Trilaxis

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг абакавира (в виде сульфата), 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина.

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

Абакавир / ламивудин / зидовудин показан для лечения взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. Разделы 4.4 и 5.1). Эта фиксированная комбинация заменяет три компонента (абакавир, ламивудин и зидовудин), используемые отдельно в тех же дозах. Рекомендуется начинать лечение с раздельного приема абакавира, ламивудина и зидовудина в течение первых 6-8 недель лечения (см. Раздел 4.4). Выбор этой фиксированной комбинации должен основываться не только на потенциальных критериях приверженности лечению, но также и, прежде всего, на ожидаемой эффективности и риске, связанном с приемом этих трех аналогов нуклеозидов.

Демонстрация пользы абакавира / ламивудина / зидовудина в основном основана на результатах исследований, проведенных на пациентах с непродвинутой стадией заболевания, никогда не получавших или не получавших мало антиретровирусных препаратов. У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (> 100 000 копий / мл), выбору этого лечения следует уделить особое внимание (см. Раздел 5.1).

На основании имеющихся данных, Похоже, что вирусологическое подавление, полученное при фиксированной ассоциации этих трех нуклеозидов, может быть меньше, чем при других многотерапевтических препаратах, включая, в частности, усиленные ингибиторы протеаз или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ; Следовательно, использование абакавира / ламивудина / зидовудина следует рассматривать только при определенных обстоятельствах (например, в случае коинфекции с туберкулезом).

Перед началом лечения абакавиром скрининг на аллель HLA-B * 5701 следует проводить у любого ВИЧ-инфицированного пациента, независимо от этнической принадлежности (см. Раздел 4.4). Абакавир не следует применять у пациентов с аллелем HLA-B * 5701.

Абакавир / ламивудин / зидовудин показан для лечения взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. Разделы 4.4 и 5.1). Эта фиксированная комбинация заменяет три компонента (абакавир, ламивудин и зидовудин), используемые отдельно в тех же дозах. Рекомендуется начинать лечение с раздельного приема абакавира, ламивудина и зидовудина в течение первых 6-8 недель лечения (см. Раздел 4.4). Выбор этой фиксированной комбинации должен основываться не только на потенциальных критериях приверженности лечению, но также и, прежде всего, на ожидаемой эффективности и риске, связанном с приемом этих трех аналогов нуклеозидов.

Демонстрация пользы абакавира / ламивудина / зидовудина в основном основана на результатах исследований, проведенных на пациентах с непродвинутой стадией заболевания, никогда не получавших или не получавших мало антиретровирусных препаратов. У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (> 100 000 копий / мл), выбору этого лечения следует уделить особое внимание (см. Раздел 5.1).

На основании имеющихся данных, Похоже, что вирусологическое подавление, полученное при фиксированной ассоциации этих трех нуклеозидов, может быть меньше, чем при других многотерапевтических препаратах, включая, в частности, усиленные ингибиторы протеаз или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ; Следовательно, использование абакавира / ламивудина / зидовудина следует рассматривать только при определенных обстоятельствах (например, в случае коинфекции с туберкулезом).

Перед началом лечения абакавиром скрининг на аллель HLA-B * 5701 следует проводить у любого ВИЧ-инфицированного пациента, независимо от этнической принадлежности (см. Раздел 4.4). Абакавир не следует применять у пациентов с аллелем HLA-B * 5701.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности.

Из-за присутствия зидовудина, ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 мг / 150 мг / 300 мг, таблетка, покрытая оболочкой, противопоказана пациентам с аномально низким уровнем нейтрофилов (<0,75 x 109 / л) или аномально низким уровнем гемоглобина <7,5.

Специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании, связанные с абакавиром, ламивудином и зидовудином, описаны ниже. Нет никаких предупреждений или дополнительных мер предосторожности, характерных для фиксированной комбинации абакавира / ламивудина / зидовудина. Реакции гиперчувствительности (см. Также раздел 4.8):

Абакавир связан с риском реакций гиперчувствительности (см. Раздел 4.8), характеризующихся лихорадкой и / или сыпью, а также другими симптомами, отражающими повреждение многослойной ткани. Реакции гиперчувствительности наблюдались с абакавиром; некоторые из них включали опасное для жизни состояние пациента и, в редких случаях, приводили к летальному исходу при неправильном управлении.

Риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру высок у пациентов с аллелем HLA-B * 5701. Однако реакции гиперчувствительности к абакавиру были зарегистрированы у пациентов, у которых нет этого аллеля, но с низкой частотой.

Поэтому необходимо следовать следующим рекомендациям:

· Статус HLA-B * 5701 пациента всегда следует искать до начала лечения.

Абакавир / ламивудин / зидовудин никогда не следует начинать у пациентов с положительным статусом HLAB * 5701 или у пациентов с отрицательным HLA-B * 5701, которые подозревали реакцию гиперчувствительности к абакавиру во время предыдущего лечения, содержащего абакавир.

· Лечение абакавиром / ламивудином / зидовудином следует немедленно прекратить, если есть подозрение на реакцию гиперчувствительности, даже при отсутствии аллеля HLA-B * 5701. Задержка прекращения терапии абакавиром / ламивудином / зидовудином после начала реакции гиперчувствительности может вызвать опасную для жизни реакцию.

· После прекращения лечения абакавиром / ламивудином / зидовудином, связанным с предполагаемой реакцией гиперчувствительности, абакавир / ламивудин / зидовудин или любой другой препарат, содержащий абакавир, никогда не следует вводить повторно .

· Возобновление лечения, содержащего абакавир, после предполагаемой реакции гиперчувствительности может вызвать быстрое повторение симптомов в течение нескольких часов. Этот рецидив обычно более серьезен, чем первоначальный эпизод, и может привести к опасной для жизни гипотонии и привести к смерти.

· Во избежание возобновления абакавира пациентам, у которых была подозреваемая реакция гиперчувствительности, будет предложено вернуть оставшиеся таблетки абакавира / ламивудина / зидовудина.

Клиническое описание реакции гиперчувствительности к абакавиру

Реакции гиперчувствительности к абакавиру были хорошо охарактеризованы в клинических исследованиях и в постмаркетинговом наблюдении. Симптомы обычно появляются в течение первых шести недель лечения абакавиром (среднее время начала составляет 11 дней), хотя эти реакции могут возникать в любое время во время лечения.

Почти все реакции гиперчувствительности к абакавиру имеют лихорадку и / или сыпь. Другие признаки и симптомы, наблюдаемые при реакциях гиперчувствительности к абакавиру, подробно описаны в разделе 4.8, включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Обратите внимание, что такие симптомы могут привести к диагностической ошибке между реакцией гиперчувствительности и респираторным заболеванием (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтеритом.

Симптомы, связанные с этой реакцией гиперчувствительности, ухудшаются при продолжении лечения и могут быть опасными для жизни. Эти симптомы обычно проходят при прекращении лечения абакавиром.

В редких случаях пациенты, которые прекратили лечение абакавиром по причинам, отличным от симптомов реакции гиперчувствительности, также испытывали опасные для жизни реакции в течение нескольких часов после повторного введения лечения абакавиром (см. Раздел 4.8. Возобновление абакавира у этого типа пациента должно проводиться в среде, где медицинская помощь быстро доступна.

Лактоацидоз

Лактоацидоз, обычно связанный с гепатомегалией и жировой печенью, был зарегистрирован после введения зидовудина. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкие расстройства пищеварения (тошнота, рвота и боль в животе), общее чувство дискомфорта, потерю аппетита, потерю веса, респираторные симптомы (быстрое и / или глубокое дыхание) или неврологические (включая дефицит мотора).

Лактоацидоз вызывает высокую смертность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз обычно появляется после нескольких, если не нескольких месяцев лечения.

Лечение зидовудином следует прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического / лактоацидоза, активной гепатомегалии или быстрого повышения трансаминаз.

Введение зидовудина будет осуществляться с особой осторожностью у всех пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или любым другим известным фактором риска повреждения печени и жировой болезни печени (включая определенные лекарства или алкоголь). Пациенты, коинфицированные гепатитом С и получавшие интерферон-альфа и рибавирин, особенно подвергаются воздействию.

Пациенты с высоким риском должны тщательно контролироваться.

Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов могут оказывать более или менее серьезное влияние на митохондриальную функцию, причем наиболее заметный эффект наблюдается у ставудина, диданозина и зидовудина. Митохондриальная дисфункция была зарегистрирована у детей, не инфицированных ВИЧ, подвергшихся внутриутробному и / или послеродовому периоду аналогам нуклеозидов, большинство из которых были связаны с зидовудином. В основном сообщаемыми побочными эффектами являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти побочные эффекты часто были временными. Неврологические нарушения позднего начала были зарегистрированы в редких случаях (гипертония, судороги, поведенческие расстройства). Временный или постоянный характер этих неврологических расстройств до настоящего времени не установлен. Эти данные должны приниматься во внимание у всех детей, подвергшихся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, которые проявляют тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, в частности неврологические проявления. Эти данные не изменяют текущие национальные рекомендации относительно использования антиретровирусной терапии у беременных женщин в профилактике передачи ВИЧ от матери к плоду

Липоатрофия

Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира, связанного с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Эта потеря жира, которая наиболее заметна на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой, несмотря на переход к лечению без зидовудина. Пациенты должны регулярно проверяться на предмет выявления каких-либо признаков липоатрофии во время лечения зидовудином или лекарственными средствами, содержащими зидовудин. Лечение следует заменить другим лечением, если развивается подозрение на липоатрофию.

Масса тела и метаболические параметры

Увеличение массы тела, а также уровня липидов и глюкозы в крови может происходить во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболеваний и образом жизни. Если при повышении уровня липидов в некоторых случаях хорошо установлено, что эффект от лечения не установлен, не устанавливается четкая связь между увеличением веса и любой антиретровирусной терапией. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови должен учитывать действующие рекомендации, регулирующие лечение ВИЧ. Липидные расстройства следует лечить в соответствии с клинической картиной.

Гематологические побочные эффекты

Анемия, нейтропения или лейкопения (обычно вторичные по отношению к нейтропении) могут возникать у пациентов, получавших зидовудин. Эти побочные эффекты чаще встречаются при самых высоких дозах зидовудина (1200-1500 мг / день) и у пациентов с травмой спинного мозга до лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции. Поэтому гематологические параметры следует тщательно контролировать у пациентов, получавших абакавир / ламивудин / зидовудин (см. Раздел 4.3). Эти гематологические нарушения обычно не наблюдаются до 4-6 недель лечения. У пациентов с симптомами с запущенным заболеванием обычно рекомендуется проводить гематологическую проверку не реже одного раза в 15 дней в течение первого триместра лечения, а затем, по крайней мере, каждый месяц.

У пациентов, получавших раннюю стадию заболевания, гематологические побочные эффекты встречаются редко. В зависимости от общего состояния пациента гематологический мониторинг может быть менее частым, например, ежемесячным или ежеквартальным. Дополнительно, в случае тяжелой анемии или миелосупрессии, возникающей во время лечения абакавиром / ламивудином / зидовудином миланом, или в случае ранее существовавшей недостаточности спинного мозга (уровень гемоглобина <9 г / дл (5,59 ммоль / л) или количество нейтрофилов менее 1,0 х 109 / л) ,(см. раздел 4.2) Коррекция дозы зидовудина может быть рекомендована. В этом случае, зная, что корректировка дозы с комбинацией фиксированной дозы невозможна, рекомендуется отдельное введение зидовудина, абакавира и ламивудина. Затем врач должен обратиться к сводке характеристик продукта, соответствующих каждому препарату.

Панкреатит

Редкие случаи панкреатита наблюдались у пациентов, получавших абакавир, ламивудин или зидовудин. Однако соответствующие обязанности по лечению этих лекарств и течение ВИЧ-инфекции не могут быть официально установлены. Лечение абакавиром / ламивудином / зидовудином следует немедленно прекратить в случае клинических признаков, симптомов или лабораторных отклонений, свидетельствующих о панкреатите.

Повреждение печени

Если ламивудин используется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и вируса гепатита В, дополнительная информация об использовании ламивудина для лечения гепатита В доступна в Сводных характеристиках продукта (SPC) для ламивудина.

Безопасность и эффективность абакавира / ламивудина / зидовудина не были установлены у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Абакавир / Ламивудин / Зидовудин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.2 и 5.2).

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которых лечат комбинированными антиретровирусными препаратами, подвергаются повышенному риску развития тяжелых и потенциально смертельных побочных эффектов со стороны печени. Если одновременно вводить противовирусную терапию при гепатите В или С, см. Сводку характеристик продукта (SPC) для этих препаратов.

