Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 13.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и сильных сторон
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой INVOKAMET (канаглифлозин и метформин гидрохлорид) для перорального применения, доступны в следующих сильных сторонах:
- Таблетки 50 мг Canagliflozin и 500 мг гидрохлорида метформина представляют собой таблетки немедленного высвобождения в форме капсул, покрытые белой пленкой, с «CM» на одной стороне и «155» на другой.
- Таблетки Canagliflozin 50 мг и метформин гидрохлорид 1000 мг представляют собой таблетки немедленного высвобождения в форме капсул бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с «CM» на одной стороне и «551» на другой.
- Таблетки 500 мг гидрохлорида метаглифлозина 150 мг и метформина представляют собой таблетки немедленного высвобождения в форме капсул желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с «CM» на одной стороне и «215» на другой.
- Таблетки Canagliflozin 150 мг и метформин гидрохлорид 1000 мг представляют собой таблетки немедленного высвобождения в форме капсул, фиолетовые, покрытые пленочной оболочкой, с «CM» на одной стороне и «611» на другой.
INVOKAMET (канаглифлозин и гидрохлорид метформина) таблетки доступны в сильных сторонах и упаковках, перечисленных ниже:
Канаглифлозин 50 мг и метформин гидрохлорид 500 мг таблетки представляют собой таблетки в форме капсул, покрытые белой пленкой немедленного действия, с «CM» на одной стороне и «155» на другой.
- NDC 50458-540-60 Бутылка 60
Канаглифлозин 50 мг и метформин гидрохлорид 1000 мг таблетки представляют собой таблетки в форме капсул, покрытые бежевой пленкой немедленного действия, с «CM» на одной стороне и «551» на другой.
- NDC 50458-541-60 Бутылка 60
Канаглифлозин 150 мг и метформин гидрохлорид 500 мг таблетки представляют собой таблетки в форме капсул желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с немедленным высвобождением, с одной стороны «CM», а с другой - «215».
- NDC 50458-542-60 Бутылка 60
Канаглифлозин 150 мг и метформин гидрохлорид 1000 мг таблетки представляют собой таблетки в форме капсул, покрытые фиолетовой пленкой немедленного действия, с «CM» на одной стороне и «611» на другой.
- NDC 50458-543-60 Бутылка 60
Хранение и обработка
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить при 68-77 ° F (20-25 ° C); экскурсии разрешены от 59 ° F до 86 ° F (15 ° C и 30 ° C). Хранить и распределять в оригинальной упаковке. Хранение в коробке с таблетками или органайзере таблеток допускается до 30 дней.
Производитель: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778. Пересмотрен в июле 2017 года
INVOKAMET (канаглифлозин и гидрохлорид метформина) показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа при лечении как канаглифлозином, так и метформином.
Ограничения использования
INVOKAMET не рекомендуется пациентам с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Рекомендуемая дозировка
- Индивидуально определите начальную дозу INVOKAMET (канаглифлозин и гидрохлорид метформина) в зависимости от текущего режима пациента:
- У пациентов, которые в настоящее время не получают ни канаглифлозина, ни метформина, начинают терапию с помощью ИНВОКАМЕТА, содержащего 50 мг канаглифлозина и 500 мг метформина;
- У пациентов, принимавших метформин, переходите на INVOKAMET, содержащий 50 мг канаглифлозина и ту же или ближайшую подходящую суточную дозу метформина
- У пациентов, принимавших канаглифлозин, переходите на INVOKAMET, содержащий метформин 500 мг с той же суточной дозой канаглифлозина ;
- У пациентов, уже получавших канаглифлозин и метформин, переходите на INVOKAMET, содержащий ту же суточную дозу канаглифлозина и ту же или ближайшую подходящую суточную дозу метформина.
- Принимать по одной таблетке INVOKAMET два раза в день во время еды; у пациентов, переносящих канаглифлозин по 50 мг два раза в день, с eGFR 60 мл / мин / 1,73 м2 или выше и требуют дополнительного гликемического контроля, доза INVOKAMET может быть увеличена для компонента канаглифлозина до 150 мг два раза в день, с постепенным увеличением дозы метформина для уменьшения желудочно-кишечных побочных эффектов от метформина.
- У пациентов с истощением объема, ранее не получавших канаглифлозин, исправьте это состояние перед началом INVOKAMET
- Отрегулируйте дозировку на основе эффективности и переносимости, не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу метформина 2000 мг и канаглифлозина 300 мг у пациентов с eGFR 60 мл / мин / 1,73 м2 или больше.
Рекомендуемая дозировка для пациентов с почечной недостаточностью
- Оцените функцию почек до начала INVOKAMET и периодически после этого.
- INVOKAMET противопоказан пациентам с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 45 мл / мин / 1,73 м2.
- Ограничьте дозу компонента канаглифлозина до 50 мг два раза в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью с eGFR от 45 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2.
Одновременное использование с индукторами ферментов UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT)
Если индуктор UGT (например,., рифампин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) вводится совместно с INVOKAMET, рассмотрите возможность увеличения дозы до канаглифлозина 150 мг два раза в день у пациентов, которые в настоящее время переносят канаглифлозин 50 мг два раза в день, которые имеют eGFR 60 мл / мин / 1,73 м2 или больше и требуют дополнительного гликемического контроля.
Рассмотрим другой антигипергликемический агент у пациентов с eGFR от 45 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2 одновременная терапия индуктором UGT.
Прекращение процедур йодированной контрастной визуализации
Прекратите INVOKAMET во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR от 45 до 60 мл / мин / 1,73 м2; у пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации; перезапустите INVOKAMET, если почечная функция стабильна.
ИНВОКАМЕТ противопоказан пациентам с:
- Почечная недостаточность от умеренной до тяжелой степени (eGFR ниже 45 мл / мин / 1,73 м2), терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) или пациенты, находящиеся на диализе.
- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз.
- История серьезной реакции гиперчувствительности к канаглифлозину или метформину, такой как анафилаксия или ангионевротический отек.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лактоацидоз
Были постмаркетинговые случаи лактоацидоза, связанного с метформином, включая смертельные случаи. Эти случаи имели тонкое начало и сопровождались неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгии, боли в животе, дыхательная недостаточность или повышенная сонливость; однако при сильном ацидозе произошли переохлаждения, гипотония и резистентные брадиаритмии. Лактоацидоз, связанный с метформином, характеризовался повышенными концентрациями лактата в крови (> 5 ммоль / литр) ацидоз анионного промежутка (без признаков кетонурии или кетонемии) и увеличенное соотношение лактат: пируват; уровень метформина в плазме обычно> 5 мкг / мл. Метформин снижает поглощение печени лактатом, повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск лактоацидоза, особенно у пациентов из группы риска.
Если подозревается метформин-ассоциированный лактоацидоз, общие меры поддержки должны быть приняты незамедлительно в условиях больницы, наряду с немедленным прекращением препарата ИНВОКАМЕТ. У пациентов, получавших ИНВОКАМЕТ, с диагнозом или сильным подозрением на лактоацидоз, быстрый гемодиализ рекомендуется для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина (гидрохлорид метформина диализируется, с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях). Гемодиализ часто приводил к изменению симптомов и выздоровлению.
Сообщите пациентам и их семьям о симптомах лактоацидоза и, если эти симптомы возникают, проинструктируйте их прекратить INVOKAMET и сообщите об этих симптомах своему врачу.
Для каждого из известных и возможных факторов риска лактоацидоза, связанного с метформином, рекомендации по снижению риска и управлению лактоацидозом, связанным с метформином, приведены ниже:
Почечная недостаточность
Случаи лактоацидоза, связанные с метформином, в основном имели место у пациентов со значительной почечной недостаточностью. Риск накопления метформина и лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с выраженностью почечной недостаточности, поскольку метформин в значительной степени выводится почками.
- Перед началом INVOKAMET получите расчетную скорость клубочковой фильтрации (eGFR).
- ИНВОКАМЕТ противопоказан пациентам с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м2.
- Получите eGFR не реже одного раза в год у всех пациентов, принимающих INVOKAMET. У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например,., пожилые люди), почечная функция должна оцениваться чаще.
Наркотиков взаимодействий
Одновременный прием препарата INVOKAMET с конкретными лекарственными средствами может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином: те, которые нарушают функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, влияют на кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина (например,. катионные препараты). Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.
Возраст 65 или больше
Риск лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с возрастом пациента, поскольку пожилые пациенты имеют большую вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем более молодые пациенты. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.
Радиологические исследования с контрастом
Введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов, получавших метформин, привело к острому снижению почечной функции и возникновению лактоацидоза. Остановите INVOKAMET во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR от 45 до 60 мл / мин / 1,73 м2; у пациентов с печеночной недостаточностью, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации и перезапустить INVOKAMET, если почечная функция стабильна.
Хирургия и другие процедуры
Удержание пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может увеличить риск истощения объема, гипотонии и почечной недостаточности.
INVOKAMET следует временно прекратить, в то время как пациенты ограничивают потребление пищи и жидкости.
Гипоксические состояния
Несколько постмаркетинговых случаев лактоацидоза, связанного с метформином, имели место при острой застойной сердечной недостаточности (особенно когда они сопровождались гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и могут также вызывать предпочечную азотемию. Когда такие события происходят, прекратите INVOKAMET .
Чрезмерное употребление алкоголя
Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, и это может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином. Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя при приеме INVOKAMET .
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью развился лактоацидоз, связанный с метформином. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, что приводит к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использования INVOKAMET у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Ампутация нижней конечности
Примерно в 2 раза повышенный риск ампутаций нижних конечностей, связанных с канаглифлозином, компонентом INVOKAMET, наблюдался в CANVAS и CANVAS-R, двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых оценивались пациенты с диабетом 2 типа, у которых было либо установленное сердечно-сосудистое заболевание, либо были в опасности сердечно-сосудистых заболеваний. У CANVAS у пациентов, получавших канаглифлозин, и у пациентов, получавших плацебо, было 5,9 и 2,8 ампутации на 1000 пациентов в год соответственно. У CANVAS-R у пациентов, получавших канаглифлозин, и пациентов, получавших плацебо, было 7,5 и 4,2 ампутации на 1000 пациентов в год соответственно. Риск ампутации нижних конечностей наблюдался при дозировке 100 и 300 мг один раз в день. Данные ампутации для CANVAS и CANVAS-R показаны в таблицах 2 и 3 соответственно.
Ампутация пальца ноги и средней части стопы (99 из 140 пациентов с ампутациями, получавшими канаглифлозин в двух исследованиях) были наиболее частыми; однако ампутации с участием ноги, ниже и выше колена, также наблюдались (41 из 140 пациентов с ампутациями, получавших канаглифлозин в двух исследованиях). У некоторых пациентов были множественные ампутации, у некоторых были обе нижние конечности.
Инфекции нижних конечностей, гангрена и диабетические язвы стопы были наиболее распространенными, что приводило к необходимости ампутации. Риск ампутации был самым высоким у пациентов с исходным анамнезом предшествующей ампутации, заболевания периферических сосудов и невропатии.
Прежде чем начинать INVOKAMET, рассмотрите факторы в истории болезни пациента, которые могут предрасполагать к необходимости ампутаций, таких как предшествующая ампутация в анамнезе, заболевания периферических сосудов, невропатия и диабетические язвы стопы. Консультирование пациентов о важности рутинного профилактического ухода за ногами. Мониторинг пациентов, получающих INVOKAMET, на наличие признаков и симптомов инфекции (включая остеомиелит), новой боли или болезненности, язв или язв, связанных с нижними конечностями, и прекращение INVOKAMET, если эти осложнения возникают.
Гипотония
Канаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема. Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала INVOKAMET, особенно у пациентов с eGFR менее 60 мл / мин / 1,73 м2пожилые пациенты, пациенты, получающие диуретики или лекарства, которые влияют на систему ренин-ангиотензин-альдостерон (например,.ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента [ACE], блокаторы ангиотензиновых рецепторов [ARBs]) или пациенты с низким систолическим артериальным давлением. Прежде чем начинать INVOKAMET у пациентов с одной или несколькими из этих характеристик, которые еще не были на канаглифлозине, следует оценить и исправить объемный статус. Мониторинг признаков и симптомов после начала терапии.
