Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 22.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Воканамет (canagliflozin_metforminhydrochloride) (канаглифлозин и гидрохлорид метформина) показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля сахара в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа при лечении канаглифлозином и метформином.
Применение ограничений
Воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) не рекомендуется пациентам с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Рекомендуемая дозировка для пациентов с почечной недостаточностью
- Оцените функцию почек перед началом воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид), а затем регулярно.
- Воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) противопоказан пациентам с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 45 мл / мин / 1,73 м2.
- Ограничьте дозу компонента канаглифлозина два раза в день до 50 мг у пациентов с умеренной почечной недостаточностью с eGFR от 45 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2.
Одновременное применение с UDP-глюкуронозилтрансферазой (UGT) - индукторами ферментов
Если индуктор UGT (например,. рифампин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) вводят вместе с воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид), вам следует увеличить дозу до 150 мг канаглифлозина два раза в день у пациентов, которые в настоящее время получают 50 мг канаглифлозина два раза в день2 или иметь больше и нуждается в дополнительном гликемическом контроле.
Рассмотрим другой антигипергликемический агент у пациентов с eGFR от 45 до менее 60 мл / мин / 1, 73 м2которые также получают терапию индуктором UGT.
Прервать в йодированной контрастной визуализации
Остановите воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) во время или перед йодированной контрастной процедурой у пациентов с eGFR от 45 до 60 мл / мин / 1, 73 м2; у пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым дают внутриартериальный йодированный контраст. Оцените EGFR 48 часов, используя процедуру визуализации; перезапустите Vokanamet (Canagliflozin_metforminhydrochloride), когда функция почек стабильна.
Воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) противопоказан пациентам с:
- Почечная недостаточность от умеренной до тяжелой степени (eGFR ниже 45 мл / мин / 1,73 м2), Почечная недостаточность конечной стадии (ТПН) или пациенты, находящиеся на диализе.
- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз.
- История тяжелой реакции гиперчувствительности к канаглифлозину или метформину, такой как анафилаксия или ангионевротический отек.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лактоацидоз
Были случаи постмаркетингового лактоацидоза, связанного с метформином, включая смертельные случаи. Эти случаи начались тонко и сопровождались неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, одышка или повышенная сонливость; Однако гипотермия, гипотония и резистентные брадиаритмии возникали при сильном ацидозе. Лактоацидоз, связанный с метформином, характеризовался повышенными концентрациями лактата в крови (> 5 ммоль / литр), анион - ацидозом (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышенным отношением лактат-пируват; Уровень метформина в плазме в целом> 5 мкг / мл. Зид метформин снижает поглощение печени.
Если подозревается связанный с метформином лактоацидоз, общие поддерживающие меры следует принимать немедленно в больнице вместе с немедленным прекращением приема воканамета (гидрохлорид канаглифлозина_метформина). У пациентов, получавших Воканамет (Canagliflozin_metforminhydrochloride) с диагнозом или сильным подозрением на лактоацидоз, рекомендуется немедленный гемодиализ для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина (метаформин гидрохлорид диализуем, с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях ,. Гемодиализ часто переворачивает симптомы и выздоровление.
Расскажите пациентам и вашим семьям о симптомах лактоацидоза и, если эти симптомы появляются, скажите им, чтобы они прекратили использование воканамета (гидрохлорид канаглифлозина_метформина) и сообщите об этих симптомах своему врачу.
Для каждого из известных и возможных факторов риска лактоацидоза, связанного с метформином, ниже приведены рекомендации по снижению риска лактоацидоза, связанного с метформином, и управлению им
Почечная недостаточность
Постмаркетинговые случаи лактоацидоза, связанного с метформином, имели место главным образом у пациентов со значительной почечной недостаточностью. Риск накопления метформина и лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку метформин в основном выводится через почку.
- Перед началом работы с vokanamet (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) вы получите расчетную скорость клубочковой фильтрации (eGFR).
- Воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) противопоказан пациентам с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м2.
- Получать eGFR не реже одного раза в год у всех пациентов, принимающих воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид)). У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например,., пожилые люди), функцию почек следует оценивать чаще.
Взаимодействие с наркотиками
Совместное введение воканамета (гидрохлорида канаглифлозина_метформина) с некоторыми лекарственными средствами может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином: те, которые ухудшают функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, нарушают кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина (например,. катионные препараты). Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.
65 лет или старше
Риск лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с возрастом пациента, потому что у пожилых пациентов чаще наблюдается печеночная, почка или сердечная недостаточность, чем у более молодых пациентов. Оцените функцию почек чаще у пожилых людей.
Радиологические исследования с контрастом
Введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов, получавших метформин, привело к острому снижению функции почек и возникновению лактоацидоза. Остановите воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина) во время или перед процедурой йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR от 45 до 60 мл / мин / 1,73 м2; у пациентов с печеночной недостаточностью в анамнезе, алкоголизмом или сердечной недостаточностью; или у пациентов, которым дают внутриартериальный йодированный контраст. Оцените eGFR снова через 48 часов после процедуры визуализации и перезапустите vokanamet (canagliflozin_metformin гидрохлорид), если функция почек стабильна.
Хирургия и другие процедуры
Сохранение пищи и жидкости во время операции или других процедур может увеличить риск истощения объема, гипотонии и почечной недостаточности.
Воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) следует временно прекратить, в то время как пациенты имеют ограниченное потребление пищи и потребление жидкости.
Гипоксические условия
Некоторые из постмаркетинговых случаев лактоацидоза, связанного с метформином, имели место при острой сердечной недостаточности (особенно гипоперфузии и гипоксемии). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и также могут вызывать пренальную азотемию. Если такие события происходят, остановите воканамет (canagliflozin_metformin гидрохлорид).
Чрезмерное употребление алкоголя
Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, и это может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином. Предупреждение пациентов о чрезмерном употреблении алкоголя при приеме Воканамет (Canagliflozin_metformin гидрохлорид).
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью развился лактоацидоз, связанный с метформином. Это можно объяснить нарушенным клиренсом лактата, который приводит к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использования воканамета (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) у пациентов с клиническими или лабораторными тестами на заболевания печени.
Ампутация нижних конечностей
Примерно в 2 раза повышенный риск ампутаций нижних конечностей в связи с канаглифлозином, компонент Воканамет (Canagliflozin_metformin гидрохлорид) наблюдалось в CANVAS и CANVAS-R, два больших, рандомизированный, плацебо-контролируемые исследования, у которых были обследованы пациенты с диабетом 2 типа, у которых либо было сердечно-сосудистое заболевание, либо они были подвержены риску сердечно-сосудистых заболеваний.. Кроме того, пациенты, получавшие канаглифлозин, и пациенты, получавшие плацебо, имели 5,9 и 2,8 ампутации на 1000 пациентов в год. В CANVAS-R пациенты, получавшие канаглифлозин, и пациенты, получавшие плацебо, имели 7,5 и 4,2 ампутации на 1000 пациентов в год. Риск ампутаций нижних конечностей наблюдался как в режимах дозирования 100 мг, так и 300 мг один раз в день. Данные ампутации для CANVAS и CANVAS-R показаны в таблицах 2 и..
Ампутация пальца ноги и середины стопы (99 из 140 пациентов с ампутациями, которые получали канаглифлозин в двух исследованиях) были наиболее распространенными; Однако, ампутации на ноге ниже и выше колена также наблюдались (41 из 140 пациентов с ампутациями, получавших канаглифлозин в двух исследованиях). У некоторых пациентов были множественные ампутации, некоторые из которых поражали обе нижние конечности.
Инфекции нижних конечностей, гангрена и диабетические язвы стопы были наиболее распространенными, вызывая медицинские события, которые привели к ампутации. Риск ампутации был самым высоким у пациентов с исходным анамнезом с предыдущей ампутацией, заболеванием периферических сосудов и невропатией.
Перед началом воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) рассмотрите факторы истории болезни пациентов, которые могут предрасполагать к необходимости ампутаций, таких как предыдущая ампутация анамнеза, нарушения периферических сосудов, невропатия и диабетические язвы на стопах. Посоветуйте пациентам важность рутинного профилактического ухода за ногами. Мониторинг пациентов, получающих воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина) на наличие признаков и симптомов инфекции (включая остеомиелит), новой боли или болезненности, ран или язв в нижних конечностях и остановка воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина), если возникают эти осложнения.