Если лечение абакавиром / ламивудином / зидовудином прекращено у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, рекомендуется регулярно контролировать функцию печени и маркеры репликации ВГВ, прекращение приема ламивудина, которое может вызвать серьезное обострение гепатита (ср. SPC ламивудина).

Пациенты с ранее существовавшими нарушениями функции печени (включая активный хронический гепатит) имеют более высокую частоту нарушения функции печени во время лечения комбинированными антиретровирусными препаратами и должны подвергаться «надлежащему мониторингу». У этих пациентов в случае подтвержденного ухудшения повреждения печени следует рассмотреть возможность прекращения или прекращения лечения.

Пациенты коинфицированы вирусом гепатита В или С

Одновременный прием рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска анемии (см. Раздел 4.5).

Детская популяция

Поскольку имеющихся данных недостаточно, применение абакавира / ламивудина / зидовудина не рекомендуется детям и подросткам. Кроме того, у этих пациентов реакции гиперчувствительности особенно трудно оценить.

Синдром иммунного восстановления

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые имеют тяжелый иммунодефицит при начале лечения комбинированными антиретровирусными препаратами, может появиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая приведет к серьезным клиническим проявлениям или ухудшению симптомов . Такие реакции наблюдались условно в первые недели или месяцы после начала комбинированной терапии антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или локализованные микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii . Любые воспалительные симптомы должны быть оценены, и лечение должно быть начато в случае необходимости. Аутоиммунные состояния (такие как болезнь Базедова) также были зарегистрированы в контексте восстановления иммунитета; однако время до начала заболевания варьируется больше и может составлять несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела). Однако случаи остеонекроза были зарегистрированы, в частности, у пациентов с прогрессирующим заболеванием, связанным с ВИЧ, и / или с длительной комбинированной терапией. Пациентам рекомендуется обратиться за медицинской помощью, если они испытывают боль и артралгию, скованность суставов или трудности при движении.

Оппортунистические инфекции

Пациенты должны быть проинформированы о том, что абакавир / ламивудин / зидовудин Милан, как и любая другая антиретровирусная терапия, не лечит ВИЧ-инфекцию и что развитие оппортунистических инфекций или других осложнений, связанных с течением ВИЧ-инфекции, остается возможным. Кроме того, пациенты должны тщательно контролироваться врачом, имеющим опыт ухода за ВИЧ-инфицированными пациентами

Инфаркт миокарда

Исследования наблюдателей показали сочетание инфаркта миокарда и приема абакавира. Исследуемыми субъектами были в основном пациенты, ранее получавшие антиретровирусные препараты. Данные клинических испытаний показали ограниченное количество инфаркта миокарда и не исключают небольшого увеличения этого риска. В целом, имеющиеся данные наблюдательных когорт и рандомизированных исследований показывают отсутствие согласованности и фактически не подтверждают и не опровергают причинно-следственную связь между лечением абакавиром и риском инфаркта. миокард. На сегодняшний день не было выявлено биологического механизма, объясняющего возможное увеличение этого риска. Назначение абакавира / ламивудина / зидовудина должно сопровождаться мерами по снижению всех модифицируемых факторов риска (например, курение, гипертония и гиперлипидемия).

Передача

Хотя было показано, что вирусологическая эффективность антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Меры предосторожности должны быть приняты в соответствии с национальными рекомендациями по предотвращению передачи.

Наркотиков взаимодействий

На сегодняшний день данные об эффективности и безопасности абакавира / ламивудина / зидовудина, вводимого совместно с NNRTI или с ИП, недостаточны (см. Раздел 5.1).

ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN Таблетку, покрытую оболочкой 300 мг / 150 мг / 300 мг, не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или с лекарством, содержащим эмтрицитабин.

Следует избегать одновременного использования ставудина и зидовудина (см. Раздел 4.5).

Комбинация ламивудина и кладрибина не рекомендуется (см. Раздел 4.5).

Абакавир / Ламивудин / Зидовудин Милан содержит натрий

Это лекарство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть по существу «без натрия».

Краткое описание профиля безопасности Нежелательные эффекты были зарегистрированы во время лечения ВИЧ-инфекции абакавиром, ламивудином и зидовудином, взятыми отдельно или в комбинации. ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 мг / 150 мг / 300 мг, таблетка, покрытая оболочкой, содержащая абакавир, ламивудин и зидовудин, поэтому ожидаются побочные эффекты, связанные с этими молекулами.