Кетоацидоз
Сообщения о кетоацидозе, серьезном опасном для жизни состоянии, требующем срочной госпитализации, были выявлены при постмаркетинговом надзоре у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, получающих ингибиторы глюкозы-ко-транспортера натрия-2 (SGLT2), включая канаглифлозин. Смертельные случаи кетоацидоза были зарегистрированы у пациентов, принимающих канаглифлозин. INVOKAMET не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
Пациенты, получавшие INVOKAMET, у которых есть признаки и симптомы, согласующиеся с тяжелым метаболическим ацидозом, должны оцениваться на кетоацидоз независимо от уровня глюкозы в крови, поскольку кетоацидоз, связанный с INVOKAMET, может присутствовать, даже если уровень глюкозы в крови составляет менее 250 мг / дл. Если есть подозрение на кетоацидоз, INVOKAMET следует прекратить, пациент должен быть оценен, и быстрое лечение должно быть начато. Лечение кетоацидоза может потребовать замены инсулина, жидкости и углеводов.
Во многих постмаркетинговых отчетах, особенно у пациентов с диабетом 1 типа, наличие кетоацидоза не было сразу распознано, и институт лечения был отложен, поскольку уровень глюкозы в крови был ниже, чем обычно ожидается при диабетическом кетоацидозе (часто менее 250 мг / дл). Признаки и симптомы при проявлении соответствовали обезвоживанию и сильному метаболическому ацидозу и включали тошноту, рвоту, боль в животе, генерализованное недомогание и одышку. В некоторых, но не во всех случаях, факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезни или операции, нарушения поджелудочной железы, предполагающие дефицит инсулина (например,., диабет 1 типа, история панкреатита или операции на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем были выявлены.
Прежде чем начинать INVOKAMET, рассмотрите факторы в истории болезни пациентов, которые могут предрасполагать к кетоацидозу, включая дефицит инсулина поджелудочной железы по любой причине, ограничение калорий и злоупотребление алкоголем. У пациентов, получавших INVOKAMET, рассмотрите возможность мониторинга кетоацидоза и временного прекращения INVOKAMET в клинических ситуациях, которые, как известно, предрасполагают к кетоацидозу (например,., длительное голодание из-за острого заболевания или операции).
Острая травма почек и нарушение функции почек
Канаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема и может вызвать почечную недостаточность. Были постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек, некоторые из которых требуют госпитализации и диализа, у пациентов, получающих канаглифлозин; в некоторых отчетах участвовали пациенты моложе 65 лет.
Прежде чем начинать INVOKAMET, рассмотрите факторы, которые могут предрасполагать пациентов к острому повреждению почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующие лекарства (диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, НПВП). Рассмотрите возможность временного прекращения приема препарата INVOKAMET в любой ситуации снижения перорального приема (например, острого заболевания или голодания) или потери жидкости (например, желудочно-кишечные заболевания или чрезмерное тепловое воздействие); контролировать пациентов на наличие признаков и симптомов острого повреждения почек. Если происходит острое повреждение почек, немедленно прекратите INVOKAMET и назначьте лечение.
Канаглифлозин повышает уровень креатинина в сыворотке и снижает уровень безопасности. Пациенты с гиповолемией могут быть более восприимчивы к этим изменениям. Нарушения функции почек могут возникнуть после начала INVOKAMET. Почечная функция должна оцениваться до начала INVOKAMET и периодически после этого контролироваться. Коррекция дозировки и более частый мониторинг почечной функции рекомендуются у пациентов с eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м2 ИНВОКАМЕТ противопоказан пациентам с eGFR ниже 45 мл / мин / 1,73 м.2.
Гиперкалиемия
Канаглифлозин может привести к гиперкалиемии. Пациенты с умеренной почечной недостаточностью, которые принимают лекарства, которые влияют на экскрецию калия, такие как калийсберегающие диуретики или лекарства, которые влияют на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, подвергаются повышенному риску развития гиперкалиемии.
Периодически следите за уровнем калия в сыворотке крови после начала приема препарата INVOKAMET у пациентов с нарушенной функцией почек и у пациентов, предрасположенных к гиперкалиемии из-за лекарств или других заболеваний.
Урозепсис и пиелонефрит
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующих госпитализации у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая канаглифлозин. Лечение ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Оцените пациентов на наличие признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и быстро, если указано.
Гипогликемия при одновременном применении сульфонилмочевины или инсулина
Canagliflozin
Известно, что инсулиновые и инсулиновые секретагоги вызывают гипогликемию. Канаглифлозин может увеличить риск гипогликемии в сочетании с инсулином или секретогогом инсулина . Следовательно, более низкая доза инсулина или секретога инсулина может потребоваться для минимизации риска гипогликемии при использовании в сочетании с INVOKAMET
Метформин
Гипогликемия не возникает у пациентов, получающих только метформин при обычных обстоятельствах использования, но может возникнуть, когда потребление калорий недостаточно, когда тяжелые физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками или при одновременном применении с другими средствами, снижающими уровень глюкозы (такими как сульфонилмочевины и инсулин). ) или этанол. Пожилые люди, изнуренные или истощенные пациенты, а также пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией особенно подвержены гипогликемическим эффектам. Гипогликемию может быть трудно распознать у пожилых людей и у людей, которые принимают бета-адренергические блокирующие препараты. Мониторинг необходимости снижения дозы INVOKAMET, чтобы минимизировать риск гипогликемии у этих пациентов.
Генитальные микотические инфекции
Канаглифлозин увеличивает риск генитальных микотических инфекций. Пациенты с историей генитальных микотических инфекций и необрезанных мужчин чаще развивали генитальные микотические инфекции. Контролировать и лечить соответственно.
Реакции гиперчувствительности
Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилаксию, были зарегистрированы с канаглифлозином. Эти реакции обычно происходили в течение нескольких часов или дней после начала приема канаглифлозина. Если возникают реакции гиперчувствительности, прекратите использование INVOKAMET; лечить и контролировать, пока признаки и симптомы не исчезнут.
Перелом костей
Повышенный риск перелома кости, возникающий уже через 12 недель после начала лечения, наблюдался у пациентов, использующих канаглифлозин. Рассмотрим факторы, которые способствуют риску переломов до начала INVOKAMET
Витамин В12 Уровни
В контролируемых 29-недельных клинических испытаниях метформина снижение до субнормальных уровней ранее нормального сывороточного витамина В12 уровни без клинических проявлений наблюдались примерно у 7% пациентов, получавших метформин. Такое снижение, возможно, из-за вмешательства в B12 поглощение от Б12-внутренний факторный комплекс, однако, очень редко ассоциируется с анемией или неврологическими проявлениями из-за короткой продолжительности (менее 1 года) клинических испытаний. Этот риск может быть более актуальным для пациентов, получающих длительное лечение метформином, и после маркетинга сообщалось о побочных гематологических и неврологических реакциях. Снижение витамина В12 уровни, по-видимому, быстро обратимы с прекращением приема метформина или витамина В12 дополнение. Измеряйте гематологические параметры на ежегодной основе у пациентов на INVOKAMET, исследуйте и лечите, если возникают нарушения. Пациенты с неадекватным витамином В12 или потребление или поглощение кальция может быть предрасположено к развитию субнормального витамина В12 уровни и рутинная сыворотка витамина В12 У этих пациентов рекомендуется измерение с интервалом от 2 до 3 лет.
Увеличивается при низкоплотном липопротеине (LDL-C)
Связанное с дозой увеличение LDL-C происходит с канаглифлозином. Мониторинг LDL-C и, при необходимости, лечение после начала INVOKAMET
Макроваскулярные результаты
Не было никаких клинических исследований, подтверждающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью INVOKAMET
Информация о консультировании пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).
- Лактоацидоз: Объясните риски лактоацидоза, его симптомов и состояний, которые предрасполагают к его развитию, как отмечено в Предупреждениях и мерах предосторожности (5.1). Посоветуйте пациентам немедленно прекратить INVOKAMET и незамедлительно уведомить своего поставщика медицинских услуг, если возникают необъяснимые гипервентиляции, миалгии, недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы. После стабилизации пациента на INVOKAMET желудочно-кишечные симптомы, которые часто встречаются при начале приема метформина, вряд ли повторятся. Позднее возникновение желудочно-кишечных симптомов может быть связано с лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.
- Попросите пациентов хранить INVOKAMET в оригинальной бутылке для защиты от влаги. Посоветуйте пациентам, что хранение в коробке с таблетками или органайзере таблеток разрешено на срок до 30 дней.
- Консультирование пациентов против чрезмерного потребления алкоголя при получении INVOKAMET .
- Информируйте пациентов о важности регулярного тестирования почечной функции и гематологических параметров при получении INVOKAMET
- Посоветуйте пациентам незамедлительно обращаться за медицинской помощью в периоды стресса, такого как лихорадка, травма, инфекция или операция, так как требования к лекарствам могут измениться.
- Поручите пациентам принимать ИНВОКАМЕТ только по назначению два раза в день во время еды. Если пропущена доза, советуйте пациентам не принимать две дозы INVOKAMET одновременно.
- Ампутация нижней конечности: Сообщите пациентам, что INVOKAMET связан с повышенным риском ампутаций. Консультирование пациентов о важности рутинного профилактического ухода за ногами. Поручите пациентам следить за новой болью или нежностью, язвами или язвами или инфекциями, связанными с ногой или ногой, и немедленно обратиться к врачу, если такие признаки или симптомы развиваются.
- Гипотония: Сообщите пациентам, что при использовании INVOKAMET может возникнуть симптоматическая гипотензия, и посоветуйте им обратиться к врачу, если у них появятся такие симптомы. Сообщите пациентам, что обезвоживание может увеличить риск гипотонии и иметь достаточное потребление жидкости.
- Кетоацидоз: Сообщите пациентам, что кетоацидоз является серьезным опасным для жизни состоянием. Случаи кетоацидоза были зарегистрированы во время использования канаглифлозина. Поручите пациентам проверять кетоны (когда это возможно), если симптомы, соответствующие кетоацидозу, возникают, даже если уровень глюкозы в крови не повышен. Если возникают симптомы кетоацидоза (включая тошноту, рвоту, боль в животе, усталость и затрудненное дыхание), проинструктируйте пациентов прекратить INVOKAMET и немедленно обратиться к врачу.
- Острая травма почки: Сообщите пациентам, что при использовании канаглифлозина сообщалось об острой травме почек. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью, если они сократили оральное потребление (например, из-за острого заболевания или голодания) или увеличили потери жидкости (например, из-за рвоты, диареи или чрезмерного воздействия тепла), так как может быть целесообразно временно прекратить использование INVOKAMET в этих условиях.
- Серьезные инфекции мочевых путей: Информируйте пациентов о возможности заражения мочевыводящих путей, которые могут быть серьезными. Предоставьте им информацию о симптомах инфекций мочевыводящих путей. Посоветуйте им обратиться за медицинской помощью, если такие симптомы возникают.
- Генитальные микотические инфекции у женщин: Сообщите пациентам женского пола, что вагинальная дрожжевая инфекция (например,., вульвовагинит) может возникнуть и предоставить им информацию о признаках и симптомах вагинальной дрожжевой инфекции. Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью.
- Генитальные микотические инфекции у мужчин Сообщите пациентам мужского пола, что дрожжевая инфекция полового члена (например,., баланит или баланопостит) может возникнуть, особенно у необрезанных мужчин и пациентов с предшествующей историей. Предоставьте им информацию о признаках и симптомах баланита и баланопостита (сыпь или покраснение головки или крайней плоти полового члена). Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью.
- Реакции гиперчувствительности: Сообщите пациентам, что с канаглифлозином были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, такие как крапивница, сыпь, анафилаксия и ангионевротический отек. Посоветуйте пациентам немедленно сообщать о любых признаках или симптомах, предполагающих аллергическую реакцию, и прекращать прием лекарств до тех пор, пока они не проконсультируются с врачами, назначающими лекарства.
- Перелом кости: Сообщите пациентам, что переломы костей были зарегистрированы у пациентов, принимающих канаглифлозин. Предоставьте им информацию о факторах, которые могут способствовать риску переломов.
- Лабораторные тесты: Сообщите пациентам, что они будут давать положительный результат на глюкозу в моче во время приема препарата INVOKAMET
- Беременность: Консультирование беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом потенциального риска для плода при лечении INVOKAMET. Попросите женщин с репродуктивным потенциалом как можно скорее сообщить о беременности своим врачам.
- Лактация: Посоветуйте женщинам, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения INVOKAMET .
- Сообщите женщинам, что лечение INVOKAMET может привести к овуляции у некоторых предменопаузальных ановуляторных женщин, что может привести к нежелательной беременности.