Гипотония
Канаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема. После начала воканамета (гидрохлорид канаглифлозина_метформина) может возникнуть симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов с eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м2пожилые пациенты, пациенты, которые принимают либо диуретики, либо лекарства, которые влияют на систему ренин-ангиотензин-альдостерон (например,., ангиотензинпревращающий фермент [ACE] - ингибитор, блокатор ангиотензиновых рецепторов [ARBs]) или пациенты с низким систолическим артериальным давлением. Перед началом применения воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) у пациентов с одной или несколькими из этих характеристик, которые еще не использовали канаглифлозин, статус объема следует оценить и скорректировать. Мониторинг признаков и симптомов после начала терапии.
Кетоазидоз
Сообщения о кетоацидозе, серьезном опасном для жизни состоянии, которое требует срочной госпитализации, были выявлены в постмаркетинговом надзоре у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, у которых есть глюкозный ко-транспортер натрия-2 (SGLT2) - ингибиторы, включая канаглифлозин. Смертельные случаи кетоацидоза были зарегистрированы у пациентов, получавших канаглифлозин. Воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
Пациенты, получающие воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина), у которых есть признаки и симптомы, согласующиеся с тяжелым метаболическим ацидозом, должны быть обследованы на наличие кетоацидоза независимо от уровня сахара в крови, так как кетоацидоз, связанный с воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина), может присутствовать, даже если уровень сахара в крови ниже. Если есть подозрение на кетоацидоз, следует прекратить прием воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина), обследовать пациента и начать немедленное лечение. Лечение кетоацидоза может потребовать замены инсулина, жидкости и углеводов.
Во многих постмаркетинговых отчетах, особенно у пациентов с диабетом 1 типа, наличие кетоацидоза не было сразу распознано, и начало лечения было отложено, поскольку уровень сахара в крови был ниже значений, обычно ожидаемых для диабетического кетоацидоза (часто менее 250 мг). / дл). Признаки и симптомы на презентации соответствовали обезвоживанию и сильному метаболическому ацидозу и включали тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых, но не во всех случаях, факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезни или операции, нарушения поджелудочной железы, которые указывают на дефицит инсулина (например,., Диабет 1 типа, история панкреатита или операции на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем выявлены.
Перед началом воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) рассмотрите факторы истории болезни пациентов, которые могут предрасполагать к кетоацидозу, включая дефицит инсулина поджелудочной железы по любой причине, ограничение калорий и злоупотребление алкоголем. У пациентов, получавших воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина), следует рассмотреть возможность мониторинга кетоацидоза и временно прекратить использование воканамета (гидрохлорид канаглифлозина_метформина) в клинических ситуациях, которые, как известно, предрасполагают вас к кетоацидозу (например,. B. Приобрести длительный пост из-за.
Острое повреждение почек и нарушение функции почек
Канаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема и может привести к почечной дисфункции. Были постмаркетинговые сообщения об острых травмах почек, некоторые из которых требуют госпитализации и диализа, у пациентов, получающих канаглифлозин; некоторые сообщения касались пациентов в возрасте до 65 лет.
Перед началом применения воканамета (canagliflozin_metforminhydrochloride) рассмотрите факторы, которые могут предрасполагать пациентов к острому повреждению почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующие препараты (диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, НПВП). Рассмотрите возможность временной остановки воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид), если пероральное потребление снижается (например,. острое заболевание или голодание) или потеря жидкости (например,. желудочно-кишечные расстройства или чрезмерная жара); контролировать пациентов на наличие признаков и симптомов острого повреждения почек. Если происходит острое повреждение почек, немедленно прекратите использование воканамета (гидрохлорид канаглифлозина_метформина) и начните лечение.
Канаглифлозин повышает уровень креатинина в сыворотке и снижает уровень безопасности. Пациенты с гиповолемией могут быть более восприимчивы к этим изменениям. Почечная дисфункция может возникнуть после начала воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид)). Функция почек должна оцениваться до начала воканамета (канаглифлозин_метформин гидрохлорид), а затем регулярно контролироваться. Коррекция дозы и более частый мониторинг функции почек рекомендуются у пациентов с eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м2 Воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) противопоказан пациентам с eGFR ниже 45 мл / мин / 1,73 м.2.
Гиперкалиемия
Канаглифлозин может привести к гиперкалиемии. Пациенты с умеренной почечной недостаточностью, которые принимают лекарства, которые влияют на экскрецию калия, такие как калийсберегающие диуретики или лекарства, которые влияют на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, имеют повышенный риск развития гиперкалиемии.
Регулярно следите за уровнем калия в сыворотке крови после начала приема воканамета (гидрохлорида канаглифлозина_метформина) у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов, предрасположенных к гиперкалиемии из-за лекарств или других заболеваний.
Урозепсис и пиелонефрит
Были постмаркетинговые сообщения о тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, включая уроз и пиелонефрит, которые требуют госпитализации у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая канаглифлозин. Лечение ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Оцените пациентов на наличие признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и немедленно обработайте их, если указано.
Гипогликемия при одновременном использовании сульфонилмочевины или инсулина
Canagliflozin
Известно, что инсулиновые и инсулиновые секретагоги вызывают гипогликемию. Канаглифлозин может увеличить риск гипогликемии в сочетании с секрецией инсулина или инсулина . Следовательно, более низкая доза инсулина или секретога инсулина может потребоваться для минимизации риска гипогликемии в сочетании с воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина).
Метформин
Гипогликемия не возникает у пациентов, которые получают метформин отдельно при нормальных условиях использования, но может возникнуть, если потребление калорий плохое, если интенсивное обучение не компенсируется добавкой калорий или при использовании одновременно с другими агентами, снижающими уровень глюкозы (такими как сульфонилмочевины и инсулин) или этанол. Пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, а также пациенты с надпочечниками - или недостаточностью гипофиза или алкогольной интоксикацией особенно подвержены гипогликемическим эффектам. Гипогликемию может быть трудно обнаружить у пожилых людей и у людей, принимающих бета-адренергические блокирующие препараты. Мониторинг необходимости снижения дозы воканамета (гидрохлорида канаглифлозина_метформина), чтобы минимизировать риск гипогликемии у этих пациентов.
Генитальные микотические инфекции
Канаглифлозин увеличивает риск генитальных микотических инфекций. Пациенты с историей генитальных микотических инфекций и необрезанные мужчины чаще развивали генитальные микотические инфекции. Контролировать и лечить соответственно.
реакции гиперчувствительности
Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилаксию, были зарегистрированы с канаглифлозином. Эти реакции обычно происходили в течение нескольких часов или дней после начала канаглифлозина. Если вы испытываете реакции гиперчувствительности, прекратите использование воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид); лечить и контролировать, пока признаки и симптомы не исчезнут.
Сломанные кости
Повышенный риск переломов костей, который произошел через 12 недель после начала лечения, наблюдался у пациентов с канаглифлозином. Рассмотрим факторы, которые способствуют риску перелома перед началом воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина).
Витамин В12 - Уровень
В контролируемых 29-недельных клинических исследованиях с метформином снижение ранее нормального витамина В наблюдалось примерно у 7% пациентов, получавших метформин12-Зеркало наблюдается в сыворотке на субнормальных уровнях без клинических проявлений. Такое снижение, возможно, из-за нарушения B12 - поглощение от Б12 - комплекс внутренних факторов, но очень редко ассоциируется с анемией или неврологическими проявлениями из-за короткой продолжительности (менее 1 года) клинических исследований.. Этот риск может быть более актуальным для пациентов, получающих длительное лечение метформином, и после маркетинга были зарегистрированы неблагоприятные гематологические и неврологические реакции. Снижение витамина В12 - Зеркало, кажется, прекращает метформин или витамин В12 - Дополнение должно быть обратимым быстро. Измеряйте гематологические параметры ежегодно у пациентов с воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина), а также изучайте и лечите наличие аномалий. Пациенты с недостаточным содержанием витамина В12 - или поглощение или поглощение кальция может использоваться для развития субнормального витамина В12 - Зеркала предрасположены, и у этих пациентов обычная сыворотка витамина В12-Измерение рекомендуется каждые 2-3 года.
