анорексией.

В случае передозировки пациент должен быть проверен на наличие признаков токсичности, и при необходимости применяется стандартное поддерживающее лечение.

Адефовир можно удалить гемодиализом; средний клиренс адефовира на гемодиализе составляет 104 мл / мин. Элиминация адефовира перитонеальным диализом не изучалась.

Фармакотерапевтическая группа: Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код ATC: J05AF08.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты: Адефовир дипивоксил является пероральным пролекарством адефовира, ациклического нуклеотидфосфонатного аналога аденозинмонофосфата, который активно транспортируется в клетки млекопитающих, где он превращается ферментами-хозяевами в адефовир дифосфат. Адефовир дифосфат ингибирует вирусные полимеразы, конкурируя за прямое связывание с природным субстратом (дезоксиаденозинтрифосфатом) и, после включения в вирусную ДНК, вызывает прекращение цепи ДНК. Адефовир дифосфат избирательно ингибирует ДНК-полимеразы HBV в концентрациях, в 12, 700 и 10 раз ниже, чем те, которые необходимы для ингибирования ДНК-полимераз человека Î ±, β и γ соответственно. Адефовир дифосфат имеет внутриклеточный период полураспада от 12 до 36 часов в активированных и покоящихся лимфоцитах.

Адефовир активен против гепаднавирусов in vitro, включая все распространенные формы устойчивых к ламивудину HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M / rtM204V), мутации, связанные с фамцикловиром и валом (rtV173L, rtP177L, rtL180 in vivo животные модели гепаднавирусной репликации.

Клиническая эффективность и безопасность:

Демонстрация пользы адефовира дипивоксила основана на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых с:

- HBeAg-положительный и HBeAg-отрицательный хронический гепатит B с компенсированным заболеванием печени.

- устойчивый к ламивудину ВГВ с компенсированным или декомпенсированным заболеванием печени, включая пациентов до и после трансплантации печени или коинфицированных ВИЧ. В большинстве этих исследований адефовир дипивоксил 10 мг добавляли к продолжающемуся лечению ламивудином у пациентов, не получавших терапию ламивудином.

В этих клинических исследованиях пациенты имели активную вирусную репликацию (HBV DNA> 100 000 копий / мл) и повышенные уровни ALT (> 1,2 x верхний предел нормы (ULN)).

Опыт работы с пациентами с компенсированным заболеванием печени: В двух плацебо-контролируемых исследованиях (всего n = 522) у HBeAg-положительных или у HBeAg-отрицательных пациентов с хроническим гепатитом B с компенсированным заболеванием печени, значительно больше пациентов (р <0,001) в группах 10 мг адефовира дипивоксила (53 и 64%, соответственно) имел гистологическое улучшение по сравнению с исходным уровнем на 48 неделе, чем в группах плацебо (25 и 33%). Улучшение было определено как снижение по сравнению с исходным уровнем двух или более баллов по некровоспалительному показателю Knodell без одновременного ухудшения показателя фиброза Knodell. Гистологическое улучшение наблюдалось независимо от исходных демографических характеристик и характеристик гепатита В, включая предшествующую терапию интерфероном-альфа. Высокие базовые уровни ALT (> 2 x ULN) и оценки индекса гистологической активности Knodell (HAI) (> 10) и низкая ДНК HBV (<7,6 log₁₀ копии / мл) были связаны с большим гистологическим улучшением. Ослепленные оценки как некровоспалительной активности, так и фиброза на исходном уровне и на 48 неделе показали, что у пациентов, получавших 10 мг адефовира дипивоксила, были улучшены показатели некровоспалительного и фиброзного по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Оценка изменения фиброза после 48 недель лечения с использованием баллов Knodell подтверждает, что пациенты, получавшие адефовир дипивоксил 10 мг, имели большую регрессию и меньшую прогрессирование фиброза, чем пациенты, получавшие плацебо.