- Сообщите пациентам, что наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с канаглифлозином, являются генитальная микотическая инфекция, инфекция мочевыводящих путей и повышенное мочеиспускание. Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с метформином, являются диарея, тошнота, рвота, метеоризм, астения, расстройство желудка, дискомфорт в животе и головная боль.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
INVOKAMET
Не было проведено исследований на животных с комбинированными продуктами в INVOKAMET для оценки канцерогенеза, мутагенеза или нарушения фертильности. Следующие данные основаны на результатах исследований с канаглифлозином и метформином по отдельности.
Canagliflozin
Канцерогенез
Канцерогенность оценивалась в двухлетних исследованиях, проведенных на мышах CD1 и крысах Sprague-Dawley. Канаглифлозин не увеличивал частоту опухолей у мышей, которым вводили дозу 10, 30 или 100 мг / кг (меньше или равно 14-кратному воздействию клинической дозы 300 мг).
Опухоли клеток Лейдига яичка, считающиеся вторичными по отношению к повышенному лютеинизирующему гормону (ЛГ), значительно увеличились у самцов крыс во всех испытанных дозах (10, 30 и 100 мг / кг). В 12-недельном клиническом исследовании ЛГ не увеличивался у мужчин, получавших канаглифлозин.
Почечная канальцевая аденома и карцинома значительно увеличились у самцов и самок крыс, которым вводили дозу 100 мг / кг, или примерно в 12 раз при воздействии клинической дозы 300 мг. Кроме того, феохромоцитома надпочечников значительно увеличилась у мужчин и численно у женщин, получавших дозу 100 мг / кг. Углеводная мальабсорбция, связанная с высокими дозами канаглифлозина, считалась необходимым проксимальным событием при появлении почечных и надпочечных опухолей у крыс. Клинические исследования не продемонстрировали мальабсорбцию углеводов у людей в дозах канаглифлозина до 2-кратной рекомендуемой клинической дозы 300 мг.
Мутагенез
Канаглифлозин не был мутагенным с или без метаболической активации в анализе Эймса. Канаглифлозин был мутагенным в in vitro анализ лимфомы мыши с метаболической активацией, но не без нее. Канаглифлозин не был мутагенным или кластогенным в in vivo пероральный анализ микроядер у крыс и ан in vivo пероральный анализ кометы у крыс.
Метформин
Канцерогенез
Долгосрочные исследования канцерогенности были выполнены на крысах (длительность дозирования 104 недели) и мышах (длительность дозирования 91 неделя) в дозах до 900 мг / кг / день и до 1500 мг / кг / день соответственно. Эти дозы примерно в 4 раза превышают максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в 2000 мг на основе сравнений площади поверхности тела. Никаких признаков канцерогенности с метформином не было обнаружено ни у самцов, ни у самок мышей. Точно так же не было никакого онкогенного потенциала, наблюдаемого с метформином у самцов крыс. Однако у самок крыс, получавших 900 мг / кг / день, возросла частота доброкачественных стромальных полипов матки.
Мутагенез
Не было никаких доказательств мутагенного потенциала метформина в следующем in vitro тесты: тест Эймса (S. typhimurium), тест на мутацию гена (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомные аберрации (лимфоциты человека). Результаты в in vivo тест на микроядро мыши также был отрицательным.
Нарушение плодородия
Канаглифлозин не оказывал влияния на способность крыс спариваться и рожать или поддерживать помет до высокой дозы 100 мг / кг (примерно в 14 раз и в 18 раз больше клинической дозы 300 мг у мужчин и женщин, соответственно) хотя были незначительные изменения в ряде репродуктивных параметров (снижение скорости сперматозоидов, увеличенное количество ненормальной спермы, немного меньше желтых тел, меньше мест имплантации, и меньшие размеры помета) при самой высокой дозировке.
Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что примерно в 3 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека на основе сравнений площади поверхности тела.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
На основании данных животных, показывающих неблагоприятные почечные эффекты, INVOKAMET не рекомендуется во втором и третьем триместрах беременности.
Ограниченных данных с INVOKAMET или канаглифлозином у беременных женщин недостаточно для определения связанного с наркотиками риска серьезных врожденных дефектов или выкидыша. Опубликованные исследования с использованием метформина во время беременности не сообщили о явной связи с метформином и серьезным врожденным дефектом или риском выкидыша [см. данные]. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности [см. Клинические соображения].
В исследованиях на животных, неблагоприятные почечные расширения таза и канальцев, которые не были обратимыми, наблюдались у крыс, когда канаглифлозин вводили при воздействии в 0,5 раза больше клинической дозы 300 мг, на основе AUC в течение периода развития почек, соответствующего позднему второму и третьему триместрам беременности человека. Никаких побочных эффектов развития не наблюдалось, когда метформин вводили беременным крысам Sprague Dawley и кроликам в течение периода органогенеза в дозах до 2- и 6 раз, соответственно, в клинической дозе 2000 мг, исходя из площади поверхности тела [см. данные].
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c > 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c > 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, мертворождения и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, мертворождении и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные
Человеческие данные
Опубликованные данные постмаркетинговых исследований не сообщают о четкой связи с метформином и основными врожденными дефектами, выкидышем или неблагоприятными исходами у матери или плода при использовании метформина во время беременности. Тем не менее, эти исследования не могут определенно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с метформином, из-за методологических ограничений, включая небольшой размер выборки и противоречивые группы компараторов.
Данные о животных
Canagliflozin
Канаглифлозин дозировался непосредственно ювенильным крысам с постнатального дня (ПНД) 21 до 90 ПНД в дозах 4, 20, 65 или 100 мг / кг, увеличивал вес почек, а доза значительно увеличивала частоту и тяжесть почечной тазовой и трубчатой дилатации при всех испытанные дозы. Воздействие в самой низкой дозе было больше или равно 0,5-кратному клиническому дозе 300 мг на основе AUC. Эти результаты произошли с воздействием лекарств в периоды развития почек у крыс, которые соответствуют позднему второму и третьему триместру развития почек человека. Разбавления почечной таза, наблюдаемые у ювенильных животных, не полностью изменились в течение 1 месяца восстановления.
В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах канаглифлозин вводили с интервалами, совпадающими с периодом первого триместра органогенеза у людей. Никаких токсических эффектов развития, не зависящих от материнской токсичности, не наблюдалось, когда канаглифлозин вводили в дозах до 100 мг / кг у беременных крыс и 160 мг / кг у беременных кроликов во время эмбрионального органогенеза или во время исследования, в котором материнским крысам вводили дозу со дня беременности (GD) С 6 по PND 21, выведение воздействия примерно в 19 раз больше, чем клиническая доза 300 мг, на основе AUC .
Метформин гидрохлорид
Гидрохлорид метформина не вызывал неблагоприятных последствий для развития при введении беременным крысам Sprague Dawley и кроликам до 600 мг / кг / день в течение периода органогенеза. Это представляет собой воздействие примерно в 2 и 6 раз клинической дозы 2000 мг в зависимости от площади поверхности тела (мг / м2) для крыс и кроликов соответственно.
Канаглифлозин и метформин
Никаких неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось, когда канаглифлозин и метформин вводились беременным крысам совместно в течение периода органогенеза при воздействии до 11 и 13 раз, соответственно, клинических доз канаглифлозина и метформина в дозе 300 и 2000 мг на основе AUC. ,
Лактация
Сводка рисков
Нет информации о наличии INVOKAMET или канаглифлозина в материнском молоке, воздействии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Ограниченные опубликованные исследования сообщают, что метформин присутствует в материнском молоке [см. данные]. Однако недостаточно информации о влиянии метформина на грудного ребенка и нет доступной информации о влиянии метформина на выработку молока. Канаглифлозин присутствует в молоке кормящих крыс [см. данные]. Так как созревание почек человека происходит в утробе матери и в течение первых 2 лет жизни, когда может происходить лактационное воздействие, может существовать риск развития почки человека.
Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудного ребенка, советуйте женщинам, что использование INVOKAMET не рекомендуется во время кормления грудью.
Данные
Человеческие данные
Опубликованные клинические исследования лактации сообщают, что метформин присутствует в материнском молоке, что привело к тому, что в дозах для младенцев приблизительно от 0,11% до 1% от дозы, скорректированной на массу матери, и соотношению молоко / плазма в диапазоне от 0,13 до 1. Тем не менее, исследования не были предназначены для точного определения риска использования метформина во время лактации из-за небольшого размера выборки и ограниченных данных о побочных эффектах, собранных у детей.
Данные о животных
Радиомеблированный канаглифлозин, вводимый лактирующим крысам на 13-й день после родов, присутствовал при соотношении молоко / плазма 1,40, что указывает на то, что канаглифлозин и его метаболиты переносятся в молоко в концентрации, сопоставимой с концентрацией в плазме. У ювенильных крыс, непосредственно подвергшихся воздействию канаглифлозина, во время созревания наблюдался риск развития почки (расширения таза и тубулярных органов).
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Обсудите возможность нежелательной беременности у женщин в пременопаузе, так как терапия метформином может привести к овуляции
БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Следующие побочные реакции также обсуждаются в других местах маркировки:
- Лактоацидоз
- Ампутация нижней конечности
- Гипотония
- Кетоацидоз
- Острая травма почек и нарушение функции почек
- Гиперкалиемия
- Урозепсис и пиелонефрит
- Гипогликемия с одновременным применением сульфонилмочевины или инсулина
- Генитальные микотические инфекции
- Реакции гиперчувствительности
- Перелом костей
- Витамин В12 Недостаток
- Увеличение липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
Клинические исследования Опыт
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
Пул плацебо-контролируемых испытаний
Canagliflozin
Данные в таблице 1 получены из четырех 26-недельных плацебо-контролируемых испытаний. В одном исследовании канаглифлозин использовался в качестве монотерапии, а в трех исследованиях канаглифлозин использовался в качестве дополнительной терапии метформином (с другими агентами или без них). Эти данные отражают воздействие на 1667 пациентов канаглифлозина и среднюю продолжительность воздействия канаглифлозина в течение 24 недель у 1275 пациентов, подвергшихся воздействию комбинации канаглифлозина и метформина. Пациенты получали 100 мг канаглифлозина (N = 833), 300 мг канаглифлозина (N = 834) или плацебо (N = 646) один раз в день. Среднесуточная доза метформина составляла 2138 мг (SD 337,3) для 1275 пациентов в трех плацебо-контролируемых исследованиях с добавлением метформина. Средний возраст населения составил 56 лет, а 2% были старше 75 лет. Пятьдесят процентов (50%) населения составляли мужчины, а 72% были кавказцами, 12% были азиатами и 5% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем 7,3 года, средний уровень заболеваемости HbA1C 8,0% и 20% установили микрососудистые осложнения диабета. Базовая почечная функция была нормальной или слабо нарушенной (среднее значение eGFR 88 мл / мин / 1,73 м2).
В таблице 1 показаны общие побочные реакции, связанные с использованием канаглифлозина. Эти побочные реакции не присутствовали на исходном уровне, встречались чаще на канаглифлозине, чем на плацебо, и встречались по меньшей мере у 2% пациентов, получавших либо 100 мг канаглифлозина, либо 300 мг канаглифлозина.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции из пула четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований, зарегистрированных у ≥ 2% пациентов, получавших канаглифлозин *
Неблагоприятная реакция | Плацебо N = 646 | Канаглифлозин 100 мг N = 833 | Канаглифлозин 300 мг N = 834 |
Инфекции мочевыводящих путей‡ | 3,8% | 5,9% | 4,4% |
Повышенное мочеиспускание§ | 0,7% | 5,1% | 4,6% |
Жажда # | 0,1% | 2,8% | 2,4% |
Запор | 0,9% | 1,8% | 2,4% |
Тошнота | 1,6% | 2,1% | 2,3% |
N = 312 | N = 425 | N = 430 | |
Женские генитальные микотические инфекции† | 2,8% | 10,6% | 11,6% |
Вульвовагинальный зуд | 0,0% | 1,6% | 3,2% |
N = 334 | N = 408 | N = 404 | |
Мужские генитальные микотические инфекции¶ | 0,7% | 4,2% | 3,8% |
* Четыре плацебо-контролируемых исследования включали одно исследование монотерапии и три дополнительных комбинированных испытания с метформином, метформином и сульфонилмочевиной или метформином и пиоглитазоном. † Микотические инфекции женских половых органов включают следующие побочные реакции: кандидоз вульвовагинальной, микотическая инфекция вульвовагинальной, вульвовагинит, вагинальная инфекция, вулвит и грибковая инфекция половых органов. ‡ Инфекции мочевыводящих путей включают следующие побочные реакции: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция почек и уросепсис. § Повышенное мочеиспускание включает следующие побочные реакции: полиурия, поллакиурия, увеличение выработки мочи, срочность мочеиспускания и ноктурия. ¶ Микотические инфекции мужских половых органов включают следующие побочные реакции: баланит или баланопостит, баланит кандида и генитальная инфекция грибковых. # Жажда включает в себя следующие побочные реакции: Жажда, Сухость во рту и Полидипсия. Примечание: проценты были взвешены по исследованиям. Веса исследования были пропорциональны среднему гармоническому значению трех размеров выборки лечения. |
Боль в животе также чаще отмечалась у пациентов, принимавших 100 мг (1,8%), 300 мг (1,7%), чем у пациентов, принимавших плацебо (0,8%).