Увеличение липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
Связанное с дозой увеличение LDL-C происходит в канаглифлозине. Контролируйте LDL-C и, при необходимости, обработайте после введения воканамета (канаглифлозин_метформин гидрохлорид).
Макроваскулярные результаты
Не было никаких клинических исследований, чтобы предоставить убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью воканамета (canagliflozin_metformin гидрохлорид).
Информация для пациента
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA этикетку пациента (Руководство по лекарствам).
- Лактоацидоз: объясните риски лактоацидоза, ваших симптомов и состояний, которые предрасполагают к вашему развитию, как указано в предупреждениях и мерах предосторожности (5.1). Пациенты советуют немедленно прекратить прием Воканамета (Canagliflozin_metforminhydrochloride) и немедленно уведомить вашего врача, если возникают необъяснимые гипервентиляции, миалгия, недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы. После стабилизации пациента на воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) желудочно-кишечные симптомы, которые часто возникают во время введения метформина, маловероятны. Позже желудочно-кишечные симптомы могут быть вызваны лактоацидозом или другими серьезными заболеваниями.
- поручить пациентам хранить воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) в оригинальной бутылке для защиты от влаги. Сообщите пациентам, что хранение в коробке с таблетками или органайзере таблеток разрешено на срок до 30 дней.
- Консультирование пациентов против чрезмерного употребления алкоголя при приеме Vokanamet (Canagliflozin_Metformin гидрохлорид).
- Расскажите пациентам о важности регулярных тестов функции почек и гематологических параметров при приеме воканамета (канаглифлозин_метформин гидрохлорид).
- Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью в стрессовых ситуациях, таких как лихорадка, травма, инфекция или операция, так как потребность в лекарствах может измениться.
- Поручите пациентам принимать воканамет (гидрохлорид канаглифлозина_метформина) только по назначению для еды два раза в день. Если пропущена доза, посоветуйте пациенту не принимать две дозы воканамета (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) одновременно.
- Ампутация нижних конечностей: Скажите пациентам, что воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) связан с повышенным риском ампутации. Посоветуйте пациентам важность рутинного профилактического ухода за ногами. Попросите пациентов обратить внимание на новую боль или нежность, раны или язвы или инфекции ног или ног и немедленно обратиться к врачу, если такие признаки или симптомы развиваются.
- Гипотония: Скажите пациентам, что Vokanamet (canagliflozin_metforminhydrochloride) может испытывать симптоматическую гипотензию, и советуйте вам обратиться к врачу, если такие симптомы возникают. Скажите пациентам, что обезвоживание может увеличить риск гипотонии и адекватного потребления жидкости.
- Кетоазидоз: Скажите пациентам, что кетоацидоз является серьезным опасным для жизни состоянием. Случаи кетоацидоза были зарегистрированы во время использования канаглифлозина. Попросите пациентов проверить кетоны (если это возможно), если появляются симптомы, соответствующие кетоацидозу, даже если уровень сахара в крови не повышается. Если возникают симптомы кетоацидоза (включая тошноту, рвоту, боль в животе, усталость и одышку), скажите пациентам прекратить использование воканамета (гидрохлорид канаглифлозина_метформина) и немедленно обратитесь к врачу.
- Острая травма почки: Сообщите пациентам, что при использовании канаглифлозина сообщалось об острых травмах почек. Рекомендовать пациента, немедленно обратиться к врачу, если у вас есть снижение перорального приема (Например, из-за острых заболеваний или поста) или увеличенные потери жидкости (Например, из-за рвоты, Диарея или чрезмерная жара) иметь, так как это может быть уместно, использование Воканамет (Canagliflozin_metformin гидрохлорид) временно прервать в этих настройках.
- Тяжелые инфекции мочевыводящих путей: Расскажите пациентам о возможности инфекций мочевыводящих путей, которые могут быть серьезными. Дайте вам информацию о симптомах инфекций мочевыводящих путей. Посоветуйте вам обратиться к врачу, если у вас появятся такие симптомы.
- Генитальные микотические инфекции у женщин: Информируйте пациентов женского пола о вагинальных дрожжевых инфекциях (например,. вульвовагинит) и предоставьте вам информацию о признаках и симптомах вагинальной дрожжевой инфекции. Рекомендации по вариантам лечения и когда обратиться за медицинской помощью.
- Генитальные микотические инфекции у мужчин: Информируйте пациентов мужского пола о дрожжевой инфекции полового члена (например,., баланит или баланопостит) встречаются, особенно у необрезанных мужчин и пациентов с историей. Расскажите нам о признаках и симптомах баланита и баланопостита (сыпь или покраснение головки или крайней плоти полового члена). Рекомендации по вариантам лечения и когда обратиться за медицинской помощью.
- Реакции гиперчувствительности: Сообщите пациентам, что с канаглифлозином были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, такие как крапивница, сыпь, анафилаксия и ангионевротический отек. Посоветуйте пациентам немедленно сообщать о любых признаках или симптомах, свидетельствующих о аллергической реакции, и прекращайте принимать лекарства, пока вы не проконсультируетесь с врачами, назначающими лекарства.
- Перелом кости: Сообщите пациентам, что переломы костей были зарегистрированы у пациентов, принимающих канаглифлозин. Предоставьте вам информацию о факторах, которые могут способствовать риску переломов.
- Лабораторные тесты: Сообщите пациентам, что у вас будет положительный результат на глюкозу в моче при приеме Воканамет (Canagliflozin_metforminhydrochloride)).
- Беременность: Консультирование беременных женщин и женщин о репродуктивном потенциале потенциального риска для плода, получавшего воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид). Попросите женщин с репродуктивным потенциалом как можно скорее сообщить о беременности своим врачам.
- Грудное вскармливание: Женщинам сообщили, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид)).
- Сообщите женщинам, что лечение воканаметом (канаглифлозин_метформином гидрохлоридом) может вызвать овуляцию у некоторых женщин в пременопаузе, что может привести к непреднамеренной беременности.
- Скажите пациентам, что наиболее распространенными побочными эффектами при использовании канаглифлозина являются генитальные микотические инфекции, инфекции мочевыводящих путей и повышенное мочеиспускание. Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с метформином, являются диарея, тошнота, рвота, метеоризм, астения, расстройство желудка, дискомфорт в животе и головная боль.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид)
Не было проведено никаких экспериментов на животных с комбинированными продуктами в воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) для оценки канцерогенеза, мутагенеза или нарушения фертильности. Следующие данные основаны на отдельных исследованиях с канаглифлозином и метформином.
Canagliflozin
Канцерогенез
Канцерогенность изучалась в 2-летних исследованиях на мышах CD1 и крысах Sprague-Dawley. Канаглифлозин не увеличивал частоту опухолей у мышей, которым вводили дозу 10, 30 или 100 мг / кг (меньше или равно 14-кратному воздействию клинической дозы 300 мг).
Опухоли клеток ходе-лейдига, которые считаются вторичными по отношению к повышенному лютеинизирующему гормону (ЛГ), значительно увеличились у самцов крыс во всех испытанных дозах (10, 30 и 100 мг / кг). В 12-недельном клиническом исследовании ЛГ не увеличивал у мужчин, получавших канаглифлозин.
Трубчатая аденома почек и карцинома значительно увеличились у самцов и самок крыс, которым вводили дозу 100 мг / кг или примерно в двенадцать раз превышала воздействие клинической дозы 300 мг. Адренальная феохромоцитома также значительно увеличилась у мужчин и численно у женщин, которым вводили дозу 100 мг / кг. Поглощение углеводов в сочетании с высокими дозами канаглифлозина считалось необходимым проксимальным событием при развитии опухолей почек и надпочечников у крыс. Клинические исследования показали отсутствие поглощения углеводов человеком в дозах канаглифлозина, что в 2 раза превышает рекомендуемую клиническую дозу 300 мг.
Мутагенез
Канаглифлозин не был мутагенным в анализе Эймса с метаболической активацией или без нее. Канаглифлозин был в in vitro Мышь с лимфомой анализ мутагенный, но не без метаболической активации. Канаглифлозин был в одном in vivo пероральный анализ микроядер у крыс и один in vivo пероральный анализ комет у крыс, не мутагенных или кластогенных.