В двух упомянутых выше исследованиях лечение 10 мг адефовира дипивоксила было связано со значительным снижением сывороточной ДНК ВГВ (3,52 и 3,91 log₁₀ копии / мл соответственно против 0,55 и 1,35 log₁₀ копии / мл), увеличение доли пациентов с нормализацией ALT (48 и 72% против 16 и 29%) или увеличение доли пациентов с сывороточной ДНК HBV ниже пределов количественного определения (<400 копий / мл Roche Amplicor Monitor PCR анализ) (21 и 51% против 0%) по сравнению с плацебо. В исследовании у HBeAg-положительных пациентов сероконверсия HBeAg (12%) и потеря HBeAg (24%) наблюдались значительно чаще у пациентов, получавших 10 мг адефовира дипивоксила, чем у пациентов, получавших плацебо (6% и 11% соответственно) после 48 недель лечения.

В HBeAg-положительном исследовании лечение в течение 48 недель привело к дальнейшему снижению уровня сывороточной ДНК HBV и увеличению доли пациентов с нормализацией ALT, потерей HBeAg и сероконверсией.

В отрицательном исследовании HBeAg пациенты с адефовиром дипивоксилом (0-48 недель) были повторно рандомизированы в ослепленном манер для продолжения приема адефовира дипивоксила или получения плацебо в течение дополнительных 48 недель. На 96 неделе пациенты, продолжавшие принимать адефовир дипивоксил 10 мг, имели устойчивое подавление сывороточного ВГВ с поддержанием снижения, наблюдаемого на 48 неделе. У более чем двух третей пациентов подавление сывороточной ДНК ВГВ было связано с нормализацией уровней АЛТ. У большинства пациентов, которые прекратили лечение адефовиром дипивоксилом, уровни сывороточной ДНК HBV и ALT вернулись к исходному уровню.

Лечение адефовиром дипивоксилом привело к улучшению фиброза печени от исходного до 96 недель терапии при анализе с использованием показателя Ишака (среднее изменение: Î ”= -1). Никаких различий в средней оценке фиброза между группами, использующими оценку фиброза Knodell, не наблюдалось.

Пациентам, которые завершили первые 96 недель отрицательного исследования HBeAg и получали лечение адефовиром дипивоксилом в течение недель с 49 по 96, была предоставлена возможность получить открытое лечение адефовиром дипивоксилом с 97 по 240 неделю. Уровни ДНК HBV в сыворотке оставались необнаружимыми, а уровни ALT нормализовались примерно у двух третей пациентов после лечения адефовиром дипивоксилом в течение до 240 недель. Клинически и статистически значимое улучшение фиброза наблюдалось в изменениях показателей Ишака от начала лечения адефовиром дипивоксилом до конца исследования (неделя 240) (среднее изменение: Î ”= -1). К концу исследования у 7 из 12 пациентов (58%) с мостовым фиброзом или циррозом в начале исследования был улучшенный показатель фиброза Ишака> 2 балла. Пять пациентов достигли и поддержали сероконверсию HBsAg (HBsAg отрицательный / HBsAb положительный).

Опыт трансплантации пациентов до и после печени с устойчивым к ламивудину ВГВ: В клиническом исследовании у 394 пациентов с хроническим гепатитом В с устойчивым к ламивудину ВГВ (трансплантация до печени (n = 186) и трансплантация после печени (n = 208)) лечение 10 мг адефовира дипивоксила привело к медианному снижению сыворотки ДНК HBV 4,1 и 4,2 log₁₀ копии / мл соответственно на 48 неделе. В когортах до трансплантации печени и после трансплантации печени 77 из 109 (71%) пациентов и 64 из 159 (40%) пациентов, соответственно, достигли неопределяемых уровней ДНК ВГВ на неделе 48 (<1000 копий / мл Roche Amplicor Monitor PCR анализ). Лечение 10 мг адефовира дипивоксила показало аналогичную эффективность независимо от паттернов устойчивых к ламивудину мутаций ДНК-полимеразы HBV в начале исследования. Улучшения или стабилизация наблюдались в баллах Чайлд-Пью-Туркотт. Нормализация ALT, альбумина, билирубина и протромбина наблюдалась на 48 неделе у 51-85% пациентов.