Канаглифлозин и метформин
Частота и тип побочных реакций в трех 26-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с добавлением метформина, представляющих большинство данных четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований, были аналогичны побочным реакциям, описанным в таблице 1. Не было выявлено никаких дополнительных побочных реакций при объединении этих трех плацебо-контролируемых исследований, которые включали метформин по сравнению с четырьмя плацебо-контролируемыми исследованиями.
В исследовании с канаглифлозином в качестве начальной комбинированной терапии с метформином повышенная частота диареи наблюдалась в комбинированных группах канаглифлозина и метформина (4,2%) по сравнению с группами монотерапии канаглифлозином или метформином (1,7%).
Пул плацебо-и активно контролируемых испытаний
Canagliflozin
Возникновение побочных реакций на канаглифлозин оценивали у большего числа пациентов, участвующих в плацебо и активно контролируемых исследованиях.
Данные объединили восемь клинических испытаний и отражают воздействие на 6177 пациентов канаглифлозина. Средняя продолжительность воздействия канаглифлозина составляла 38 недель, при этом 1832 человека подвергались воздействию канаглифлозина в течение более 50 недель. Пациенты получали 100 мг канаглифлозина (N = 3092), 300 мг канаглифлозина (N = 3085) или компаратор (N = 3262) один раз в день. Средний возраст населения составлял 60 лет, а 5% были старше 75 лет. Пятьдесят восемь процентов (58%) населения были мужчинами, а 73% были кавказцами, 16% были азиатами и 4% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем 11 лет, средний уровень заболеваемости HbA1C 8,0% и 33% установили микрососудистые осложнения диабета. Базовая почечная функция была нормальной или слегка нарушенной (среднее значение eGFR 81 мл / мин / 1,73 м2).
Типы и частота общих побочных реакций, наблюдаемых в пуле восьми клинических испытаний, соответствовали тем, которые перечислены в таблице 1. Проценты были взвешены по исследованиям. Веса исследования были пропорциональны среднему гармоническому значению трех размеров выборки лечения. В этом бассейне канаглифлозин также ассоциировался с побочными реакциями усталости (1,8% с компаратором, 2,2% с канаглифлозином 100 мг и 2,0% с канаглифлозином 300 мг) и потерей силы или энергии (т.е., астения) (0,6% с компаратором, 0,7% с канаглифлозином 100 мг и 1,1% с канаглифлозином 300 мг).
В пуле восьми клинических испытаний частота панкреатита (острого или хронического) составила 0,1%, 0,2% и 0,1%, получая компаратор, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно.
В пуле восьми клинических испытаний побочные реакции, связанные с гиперчувствительностью (включая эритему, сыпь, зуд, крапивницу и ангионевротический отек), имели место у 3,0%, 3,8% и 4,2% пациентов, получавших компаратор, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно. Пять пациентов испытали серьезные побочные реакции гиперчувствительности с канаглифлозином, который включал 4 пациента с крапивницей и 1 пациент с диффузной сыпью и крапивницей, возникающей в течение нескольких часов после воздействия канаглифлозина. Среди этих пациентов 2 пациента прекратили прием канаглифлозина. У одного пациента с крапивницей был рецидив, когда канаглифлозин был повторно инициирован.
Побочные реакции, связанные с светочувствительностью (включая реакцию светочувствительности, полиморфную вспышку света и солнечные ожоги), имели место у 0,1%, 0,2% и 0,2% пациентов, получавших компаратор, канаглифлозин 100 мг и канаглифлозин 300 мг соответственно.
Другие побочные реакции, возникающие чаще на канаглифлозине, чем на компараторе, были:
Ампутация нижней конечности
Примерно в 2 раза повышенный риск ампутаций нижних конечностей, связанных с канаглифлозином, компонентом INVOKAMET, наблюдался в CANVAS и CANVAS-R, двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых оценивались пациенты с диабетом 2 типа, у которых было либо установленное сердечно-сосудистое заболевание, либо были в опасности сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты в CANVAS и CANVAS-R наблюдались в среднем в течение 5,7 и 2,1 года соответственно. Данные ампутации для CANVAS и CANVAS-R показаны в таблицах 2 и 3 соответственно.
Таблица 2: АМПУТАЦИИ CANVAS
Плацебо N = 1441 | Канаглифлозин 100 мг N = 1445 | Канаглифлозин 300 мг N = 1441 | Канаглифлозин (намотанный) N = 2886 | |
Пациенты с ампутацией, n (%) | 22 (1,5) | 50 (3,5) | 45 (3.1) | 95 (3,3) |
Всего ампутаций | 33 | 83 | 79 | 162 |
Частота ампутации (на 1000 пациенто-лет) | 2,8 | 6.2 | 5,5 | 5,9 |
Коэффициент опасности (95% ДИ) | - | 2,24 (1,36, 3,69) | 2,01 (1,20, 3,34) | 2,12 (1,34, 3,38) |
Примечание. Заболеваемость основана на количестве пациентов с хотя бы одной ампутацией, а не на общем количестве ампутационных событий. Последующее наблюдение пациента рассчитывается от первого дня до первой даты ампутации. У некоторых пациентов было более одной ампутации. |
Таблица 3: АМПУТАЦИИ CANVAS-R
Плацебо N = 2903 |
Canagliflozin 100 мг (с повышенным титрованием до 300 мг) N = 2904 |
|
Пациенты с ампутацией, n (%) | 25 (0,9) | 45 (1,5) |
Всего ампутаций | 36 | 59 |
Частота ампутации (на 1000 пациенто-лет) | 4.2 | 7,5 |
Коэффициент опасности (95% ДИ) | - | 1,80 (1.10, 2.93) |
Примечание. Заболеваемость основана на количестве пациентов с хотя бы одной ампутацией, а не на общем количестве ампутационных событий. Последующее наблюдение пациента рассчитывается от первого дня до первой даты ампутации. У некоторых пациентов было более одной ампутации. |
Неблагоприятные реакции, связанные с истощением объема
Канаглифлозин приводит к осмотическому диурезу, который может привести к снижению внутрисосудистого объема. В клинических исследованиях лечение канаглифлозином было связано с дозозависимым увеличением частоты побочных реакций, связанных с истощением объема (например,.гипотония, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, обморок и обезвоживание). Повышенная частота наблюдалась у пациентов в дозе 300 мг. Три фактора, связанные с наибольшим увеличением побочных реакций, связанных с истощением объема, заключались в использовании петлевых диуретиков с умеренной почечной недостаточностью (от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2) и возраст 75 лет и старше (Таблица 4).
Таблица 4: Доля пациентов с по крайней мере одной побочной реакцией, связанной с истощением объема (одуманные результаты 8 клинических испытаний)
Базовая характеристика | Группа компараторов *% | Канаглифлозин 100 мг% | Канаглифлозин 300 мг% |
Общая численность населения | 1,5% | 2,3% | 3,4% |
75 лет и старше† | 2,6% | 4,9% | 8,7% |
eGFR менее 60 мл / мин / 1,73 м2† | 2,5% | 4,7% | 8,1% |
Использование петлевого диуретика† | 4,7% | 3,2% | 8,8% |
* Включает группы плацебо и активного компаратора † Пациенты могут иметь более 1 из перечисленных факторов риска |
Падения
В пуле из девяти клинических испытаний со средней продолжительностью воздействия канаглифлозина 85 недель доля пациентов, перенесших падение, составила 1,3%, 1,5% и 2,1% с компаратором, канаглифлозином 100 мг и канаглифлозином 300 мг соответственно. Более высокий риск падений у пациентов, получавших канаглифлозин, наблюдался в течение первых нескольких недель лечения.
Нарушение функции почек
Канаглифлозин связан с дозозависимым увеличением креатинина в сыворотке и сопутствующим падением оценочной СКФ (таблица 5). Пациенты с умеренной почечной недостаточностью на исходном уровне имели более крупные средние изменения.
Таблица 5: Изменения в креатинине сыворотки и eGFR, связанные с канаглифлозином в пуле четырех плацебо-контролируемых испытаний и умеренного испытания на почечную недостаточность
Плацебо N = 646 |
Канаглифлозин 100 мг N = 833 |
Канаглифлозин 300 мг N = 834 |
|||
Пул четырех плацебо-контролируемых испытаний | Базовый уровень | Креатинин (мг / дл) | 0,84 | 0,82 | 0,82 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | 87,0 | 88,3 | 88,8 | ||
Неделя 6 Изменение | Креатинин (мг / дл) | 0,01 | 0,03 | 0,05 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -1,6 | -3,8 | -5,0 | ||
Конец лечения Изменение * | Креатинин (мг / дл) | 0,01 | 0,02 | 0,03 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -1,6 | -2,3 | -3.4 | ||
Плацебо N = 90 |
Канаглифлозин 100 мг N = 90 |
Канаглифлозин 300 мг N = 89 |
|||
Умеренное почечное обесценение | Базовый уровень | Креатинин (мг / дл) | 1,61 | 1,62 | 1,63 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | 40,1 | 39,7 | 38,5 | ||
Неделя 3 Изменение | Креатинин (мг / дл) | 0,03 | 0,18 | 0,28 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -0,7 | -4,6 | -6.2 | ||
Конец лечения Изменение * | Креатинин (мг / дл) | 0,07 | 0,16 | 0,18 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -1,5 | -3,6 | -4,0 | ||
* Неделя 26 в популяции MITT LOCF |
В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований, где пациенты имели нормальную или слегка нарушенную исходную функцию почек, доля пациентов, которые испытали по крайней мере одно событие значительного снижения почечной функции, определялась как eGFR ниже 80 мл / мин / 1,73 м2 и на 30% ниже исходного уровня, было 2,1% с плацебо, 2,0% с канаглифлозином 100 мг и 4,1% с канаглифлозином 300 мг. В конце лечения 0,5% с плацебо, 0,7% с канаглифлозином 100 мг и 1,4% с канаглифлозином 300 мг имели значительное снижение почечной функции.
В исследовании, проведенном у пациентов с умеренной почечной недостаточностью с исходным eGFR от 30 до менее 50 мл / мин / 1,73 м2 (средняя базовая линия eGFR 39 мл / мин / 1,73 м2), доля пациентов, которые испытали по крайней мере одно событие значительного снижения почечной функции, определяемое как eGFR на 30% ниже исходного уровня, составила 6,9% с плацебо, 18% с канаглифлозином 100 мг и 22,5% с канаглифлозином 300 мг. В конце лечения 4,6% с плацебо, 3,4% с канаглифлозином 100 мг и 2,2% с канаглифлозином 300 мг имели значительное снижение почечной функции.
В объединенной популяции пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N = 1085) с исходным eGFR от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2 (средняя базовая линия eGFR 48 мл / мин / 1,73 м2), общая частота этих событий была ниже, чем в специальном исследовании, но дозозависимое увеличение инцидентов значительного снижения почечной функции по сравнению с плацебо все еще наблюдалось. Использование канаглифлозина было связано с повышенной частотой побочных реакций, связанных с почками (например,.повышение уровня креатинина в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность и острая почечная недостаточность), особенно у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.
В объединенном анализе пациентов с умеренной почечной недостаточностью частота побочных реакций, связанных с почками, составила 3,7% с плацебо, 8,9% с канаглифлозином 100 мг и 9,3% с канаглифлозином 300 мг. Прекращение лечения вследствие побочных эффектов, связанных с почками, произошло в 1,0% при приеме плацебо, 1,2% при приеме канаглифлозина в дозе 100 мг и 1,6% при приеме канаглифлозина в дозе 300 мг.