Сводная таблица побочных реакций, сообщенных с каждым из активных веществ

Побочные эффекты, отмеченные с абакавиром, ламивудином и зидовудином, представлены в таблице 1. Они классифицируются по системам и органам и в абсолютной частоте.. Частоты определяются в соответствии со следующими категориями: очень распространенный (> 1/10), общий (> от 1/100 до <1/10), необычный (> от 1/1000 до <1/100), редкий (> 1/10000 до <1/1000) и очень редкий (<01/1. Следует позаботиться о том, чтобы устранить возможную реакцию гиперчувствительности, если наблюдается какой-либо из этих симптомов.

Таблица 1: Побочные реакции, отмеченные с каждым из трех компонентов абакавира / ламивудина / зидовудина милана. Абакавир Ламивудин Зидовудин ВАЖНО: для любой информации о гиперчувствительности к абакавиру см. Информацию ниже и на уровне пункта «Описание некоторых нежелательных эффектов»

Повышенная чувствительность к абакавиру Расстройства крови и лимфатической системы Нечасто: нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения.

Очень редко: эритробластопения. Общие: анемия, нейтропения и лейкопения.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией спинного мозга.

Редкий: эритробластопения.

Очень редко: апластическая анемия. Расстройства иммунной системы Общие: гиперчувствительность. Нарушения обмена веществ и питания Общие: анорексия

Очень редко: лактоацидоз Очень редко: лактоацидоз Редко: анорексия, лактоацидоз при отсутствии гипоксемии. Психические расстройства Редкие: беспокойство, депрессия Расстройства нервной системы Общие: головная боль. Общие: головная боль, бессонница.

Очень редко: периферическая невропатия (парестезия). Очень часто: головная боль.

Общее: головокружение.

Редкие: бессонница, парестезия, сонливость, снижение интеллектуальной остроты, судороги. Сердечные заболевания Редкие: кардиомиопатия. Респираторные, грудной и средостения расстройства Общие: кашель, носовые симптомы. Нечасто: одышка.

Редкий: кашель. Желудочно-кишечные расстройства Общие: тошнота, рвота, диарея.

Редкий: панкреатит. Общие: тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

Редкий: гиперамилаземия, панкреатит. Очень часто: тошнота.

Общие: рвота, боль в животе и диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редкий: пигментация слизистой оболочки полости рта, измененный вкус, диспепсия, панкреатит. Гепатобилиарные расстройства Нечасто: кратковременное повышение уровня ферментов печени (ASAT, ALAT).

Редкий: гепатит. Общие: повышенный уровень ферментов печени и билирубина в крови.

Редкие: нарушения печени, такие как значительная гепатомегалия со стеатозом. Расстройства кожи и подкожной клетчатки Общие: сыпь (без системных симптомов).

Очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла. Общие: сыпь, алопеция. Нечасто: сыпь и зуд.

Редкий: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потоотделение. Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань Общие: артралгия, мышечные расстройства.

Редкий: рабдомиолиз. Общее: миалгия.

Нечасто: миопатия. Расстройства почек и мочевыводящих путей Редкие: поллакиурия. Репродуктивная система и нарушения молочной железы Редкие: гинекомастия. Общие расстройства и условия в месте введения Общие: лихорадка, вялость, усталость. Общие: усталость, недомогание, лихорадка. Общее: беспокойство.

Нечасто: лихорадка, генерализованная боль и астения.

Редкий: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Большинство эффектов, перечисленных в таблице, часто встречаются (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, вялость, сыпь) у пациентов с реакцией гиперчувствительности к абакавиру. Поэтому у пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно изучить наличие реакции гиперчувствительности (см. Раздел 4.4). Случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса Джонсона или синдрома Лайелла, для которых нельзя исключать гипотезу реакции гиперчувствительности на абакавир, сообщаются очень редко. В этих случаях лекарства, содержащие абакавир, должны быть окончательно остановлены.

Описание некоторых нежелательных эффектов:

Повышенная чувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности к абакавиру, перечислены ниже. Они были выявлены во время клинических испытаний или во время постмаркетингового наблюдения. Побочные реакции, отмеченные как минимум у 10% пациентов с реакцией гиперчувствительности, выделены жирным шрифтом.