В когорте до трансплантации печени 25 из 33 (76%) пациентов достигли неопределяемых уровней ДНК ВГВ, а 84% пациентов имели нормализацию АЛТ через 96 недель. В когорте после трансплантации печени 61 из 94 (65%) и 35 из 45 (78%) пациентов достигли неопределяемых уровней ДНК ВГВ через 96 и 144 недели соответственно, а 70% и 58% пациентов имели нормализацию АЛТ на эти учебные визиты. Клиническая значимость этих результатов, поскольку они связаны с гистологическим улучшением, не известна.

Опыт работы с пациентами с компенсированным заболеванием печени и устойчивым к ламивудину ВГВ: В двойном слепом сравнительном исследовании у пациентов с хроническим гепатитом В с устойчивым к ламивудину ВГВ (n = 58) не было медианного снижения ДНК ВГВ по сравнению с исходным уровнем после 48 недель лечения ламивудином. Сорок восемь недель лечения адефовиром дипивоксилом по 10 мг отдельно или в комбинации с ламивудином привели к аналогичному значительному снижению медианных уровней ДНК HBV в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем (4,04 log₁₀ копии / мл и 3,59 журнала₁₀ копии / мл соответственно). Клиническая значимость этих наблюдаемых изменений в ДНК ВГВ не установлена.

Опыт работы с пациентами с декомпенсированным заболеванием печени и устойчивым к ламивудину ВГВ: У 40 HBeAg-положительных или HBeAg-отрицательных пациентов с ламивудин-резистентным HBV и декомпенсированным заболеванием печени, получавших лечение 100 мг ламивудина, добавление 10 мг адефовира дипивоксила в течение 52 недель привело к медианному снижению ДНК HBV на 4,6 log₁₀ копии / мл. Улучшение функции печени также наблюдалось после одного года терапии.

Опыт работы с пациентами с коинфекцией ВИЧ и устойчивым к ламивудину ВГВ: В открытом исследовании, проведенном с участием 35 пациентов с хроническим гепатитом В с устойчивым к ламивудину ВГВ и коинфицированным ВИЧ, продолжение лечения 10 мг адефовира дипивоксила привело к постепенному снижению уровня сывороточной ДНК ВГВ и уровней АЛТ на протяжении всего курса лечения. до 144 недель.

Во втором открытом исследовании с одной рукой 10 мг адефовира дипивоксила и пегилированного интерферона альфа-2а были добавлены к продолжающейся терапии ламивудином у 18 пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ с устойчивым к ламивудину ВГВ. Все пациенты были HBeAg-положительными и имели среднее количество клеток CD4 441 клеток / мм³ (ни у одного пациента не было количества CD4 <200 клеток / мм³). Во время терапии уровни сывороточной ДНК HBV были значительно ниже по сравнению с исходным уровнем в течение 48 недель лечения, в то время как уровни ALT постепенно снижались с 12 недели. Тем не менее, ответ ДНК HBV на лечении не поддерживался вне терапии, так как у всех пациентов был отскок в ДНК HBV после прекращения приема адефовира дипивоксила и пегилированного интерферона альфа-2a. Ни один пациент не стал HBsAg- или HBeAg-отрицательным во время исследования. Из-за небольшого размера выборки и дизайна исследования, в частности отсутствия лечебных групп с монотерапией пегилированным интерфероном альфа-2а и монотерапией адефовиром, невозможно сделать формальные выводы о лучшем терапевтическом лечении пациентов с коинфекцией ВИЧ с ламивудин-резистентный HBV .