Генитальные микотические инфекции
В пуле четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний микотические инфекции женских половых органов (например,.вульвовагинальная микотическая инфекция, кандидоз вульвовагинальной кислоты и вульвовагинит) наблюдалась у 2,8%, 10,6% и 11,6% женщин, получавших плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно. Пациенты с историей генитальных микотических инфекций чаще развивали генитальные микотические инфекции на канаглифлозине. Пациенты женского пола, у которых развились генитальные микотические инфекции на канаглифлозине, чаще испытывали рецидив и нуждались в лечении пероральными или местными противогрибковыми средствами и антимикробными агентами. У женщин прекращение лечения из-за генитальных микотических инфекций произошло у 0% и 0,7% пациентов, получавших плацебо и канаглифлозин, соответственно.
В пуле четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний мужские генитальные микотические инфекции (например,., кандидальный баланит, баланопостит) встречался у 0,7%, 4,2% и 3,8% мужчин, получавших плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно. Мужские генитальные микотические инфекции чаще встречаются у необрезанных мужчин и у мужчин с предшествующим анамнезом баланита или баланопостита. Пациенты мужского пола, у которых развились генитальные микотические инфекции на канаглифлозине, чаще испытывали рецидивирующие инфекции (22% на канаглифлозине по сравнению с ни одним на плацебо) и нуждались в лечении пероральными или местными противогрибковыми агентами и антимикробными агентами, чем пациенты на компараторах. У мужчин прекращение лечения из-за генитальных микотических инфекций произошло у 0% и 0,5% пациентов, получавших плацебо и канаглифлозин, соответственно. В объединенном анализе 8 контролируемых исследований фимоз был зарегистрирован у 0,3% необрезанных пациентов мужского пола, получавших канаглифлозин, и 0,2% нуждались в обрезании для лечения фимоза.
Гипогликемия
В клинических испытаниях канаглифлозина гипогликемия определялась как любое событие независимо от симптомов, где была задокументирована биохимическая гипогликемия (любое значение глюкозы ниже или равно 70 мг / дл). Тяжелая гипогликемия была определена как событие, соответствующее гипогликемии, когда пациент нуждался в помощи другого человека для выздоровления, потерял сознание или испытал приступ (независимо от того, была ли получена биохимическая документация с низким значением глюкозы). В отдельных клинических испытаниях эпизоды гипогликемии возникали с большей скоростью при одновременном назначении канаглифлозина с инсулином или сульфонилмочевинами (таблица 6).
Таблица 6: Частота гипогликемии * в контролируемых клинических исследованиях
Монотерапия (26 недель) |
Плацебо (N = 192) |
Канаглифлозин 100 мг (N = 195) |
Канаглифлозин 300 мг (N = 197) |
В целом [N (%)] | 5 (2,6) | 7 (3.6) | 6 (3,0) |
В сочетании с метформином (26 недель) | Плацебо + метформин (N = 183) |
Канаглифлозин 100 мг + метформин (N = 368) |
Канаглифлозин 300 мг + метформин (N = 367) |
В целом [N (%)] | 3 (1,6) | 16 (4,3) | 17 (4,6) |
Тяжелый [N (%)]† | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
В сочетании с метформином (18 недель)‡ | Плацебо (N = 93) |
Канаглифлозин 100 мг (N = 93) |
Канаглифлозин 300 мг (N = 93) |
В целом [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
В сочетании с метформином + сульфонилмочевиной (26 недель) | Плацебо + метформин + сульфонилмочевина (N = 156) |
Канаглифлозин 100 мг + метформин + сульфонилмочевина (N = 157) |
Канаглифлозин 300 мг + метформин + сульфонилмочевина (N = 156) |
В целом [N (%)] | 24 (15,4) | 43 (27,4) | 47 (30,1) |
Тяжелый [N (%)]† | 1 (0,6) | 1 (0,6) | 0 |
В комбинации с метформином + пиоглитазоном (26 недель) | Плацебо + Метформин + Пиоглитазон (N = 115) |
Канаглифлозин 100 мг + метформин + пиоглитазон (N = 113) |
Канаглифлозин 300 мг + метформин + пиоглитазон (N = 114) |
В целом [N (%)] | 3 (2,6) | 3 (2,7) | 6 (5.3) |
В сочетании с инсулином (18 недель) | Плацебо (N = 565) |
Канаглифлозин 100 мг (N = 566) |
Канаглифлозин 300 мг (N = 587) |
В целом [N (%)] | 208 (36,8) | 279 (49,3) | 285 (48,6) |
Тяжелый [N (%)]† | 14 (2,5) | 10 (1,8) | 16 (2,7) |
В сочетании с инсулином и метформином (18 недель)§ | Плацебо (N = 145) |
Канаглифлозин 100 мг (N = 139) |
Канаглифлозин 300 мг (N = 148) |
В целом [N (%)] | 66 (45,5) | 58 (41,7) | 70 (47,3) |
Тяжелый [N (%)]† | 4 (2,8) | 1 (0,7) | 3 (2,0) |
* Число пациентов, испытывающих по крайней мере одно событие гипогликемии на основании биохимически документированных эпизодов или тяжелых гипогликемических событий в популяции с намерением лечить † Тяжелые эпизоды гипогликемии определялись как те, в которых пациент нуждался в помощи другого человека для выздоровления, потерял сознание или испытал приступ (независимо от того, была ли получена биохимическая документация с низким значением глюкозы) ‡ Фаза 2 клинического исследования с дозировкой два раза в день (50 мг или 150 мг два раза в день в сочетании с метформином) § Подгруппа пациентов (N = 287) из инсулин субстудия на канаглифлозине в сочетании с метформином и инсулином (с другими антигликемическими агентами или без них) |
Перелом костей
Возникновение переломов кости было оценено в пуле из девяти клинических испытаний со средней продолжительностью воздействия канаглифлозина 85 недель. Частота возникновения переломов костей составила 1,1, 1,4 и 1,5 на 100 пациентов-лет воздействия в группе сравнения, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно. Переломы наблюдались уже через 12 недель после начала лечения и с большей вероятностью имели низкую травму (например,., упасть не более чем на высоту стоя) и повлиять на верхние конечности.
Метформин
Наиболее распространенными побочными реакциями (5% или более), вызванными началом приема метформина, являются диарея, тошнота, рвота, метеоризм, астения, расстройство желудка, дискомфорт в животе и головная боль.
Длительное лечение метформином было связано со снижением витамина В12, который может очень редко привести к клинически значимому витамину В12 дефицит (например,.мегалобластическая анемия).
Лабораторные и визуализирующие тесты
Увеличение сывороточного калия
В объединенной популяции пациентов (N = 723) с умеренной почечной недостаточностью (eGFR от 45 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2) увеличение содержания калия в сыворотке крови до более чем 5,4 мэкв / л и 15% выше исходного уровня наблюдалось у 5,3%, 5,0% и 8,8% пациентов, получавших плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно. Тяжелые повышения (больше или равные 6,5 мг-экв / л) имели место у 0,4% пациентов, получавших плацебо, у пациентов, получавших 100 мг канаглифлозина, и у 1,3% пациентов, получавших 300 мг канаглифлозина.
У этих пациентов повышение уровня калия чаще наблюдалось у пациентов с повышенным содержанием калия в начале исследования. Среди пациентов с умеренной почечной недостаточностью примерно 84% принимали лекарства, которые влияют на экскрецию калия, такие как калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензин-рецептор.
Увеличение сывороточного магния
Связанное с дозой увеличение сывороточного магния наблюдалось рано после начала приема канаглифлозина (в течение 6 недель) и оставалось повышенным на протяжении всего лечения. В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований среднее процентное изменение уровня магния в сыворотке составило 8,1% и 9,3% при использовании 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно по сравнению с -0,6% при приеме плацебо. В исследовании пациентов с умеренной почечной недостаточностью уровни магния в сыворотке увеличились на 0,2%, 9,2% и 14,8% с плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно.
Увеличение сывороточного фосфата
Связанное с дозой повышение уровня фосфата в сыворотке наблюдалось с канаглифлозином. В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований среднее процентное изменение уровней фосфата в сыворотке составило 3,6% и 5,1% при использовании 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно по сравнению с 1,5% при приеме плацебо. В исследовании пациентов с умеренной почечной недостаточностью средние уровни фосфата в сыворотке увеличились на 1,2%, 5,0% и 9,3% с плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно.
Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и холестерина липопротеинов высокой плотности (не-HDL-C)
В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований наблюдалось увеличение дозы ЛПНП-С с канаглифлозином. Средние изменения (процентные изменения) по сравнению с исходным уровнем ЛПНП-С по сравнению с плацебо составляли 4,4 мг / дл (4,5%) и 8,2 мг / дл (8,0%) с канаглифлозином 100 мг и канаглифлозином 300 мг соответственно. Средние базовые уровни LDL-C составляли от 104 до 110 мг / дл в группах лечения.
Наблюдалось увеличение дозы не-HDL-C с канаглифлозином. Средние изменения (процентные изменения) по сравнению с исходным уровнем при не-HDL-C относительно плацебо составляли 2,1 мг / дл (1,5%) и 5,1 мг / дл (3,6%) с канаглифлозином 100 мг и 300 мг соответственно. Средние базовые уровни не-HDL-C составляли от 140 до 147 мг / дл в группах лечения.
Увеличение гемоглобина
В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований средние изменения (процентные изменения) по сравнению с исходным уровнем гемоглобина составляли -0,18 г / дл (-1,1%) с плацебо, 0,47 г / дл (3,5%) с канаглифлозином 100 мг и 0,51 г / дл (3,8%) с канаглифлозином 300 мг. Среднее базовое значение гемоглобина составляло приблизительно 14,1 г / дл в группах лечения. В конце лечения у 0,8%, 4,0% и 2,7% пациентов, получавших плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина, соответственно, уровни гемоглобина превышали верхний предел нормы.
Уменьшается минеральная плотность костей
Минеральная плотность костной ткани (BMD) измерялась с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в клиническом исследовании 714 пожилых людей (средний возраст 64 года). Через 2 года пациенты, рандомизированные по 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина, имели плацебо-скорректированное снижение МПК при общем тазобедренном суставе 0,9% и 1,2% соответственно и при поясничном отделе позвоночника 0,3% и 0,7% соответственно. Кроме того, снижение МПК с поправкой на плацебо составило 0,1% на шейке бедра для обеих доз канаглифлозина и 0,4% на дистальном предплечье для пациентов, рандомизированных по 300 мг канаглифлозина. Изменение с поправкой на плацебо на дистальном предплечье у пациентов, рандомизированных по 100 мг канаглифлозина, составило 0%.
Опыт постмаркетинга
Дополнительные побочные реакции были выявлены при использовании канаглифлозина после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Кетоацидоз
Острая травма почек и нарушение функции почек
Анафилаксия, ангионевротический отек
Урозепсис и пиелонефрит
НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Наркотиков взаимодействий с метформином
Ингибиторы карбоновой ангидразы
Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например,.зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывает снижение бикарбоната сыворотки и индуцирует неанионный разрыв, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Одновременный прием этих препаратов с INVOKAMET может увеличить риск лактоацидоза. Рассмотрим более частый мониторинг этих пациентов.
Препараты, которые снижают клиренс метформина
Препараты, которые устраняются почечной канальцевой секрецией (например,. катионные препараты, такие как циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за обычные почечные канальцевые транспортные системы, и могут увеличивать накопление метформина и риск лактоацидоза. Рассмотрим более частый мониторинг этих пациентов.
Алкоголь
Известно, что алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя при приеме INVOKAMET .
Препараты, влияющие на гликемический контроль
Некоторые препараты имеют тенденцию вызывать гипергликемию и могут привести к потере гликемического контроля. Эти препараты включают тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, продукты щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты вводятся пациенту, получающему INVOKAMET, следите за потерей контроля уровня глюкозы в крови. Когда такие препараты отнимаются у пациента, получающего INVOKAMET, следите за гипогликемией.
Наркотиков взаимодействий с канаглифлозином
UGT Enzyme Indu
Сводка рисков
На основании данных животных, показывающих неблагоприятные почечные эффекты, INVOKAMET не рекомендуется во втором и третьем триместрах беременности.
Ограниченных данных с INVOKAMET или канаглифлозином у беременных женщин недостаточно для определения связанного с наркотиками риска серьезных врожденных дефектов или выкидыша. Опубликованные исследования с использованием метформина во время беременности не сообщили о явной связи с метформином и серьезным врожденным дефектом или риском выкидыша [см. данные]. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности [см. Клинические соображения].