Метформин
Канцерогенез
Долгосрочные исследования канцерогенности проводились на крысах (продолжительность дозы 104 недели) и мышах (продолжительность дозы 91 неделя) в дозах до 900 мг / кг / день включительно или.. Эти дозы примерно в 4 раза превышают максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в 2000 мг на основе поверхности тела.. У мышей мужского или женского пола не было обнаружено никаких признаков канцерогенности с метформином. Аналогично, у крыс-самцов опухолевой потенциал не наблюдался. Тем не менее, у самок крыс, получавших 900 мг / кг / день, наблюдалось увеличение частоты доброкачественных стромальных полипов матки.
Мутагенез
В следующем in vitro - тесты, не было никаких доказательств мутагенного потенциала метформина: тест Эймса (S. typhimurium), тест на мутацию гена (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомную аберрацию (лимфоциты человека). Результаты в in vivo Тест на микроядро мыши также был отрицательным.
Нарушение фертильности
Канаглифлозин не влиял на способность крыс, до высокой дозы 100 мг / кг (примерно в 14 раз и в 18 раз больше клинической дозы 300 мг у мужчин и женщин) содержать пары и свидетелей или мусор, хотя произошли незначительные изменения в ряде репродуктивных параметров (снижение скорости сперматозоидов, увеличенное количество ненормальной спермы, немного меньше корпорации лютеины, меньше мест имплантации и меньше размеров разброса) при самой высокой дозе.
Метформин не влиял на фертильность самцов или самок при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что примерно в 3 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека при сравнении поверхности тела.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Обзор рисков
На основании данных животных, свидетельствующих о неблагоприятных последствиях для почек, воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) не рекомендуется во втором и третьем триместрах беременности.
Ограниченных данных с vokanamet (canagliflozin_metformin гидрохлорид) или канаглифлозином у беременных женщин недостаточно для определения связанного с наркотиками риска серьезных врожденных дефектов или выкидышей. Опубликованные исследования с метформином во время беременности не показали четкой связи с метформином и серьезным врожденным дефектом или риском выкидыша [см. данные]. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности [см. клинические соображения].
В экспериментах на животных, нежелательные расширения почечной таза и канальца наблюдались у крыс, это не было обратимым, если канглифлозин вводили во время воздействия, 0,5 раза клиническая доза мошенничества 300 мг, на основе AUC в период развития почек, это соответствовало позднему второму и третьему триместрам человеческой беременности. Никаких побочных эффектов развития не наблюдалось, когда беременные метформином крысы Sprague Dawley и кролики были консервированы до 2 или во время органогенеза. 6 раз клиническая доза 2000 мг на основе поверхности тела [см. данные].
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с зараженным диабетом с HbA1c > 7 и, как сообщалось, достигает 20-25% у женщин с HbA1c > 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% или.
Клинические соображения
Заболевание матери и / или эмбриона / плода
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития диабетического кетоацидоза у матери, преэклампсии, самопроизвольного аборта, преждевременных родов, мертворождения и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск возникновения у плода серьезных врожденных дефектов, мертворождений и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные
Человеческие данные
Опубликованные данные постмаркетинговых исследований не сообщили о четкой связи с метформином и серьезными врожденными дефектами, выкидышами или неблагоприятными результатами у матерей или плодов при использовании метформина во время беременности. Однако из-за методологических ограничений, включая небольшие размеры выборки и противоречивые группы сравнения, эти исследования не могут окончательно продемонстрировать, что существует риск, связанный с метформином.
Данные о животных
Canagliflozin
Canagliflozin, который дозировался непосредственно на ювенильных крыс с постнатального дня (PND) От 21 до PND 90 в дозах 4, 20, 65 или 100 мг / кг, увеличение массы почек и увеличение дозы в зависимости от частоты и тяжести почечной недостаточности таза и расширение канальцев во всех испытанных дозах. Наименьшая доза воздействия была больше или равна 0,5 раза от клинической дозы 300 мг на основе AUC. Эти результаты произошли в периоды воздействия препарата у крыс, соответствующих позднему второму и третьему триместру развития почек человека. Почечное расширение бека, наблюдаемое у молодых животных, не полностью изменилось в течение 1-месячной фазы восстановления.
В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах канаглифлозин вводили с интервалами, которые совпадают с периодом первого триместра органогенеза у людей. Никакой токсичности для развития, независимой от материнской токсичности, не наблюдалось, если канаглифлозин вводили в дозах до 100 мг / кг у беременных крыс и 160 мг / кг у беременных кроликов во время эмбрионального органогенеза или во время исследования, у материнских крыс со дня беременности (DG) 6 до PND 21 были дозированы, что привело к воздействию приблизительно в 19 раз клинической дозы 300 мг на основе AUC
метформин гидрохлорид
Гидрохлорид метформина не вызывал неблагоприятных эффектов развития, когда его вводили беременным крысам Sprague Dawley и кроликам до 600 мг / кг / день во время органогенеза. Это соответствует воздействию приблизительно в 2 и 6 раз клинической дозы 2000 мг на основе поверхности тела (мг / м2) для крыс или.
Канаглифлозин и метформин
Никаких побочных эффектов развития не наблюдалось, когда беременные крысы канаглифлозина и метформина подвергались воздействию до 11 или в течение периода органогенеза. В 13 раз клинические дозы 300 мг и 2000 мг канаглифлозина и метформина на основе AUC вводились одновременно.
Лактация
Обзор рисков
Нет информации о наличии воканамета (гидрохлорида канаглифлозина_метформина) или канаглифлозина в грудном молоке, воздействии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Ограниченные опубликованные исследования сообщают, что метформин присутствует в грудном молоке [см. данные]. Однако недостаточно информации о влиянии метформина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и нет доступной информации о влиянии метформина на выработку молока. Канаглифлозин присутствует в молоке кормящих крыс [см. данные]. Потому что созревание человеческой почки в утробе матери и в первые 2 года жизни, в течение которых может происходить воздействие лактации, может существовать риск развития почки человека.
Из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудного ребенка женщинам следует рекомендовать использование воканамета (гидрохлорида канаглифлозина_метформина) во время кормления грудью не рекомендуется.
Данные
Человеческие данные
Опубликованные клинические исследования лактации сообщают, что метформин присутствует в грудном молоке, что приводит к кислотным дозам приблизительно от 0,11% до 1% от дозы, скорректированной по массе матери, и соотношению молоко / плазма между 0,13 и 1. Тем не менее, исследования не были предназначены для окончательного определения риска использования метформина во время кормления грудью из-за небольшого размера выборки и ограниченных данных о побочных эффектах, собранных у детей.
Данные о животных
Канаглифлозин с радиационной маркировкой, который вводили лактирующим крысам на 13-й день после рождения, присутствовал при соотношении молочная плазма 1,40, что указывает на то, что канаглифлозин и его метаболиты находятся в концентрации, сопоставимой с концентрацией в плазме, превращают в молоко. У ювенильных крыс, непосредственно подвергшихся воздействию канаглифлозина, во время созревания наблюдался риск развития почек (расширения почек и канальцев).
Самки и самцы с репродуктивным потенциалом
Обсудите возможность непреднамеренной беременности у женщин в пременопаузе, так как терапия метформином может вызвать овуляцию
Следующие побочные эффекты также обсуждаются в другом месте на этикетке:
- Лактоацидоз
- Ампутация нижних конечностей
- Гипотония
- Кетоазидоз
- Острая травма почек и почечная недостаточность
- гиперкалиемия
- Урозепсис и пиелонефрит
- Гипогликемия при одновременном использовании сульфонилмочевины или инсулина
- генитальные микотические инфекции
- реакции гиперчувствительности
- Сломанные кости
- Витамин В12 Недостаток
- Увеличение липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
опыт клинических исследований
Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
Пул плацебо-контролируемых исследований
Canagliflozin
Данные в таблице 1 взяты из четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований. В одном исследовании канаглифлозин использовался в качестве монотерапии, а в трех исследованиях канаглифлозин - в качестве дополнительной терапии метформином (с другими активными веществами или без них). Эти данные отражают воздействие на 1667 пациентов канаглифлозина и среднее воздействие канаглифлозина в течение 24 недель у 1275 пациентов, подвергшихся воздействию комбинации канаглифлозина и метформина. Пациенты получали 100 мг канаглифлозина (N = 833), 300 мг канаглифлозина (N = 834) или плацебо (N = 646) один раз в день. Среднесуточная доза мошенничества с метформином 2138 мг (SD 337,3) для 1275 пациентов в трех плацебо-контролируемых дополнительных исследованиях метформина. Средний возраст населения составил 56 лет, а 2% были старше 75 лет. Пятьдесят процентов (50%) населения были мужчинами, а 72% были кавказцами, 12% были азиатами и 5% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем 7,3 года, средний уровень HbA1C 8,0% и 20% имели микрососудистые осложнения при диабете. Базовая функция почек была нормальной или слегка нарушенной (средний eGFR-88 мл / мин / 1,73 м2).