Клиническая резистентность у пациентов, получающих адефовир дипивоксил в качестве монотерапии и в сочетании с ламивудином: В нескольких клинических исследованиях (HBeAg-положительный, HBeAg-отрицательный, трансплантация до и после печени с ламивудин-резистентным HBV и ламивудин-резистентным HBV, коинфицированным ВИЧ-инфицированными пациентами), генотипический анализ проводился на изолятах HBV из 379 из 629 пациентов. , лечились адефовиром дипивоксилом в течение 48 недель. Мутации ДНК-полимеразы HBV, связанные с устойчивостью к адефовиру, не были выявлены, когда пациенты были генотипированы в начале исследования и на 48 неделе. После 96, 144, 192 и 240 недель лечения адефовиром дипивоксилом наблюдение за резистентностью было выполнено для 293, 221, 116 и 64 пациентов соответственно. Две новые консервативные мутации сайта были идентифицированы в гене HBV-полимеразы (rtN236T и rtA181V), который придавал клиническую устойчивость к адефовиру дипивоксилу. Совокупные вероятности развития этих связанных с адефовиром мутаций устойчивости у всех пациентов, получавших адефовир дипивоксил, составляли 0% через 48 недель и приблизительно 2%, 7%, 14% и 25% через 96, 144, 192 и 240 недель соответственно.

Клиническая резистентность в исследованиях монотерапии у нуклеозидных пациентов: У пациентов, получавших монотерапию адефовиром дипивоксилом (HBeAg-отрицательное исследование), совокупная вероятность развития мутаций устойчивости, связанных с адефовиром, составила 0%, 3%, 11%, 18% и 29% через 48, 96, 144, 192 и 240 недель соответственно. Дополнительно, долгосрочный (От 4 до 5 лет) развитие устойчивости к адефовиру дипивоксилу было значительно ниже у пациентов с сывороточной ДНК HBV ниже предела количественного определения (<1000 копий / мл) на 48 неделе по сравнению с пациентами с сывороточной ДНК HBV выше 1000 копий / мл на 48 неделе. У HBeAg-позитивных пациентов частота ассоциированных с адефовиром мутаций устойчивости составила 3% (2/65), 17% (11/65) и 20% (13/65) после медианной продолжительности воздействия 135, 189 и 235 недель соответственно.

Клиническая резистентность в исследованиях, где адефовир дипивоксил добавлялся к продолжающемуся ламивудину у пациентов с ламивудин-резистентностью: В открытом исследовании пациентов до и после трансплантации печени с клиническими признаками устойчивого к ламивудину ВГВ на 48 неделе не наблюдалось ассоциированных с адефовиром мутаций устойчивости. При воздействии до 3 лет ни у одного пациента, получавшего адефовир дипивоксил и ламивудин, не развилась устойчивость к адефовиру дипивоксилу. Тем не менее, у 4 пациентов, которые прекратили лечение ламивудином, развилась мутация rtN236T при приеме монотерапии адефовиром дипивоксилом и всех опытных сывороточных отскоков HBV.

Доступные в настоящее время данные оба in vitro и у пациентов предполагают, что HBV, экспрессирующий ассоциированную с адефовиром мутацию устойчивости rtN236T, восприимчив к ламивудину. Предварительные клинические данные свидетельствуют о том, что ассоциированная с адефовиром мутация резистентности rtA181V может давать пониженную восприимчивость к ламивудину, а ассоциированная с ламивудином мутация rtA181T может давать пониженную восприимчивость к адефовиру дипивоксилу.

Детская популяция:

Эффективность и безопасность суточной дозы от 0,25 мг / кг до 10 мг адефовира дипивоксила у детей (в возрасте от 2 до <18 лет) были осмотрены в двойном слепом, рандомизированный, плацебо-контролируемое исследование у 173 педиатрических пациентов (115 на адефовир дипивоксил, 58 на плацебо) у которого был HBeAg-положительный хронический гепатит B, сывороточные уровни ALT> 1,5 х верхний предел нормы (ULN) и компенсированное заболевание печени. На 48 неделе у детей в возрасте от 2 до 11 лет статистически значимого различия между пропорциями пациентов, достигших первичной конечной точки сывороточной ДНК HBV <1000 копий / мл и нормальных уровней ALT между группой плацебо и адефовиром дипивоксилом рука. В подростковой популяции (n = 83) (в возрасте от 12 до <18 лет) значительно больше пациентов, получавших адефовир дипивоксил, достигли первичной конечной точки эффективности и получили значительное снижение сывороточной ДНК HBV (23%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо ( 0%). Тем не менее, пропорции субъектов, достигших сероконверсии HBeAg на 48 неделе, были одинаковыми (11%) между группой плацебо и группой адефовира дипивоксила 10 мг у пациентов подросткового возраста.