В исследованиях на животных, неблагоприятные почечные расширения таза и канальцев, которые не были обратимыми, наблюдались у крыс, когда канаглифлозин вводили при воздействии в 0,5 раза больше клинической дозы 300 мг, на основе AUC в течение периода развития почек, соответствующего позднему второму и третьему триместрам беременности человека. Никаких побочных эффектов развития не наблюдалось, когда метформин вводили беременным крысам Sprague Dawley и кроликам в течение периода органогенеза в дозах до 2- и 6 раз, соответственно, в клинической дозе 2000 мг, исходя из площади поверхности тела [см. данные].
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c > 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c > 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, мертворождения и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, мертворождении и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные
Человеческие данные
Опубликованные данные постмаркетинговых исследований не сообщают о четкой связи с метформином и основными врожденными дефектами, выкидышем или неблагоприятными исходами у матери или плода при использовании метформина во время беременности. Тем не менее, эти исследования не могут определенно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с метформином, из-за методологических ограничений, включая небольшой размер выборки и противоречивые группы компараторов.
Данные о животных
Canagliflozin
Канаглифлозин дозировался непосредственно ювенильным крысам с постнатального дня (ПНД) 21 до 90 ПНД в дозах 4, 20, 65 или 100 мг / кг, увеличивал вес почек, а доза значительно увеличивала частоту и тяжесть почечной тазовой и трубчатой дилатации при всех испытанные дозы. Воздействие в самой низкой дозе было больше или равно 0,5-кратному клиническому дозе 300 мг на основе AUC. Эти результаты произошли с воздействием лекарств в периоды развития почек у крыс, которые соответствуют позднему второму и третьему триместру развития почек человека. Разбавления почечной таза, наблюдаемые у ювенильных животных, не полностью изменились в течение 1 месяца восстановления.
В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах канаглифлозин вводили с интервалами, совпадающими с периодом первого триместра органогенеза у людей. Никаких токсических эффектов развития, не зависящих от материнской токсичности, не наблюдалось, когда канаглифлозин вводили в дозах до 100 мг / кг у беременных крыс и 160 мг / кг у беременных кроликов во время эмбрионального органогенеза или во время исследования, в котором материнским крысам вводили дозу со дня беременности (GD) С 6 по PND 21, выведение воздействия примерно в 19 раз больше, чем клиническая доза 300 мг, на основе AUC .
Метформин гидрохлорид
Гидрохлорид метформина не вызывал неблагоприятных последствий для развития при введении беременным крысам Sprague Dawley и кроликам до 600 мг / кг / день в течение периода органогенеза. Это представляет собой воздействие примерно в 2 и 6 раз клинической дозы 2000 мг в зависимости от площади поверхности тела (мг / м2) для крыс и кроликов соответственно.
Канаглифлозин и метформин
Никаких неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось, когда канаглифлозин и метформин вводились беременным крысам совместно в течение периода органогенеза при воздействии до 11 и 13 раз, соответственно, клинических доз канаглифлозина и метформина в дозе 300 и 2000 мг на основе AUC. ,
Следующие побочные реакции также обсуждаются в других местах маркировки:
- Лактоацидоз
- Ампутация нижней конечности
- Гипотония
- Кетоацидоз
- Острая травма почек и нарушение функции почек
- Гиперкалиемия
- Урозепсис и пиелонефрит
- Гипогликемия с одновременным применением сульфонилмочевины или инсулина
- Генитальные микотические инфекции
- Реакции гиперчувствительности
- Перелом костей
- Витамин В12 Недостаток
- Увеличение липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
Клинические исследования Опыт
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
Пул плацебо-контролируемых испытаний
Canagliflozin
Данные в таблице 1 получены из четырех 26-недельных плацебо-контролируемых испытаний. В одном исследовании канаглифлозин использовался в качестве монотерапии, а в трех исследованиях канаглифлозин использовался в качестве дополнительной терапии метформином (с другими агентами или без них). Эти данные отражают воздействие на 1667 пациентов канаглифлозина и среднюю продолжительность воздействия канаглифлозина в течение 24 недель у 1275 пациентов, подвергшихся воздействию комбинации канаглифлозина и метформина. Пациенты получали 100 мг канаглифлозина (N = 833), 300 мг канаглифлозина (N = 834) или плацебо (N = 646) один раз в день. Среднесуточная доза метформина составляла 2138 мг (SD 337,3) для 1275 пациентов в трех плацебо-контролируемых исследованиях с добавлением метформина. Средний возраст населения составил 56 лет, а 2% были старше 75 лет. Пятьдесят процентов (50%) населения составляли мужчины, а 72% были кавказцами, 12% были азиатами и 5% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем 7,3 года, средний уровень заболеваемости HbA1C 8,0% и 20% установили микрососудистые осложнения диабета. Базовая почечная функция была нормальной или слабо нарушенной (среднее значение eGFR 88 мл / мин / 1,73 м2).
В таблице 1 показаны общие побочные реакции, связанные с использованием канаглифлозина. Эти побочные реакции не присутствовали на исходном уровне, встречались чаще на канаглифлозине, чем на плацебо, и встречались по меньшей мере у 2% пациентов, получавших либо 100 мг канаглифлозина, либо 300 мг канаглифлозина.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции из пула четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований, зарегистрированных у ≥ 2% пациентов, получавших канаглифлозин *
Неблагоприятная реакция | Плацебо N = 646 | Канаглифлозин 100 мг N = 833 | Канаглифлозин 300 мг N = 834 |
Инфекции мочевыводящих путей‡ | 3,8% | 5,9% | 4,4% |
Повышенное мочеиспускание§ | 0,7% | 5,1% | 4,6% |
Жажда # | 0,1% | 2,8% | 2,4% |
Запор | 0,9% | 1,8% | 2,4% |
Тошнота | 1,6% | 2,1% | 2,3% |
N = 312 | N = 425 | N = 430 | |
Женские генитальные микотические инфекции† | 2,8% | 10,6% | 11,6% |
Вульвовагинальный зуд | 0,0% | 1,6% | 3,2% |
N = 334 | N = 408 | N = 404 | |
Мужские генитальные микотические инфекции¶ | 0,7% | 4,2% | 3,8% |
* Четыре плацебо-контролируемых исследования включали одно исследование монотерапии и три дополнительных комбинированных испытания с метформином, метформином и сульфонилмочевиной или метформином и пиоглитазоном. † Микотические инфекции женских половых органов включают следующие побочные реакции: кандидоз вульвовагинальной, микотическая инфекция вульвовагинальной, вульвовагинит, вагинальная инфекция, вулвит и грибковая инфекция половых органов. ‡ Инфекции мочевыводящих путей включают следующие побочные реакции: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция почек и уросепсис. § Повышенное мочеиспускание включает следующие побочные реакции: полиурия, поллакиурия, увеличение выработки мочи, срочность мочеиспускания и ноктурия. ¶ Микотические инфекции мужских половых органов включают следующие побочные реакции: баланит или баланопостит, баланит кандида и генитальная инфекция грибковых. # Жажда включает в себя следующие побочные реакции: Жажда, Сухость во рту и Полидипсия. Примечание: проценты были взвешены по исследованиям. Веса исследования были пропорциональны среднему гармоническому значению трех размеров выборки лечения. |
Боль в животе также чаще отмечалась у пациентов, принимавших 100 мг (1,8%), 300 мг (1,7%), чем у пациентов, принимавших плацебо (0,8%).
Канаглифлозин и метформин
Частота и тип побочных реакций в трех 26-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с добавлением метформина, представляющих большинство данных четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований, были аналогичны побочным реакциям, описанным в таблице 1. Не было выявлено никаких дополнительных побочных реакций при объединении этих трех плацебо-контролируемых исследований, которые включали метформин по сравнению с четырьмя плацебо-контролируемыми исследованиями.
В исследовании с канаглифлозином в качестве начальной комбинированной терапии с метформином повышенная частота диареи наблюдалась в комбинированных группах канаглифлозина и метформина (4,2%) по сравнению с группами монотерапии канаглифлозином или метформином (1,7%).
Пул плацебо-и активно контролируемых испытаний
Canagliflozin
Возникновение побочных реакций на канаглифлозин оценивали у большего числа пациентов, участвующих в плацебо и активно контролируемых исследованиях.
Данные объединили восемь клинических испытаний и отражают воздействие на 6177 пациентов канаглифлозина. Средняя продолжительность воздействия канаглифлозина составляла 38 недель, при этом 1832 человека подвергались воздействию канаглифлозина в течение более 50 недель. Пациенты получали 100 мг канаглифлозина (N = 3092), 300 мг канаглифлозина (N = 3085) или компаратор (N = 3262) один раз в день. Средний возраст населения составлял 60 лет, а 5% были старше 75 лет. Пятьдесят восемь процентов (58%) населения были мужчинами, а 73% были кавказцами, 16% были азиатами и 4% были чернокожими или афроамериканцами. В начале исследования у населения был диабет в среднем 11 лет, средний уровень заболеваемости HbA1C 8,0% и 33% установили микрососудистые осложнения диабета. Базовая почечная функция была нормальной или слегка нарушенной (среднее значение eGFR 81 мл / мин / 1,73 м2).
Типы и частота общих побочных реакций, наблюдаемых в пуле восьми клинических испытаний, соответствовали тем, которые перечислены в таблице 1. Проценты были взвешены по исследованиям. Веса исследования были пропорциональны среднему гармоническому значению трех размеров выборки лечения. В этом бассейне канаглифлозин также ассоциировался с побочными реакциями усталости (1,8% с компаратором, 2,2% с канаглифлозином 100 мг и 2,0% с канаглифлозином 300 мг) и потерей силы или энергии (т.е., астения) (0,6% с компаратором, 0,7% с канаглифлозином 100 мг и 1,1% с канаглифлозином 300 мг).
В пуле восьми клинических испытаний частота панкреатита (острого или хронического) составила 0,1%, 0,2% и 0,1%, получая компаратор, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно.
В пуле восьми клинических испытаний побочные реакции, связанные с гиперчувствительностью (включая эритему, сыпь, зуд, крапивницу и ангионевротический отек), имели место у 3,0%, 3,8% и 4,2% пациентов, получавших компаратор, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно. Пять пациентов испытали серьезные побочные реакции гиперчувствительности с канаглифлозином, который включал 4 пациента с крапивницей и 1 пациент с диффузной сыпью и крапивницей, возникающей в течение нескольких часов после воздействия канаглифлозина. Среди этих пациентов 2 пациента прекратили прием канаглифлозина. У одного пациента с крапивницей был рецидив, когда канаглифлозин был повторно инициирован.
Побочные реакции, связанные с светочувствительностью (включая реакцию светочувствительности, полиморфную вспышку света и солнечные ожоги), имели место у 0,1%, 0,2% и 0,2% пациентов, получавших компаратор, канаглифлозин 100 мг и канаглифлозин 300 мг соответственно.
Другие побочные реакции, возникающие чаще на канаглифлозине, чем на компараторе, были:
Ампутация нижней конечности
Примерно в 2 раза повышенный риск ампутаций нижних конечностей, связанных с канаглифлозином, компонентом INVOKAMET, наблюдался в CANVAS и CANVAS-R, двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых оценивались пациенты с диабетом 2 типа, у которых было либо установленное сердечно-сосудистое заболевание, либо были в опасности сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты в CANVAS и CANVAS-R наблюдались в среднем в течение 5,7 и 2,1 года соответственно. Данные ампутации для CANVAS и CANVAS-R показаны в таблицах 2 и 3 соответственно.