Почти у всех пациентов с реакцией гиперчувствительности синдром имеет лихорадку и / или сыпь (обычно макулопапулезную или крапивницу). Однако у некоторых пациентов наблюдалась реакция без лихорадки или сыпи. Другие симптомы, свидетельствующие о гиперчувствительности, включают желудочно-кишечные, респираторные или общие симптомы, такие как вялость и недомогание. Кожа сыпь (обычно макулопапулезная или крапивница) Желудочно-кишечный тракт Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы во рту Респираторные тракты Одышка, кашель , боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность Различные эффекты Лихорадка, летаргия, беспокойство , отек, лимфаденопатия, гипотония, конъюнктивит, анафилаксия Неврологические / психиатрические эффекты Головная боль, парестезия Гематологические эффекты Лимфопения печени / поджелудочной железы Высокие результаты тестов функции печени , гепатит, печеночная недостаточность опорно-двигательного аппарата миалгия , редко миолиз, артралгия, повышение уровня креатинфосфокиназы урология повышение уровня креатинина, почечная недостаточность

Симптомы, связанные с этой реакцией гиперчувствительности, ухудшаются при продолжении лечения и могут быть опасными для жизни; в редких случаях они закончились смертельным исходом.

Возобновление терапии абакавиром после реакции гиперчувствительности приводит к быстрому рецидиву симптомов в течение нескольких часов. Этот рецидив обычно более серьезен, чем первоначальный эпизод, и может привести к опасной для жизни гипотонии и привести к смерти. В редких случаях, аналогичные реакции также имели место у пациентов после возобновления лечения абакавиром, когда они представили только один из симптомов, свидетельствующих о реакции гиперчувствительности (см. выше) перед прекращением лечения абакавиром ; очень редко реакции наблюдались у пациентов, для которых лечение было вновь введено, когда у них ранее не было симптомов гиперчувствительности (то есть, пациенты, ранее считавшиеся толерантными к абакавиру).

Гематологические эффекты, отмеченные с зидовудином:

Анемия, нейтропения и лейкопения, чаще встречается в более высоких дозах (1200 - 1500 мг / день) и у пациентов с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии их заболевания (особенно у пациентов с нарушениями спинного мозга до лечения) и особенно у субъектов с количеством лимфоцитов CD4 менее 100 / мм3. Может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения (см. Раздел 4.4). Анемия может потребовать переливания.

Частота нейтропении также выше у пациентов с низким уровнем нейтрофилов, гемоглобина и витамина B12 в начале лечения зидовудином.

Лактоацидоз:

Лактоацидоз, иногда смертельный, обычно связанный со значительной гепатомегалией и жировой болезнью печени, наблюдался после введения зидовудина (см. Раздел 4.4).

Липоатрофия

Лечение зидовудином было связано с наиболее заметной потерей подкожного жира на лице, конечностях и ягодицах. Пациенты, получавшие абакавир / ламивудин / зидовудин, должны часто обследоваться и допрашиваться, чтобы обнаружить любые признаки, свидетельствующие о липоатрофии. В случае доказанного развития липоатрофии, лечение абакавиром / ламивудином / зидовудином не следует продолжать (см. Раздел 4.4).

Метаболические параметры

Увеличение массы тела, а также уровня липидов и глюкозы в крови может произойти во время антиретровирусной терапии (см. Раздел 4.4).

Синдром иммунного восстановления:

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые имеют тяжелый иммунодефицит при начале лечения комбинацией антиретровирусных препаратов, может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные состояния (такие как болезнь Базедова) также были зарегистрированы в контексте восстановления иммунитета; однако время до начала сообщения варьируется больше, и эти события могут происходить через несколько месяцев после начала лечения (см. раздел 4.4).

Остеонекроз:

Сообщалось об остеонекрозе, особенно у пациентов с известными факторами риска, поздней стадией заболевания, связанного с ВИЧ, или длительной комбинированной терапией антиретровирусными препаратами. Их частота встречаемости неизвестна (см. Раздел 4.4).

Заявление о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения препарата имеет важное значение. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы / риска препарата. Медицинские работники сообщают о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности: Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и продуктов для здоровья (ANSM) и сеть региональных центров фармаконадзора - веб-сайт: www.ansm.sante.fr.