В целом профиль безопасности адефовира дипивоксила у детей соответствовал известному профилю безопасности у взрослых пациентов. Тем не менее, сигнал к более высокой скорости снижения аппетита и / или потребления пищи наблюдался в группе адефовира по сравнению с группой плацебо. На 48 и 96 неделе средние изменения по сравнению с исходным уровнем веса и баллами ИМТ Z имели тенденцию к снижению у пациентов, получавших адефовир дипивоксил. На 48 неделе всем субъектам, получавшим плацебо, у которых не было сероконверсии HBeAg или HBsAg, плюс всем субъектам, получавшим адефовир дипивоксил, была предоставлена возможность получать адефовир дипивоксил с открытой меткой с 49 по 240 неделю. После прекращения приема адефовира дипивоксила в течение 3 лет открытой фазы исследования сообщалось о высокой частоте (30%) вспышек в печени. Кроме того, для немногих пациентов, которые оставались на наркотиках на неделе 240 (n = 12), показатель ИМТ Z был ниже, чем обычно для их возраста и пола. Очень немногие пациенты развили мутации, связанные с адефовиром, до 5 лет; однако количество пациентов, которые оставались на лекарствах выше 96 недели, было ограниченным. Из-за их ограничений имеющиеся клинические данные не позволяют сделать окончательные выводы о соотношении польза / риск при лечении адефовиром у детей с хроническим гепатитом В

Адефовир дипивоксил представляет собой дипивалоксиметиловый эфир пролекарства активного вещества адефовира, ациклического нуклеотидного аналога, который активно транспортируется в клетки, где он превращается ферментами-хозяевами в адефовир дифосфат.

Поглощение: Пероральная биодоступность адефовира из 10 мг адефовира дипивоксила составляет 59%. После перорального введения однократной дозы 10 мг адефовира дипивоксила пациентам с хроническим гепатитом В медиана (диапазон) пиковой концентрации в сыворотке (C_{Максимум}) был достигнут через 1,75 часа (0,58-4,0 часа). Медиана С_{Максимум} и AUC_{0-â €} значения составляли 16,70 (9,66-30,56) нг / мл и 204,40 (109,75-356,05) нг·ч / мл соответственно. Системное воздействие адефовира не было затронуто, когда 10 мг адефовира дипивоксила принималось с пищей с высоким содержанием жира. Т_{Максимум} был задержан на два часа.

Распределение: Доклинические исследования показывают, что после перорального введения адефовира дипивоксила адефовир распределяется по большинству тканей с самыми высокими концентрациями, возникающими в тканях почек, печени и кишечника. In vitro связывание адефовира с белками плазмы человека или сыворотки человека составляет 4% в диапазоне концентраций адефовира от 0,1 до 25 Î1⁄4g / мл. Объем распределения в стационарном состоянии после внутривенного введения 1,0 или 3,0 мг / кг / день составляет 392 ± 75 и 352 ± 9 мл / кг соответственно.

Биотрансформация: После перорального приема адефовир дипивоксил быстро превращается в адефовир. При концентрациях, значительно превышающих (> 4000 раз), чем наблюдаемые in vivoадефовир не ингибировал ни одну из следующих изоформ CYP450 человека, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. На основании результатов этого in vitro эксперименты и известный путь элиминации адефовира, потенциал для опосредованных CYP450 взаимодействий с участием адефовира с другими лекарственными средствами низок.

Ликвидация: Адефовир выводится почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Медианный (мин-макс) почечный клиренс адефовира у субъектов с нормальной функцией почек (кл_cr > 80 мл / мин) составляет 211 € ‚мл / мин (172-316 мл / мин), приблизительно дважды рассчитанный клиренс креатинина (метод Кокрофта-Го). После повторного введения 10 мг адефовира дипивоксила 45% дозы восстанавливается в виде адефовира в моче в течение 24 часов. Концентрации адефовира в плазме снижались биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 7,22 ч (4,72-10,70 ч).