Таблица 2: АМПУТАЦИИ CANVAS
Плацебо N = 1441 | Канаглифлозин 100 мг N = 1445 | Канаглифлозин 300 мг N = 1441 | Канаглифлозин (намотанный) N = 2886 | |
Пациенты с ампутацией, n (%) | 22 (1,5) | 50 (3,5) | 45 (3.1) | 95 (3,3) |
Всего ампутаций | 33 | 83 | 79 | 162 |
Частота ампутации (на 1000 пациенто-лет) | 2,8 | 6.2 | 5,5 | 5,9 |
Коэффициент опасности (95% ДИ) | - | 2,24 (1,36, 3,69) | 2,01 (1,20, 3,34) | 2,12 (1,34, 3,38) |
Примечание. Заболеваемость основана на количестве пациентов с хотя бы одной ампутацией, а не на общем количестве ампутационных событий. Последующее наблюдение пациента рассчитывается от первого дня до первой даты ампутации. У некоторых пациентов было более одной ампутации. |
Таблица 3: АМПУТАЦИИ CANVAS-R
Плацебо N = 2903 |
Canagliflozin 100 мг (с повышенным титрованием до 300 мг) N = 2904 |
|
Пациенты с ампутацией, n (%) | 25 (0,9) | 45 (1,5) |
Всего ампутаций | 36 | 59 |
Частота ампутации (на 1000 пациенто-лет) | 4.2 | 7,5 |
Коэффициент опасности (95% ДИ) | - | 1,80 (1.10, 2.93) |
Примечание. Заболеваемость основана на количестве пациентов с хотя бы одной ампутацией, а не на общем количестве ампутационных событий. Последующее наблюдение пациента рассчитывается от первого дня до первой даты ампутации. У некоторых пациентов было более одной ампутации. |
Неблагоприятные реакции, связанные с истощением объема
Канаглифлозин приводит к осмотическому диурезу, который может привести к снижению внутрисосудистого объема. В клинических исследованиях лечение канаглифлозином было связано с дозозависимым увеличением частоты побочных реакций, связанных с истощением объема (например,.гипотония, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, обморок и обезвоживание). Повышенная частота наблюдалась у пациентов в дозе 300 мг. Три фактора, связанные с наибольшим увеличением побочных реакций, связанных с истощением объема, заключались в использовании петлевых диуретиков с умеренной почечной недостаточностью (от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2) и возраст 75 лет и старше (Таблица 4).
Таблица 4: Доля пациентов с по крайней мере одной побочной реакцией, связанной с истощением объема (одуманные результаты 8 клинических испытаний)
Базовая характеристика | Группа компараторов *% | Канаглифлозин 100 мг% | Канаглифлозин 300 мг% |
Общая численность населения | 1,5% | 2,3% | 3,4% |
75 лет и старше† | 2,6% | 4,9% | 8,7% |
eGFR менее 60 мл / мин / 1,73 м2† | 2,5% | 4,7% | 8,1% |
Использование петлевого диуретика† | 4,7% | 3,2% | 8,8% |
* Включает группы плацебо и активного компаратора † Пациенты могут иметь более 1 из перечисленных факторов риска |
Падения
В пуле из девяти клинических испытаний со средней продолжительностью воздействия канаглифлозина 85 недель доля пациентов, перенесших падение, составила 1,3%, 1,5% и 2,1% с компаратором, канаглифлозином 100 мг и канаглифлозином 300 мг соответственно. Более высокий риск падений у пациентов, получавших канаглифлозин, наблюдался в течение первых нескольких недель лечения.
Нарушение функции почек
Канаглифлозин связан с дозозависимым увеличением креатинина в сыворотке и сопутствующим падением оценочной СКФ (таблица 5). Пациенты с умеренной почечной недостаточностью на исходном уровне имели более крупные средние изменения.
Таблица 5: Изменения в креатинине сыворотки и eGFR, связанные с канаглифлозином в пуле четырех плацебо-контролируемых испытаний и умеренного испытания на почечную недостаточность
Плацебо N = 646 |
Канаглифлозин 100 мг N = 833 |
Канаглифлозин 300 мг N = 834 |
|||
Пул четырех плацебо-контролируемых испытаний | Базовый уровень | Креатинин (мг / дл) | 0,84 | 0,82 | 0,82 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | 87,0 | 88,3 | 88,8 | ||
Неделя 6 Изменение | Креатинин (мг / дл) | 0,01 | 0,03 | 0,05 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -1,6 | -3,8 | -5,0 | ||
Конец лечения Изменение * | Креатинин (мг / дл) | 0,01 | 0,02 | 0,03 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -1,6 | -2,3 | -3.4 | ||
Плацебо N = 90 |
Канаглифлозин 100 мг N = 90 |
Канаглифлозин 300 мг N = 89 |
|||
Умеренное почечное обесценение | Базовый уровень | Креатинин (мг / дл) | 1,61 | 1,62 | 1,63 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | 40,1 | 39,7 | 38,5 | ||
Неделя 3 Изменение | Креатинин (мг / дл) | 0,03 | 0,18 | 0,28 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -0,7 | -4,6 | -6.2 | ||
Конец лечения Изменение * | Креатинин (мг / дл) | 0,07 | 0,16 | 0,18 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м2) | -1,5 | -3,6 | -4,0 | ||
* Неделя 26 в популяции MITT LOCF |
В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований, где пациенты имели нормальную или слегка нарушенную исходную функцию почек, доля пациентов, которые испытали по крайней мере одно событие значительного снижения почечной функции, определялась как eGFR ниже 80 мл / мин / 1,73 м2 и на 30% ниже исходного уровня, было 2,1% с плацебо, 2,0% с канаглифлозином 100 мг и 4,1% с канаглифлозином 300 мг. В конце лечения 0,5% с плацебо, 0,7% с канаглифлозином 100 мг и 1,4% с канаглифлозином 300 мг имели значительное снижение почечной функции.
В исследовании, проведенном у пациентов с умеренной почечной недостаточностью с исходным eGFR от 30 до менее 50 мл / мин / 1,73 м2 (средняя базовая линия eGFR 39 мл / мин / 1,73 м2), доля пациентов, которые испытали по крайней мере одно событие значительного снижения почечной функции, определяемое как eGFR на 30% ниже исходного уровня, составила 6,9% с плацебо, 18% с канаглифлозином 100 мг и 22,5% с канаглифлозином 300 мг. В конце лечения 4,6% с плацебо, 3,4% с канаглифлозином 100 мг и 2,2% с канаглифлозином 300 мг имели значительное снижение почечной функции.
В объединенной популяции пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N = 1085) с исходным eGFR от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2 (средняя базовая линия eGFR 48 мл / мин / 1,73 м2), общая частота этих событий была ниже, чем в специальном исследовании, но дозозависимое увеличение инцидентов значительного снижения почечной функции по сравнению с плацебо все еще наблюдалось. Использование канаглифлозина было связано с повышенной частотой побочных реакций, связанных с почками (например,.повышение уровня креатинина в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность и острая почечная недостаточность), особенно у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.
В объединенном анализе пациентов с умеренной почечной недостаточностью частота побочных реакций, связанных с почками, составила 3,7% с плацебо, 8,9% с канаглифлозином 100 мг и 9,3% с канаглифлозином 300 мг. Прекращение лечения вследствие побочных эффектов, связанных с почками, произошло в 1,0% при приеме плацебо, 1,2% при приеме канаглифлозина в дозе 100 мг и 1,6% при приеме канаглифлозина в дозе 300 мг.
Генитальные микотические инфекции
В пуле четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний микотические инфекции женских половых органов (например,.вульвовагинальная микотическая инфекция, кандидоз вульвовагинальной кислоты и вульвовагинит) наблюдалась у 2,8%, 10,6% и 11,6% женщин, получавших плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно. Пациенты с историей генитальных микотических инфекций чаще развивали генитальные микотические инфекции на канаглифлозине. Пациенты женского пола, у которых развились генитальные микотические инфекции на канаглифлозине, чаще испытывали рецидив и нуждались в лечении пероральными или местными противогрибковыми средствами и антимикробными агентами. У женщин прекращение лечения из-за генитальных микотических инфекций произошло у 0% и 0,7% пациентов, получавших плацебо и канаглифлозин, соответственно.
В пуле четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний мужские генитальные микотические инфекции (например,., кандидальный баланит, баланопостит) встречался у 0,7%, 4,2% и 3,8% мужчин, получавших плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно. Мужские генитальные микотические инфекции чаще встречаются у необрезанных мужчин и у мужчин с предшествующим анамнезом баланита или баланопостита. Пациенты мужского пола, у которых развились генитальные микотические инфекции на канаглифлозине, чаще испытывали рецидивирующие инфекции (22% на канаглифлозине по сравнению с ни одним на плацебо) и нуждались в лечении пероральными или местными противогрибковыми агентами и антимикробными агентами, чем пациенты на компараторах. У мужчин прекращение лечения из-за генитальных микотических инфекций произошло у 0% и 0,5% пациентов, получавших плацебо и канаглифлозин, соответственно. В объединенном анализе 8 контролируемых исследований фимоз был зарегистрирован у 0,3% необрезанных пациентов мужского пола, получавших канаглифлозин, и 0,2% нуждались в обрезании для лечения фимоза.
Гипогликемия
В клинических испытаниях канаглифлозина гипогликемия определялась как любое событие независимо от симптомов, где была задокументирована биохимическая гипогликемия (любое значение глюкозы ниже или равно 70 мг / дл). Тяжелая гипогликемия была определена как событие, соответствующее гипогликемии, когда пациент нуждался в помощи другого человека для выздоровления, потерял сознание или испытал приступ (независимо от того, была ли получена биохимическая документация с низким значением глюкозы). В отдельных клинических испытаниях эпизоды гипогликемии возникали с большей скоростью при одновременном назначении канаглифлозина с инсулином или сульфонилмочевинами (таблица 6).
Таблица 6: Частота гипогликемии * в контролируемых клинических исследованиях
Монотерапия (26 недель) |
Плацебо (N = 192) |
Канаглифлозин 100 мг (N = 195) |
Канаглифлозин 300 мг (N = 197) |
В целом [N (%)] | 5 (2,6) | 7 (3.6) | 6 (3,0) |
В сочетании с метформином (26 недель) | Плацебо + метформин (N = 183) |
Канаглифлозин 100 мг + метформин (N = 368) |
Канаглифлозин 300 мг + метформин (N = 367) |
В целом [N (%)] | 3 (1,6) | 16 (4,3) | 17 (4,6) |
Тяжелый [N (%)]† | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
В сочетании с метформином (18 недель)‡ | Плацебо (N = 93) |
Канаглифлозин 100 мг (N = 93) |
Канаглифлозин 300 мг (N = 93) |
В целом [N (%)] | 3 (3.2) | 4 (4.3) | 3 (3.2) |
В сочетании с метформином + сульфонилмочевиной (26 недель) | Плацебо + метформин + сульфонилмочевина (N = 156) |
Канаглифлозин 100 мг + метформин + сульфонилмочевина (N = 157) |
Канаглифлозин 300 мг + метформин + сульфонилмочевина (N = 156) |
В целом [N (%)] | 24 (15,4) | 43 (27,4) | 47 (30,1) |
Тяжелый [N (%)]† | 1 (0,6) | 1 (0,6) | 0 |
В комбинации с метформином + пиоглитазоном (26 недель) | Плацебо + Метформин + Пиоглитазон (N = 115) |
Канаглифлозин 100 мг + метформин + пиоглитазон (N = 113) |
Канаглифлозин 300 мг + метформин + пиоглитазон (N = 114) |
В целом [N (%)] | 3 (2,6) | 3 (2,7) | 6 (5.3) |
В сочетании с инсулином (18 недель) | Плацебо (N = 565) |
Канаглифлозин 100 мг (N = 566) |
Канаглифлозин 300 мг (N = 587) |
В целом [N (%)] | 208 (36,8) | 279 (49,3) | 285 (48,6) |
Тяжелый [N (%)]† | 14 (2,5) | 10 (1,8) | 16 (2,7) |
В сочетании с инсулином и метформином (18 недель)§ | Плацебо (N = 145) |
Канаглифлозин 100 мг (N = 139) |
Канаглифлозин 300 мг (N = 148) |
В целом [N (%)] | 66 (45,5) | 58 (41,7) | 70 (47,3) |
Тяжелый [N (%)]† | 4 (2,8) | 1 (0,7) | 3 (2,0) |
* Число пациентов, испытывающих по крайней мере одно событие гипогликемии на основании биохимически документированных эпизодов или тяжелых гипогликемических событий в популяции с намерением лечить † Тяжелые эпизоды гипогликемии определялись как те, в которых пациент нуждался в помощи другого человека для выздоровления, потерял сознание или испытал приступ (независимо от того, была ли получена биохимическая документация с низким значением глюкозы) ‡ Фаза 2 клинического исследования с дозировкой два раза в день (50 мг или 150 мг два раза в день в сочетании с метформином) § Подгруппа пациентов (N = 287) из инсулин субстудия на канаглифлозине в сочетании с метформином и инсулином (с другими антигликемическими агентами или без них) |
Перелом костей
Возникновение переломов кости было оценено в пуле из девяти клинических испытаний со средней продолжительностью воздействия канаглифлозина 85 недель. Частота возникновения переломов костей составила 1,1, 1,4 и 1,5 на 100 пациентов-лет воздействия в группе сравнения, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно. Переломы наблюдались уже через 12 недель после начала лечения и с большей вероятностью имели низкую травму (например,., упасть не более чем на высоту стоя) и повлиять на верхние конечности.