В таблице 1 показаны общие побочные эффекты, связанные с использованием канаглифлозина. Эти побочные эффекты не возникали на исходном уровне, были более распространены у канаглифлозина, чем у плацебо, и имели место по меньшей мере у 2% пациентов, получавших либо 100 мг канаглифлозина, либо 300 мг канаглифлозина.
Таблица 1: Побочные эффекты из пула Из четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований, зарегистрированных у ≥ 2% пациентов, получавших канаглифлозин *
Побочные эффекты | Плацебо N = 646 | Канаглифлозин 100 мг N = 833 | Канаглифлозин 300 мг N = 834 |
Инфекции мочевыводящих путей& Кинжал; | 3,8% | 5,9% | 4,4% |
повышенное мочеиспускание§ | 0,7% | 5,1% | 4,6% |
Жажда # | 0,1% | 2,8% | 2,4% |
0 | 0,9% | 1,8% | 2,4% |
1 | 1,6% | 2,1% | 2,3% |
N = 312 | N = 425 | N = 430 | |
Женские генитальные микотические инфекции† | 2,8% | 10,6% | 11,6% |
Вульвовагинальный зуд | 0,0% | 1,6% | 3,2% |
N = 334 | N = 408 | N = 404 | |
Мужские генитальные микотические инфекции¶ | 0,7% | 4,2% | 3,8% |
* Четыре плацебо-контролируемых исследования включали исследование монотерапии и три дополнительных комбинированных теста с метформином, метформином и сульфонилмочевиной или метформином и пиоглитазоном. & Кинжал; Микотические инфекции женских половых органов включают следующие побочные эффекты: кандидоз вульвовагинальной, микотическая инфекция вульвовагинальной, вульвовагинит, вагинальная инфекция, вульвит и грибок генитальной инфекции. & Кинжал; Инфекции мочевыводящих путей включают следующие побочные эффекты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, почечная инфекция и уросепсис. & секта; Повышенное мочеиспускание включает следующие побочные эффекты: полиурия, поллакиурия, повышенная экскреция мочи, срочность мочеиспускания и ноктурия. & пункт; Микотические инфекции мужских половых органов включают следующие побочные эффекты: баланит или баланопостит, баланит кандида и грибок генитальной инфекции. # Жажда включает в себя следующие побочные эффекты: жажда, сухость во рту и полидипсия.<br /> Примечание: проценты были взвешены исследованиями. Веса исследования были пропорциональны среднему гармоническому значению трех размеров выборки лечения. |
Боль в животе также чаще отмечается у пациентов, получающих 100 мг (1,8%), 300 мг (1,7%) канаглифлозина, чем у пациентов, получавших плацебо (0,8%).
Канаглифлозин и метформин
Частота и характер побочных эффектов в трех 26-недельных плацебо-контролируемых дополнительных исследованиях метформина, которые представляли большую часть данных четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований, были аналогичны побочным эффектам, описанным в таблице. 1. Никаких дополнительных побочных эффектов не было обнаружено в резюме этих трех плацебо-контролируемых исследований, которые включали метформин по сравнению с четырьмя плацебо-контролируемыми исследованиями.
В исследовании с канаглифлозином в качестве начальной комбинированной терапии с метформином повышенная частота диареи наблюдалась в комбинированных группах канаглифлозина и метформина (4, 2%) по сравнению с группами монотерапии канаглифлозином или метформином (1, 7%).
Пул плацебо и активно контролируемых исследований
Canagliflozin
Побочные эффекты с канаглифлозином были изучены в более широком пуле пациентов, участвующих в плацебо и активно контролируемых исследованиях.
Данные объединили восемь клинических исследований и отражают воздействие на 6177 пациентов канаглифлозина. Средняя продолжительность воздействия мошенничества с канаглифлозином 38 недель у 1832 человек, которые подвергались воздействию канаглифлозина более 50 недель. Пациенты получали 100 мг канаглифлозина (N = 3092), 300 мг канаглифлозина (N = 3085) или компараторы (N = 3262) один раз в день. Средний возраст населения составлял 60 лет, а 5% были старше 75 лет. Пятьдесят восемь процентов (58%) населения были мужчинами, а 73% были кавказцами, 16% были азиатами и 4% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем 11 лет, средний уровень HbA1C 8,0% и 33% имели микрососудистые осложнения при диабете. Функция почек в начале исследования была нормальной или слегка нарушенной (средняя eGFR 81 мл / мин / 1,73 м2).
Тип и частота общих побочных эффектов, наблюдаемых в пуле восьми клинических испытаний, соответствовали тем, которые перечислены в таблице 1. Проценты были взвешены по исследованиям. Веса исследования были пропорциональны среднему гармоническому значению трех размеров выборки лечения. В этом бассейне канаглифлозин также ассоциировался с побочными эффектами усталости (1,8% с компаратором, 2,2% с канаглифлозином 100 мг и 2,0% с канаглифлозином 300 мг) и потерей силы или энергии (т.е. астения мг) (0,6% с компаратором, 0,7% с канаглифло.
В пуле восьми клинических исследований частота панкреатита (острого или хронического) составляла 0,1%, 0,2% и 0,1%, при этом компаратор канаглифлозин 100 мг или.
В пуле восьми клинических испытаний побочные эффекты, связанные с гиперчувствительностью (включая эритему, сыпь, зуд, крапивницу и ангионевротический отек), имели место у 3,0%, 3,8% и 4,2% пациентов, получавших компаратор, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина. ,. Серьезные побочные эффекты гиперчувствительности к канаглифлозину имели место у пяти пациентов, включая 4 пациентов с крапивницей и 1 пациента с диффузной сыпью и крапивницей, которые возникали в течение нескольких часов после воздействия канаглифлозина. Среди этих пациентов 2 пациента отказались от канаглифлозина. У пациента с крапивницей был рецидив, когда снова был начат канаглифлозин.
Побочные эффекты, связанные с светочувствительностью (включая реакцию светочувствительности, вспышку полиморфного света и солнечные ожоги), имели место у 0,1%, 0,2% и 0,2% пациентов, получавших компаратор, канаглифлозин 100 мг и канаглифлозин 300 мг.
Другими побочными эффектами, которые были более распространены на канаглифлозин, чем на компараторе, были:
Ампутация нижних конечностей
Примерно в 2 раза повышенный риск ампутаций нижних конечностей в связи с канаглифлозином, компонент Воканамет (Canagliflozin_metformin гидрохлорид) наблюдалось в CANVAS и CANVAS-R, два больших, рандомизированный, плацебо-контролируемые исследования, у которых были обследованы пациенты с диабетом 2 типа, у которых либо было сердечно-сосудистое заболевание, либо они были подвержены риску сердечно-сосудистых заболеваний.. Пациенты в CANVAS и CANVAS-R наблюдались в среднем в течение 5 лет. 7 и 2,1 года или.. Данные ампутации для CANVAS и CANVAS-R показаны в таблицах 2 и..