Поглощение

После перорального приема абакавир, ламивудин и зидовудин быстро и эффективно всасываются в желудочно-кишечном тракте. У взрослых абсолютная биодоступность после перорального приема абакавира, ламивудина и зидовудина составляет приблизительно 83%, от 80 до 85% и от 60 до 70% соответственно.

В фармакокинетическом исследовании у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, фармакокинетические параметры в стационарном состоянии абакавира, ламивудина и зидовудина после совместного введения таблетки, сочетающей ламивудин и зидовудин, и таблетки абакавира были сопоставимы с таковыми, измеренными после введения абакавира / ламивудина / Зидовудин один. Эти параметры были также сопоставимы с параметрами, полученными в исследовании биоэквивалентности у здоровых добровольцев, получавших абакавир / ламивудин / зидовудин.

В одном исследовании оценивалась биоэквивалентность между таблеткой абакавир / ламивудин / зидовудин и одновременным введением таблетки абакавир 300 мг - таблетки ламивудин 150 мг - таблетки зидовудин 300 мг. Влияние пищи на скорость и скорость поглощения также изучалось. Биоэквивалентность, основанная на AUC0-∞ и Cmax, была продемонстрирована между абакавиром / ламивудином / зидовудином и одновременным введением абакавира в таблетке 300 мг - ламивудин в таблетке 150 мг - таблетки зидовудина в дозе 300 мг, вводимые отдельно. Пища снижает скорость абсорбции абакавира / ламивудина / зидовудина с небольшим снижением Cmax (в среднем: 18-32%) и увеличением Tmax (приблизительно 1 час), но не в скорости абсорбции (AUC0 -∞). Эти изменения не считаются клинически значимыми, и при введении абакавира / ламивудина / зидовудина не рекомендуется никаких диетических ограничений.

Стационарные значения в плазме (CV) Cmax абакавира, ламивудина и зидовудина, измеренные у пациентов после введения абакавира / ламивудина / зидовудина в рекомендуемой дозе (одна таблетка два раза в день), составляют 3,49 мкг / мл (45%), 1,33 мкг / мл соответственно. Соответствующие значения Cmin не могут быть установлены для абакавира и составляют: 0,14 мкг / мл (CV: 70%) для ламувудина и 0,01 мкг / мл (CV: 64%) для зидовудина. Средние значения (CV) области под кривой абакавира, ламивудина и зидовудина в течение 12-часового диапазона введения составляют 6,39 мкг / ч (31%), соответственно 5,73 мкг / ч (31%) и 1,50 мкг / ч. / мл.

Умеренное увеличение Cmax (28%) зидовудина наблюдалось при одновременном назначении с ламивудином. Однако общее воздействие (AUC) существенно не изменилось. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Снижение Cmax зидовудина (20%) и ламивудина (35%) наблюдалось с абакавиром.

Распределение

После внутривенного введения абакавира, ламивудина и зидовудина средний объем распределения составляет 0,8 л / кг, 1,3 л / кг и 1,6 л / кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин обладает линейной фармакокинетикой. Связывание ламивудина с альбумином, основным белком плазмы, слабое. (<36% связывание с сывороточным альбумином, in vitro). Связывание зидовудина с белками плазмы составляет от 34 до 38%. Исследования связывания белков плазмы in vitro показали низкое или умеренное связывание абакавира с белками плазмы человека (приблизительно 49%) с терапевтическими концентрациями абакавира. Это указывает на низкий риск взаимодействия лекарств при смещении связывания с белками плазмы.

Взаимодействие, связанное с перемещением сайтов связывания, маловероятно с абакавиром / ламивудином / зидовудином.

Данные показывают, что абакавир, ламивудин и зидовудин проникают через центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер и диффундируют в спинномозговую жидкость (КСФ). Через два-четыре часа после перорального приема среднее соотношение концентраций ламивудина и зидовудина в сыворотке составляет приблизительно 0,12 и 0,50 соответственно. Связь между фактической важностью проникновения ламивудина в ЦНС и любой клинической пользой неизвестна.

Исследования с абакавиром показали, что отношение AUC абакавира "LCR / плазма" составляет от 30 до 44%. Значения, измеренные для пиков концентрации, в 9 раз превышают значения CI50 абакавира (0,08 мкг / мл или 0,26 мкМ), когда абакавир вводили в дозе 600 мг два раза в день.