Линейность / нелинейность: Фармакокинетика адефовира пропорциональна дозе при назначении в виде адефовира дипивоксила в диапазоне доз от 10 до 60 мг. Повторное дозирование адефовира дипивоксила 10 мг в день не влияло на фармакокинетику адефовира.

Пол, возраст и этническая принадлежность Фармакокинетика адефовира была одинаковой у пациентов мужского и женского пола. Фармакокинетические исследования не проводились у пожилых людей. Фармакокинетические исследования проводились главным образом на кавказских пациентах. Имеющиеся данные, по-видимому, не указывают на какие-либо различия в фармакокинетике в отношении расы.

Почечная недостаточность: Средние (± SD) фармакокинетические параметры адефовира после введения однократной дозы 10 мг адефовира дипивоксила пациентам с различной степенью почечной недостаточности описаны в таблице ниже:

Четырехчасовой период гемодиализа удалил приблизительно 35% дозы адефовира. Влияние перитонеального диализа на удаление адефовира не оценивалось.

Рекомендуется, чтобы интервал дозирования 10 мг адефовира дипивоксила был изменен у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл / мин. Адефовир дипивоксил не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина <30 мл / мин или пациентам, находящимся на диализе.

Печеночная недостаточность: Фармакокинетические свойства были одинаковыми у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Детская популяция: Фармакокинетика адефовира дипивоксила была изучена в исследовании эффективности и безопасности суточной дозы от 0,25 мг / кг до 10 мг адефовира дипивоксила у детей (в возрасте от 2 до <18 лет). Фармакокинетический анализ показал, что воздействие адефовира было сопоставимым среди 3 возрастных групп, От 2 до 6 лет (0,3 мг / кг) От 7 до 11 лет (0,25 мг / кг) и от 12 до 17 лет (10 мг) и все возрастные группы достигли воздействия адефовира в целевом диапазоне , который основывался на концентрациях адефовира в плазме у взрослых пациентов с хроническим гепатитом В с установленными профилями безопасности и эффективности.

Первичным ограничивающим дозу токсическим эффектом, связанным с введением адефовира дипивоксила у животных (мышей, крыс и обезьян), была почечная канальцевая нефропатия, характеризующаяся гистологическими изменениями и / или увеличением содержания азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке. Нефротоксичность наблюдалась у животных при системном воздействии, по меньшей мере, в 3-10 раз выше, чем у людей при рекомендуемой терапевтической дозе 10 мг / день.

У крыс не наблюдалось влияния на фертильность у мужчин или женщин или репродуктивную функцию, и у крыс или кроликов, которым вводили адефовир дипивоксил перорально, не было эмбриотоксичности или тератогенности.

Когда адефовир вводили внутривенно беременным крысам в дозах, связанных с заметной материнской токсичностью (системное воздействие в 38 раз больше, чем у людей в терапевтической дозе), эмбриотоксичность и повышенная частота пороков развития плода (анасарка, подавленная выпуклость глаз, пупочная грыжа и измученный хвост) наблюдались. При системном воздействии, примерно в 12 раз превышающем, которое достигалось у людей в терапевтической дозе, не наблюдалось никаких неблагоприятных воздействий на развитие.

Адефовир дипивоксил был мутагенным в in vitro анализ клеток лимфомы мыши (с метаболической активацией или без нее), но не был кластогенным в in vivo анализ микроядер мыши.

Адефовир не был мутагенным в анализах микробной мутагенности, включающих Salmonella typhimurium (Эймс) и Escherichia coli при наличии и отсутствии метаболической активации. Адефовир индуцировал хромосомные аберрации в in vitro анализ лимфоцитов периферической крови человека без метаболической активации.

В долгосрочных исследованиях канцерогенности на крысах и мышах с адефовиром дипивоксилом у мышей или крыс не было обнаружено связанного с лечением увеличения частоты опухолей (системное воздействие примерно в 10 и 4 раза выше, чем у людей при терапевтической дозе 10 мг / день, соответственно).

Непригодный.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.