Таблица 2: LINE-WAND AMPUTATIONS
Плацебо N = 1441 | Канаглифлозин 100 мг N = 1445 | Канаглифлозин 300 мг N = 1441 | Канаглифлозин (суммированный) N = 2886 | |
Пациенты с ампутацией, n (%) | 22 (1,5) | 50 (3,5) | 45 (3.1) | 95 (3,3) |
Всего ампутаций | 33 | 83 | 79 | 162 |
Частота ампутации (на 1000 пациентов) | 2,8 | 6.2 | 5,5 | 5,9 |
Коэффициент опасности (95% ДИ) | - | 2,24 (1,36, 3,69) | 2,01 (1,20, 3,34) | 2,12 (1,34, 3,38) |
Примечание: заболеваемость основана на количестве пациентов с хотя бы одной ампутацией, а не на общем количестве ампутационных событий. Последующая помощь пациенту рассчитывается от первого дня до даты первого ампутации. У некоторых пациентов было более одной ампутации. |
Таблица 3: АМПУТАЦИИ CANVAS-R
Плацебо N = 2903 | Canagliflozin 100 мг (с титрованием до 300 мг) N = 2904 | |
Пациенты с ампутацией, n (%) | 25 (0,9) | 45 (1,5) |
Всего ампутаций | 36 | 59 |
Частота ампутации (на 1000 пациентов) | 4.2 | 7,5 |
Коэффициент опасности (95% ДИ) | - | 1,80 (1,10, 2,93) |
Примечание: заболеваемость основана на количестве пациентов с хотя бы одной ампутацией, а не на общем количестве ампутационных событий. Пациенты!!Последующее наблюдение рассчитывается с 1-го дня до даты первого ампутации. У некоторых пациентов было более одной ампутации. |
Побочные эффекты, связанные с уменьшением объема
Канаглифлозин приводит к осмотическому диурезу, который может привести к снижению внутрисосудистого объема. В клинических исследованиях лечение канаглифлозином было связано с дозозависимым увеличением частоты побочных эффектов, связанных с уменьшением объема (например,.Гипотония, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, обморок и обезвоживание). Повышенная частота наблюдалась у пациентов с дозой 300 мг. Три фактора, связанных с наибольшим увеличением побочных эффектов, связанных с уменьшением объема, заключались в использовании абразивных диуретиков, умеренной почечной недостаточности (от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2) и возраст 75 лет и старше (Таблица 4).
Таблица 4: Доля пациентов с по крайней мере одним побочным эффектом, связанным с уменьшением объема (краткие результаты 8 клинических исследований)
Базовая характеристика | Группа компараторов *% | Канаглифлозин 100 мг% | Канаглифлозин 300 мг% |
Общая численность населения | 1,5% | 2,3% | 3,4% |
от 75 лет & кинжал; | 2,6% | 4,9% | 8,7% |
eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м2 & Кинжал; | 2,5% | 4,7% | 8,1% |
Использование диуретиков† | 4,7% | 3,2% | 8,8% |
* содержит плацебо и активные группы сравнения & кинжал; Пациенты могут иметь более 1 из перечисленных факторов риска |
Падения
В пуле из девяти клинических исследований со средней продолжительностью воздействия 85 недель по сравнению с мошенничеством с канаглифлозином доля пациентов, перенесших падение, составила 1,3%, 1,5% и 2,1% с компаратором, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина . Более высокий риск падения у пациентов, получавших канаглифлозин, наблюдался в течение первых недель лечения.
Нарушение функции почек
Канаглифлозин связан с дозозависимым увеличением креатинина в сыворотке и одновременным снижением оценочной СКФ (таблица 5). Пациенты с умеренной почечной недостаточностью на исходном уровне имели серьезные средние изменения.
Таблица 5: Изменения креатинина и eGFR в сыворотке, связанные с канаглифлозином в пуле четырех плацебо-контролируемых исследований и одного исследования с умеренной почечной недостаточностью
Плацебо N = 646 | Канаглифлозин 100 мг N = 833 | Канаглифлозин 300 мг N = 834 | |||
Пул из четырех плацебо-контролируемых исследований | Базовый уровень | Креатинин (мг / дл) | 0,84 | 0,82 | 0,82 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | 87,0 | 88,3 | 88,8 | ||
Неделя 6 меняется | Креатинин (мг / дл) | 0,01 | 0,03 | 0,05 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -1,6 | -3,8 | -5,0 | ||
Изменить конец лечения * | Креатинин (мг / дл) | 0,01 | 0,02 | 0,03 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -1,6 | -2,3 | -3.4 | ||
Плацебо N = 90) | Канаглифлозин 100 мг N = 90) | Канаглифлозин 300 мг N = 89 | |||
Умеренная почечная недостаточность - это испытание | Базовый уровень | Креатинин (мг / дл) | 1,61 | 1,62 | 1,63 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | 40,1 | 39,7 | 38,5 | ||
Неделя 3 меняется | Креатинин (мг / дл) | 0,03 | 0,18 | 0,28 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -0,7 | -4,6 | -6.2 | ||
Изменить конец лечения * | Креатинин (мг / дл) | 0,07 | 0,16 | 0,18 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -1,5 | -3,6 | -4,0 | ||
* Неделя 26 в популяции MITT LOCF |
В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований, у которых пациенты имели нормальную или слегка нарушенную почечную функцию в начале исследования, доля пациентов, у которых было хотя бы одно событие со значительной почечной потерей, была мошеннической, определялась как eGFR ниже 80 мл / мин / 1, 73 м2 и на 30% ниже исходного уровня, 2,1% с плацебо, 2,0% с канаглифлозином 100 мг и 4,1% с канаглифлозином 300 мг. В конце лечения 0,5% с плацебо, 0,7% с канаглифлозином 100 мг и 1,4% с канаглифлозином 300 мг имели значительную потерю функции почек.
В исследовании, проведенном на пациентах с умеренной почечной недостаточностью с исходным уровнем eGFR от 30 до менее 50 мл / мин / 1,73 м2 (средний базовый уровень eGFR-39 мл / мин / 1,73 м2), доля пациентов, у которых наблюдалось, по крайней мере, одно событие значительного снижения почечной недостаточности, определяемое как eGFR-30% ниже исходного уровня, составила 6,9% при плацебо, 18% при канглифлозине 100 мг и 22,5% при канглифлозине 300 мг. В конце лечения 4,6% с плацебо, 3,4% с канаглифлозином 100 мг и 2,2% с канаглифлозином 300 мг имели значительную потерю функции почек.
В объединенной популяции пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N = 1085) с исходным уровнем EGFR от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2 (средний базовый уровень eGFR 48 мл / мин / 1,73 м2) общая частота этих событий была ниже, чем в специальном исследовании, но дозозависимое увеличение эпизодов заболеваемости со значительной потерей функции почек по сравнению с плацебо все еще наблюдалось. Использование канаглифлозина было связано с увеличением частоты побочных эффектов, связанных с почками (например,.повышение уровня креатинина в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная дисфункция и острая почечная недостаточность), особенно у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.
В объединенном анализе пациентов с умеренной почечной недостаточностью частота побочных эффектов, связанных с почками, составила 3,7% с плацебо, 8,9% с канаглифлозином 100 мг и 9,3% с канаглифлозином 300 мг. Прекращение из-за побочных эффектов, связанных с почками, произошло в 1,0% при приеме плацебо, 1,2% при приеме канаглифлозина в дозе 100 мг и 1,6% при приеме канаглифлозина в дозе 300 мг.
Генитальные микотические инфекции
В пуле четырех плацебо-контролируемых клинических исследований - микотические инфекции женских половых органов (например,.вульвовагинальная микотическая инфекция, кандидоз вульвовагинальной кислоты и вульвовагинит) наблюдалась у 2,8%, 10,6% и 11,6% женщин, получавших плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина и.. У пациентов с генитальными микотическими инфекциями в анамнезе развились более распространенные генитальные микотические инфекции с канаглифлозином. Пациенты женского пола, у которых развились генитальные микотические инфекции с канаглифлозином, были более частыми и должны были лечиться пероральными или местными противогрибковыми средствами и антимикробными средствами. У женщин мы потеряли 0% и 0% из-за генитальных микотических инфекций. 7% из тех, кто с плацебо и. пациенты, получавшие канаглифлозин.