Биотрансформация

Ламивудин плохо метаболизируется. Это в основном устраняется почечной экскрецией в неизменной форме. Возможность метаболического взаимодействия лекарственного средства с ламивудином низкая из-за ограниченного метаболизма в печени (5-10%) и низких уровней связывания с плазмой.

Соединение 5'-глюкуроноконъюгата зидовудина является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме и моче. Он составляет приблизительно от 50 до 80% от введенной дозы, выделяемой через почки. Другой метаболит зидовудина, 3'-амино-3'-дезокситимидин (AMT), был идентифицирован после внутривенного введения.

Абакавир в основном метаболизируется в печени. Около 2% введенной дозы выводится с почечной недостаточностью без изменений. У людей абакавир в основном метаболизируется алкогольдегидрогеназой и глюкуронилтрансферазой. Это приводит к образованию 5'-карбоновой кислоты и 5'-глюкуроноконъюгата, которые составляют приблизительно 66% от введенной дозы, обнаруженной в моче.

Ликвидация

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л / ч / кг, при этом по существу почечная элиминация (> 70%) осуществляется системой транспортировки органических катионов. Исследования на пациентах с почечной недостаточностью показали, что элиминация ламивудина нарушается при нарушении почечной функции. Дозировка должна быть уменьшена у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл / мин (см. Раздел 4.2).

Согласно исследованиям внутривенного введения зидовудина, средний конечный период полувыведения составляет 1,1 часа, а средний системный клиренс - 1,6 л / ч / кг. Почечный клиренс зидовудина составляет около 0,34 л / ч / кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и почечно-активный канальцевый секреционный механизм. Концентрации зидовудина повышены у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. После введения повторных доз абакавира (300 мг два раза в день) значительного накопления абакавира не наблюдалось. Ликвидация абакавира происходит путем метаболизма в печени с последующим выделением метаболитов преимущественно в моче. На уровне мочи абакавир в неизмененном виде и различные метаболиты составляют приблизительно 83% от введенной дозы, а остальная часть выводится с калом.

Особые группы населения

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические данные были получены для абакавира, ламивудина и зидовудина, используемых отдельно. У цирротического пациента ограниченные данные свидетельствуют о том, что накопление зидовудина может происходить у пациентов с печеночной недостаточностью из-за снижения глюкуронидации. Данные пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью показывают, что фармакокинетика ламивудина не подвергается значительному воздействию нарушения функции печени.

Абакавир в основном метаболизируется в печени. Фармакокинетика абакавира была изучена у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (балл Чайлд-Пью 5-6), получавших однократную дозу 600 мг; среднее значение (интервал) AUC составляло 24,1 (от 10,4 до 54,8) мкг.ч / мл. Результаты показали, что AUC и период полувыведения абакавира были увеличены в среднем (90% ДИ) в 1,89 раза [1,32; 2,70] и 1,58 [1,22; 2,04]. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью не может быть окончательной рекомендации по снижению дозы из-за широкой изменчивости воздействия абакавира в этой популяции пациентов. На основании данных, полученных с абакавиром, абакавир / ламивудин / зидовудин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Период полувыведения, наблюдаемый у ламивудина, составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л / ч / кг, при этом по существу почечная элиминация (> 70%) осуществляется системой транспортировки органических катионов. Исследования на пациентах с почечной недостаточностью показали, что элиминация ламивудина нарушается при нарушении почечной функции.

Согласно исследованиям внутривенного введения зидовудина, средний конечный период полувыведения составляет 1,1 часа, а средний системный клиренс - 1,6 л / ч / кг. Почечный клиренс зидовудина составляет около 0,34 л / ч / кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и почечно-активный канальцевый секреционный механизм. Концентрации зидовудина повышены у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Абакавир в основном метаболизируется в печени, при этом приблизительно 2% введенной дозы выводится с мочой без изменений. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности аналогична таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Поэтому снижение дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 50 мл / мин) рекомендуется вводить абакавир, ламивудин и зидовудин отдельно, так как дозы ламивудина и зидовудина следует адаптировать. Введение абакавира / ламивудина / зидовудина противопоказано пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (см. Раздел 4.3).

Пожилые предметы

Фармакокинетические данные отсутствуют у пациентов старше 65 лет.