Метформин
Наиболее распространенными побочными реакциями (5% или более), вызванными началом приема метформина, являются диарея, тошнота, рвота, метеоризм, астения, расстройство желудка, дискомфорт в животе и головная боль.
Длительное лечение метформином было связано со снижением витамина В12, который может очень редко привести к клинически значимому витамину В12 дефицит (например,.мегалобластическая анемия).
Лабораторные и визуализирующие тесты
Увеличение сывороточного калия
В объединенной популяции пациентов (N = 723) с умеренной почечной недостаточностью (eGFR от 45 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2) увеличение содержания калия в сыворотке крови до более чем 5,4 мэкв / л и 15% выше исходного уровня наблюдалось у 5,3%, 5,0% и 8,8% пациентов, получавших плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно. Тяжелые повышения (больше или равные 6,5 мг-экв / л) имели место у 0,4% пациентов, получавших плацебо, у пациентов, получавших 100 мг канаглифлозина, и у 1,3% пациентов, получавших 300 мг канаглифлозина.
У этих пациентов повышение уровня калия чаще наблюдалось у пациентов с повышенным содержанием калия в начале исследования. Среди пациентов с умеренной почечной недостаточностью примерно 84% принимали лекарства, которые влияют на экскрецию калия, такие как калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензин-рецептор.
Увеличение сывороточного магния
Связанное с дозой увеличение сывороточного магния наблюдалось рано после начала приема канаглифлозина (в течение 6 недель) и оставалось повышенным на протяжении всего лечения. В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований среднее процентное изменение уровня магния в сыворотке составило 8,1% и 9,3% при использовании 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно по сравнению с -0,6% при приеме плацебо. В исследовании пациентов с умеренной почечной недостаточностью уровни магния в сыворотке увеличились на 0,2%, 9,2% и 14,8% с плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно.
Увеличение сывороточного фосфата
Связанное с дозой повышение уровня фосфата в сыворотке наблюдалось с канаглифлозином. В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований среднее процентное изменение уровней фосфата в сыворотке составило 3,6% и 5,1% при использовании 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно по сравнению с 1,5% при приеме плацебо. В исследовании пациентов с умеренной почечной недостаточностью средние уровни фосфата в сыворотке увеличились на 1,2%, 5,0% и 9,3% с плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина соответственно.
Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и холестерина липопротеинов высокой плотности (не-HDL-C)
В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований наблюдалось увеличение дозы ЛПНП-С с канаглифлозином. Средние изменения (процентные изменения) по сравнению с исходным уровнем ЛПНП-С по сравнению с плацебо составляли 4,4 мг / дл (4,5%) и 8,2 мг / дл (8,0%) с канаглифлозином 100 мг и канаглифлозином 300 мг соответственно. Средние базовые уровни LDL-C составляли от 104 до 110 мг / дл в группах лечения.
Наблюдалось увеличение дозы не-HDL-C с канаглифлозином. Средние изменения (процентные изменения) по сравнению с исходным уровнем при не-HDL-C относительно плацебо составляли 2,1 мг / дл (1,5%) и 5,1 мг / дл (3,6%) с канаглифлозином 100 мг и 300 мг соответственно. Средние базовые уровни не-HDL-C составляли от 140 до 147 мг / дл в группах лечения.
Увеличение гемоглобина
В пуле четырех плацебо-контролируемых исследований средние изменения (процентные изменения) по сравнению с исходным уровнем гемоглобина составляли -0,18 г / дл (-1,1%) с плацебо, 0,47 г / дл (3,5%) с канаглифлозином 100 мг и 0,51 г / дл (3,8%) с канаглифлозином 300 мг. Среднее базовое значение гемоглобина составляло приблизительно 14,1 г / дл в группах лечения. В конце лечения у 0,8%, 4,0% и 2,7% пациентов, получавших плацебо, 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина, соответственно, уровни гемоглобина превышали верхний предел нормы.
Уменьшается минеральная плотность костей
Минеральная плотность костной ткани (BMD) измерялась с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в клиническом исследовании 714 пожилых людей (средний возраст 64 года). Через 2 года пациенты, рандомизированные по 100 мг канаглифлозина и 300 мг канаглифлозина, имели плацебо-скорректированное снижение МПК при общем тазобедренном суставе 0,9% и 1,2% соответственно и при поясничном отделе позвоночника 0,3% и 0,7% соответственно. Кроме того, снижение МПК с поправкой на плацебо составило 0,1% на шейке бедра для обеих доз канаглифлозина и 0,4% на дистальном предплечье для пациентов, рандомизированных по 300 мг канаглифлозина. Изменение с поправкой на плацебо на дистальном предплечье у пациентов, рандомизированных по 100 мг канаглифлозина, составило 0%.
Опыт постмаркетинга
Дополнительные побочные реакции были выявлены при использовании канаглифлозина после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Кетоацидоз
Острая травма почек и нарушение функции почек
Анафилаксия, ангионевротический отек
Урозепсис и пиелонефрит
В случае передозировки с INVOKAMET, свяжитесь с Центром контроля ядов. Используйте обычные поддерживающие меры (например,., удалить неабсорбированный материал из желудочно-кишечного тракта, использовать клинический мониторинг и назначить поддерживающее лечение) в соответствии с клиническим статусом пациента. Канаглифлозин был небрежно удален во время 4-часового сеанса гемодиализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет диализироваться перитонеальным диализом. Метформин диализируется с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях. Следовательно, гемодиализ может быть полезен частично для удаления накопленного метформина у пациентов, у которых подозревается передозировка INVOKAMET.
Canagliflozin
Не было сообщений о передозировке во время программы клинического развития канаглифлозина.
Метформин
Произошла передозировка гидрохлорида метформина, включая прием пищи в количествах, превышающих 50 граммов. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с гидрохлоридом метформина не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина.
Canagliflozin
После однократного и многократного перорального приема канаглифлозина у пациентов с диабетом 2 типа, зависимое от дозы снижение RTG и повышение экскреции глюкозы с мочой наблюдалось. С начала RTG значение приблизительно 240 мг / дл, канаглифлозин в дозе 100 мг и 300 мг один раз в день подавляют RTG в течение 24 часов. Максимальное подавление среднего RTG в течение 24-часового периода наблюдалось при суточной дозе 300 мг до приблизительно 70-90 мг / дл у пациентов с диабетом 2 типа в исследованиях фазы 1. Сокращение RTG привело к увеличению среднего UGE примерно на 100 г / день у пациентов с диабетом 2 типа, получавших либо 100 мг, либо 300 мг канаглифлозина. 24-ч означает RTG в устойчивом состоянии был одинаковым после один раз в день и двухкратных ежедневных режимов дозирования при одной и той же общей суточной дозе 100 мг или 300 мг. У пациентов с диабетом 2 типа, которым дают от 100 до 300 мг один раз в день в течение 16-дневного периода дозирования, снижение RTG и увеличение экскреции глюкозы с мочой наблюдалось в течение периода дозирования. В этом исследовании уровень глюкозы в плазме снижался в зависимости от дозы в течение первого дня дозирования.
Сердечная электрофизиология
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным компаратором 60 здоровым субъектам вводили однократную пероральную дозу канаглифлозина 300 мг, канаглифлозина 1200 мг (в 4 раза больше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Никаких значимых изменений в интервале QTc не наблюдалось ни с рекомендуемой дозой 300 мг, ни с дозой 1200 мг.
INVOKAMET
Результаты исследования биоэквивалентности на здоровых субъектах показали, что комбинированные таблетки INVOKAMET 50 мг / 500 мг, 50 мг / 1000 мг, 150 мг / 500 мг и 150 мг / 1000 мг являются биоэквивалентными для совместного введения соответствующих доз канаглифлозина и гидрохлорида метформина в виде отдельных таблеток в условиях кормления.
Введение комбинации фиксированных доз INVOKAMET 150 мг / 1000 мг с пищей не привело к изменению общего воздействия канаглифлозина. Не было никаких изменений в AUC метформина; однако средняя пиковая концентрация метформина в плазме снижалась на 16% при приеме с пищей. Задержка времени до пиковой концентрации в плазме наблюдалась для обоих компонентов (задержка 2 часа для канаглифлозина и 1 час для метформина) в условиях питания. Эти изменения вряд ли будут клинически значимыми.
Canagliflozin
Фармакокинетика канаглифлозина по существу аналогична у здоровых людей и пациентов с диабетом 2 типа. После однократного перорального введения 100 мг и 300 мг канаглифлозина пиковые концентрации в плазме (средняя Tmax) канаглифлозина происходят в течение 1-2 часов после введения дозы. Плазменные Cmax и AUC канаглифлозина увеличивались пропорционально дозе с 50 до 300 мг. Кажущийся конечный период полураспада (т1/2) было 10,6 часа и 13,1 часа для доз 100 мг и 300 мг соответственно. Устойчивое состояние было достигнуто через 4-5 дней ежедневного приема препарата с канаглифлозином от 100 до 300 мг. Канаглифлозин не проявляет зависящей от времени фармакокинетики и накапливается в плазме до 36% после многократных доз 100 мг и 300 мг. Среднее системное воздействие (AUC) в устойчивом состоянии было одинаковым после один раз в день и двухкратных ежедневных режимов дозирования при одной и той же общей суточной дозе 100 мг или 300 мг.
Поглощение
Canagliflozin
Средняя абсолютная пероральная биодоступность канаглифлозина составляет приблизительно 65%.
Метформин
Абсолютная биодоступность таблетки 500 мг гидрохлорида метформина, вводимой в условиях голодания, составляет приблизительно от 50% до 60%. Исследования с использованием однократных пероральных доз гидрохлорида метформина от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг показывают, что при увеличении доз отсутствует пропорциональность дозы, что связано со снижением абсорбции, а не с изменением элиминации.
Распределение
Canagliflozin
Средний стационарный объем распределения канаглифлозина после однократной внутривенной инфузии у здоровых людей составил 83,5 л, что свидетельствует о широком распределении тканей. Канаглифлозин широко связан с белками в плазме (99%), главным образом с альбумином. Связывание с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связывание с белками плазмы не имеет существенных изменений у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метформин
Кажущийся объем распределения (V / F) метформина после однократного перорального приема таблеток метформина гидрохлорида 850 мг в среднем составляет 654 ± 358 л. Метформин небрежно связан с белками плазмы, в отличие от сульфонилмочевин, которые связаны более чем на 90% белком. Метформин распадается на эритроциты, скорее всего, в зависимости от времени. При обычных клинических дозах и графиках дозирования таблеток метформина установившиеся концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24-48 часов и обычно составляют менее 1 мкг / мл. Во время контролируемых клинических испытаний метформина максимальные уровни метформина в плазме не превышали 5 мкг / мл даже при максимальных дозах.
Метаболизм
Canagliflozin
O-глюкуронидация является основным путем метаболической элиминации канаглифлозина, который в основном глюкуронидируется UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных O-глюкуронидные метаболиты. CYP3A4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина минимален (приблизительно 7%) у людей.
Метформин
Внутривенные исследования однократной дозы на нормальных субъектах показывают, что метформин выводится с мочой без изменений и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) или экскреции с желчью.
Экскреция
Canagliflozin
После введения одного устного [14C] доза канаглифлозина для здоровых людей, 41,5%, 7,0% и 3,2% от введенной радиоактивной дозы, была восстановлена в кале как канаглифлозин, гидроксилированный метаболит и ан O-глюкуронидный метаболит соответственно. Энтерогепатическая циркуляция канаглифлозина была незначительной.
Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы выводится с мочой, главным образом, как O-глюкуронидные метаболиты (30,5%). Менее 1% дозы выводится с мочой в виде неизмененного канаглифлозина. Почечный клиренс канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировался от 1,30 до 1,55 мл / мин.
Средний системный клиренс канаглифлозина составлял приблизительно 192 мл / мин у здоровых субъектов после внутривенного введения.
Метформин
Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина. После перорального приема приблизительно 90% поглощенного лекарственного средства выводится почечным путем в течение первых 24 часов с периодом полувыведения из плазмы приблизительно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что позволяет предположить, что масса эритроцитов может быть частью распределения.