Мужские генитальные микотические инфекции (например,., Candida balanitis, balanoposthitis) встречался у 0,7%, 4,2% и 3,8% мужчин, получавших плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина и.. Микотические инфекции мужских половых органов чаще встречаются у необрезанных мужчин и у мужчин с баланитом или баланопоститом в анамнезе. Пациенты мужского пола, у которых развились генитальные микотические инфекции с канаглифлозином, чаще имели повторяющиеся инфекции (22% с канаглифлозином по сравнению с плацебо) и нуждаются в лечении пероральными или местными противогрибковыми средствами и антимикробными средствами, чем пациенты с компараторами. У мужчин отлучение от груди происходило у 0% и 0% из-за генитальных микотических инфекций. 5% из тех, кто с плацебо или. пациенты, получавшие канаглифлозин. В объединенном анализе 8 контролируемых исследований фимоз был зарегистрирован у 0,3% необрезанных пациентов мужского пола с канаглифлозином и 0,2% обрезанием, необходимым для лечения фимоза.
Гипогликемия
В клинических исследованиях с канаглифлозином гипогликемия определялась как любое событие независимо от симптомов, при которых была задокументирована биохимическая гипогликемия (значение глюкозы ниже или равно 70 мг / дл). Тяжелая гипогликемия была определена как событие, соответствующее гипогликемии, при котором пациент нуждался в помощи другого человека, чтобы выздороветь, потерять сознание или перенести приступ (независимо от того, была ли биохимическая документация низкой ценностью глюкозы). В отдельных клинических исследованиях эпизоды гипогликемии с более высокой частотой возникали при введении канаглифлозина вместе с инсулином или сульфонилмочевинами (таблица 6).
Таблица 6: Частота гипогликемии * в контролируемых клинических исследованиях
Монотерапия (26 недель) | Плацебо (N = 192) | Канаглифлозин 100 мг (N = 195) | Канаглифлозин 300 мг (N = 197) |
Всего [N (%)] | 5 (2,6) | 7 (3.6) | 6 (3,0) |
В сочетании с метформином (26 недель) | Плацебо + метформин (N = 183) | Канаглифлозин 100 мг + метформин (N = 368) | Канаглифлозин 300 мг + метформин (N = 367) |
Всего [N (%)] | 3 (1,6) | 16 (4,3) | 17 (4,6) |
<[N (%)] & Кинжал; | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
В сочетании с метформином (18 недель)‡ | Плацебо (N = 93) | Канаглифлозин 100 мг (N = 93) | Канаглифлозин 300 мг (N = 93) |
Всего [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
в сочетании с метформином + сульфонилмочевиной (26 недель) | Плацебо + метформин + сульфонилмочевина (N = 156) | Канаглифлозин 100 мг + метформин + сульфонилмочевина (N = 157) | Канаглифлозин 300 мг + метформин + сульфонилмочевина (N = 156) |
всего [N (%)] | 24 (15,4) | 43 (27,4) | 47 (30,1) |
Тяжелый [N (%)]† | 1 (0,6) | 1 (0,6) | 0 |
в комбинации с метформином + пиоглитазоном (26 недель) | Плацебо + метформин + пиоглитазон (N = 115) | Канаглифлозин 100 мг + метформин + пиоглитазон (N = 113) | Канаглифлозин 300 мг + метформин + пиоглитазон (N = 114) |
всего [N (%)] | 3 (2,6) | 3 (2,7) | 6 (5.3) |
В сочетании с инсулином (18 недель) | Плацебо (N = 565) | Канаглифлозин 100 мг (N = 566) | Канаглифлозин 300 мг (N = 587) |
Всего [N (%)] | 208 (36,8) | 279 (49,3) | 285 (48,6) |
Тяжелый [N (%)]† | 14 (2,5) | 10 (1,8) | 16 (2,7) |
В сочетании с инсулином и метформином (18 недель)§ | Плацебо (N = 145) | Канаглифлозин 100 мг (N = 139) | Канаглифлозин 300 мг (N = 148) |
Всего [N (%)] | 66 (45,5) | 58 (41,7) | 70 (47,3) |
Тяжелый [N (%)]† | 4 (2,8) | 1 (0,7) | 3 (2.max Сломанные кости Появление переломов костей было исследовано в пуле из девяти клинических исследований со средней продолжительностью воздействия канаглифлозина 85 недель. Частота возникновения переломов костей составила 1,1, 1,4 и 1,5 на 100 пациентов в год в группах с 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина. Переломы наблюдались через 12 недель после начала лечения и были довольно низкой травмой (например,. упасть не более чем на высоту стоя) и повлиять на верхние конечности. МетформинНаиболее распространенными побочными эффектами (5% или более случаев), вызванными введением метформина, являются диарея, тошнота, рвота, метеоризм, астения, расстройство желудка, дискомфорт в животе и головная боль. Длительное лечение метформином было снижено с уменьшением витамина В12 связано с тем, что очень редко приводит к клинически значимому витамину В12 - дефицит может привести (например,. мегалобластная анемия). Лабораторные и визуальные тестыУвеличение сыворотки калияВ объединенной популяции пациентов (N = 723) с умеренной почечной недостаточностью (eGFR от 45 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2), уровень калия в сыворотке увеличился до более чем 5,4 мэкв / л и на 15% выше исходного уровня у 5,3%, 5,0% и 8,8% пациентов, получавших плацебо, канаглифлозин 100 мг и канаглифлозин 300 мг. Тяжелые высоты (больше или равны 6,5 мэкв / л) имели место у 0,4% пациентов, получавших плацебо, у которых не было пациентов с канаглифлозином 100 мг и 1,3% пациентов, получавших 300 мг канаглифлозина. Увеличение калия наблюдалось чаще у этих пациентов с повышенным содержанием калия в начале исследования. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью приблизительно 84% принимали лекарства, которые влияют на экскрецию калия, такие как калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Увеличение сывороточного магнияСвязанное с дозой увеличение сывороточного магния наблюдалось рано после начала канаглифлозина (в течение 6 недель) и оставалось увеличенным на протяжении всего лечения. В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований среднее процентное изменение уровня магния в сыворотке составляло 8,1% или. 9,3% для канаглифлозина 100 мг или. В исследовании у пациентов с умеренной почечной недостаточностью уровни магния в сыворотке увеличились на 0,2%, 9,2% и 14,8% с плацебо, 100 мг канаглифлозина и др. Увеличение сывороточного фосфатаСвязанное с дозой повышение уровня фосфата в сыворотке наблюдалось с канаглифлозином. В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований среднее процентное изменение уровня фосфата в сыворотке составило 3,6% или. 5,1% для канаглифлозина 100 мг или. В исследовании у пациентов с умеренной почечной недостаточностью средние уровни фосфата в сыворотке увеличились на 1,2%, 5,0% и 9,3% с плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина. Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и холестерина липопротеинов не высокой плотности (не-HDL-C)Связанное с дозой увеличение LDL-C с канаглифлозином наблюдалось в пуле четырех плацебо-контролируемых исследований. Средние изменения (процентные изменения) по сравнению с исходным уровнем LDL-C по сравнению с плацебо составляли 4,4 мг / дл (4,5%) и 8,2 мг / дл (8,0%) с канаглифлозином 100 мг и. Средние базовые уровни LDL-C в группах лечения от 104 до 110 мг / дл . Наблюдалось увеличение дозы не-HDL-C с канаглифлозином. Средние изменения (процентные изменения) по сравнению с исходным уровнем при не-HDL-C по сравнению с плацебо составляли 2,1 мг / дл (1,5%) и 5,1 мг / дл (3,6%) с канаглифлозином 100 мг или. Средние базовые уровни не-HDL-C варьируются от 140 до 147 мг / дл в группах лечения. Увеличение гемоглобинаВ пуле четырех плацебо-контролируемых исследований средние изменения (процентные изменения) по сравнению с исходным гемоглобином составляли -0,18 г / дл (-1,1%) с плацебо, 0,47 г / дл (3,5%) с канаглифлозином 100 мг и 0,51 г / дл (3,8% ло) с. Средний уровень гемоглобина на исходном уровне составлял приблизительно 14,1 г / дл в группах лечения. В конце лечения у 0,8%, 4,0% и 2,7% пациентов, получавших плацебо, уровень гемоглобина в 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина превышал нормальный предел. Снижение минеральной плотности костиМинеральная плотность костной ткани (BMD) была измерена в клиническом исследовании у 714 пожилых людей (средний возраст 64 года) с помощью двойного поглощения энергии рентгеновского излучения). Через 2 года у рандомизированных пациентов с 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина наблюдалось снижение МПК с плацебо-коррекцией на 0,9% и 1,2% или. на поясничном отделе позвоночника 0,3% и 0,7% соответственно.. Кроме того, снижение МПК с поправкой на плацебо составило 0,1% на шейке бедра для обеих доз канаглифлозина и 0,4% на дистальном предплечье для рандомизированных пациентов с канаглифлозином 300 мг. Адаптированное плацебо изменение дистального предплечья у пациентов, рандомизированных по 100 мг канаглифлозина, было на 0% мошенническим. Постмаркетинговый опытДополнительные побочные эффекты были выявлены во время использования канаглифлозина после утверждения. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают представители населения неопределенного размера, обычно невозможно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков. Кетоазидоз Острая травма почек и почечная недостаточность Анафилаксия, ангионевротический отек Урозепсис и пиелонефрит |
В случае передозировки воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) обратитесь в токсикологический центр. Используйте обычные поддерживающие меры (например,., удалить неабсорбированный материал из желудочно-кишечного тракта, использовать клинический мониторинг и (поддерживающее лечение) в соответствии с клиническим статусом пациента. Канаглифлозин был небрежно удален во время 4-часового сеанса гемодиализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет диализуемым перитонеальным диализом. Метформин можно диализировать с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях. Следовательно, гемодиализ может быть полезен частично для удаления накопленного метформина у пациентов, подозреваемых в передозировке воканамета (гидрохлорид канаглифлозина_метформина).
Canagliflozin
Во время программы клинического развития канаглифлозина сообщений о передозировке не поступало.
Метформин
Произошла передозировка гидрохлорида метформина, в том числе прием более 50 граммов. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с гидрохлоридом метформина не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина.
Canagliflozin
После однократного и многократного перорального приема канаглифлозина у пациентов с диабетом 2 типа, зависимое от дозы снижение RTG и наблюдается увеличение экскреции глюкозы с мочой. Из начального значения RTG около 240 мг / дл подавленного канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг один раз в день RTG в течение 24 часов. Максимальное подавление среднего RTG В течение 24-часового периода пациенты с диабетом 2 типа наблюдались в исследованиях фазы 1 с суточной дозой от 300 до приблизительно 70-90 мг / дл. Снижение RTG привело к увеличению среднего UGE примерно на 100 г / день у пациентов с диабетом 2 типа, получавших 100 или 300 мг канаглифлозина. 24 часа в среднем RTG в устойчивом состоянии был аналогичен после приема один раз в день и два раза в день с одинаковой общей суточной дозой 100 мг или 300 мг. У пациентов с диабетом 2 типа, которые получали от 100 до 300 мг один раз в день в течение 16-дневного периода дозирования, в течение периода дозирования наблюдалось снижение RTG и наблюдалось увеличение экскреции глюкозы с мочой. В этом исследовании глюкоза в плазме снижалась дозозависимой в течение первого дня дозы.
Герцелектрофизиология
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 4-стороннем перекрестном исследовании с активным компаратором 60 здоровых добровольцев получали однократную пероральную дозу канаглифлозина 300 мг, канаглифлозина 1200 мг (в 4 раза больше рекомендуемой максимальной дозы), моксифлоксацина и плацебо. Никаких существенных изменений в интервале QTc не наблюдалось при рекомендуемой дозе 300 мг или дозе 1200 мг.
Воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид)
Результаты исследования биоэквивалентности на здоровых добровольцах показали, что воканамет (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) представляет собой комбинированные таблетки 50 мг / 500 мг, 50 мг / 1000 мг, 150 мг / 500 мг и 150 мг / 1000 мг являются биоэквивалентными для одновременного введения. метагл.
Введение воканамета (канаглифлозин_метформин гидрохлорид) в комбинации 150 мг / 1000 мг с твердой дозой с пищей не изменило общего воздействия канаглифлозина. Не было никаких изменений в AUC метформина; однако средняя пиковая концентрация метформина в плазме снижалась на 16% при приеме с пищей. Задержка времени до пиковых концентраций в плазме наблюдалась для обоих компонентов (2-часовая задержка для канаглифлозина и 1 час для метформина) при определенных условиях. Эти изменения, вероятно, не имеют клинического значения.
Canagliflozin
Фармакокинетика канаглифлозина по существу схожа у здоровых людей и пациентов с диабетом 2 типа. После однократного перорального приема 100 мг и 300 мг канаглифлозина пиковые концентрации в плазме (средний Tmax) канаглифлозина возникают в течение 1-2 часов после введения дозы. Плазменные Cmax и AUC канаглифлозина увеличивались пропорционально дозе с 50 до 300 мг. Кажущийся конечный период полураспада (т1/2) Мошенничество 10,6 часа и 13,1 часа для доз 100 мг или.. Устойчивое состояние было достигнуто через 4-5 дней суточной дозы канаглифлозина от 100 до 300 мг. Канаглифлозин не проявляет зависящей от времени фармакокинетики и накапливается в плазме до 36% после многократных доз 100 мг и 300 мг. Среднее системное воздействие в стационарном состоянии (AUC) было аналогичным после приема один раз в день и два раза в день при одинаковой общей суточной дозе 100 мг или 300 мг.
Поглощение
Canagliflozin
Средняя абсолютная пероральная биодоступность канаглифлозина составляет приблизительно 65%.
Метформин
Абсолютная биодоступность таблетки гидрохлорида метформина 500 мг, вводимой в условиях голодания, составляет приблизительно от 50% до 60%. Исследования пероральных доз гидрохлорида метформина от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг показывают, что пропорциональность дозы отсутствует при увеличении доз, что связано с уменьшением абсорбции, а не с изменением элиминации.
Распределение
Canagliflozin
Средний устойчивый объем распределения канаглифлозина после однократного внутривенного вливания у здоровых людей 83,5 л, что указывает на обширное распределение тканей. Канаглифлозин в основном связан с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связывание с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связывание с белками плазмы существенно не изменяется у пациентов с почечной или печеночной дисфункцией.
Метформин
Кажущийся объем распределения (V / F) метформина после пероральных однократных доз метформина гидрохлорида в таблетках по 850 мг в среднем составил 654 & plusmn; В отличие от сульфонилмочевин, которые связаны с белком более чем на 90%, 358 л. метформин небрежно связан с белками плазмы. Метформин разбивается эритроцитами, скорее всего, в зависимости от времени. При обычных клинических дозах и режимах дозирования таблеток метформина, установившиеся концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24-48 часов и обычно ниже 1 мкг / мл. Во время контролируемых клинических испытаний с метформином, максимальные уровни метформина в плазме не превышали 5 мкг / мл даже в максимальных дозах.
Метаболизм
Canagliflozin
O-глюкуронидация является наиболее важным метаболическим путем элиминации канаглифлозина, который в основном неактивен UGT1A9 и UGT2B4 O-глюкуронид метаболитов глюкуронида. CYP3A4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина минимален (около 7%) у людей.
Метформин
Внутривенные исследования однократной дозы у нормальных субъектов показывают, что метформин выводится с мочой без изменений и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) или выделению желчи.
Ликвидация
Canagliflozin
После введения одного устного [14C] доза канаглифлозина у здоровых добровольцев составляла 41,5%, 7,0% и 3,2% от радиоактивной дозы, вводимой в фекалиях в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и а O-глюкуронидный метаболит восстановлен. Энтерогепатическая циркуляция канаглифлозина была незначительной.
Около 33% введенной радиоактивной дозы выводится с мочой, главным образом, как O-глюкуронидные метаболиты (30,5%). Менее 1% дозы выводится с мочой в виде неизмененного канаглифлозина. Почечный клиренс канглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировался от 1,30 до 1,55 мл / мин.
Средний системный клиренс мошенничества с канаглифлозином у здоровых добровольцев после внутривенного введения составляет приблизительно 192 мл / мин.
Метформин
Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина. После перорального приема приблизительно 90% поглощенного лекарственного средства выводится через почку в течение первых 24 часов, причем период полураспада секреции плазмы составляет приблизительно 6,2 часа. Период полувыведения в крови составляет приблизительно 17,6 часа, что указывает на то, что масса эритроцитов может быть частью распределения.